JP2021054860A - ニューロピリン機能調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
亢進又は抑制に深く関わる。そのため、ニューロピリンに結合してニューロピリンの機能を調節することにより、セマフォリン3Aの機能の亢進又は抑制できる薬剤の開発は、セマフォリン3Aが関与する疾患の治療又は予防に非常に有効である。しかしながら、ニューロピリンに結合し、セマフォリン3Aのアゴニスト、アンタゴニストとして機能し得る薬剤は未だ十分に知られていない。
項1. 植物由来セラミドを含むニューロピリン機能調節剤。
項2. 植物由来セラミドがコンニャク由来である、項1に記載のニューロピリン機能調節剤。
項3. セマフォリン3Aのアンタゴニストとして使用される、項1又は2に記載のニューロピリン機能調節剤。
項4. セマフォリン3Aのアゴニストとして使用される、項1又は2に記載のニューロピリン機能調節剤。
本発明のニューロピリン機能調節剤は、植物由来セラミドを有効成分として含む。
セラミドは、スフィンゴイドに脂肪酸がアミド結合した構造を有する。
本発明において使用されるセラミドは、植物由来である。そのため、本発明のニューロピリン機能調節剤は安全性が高く、簡便に適用できる。本発明で使用されるセラミドの由来植物としては、具体的には、アーモンド、アオサ、アオノリ、アカザ、アカシア、アカネ、アカブドウ、アカマツ(松ヤニ、琥珀、コーパルを含む。以下マツ類については同じ)、アガリクス、アキノノゲシ、アケビ、アサガオ、アザレア、アジサイ、アシタバ、アズキ、アスパラガス、アセロラ、アセンヤク、アニス、アボガド、アマクサ、アマチャ、アマチャヅル、アマナツ、アマリリス、アルテア、アルニカ、アロエ、アンジェリカ、アンズ、アンコール、アンソッコウ、イグサ、イザヨイバラ、イチイ、イチジク、イチョウ、イヨカン、イランイラン、ウイキョウ、ウーロン茶、ウコン、ウスベニアオイ、ウツボグサ、ウド、ウメ、ウラジロガシ、温州ミカン、エイジツ、エシャロット、エゾウコギ、エニシダ、エノキタケ、エルダーフラワー、エンドウ、オーキッド、オウゴンカン、オオバコ、オオヒレアザミ、オオムギ、オケラ、オスマンサス、オトギリソウ、オドリコソウ、オニドコロ、オリーブ、オレガノ、オレンジ(オレンジピールを含む)、カーネーション、カカオ、カキ、カキドオシ、カクテルフルーツ、カッコン、カシワ、カタクリ、カボチャ、カミツレ、カムカム、カモミール、カラスウリ、カラマツ、カラマンダリン、カリン、ガルシニア、カルダモン、カワチバンカン、カンペイ、キイチゴ、キウイ、キキョウ、キャベツ(ケールを含む)、キャラウェイ、キュウリ、キヨミ、キンカン、ギンナン、グァバ、クコ、クズ、クチナシ、クミン、クランベリー、クルミ、グレープフルーツ、クレメンタイン、クローブ、クロマツ、クロマメ、クロレラ、ケツメイシ、ゲンノショウコ、コケモモ、コショウ、コスモス、ゴボウ、コムギ(小麦胚芽を含む)、ゴマ、コマツナ、コメ(米糠を含む)、コリアンダー、コンニャク(コンニャク芋)(こんにゃくトビ粉を含む)、コンブ、サーモンベリー、サイプレス、ザクロ、サツマ芋、サト芋、サトウキビ、サトウダイコン、サフラン、ザボン、サンザシ、サンショウ、シイタケ、シクラメン、シソ、シメジ、ジャガ芋、シャクヤク、ジャスミン、ジュズダマ、シュンギク、ショウガ、ショウブ、シラカシ、ジンチョウゲ、シンナモン、スイカ、スイトピー、スイートスプリング、スギナ、スターアニス、スターアップル、スダチ、ステビア、スモモ、セージ(サルビア)、セトカ、ゼニアオイ、セミノール、セロリ、センキュウ、センブリ、ソバ、ソラマメ、ダイコン、ダイズ(おからを含む)、ダイダイ、タイム、タケノコ、タマネギ、タラゴン、タロイモ、タンカン、タンゴール、タンジン、タンゼロ、タンポポ、チコリ、ツキミソウ、ツクシ、ツバキ、ツボクサ、ツメクサ、ツルクサ、ツルナ、ツワブキ、ディル、デコポン、テンジクアオイ(ゼラニウム)、トウガ、トウガラシ、トウキ、トウチュウカソウ、トウモロコシ、ドクダミ、トコン、トチュウ、トネリコ、ナガイモ、ナズナ、ナツミ、ナツミカン、ナツメグ、ナンテン、ニガウリ、ニガヨモギ、ニラ、ニンジン、ニンニク、ネギ、ノコギリソウ、ノコギリヤシ、ノビル、バーベナ、パーム、パイナップル、ハイビスカス、ハコベ、バジル、パセリ、ハダカムギ、ハッサク、ハッカ、ハトムギ、バナナ、バナバ、バニラ、パプリカ、ハマメリス、ハルカ、ハルミ、ハレヒメ、バンペイユ、ビート、ピーマン、ヒガンバナ、ヒシ、ヒジキ、ピスタチオ、ヒソップ(ヤナギハッカ)、ヒナギク、ヒナゲシ、ヒノキ、ヒバ、ヒマシ、ヒマワリ、ヒメノツキ、ヒュウガナツ、ビワ、ファレノプシス、フェネグリーク、フキノトウ、ブラックベリー、プラム、ブルーベリー(ビルベリーを含む)、プルーン、ブンタン、ヘチマ、ベニバナ、ベニマドンナ、ベラドンナ、ベルガモット、ホウセンカ、ホウレンソウ、ホオズキ、ボダイジュ、ボタン、ホップ、ホホバ、ポンカン、マイタケ、マオウ、マカ、マカデミアンナッツ、マーコット、マタタビ、マリーゴールド、マリヒメ、マンゴー、ミツバ、ミネオラ、ミモザ、ミョウガ、ミルラ、ムラサキ、メース、メリッサ、メリロート、メロン、メン(綿実油粕を含む)、モヤシ、ヤグルマソウ、ヤマ芋、ヤマユリ、ヤマヨモギ、ユーカリ、ユキノシタ、ユズ、ユリ、ヨクイニン、ヨメナ(アスター)、ヨモギ、ライム、ライムギ、ライラック、ラズベリー、ラッカセイ、ラッキョウ、リンゴ(アップルファイバーを含む)、リンドウ、レイコウ、レイシ、レタス、レモン、レンゲソウ、レンコン、ローズヒップ、ローズマリー、ローリエ、ワケギ、ワサビ(セイヨウワサビを含む)等が挙げられる。これらの中でも、好ましくはコンニャク、サツマ芋、ジャガ芋、サト芋、ヤマ芋、ナガ芋等の芋類由来、更に好ましくはコンニャクが挙げられる。
本発明のニューロピリン機能調節剤は、前述した植物由来セラミド以外に、本発明の効
果を損なわない範囲で、剤型に応じて、他の添加成分を含有していてもよい。本発明のニューロピリン機能調節剤に含有され得る添加成分としては、例えば、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、植物抽出エキス類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、アルコール、多価アルコール、pH調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、防腐剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤などが挙げられる。これらの添加成分は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの添加成分の含有量については、使用する添加成分の種類や本発明のニューロピリン機能調節剤の剤型等に応じて適宜設定される。
本発明のニューロピリン機能調節剤の剤型については、特に限定されず、固体状、半固体状、又は液体状のいずれであってもよく、ニューロピリン機能調節剤の種類や用途に応じて適宜設定すればよい。
、顆粒剤、粉剤、ゼリー剤、リポソーム製剤等のサプリメント;栄養ドリンク、果汁飲料、炭酸飲料、乳酸飲料等の飲料;団子、アイス、シャーベット、グミ、キャンディー等の嗜好品;等が例示される。これらの飲食品の中でも、好ましくはサプリメント、より好ましくはカプセル剤、リポソーム製剤が挙げられる。
が挙げられる。
コンニャク由来グルコシルセラミド(kGlcCer,NS170302 Glucosylceramide,from Konjac,純度≧99%(TLC),株式会社長良サイエンス)に、Rhodococcus equi M−750株由来のエンドグリコセラミダーゼIを用いて加水分解を行って、グルコースを遊離させ、精製して、コンニャク由来セラミド(kCer)を得た。
ラットの副腎髄質由来の褐色細胞腫(PC12細胞、PC12HS)はヒューマンサイエンス研究資源バンクより分譲された。細胞は炭酸ガスインキュベータ(5%CO2、37℃)で培養した。培養には10mLの10%牛胎児血清、10%馬血清、及びx100希釈ペニシリン・ストレプトマイシン(10,000units・10mg/mL,Sigma)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)を用いて、10−cm プラスチック培養デッシュに接着させて培養した。プレコンフルエント細胞密度(5×105cells/mL)で幡種して3〜4日後にコンフルエントになった時に、0.05%トリプシンEDTA溶液(Gibco)で接着した細胞を剥離させて分散した細胞をプレコンフルエントに新培地で希釈して新しい10−cmデッシュに幡種することにより継代培養しながら細胞を得た。得られた細胞を以下の各実験に用いた。
セマフォリン3A(Sema3A)の細胞膜レセプターであるニューロピリン1(Nrp1)の遺伝子発現を、そのsiRNAを用いたRNA干渉によりノックダウンさせたPC12細胞を調製した。具体的には、siNRP1(RSS332427:5’−GCACCUACAUCAUCUUUGCACCAAA−3’(配列番号1)、5’−UUUGGUGCAAAGAUGAUGUAGGUGC−3’(配列番号2),Invitrogen)、ネガテイブコントロールsiNGCTRL(medium GC Duplex,Invitrogen)、遺伝子導入試薬 LipofectamineTM 2000(Invitrogen)を用いて、トランスフェクションプロトコールに従って細胞を調製した。このような方法で調製した細胞(siNRP1処理した細胞)は、Nrp1遺伝子発現およびタンパク発現が抑制されることを確認してから実験に用いた。
シグナル伝達阻害剤を用いたkCerの突起伸長阻害の作用点について、図2に示すように検討した。具体的には、以下の通りに行った。
あらかじめ0.01%ポリL−リジンで表面処理した12−ウェル培養プレートに、PC12細胞を7.5×104cells/mLで1mLの血清を含むDMEM培地とともに播種して一晩培養した。培養後に無血清のDMEMで接着細胞を洗浄した後、細胞をtrkA経路の特異的阻害剤K252a(Alomone Labs)、Sema3A経路の特異的阻害剤anti−NRP1 rpAb 抗Nrp1ラビット抗体(αNrp1)(Sigma)、上記で調製したkCer、及びSema3A(Semaphorine 3A)を用いて処理した。この処理は、K252a(0〜10.0nM)、αNrp1(5μg/mL)、kCer(50μM)、Sema3A(5μg/mL)をそれぞれ所定量で含む無血清のDMEMで細胞を洗浄することにより行った。各群4ウェルとした。 前記処理の30分後に、100ng/mL 神経成長因子(NGF,2.5S マウス由来,Alomone Labs)と0.025%BSAを含むDMEM培地1mLに置換して、3日間培養した。
培養後に、1mLの2% グルタルアルデヒド/PBS溶液を各ウェルに重層して20分間固定処理を行った。その後、1mLのCBB染色液(1%クマシーブリリアントブルー/50%メタノールのPBS溶液)で2時間染色した。染色後、2mLの10%メタノール/PBS溶液、PBS溶液、脱イオン水で脱染して風乾した。
得られた細胞について、オールインオン蛍光顕微鏡(BZ−X700、キーエンス)を用いて各ウェルから×20倍率で明視野カラー撮影し、得られた細胞画像を、色相抽出プログラムによって染色性の高い細胞体と神経突起を含む細胞周囲部分に分離し、その相対比より比率(%)を算出して神経突起伸張活性を求めた。
得られたデータについて、統計解析ソフトGaphPad Prism (GraphPad Software Inc.m CA,USA)を用いてBonferroni法による有意差検定(***P<0.001、**P<0.01、*P<0.05)を行った。
シグナル伝達阻害剤を用いたkCerのCRMP2リン酸化の作用点について、図3に示すように検討した。具体的には、以下の方法で行った。
6−ウェルプレートに4×105cells/mL、1.5mLの血清含有DMEM培地に播種して24時間培養したPC12細胞を、次いで100ng/mL NGFを含む培地に交換して48時間分化させた。その後、所定の50μM kCer、500ng/mL Sema3A、5μg/mL αNrp1をそれぞれ含む無血清DMEM培地に置換して24時間培養した。培養後、細胞をPBSで洗浄し、cComplete(ロッシェ)とPhosSTOPフォスファターゼインヒビターカクテル(ロッシェ)を含むRIPA溶解緩衝液(和光純薬工業)で細胞タンパク質を溶解して回収した。
タンパク液はビシコニン酸−タンパク定量キット(ナカライテスク)により定量した。細胞タンパクを電気泳動用Sample Buffer Solution(2ME+x4,和光純薬工業)と水で希釈して1μg/μLに調製して、100℃で5分間の変性処理を行った後に、ポリアクリルアミドゲル(SDS−PAGE,和光純薬工業、SuperSepTMAce,5−20%)で10μgのタンパクを泳動分離した。泳動したゲルはPVDFメンブレン(Immobilon−P transfer membrane 0.45μm、ミリポア)にトランスブロットSDセミドライ転写セル(バイオラッド)で転写した。その後、メンブレンはBlocking One(ナカライテスク)で1時間処理した後に一次抗体液(10%Blocking One/0.05%Tween・Tris・Saline(TBST))中で振とうした。翌日に、メンブレンをTBSTで洗浄して、二次抗体液(ワサビペルオキシダーゼ標識二次抗体を10%Blocking One/TBSTで1:2000〜4000に希釈)中で室温で1時間振とうした。その後、TBSTで洗浄後にケミルミワンSuper(ナカライテスク)を用いて蛍光・化学ルミネッセンスイメージングシステム(ケンブリッジ)により標的タンパク質を検出した。タンパク量はGlyceraldehyde 3−phosphate dehydrogenase(GADPH)に対する相対量比で定量化した。得られた値について、実験例1と同じ方法で統計処理を行った。一次抗体としてはanti−CRMP2 rpAb、anti−pCRMP2 rpAb(pthr509)、anti−NRP1 rpAb(Sigma)、anti−β−actin mAb(和光純薬工業)、anti−GAPDH mAb(コスモバイオ)を用いた。
Nrp1遺伝子発現をsiRNAで抑制することによるkCerのCRMPリン酸化の作用点の検討について、図4に示すように、具体的には以下の方法で行った。すなわち、6−ウェルプレートに4×105cells/mL、1.5mLの血清含有DMEM培地に播種して24時間培養したPC12細胞を、100ng/mL NGFを含む培地に交換して24時間分化させた。そして、前述のようにsiNRP1、siNGCTRLで細胞を処理して、その細胞を無血清DMEM培地で24時間培養した。その後、50μM kCer、500ng/mL Sema3Aをそれぞれ含む無血清DMEM培地に置換して24時間培養した。培養後、実験例2の方法と同様にして、細胞タンパク質を溶解して回収し、ウエスタンブロットを行った。
あらかじめ0.01%ポリL−リジンで表面処理した12−ウェル培養プレートにPC12細胞を7.5x104cells/mLで、血清を含む1mLのDMEM培地とともに播種して一晩培養した。培養後に無血清のDMEMで接着細胞を洗浄した後に、100ng/mL 神経成長因子(NGF,2.5S マウス由来,Alomone Labs)と、0.025%BSAと、Sema3A(0、0.01、0.1、1又は10μM)と、kCer(0、0.01、5又は25μM)をそれぞれ所定量含むDMEM培地1mLに置換して3日間培養した。各群4ウェルとした。培養後、実験例1と同様の方法で、細胞を染色し、蛍光顕微鏡で画像を得て、神経突起伸長活性を算出し、統計処理した。結果を図7に示す。
kCerのSema3AレセプターNrp1との結合作用について、以下の方法で測定した。
<細胞膜レセプターNrp1との結合の測定>
Sema3Aの細胞膜レセプターであるNrp1への結合を調べるために、ヒト組み換え体Sema3A(rhSEMA3A、和光純薬工業)を、フルオレセイン標識キットNH2(同仁化学)を用いて、標識したFITC−Sema3Aを調製した。FITC−Sema3Aのタンパク量に対する相対蛍光単位は32,100 RFU/pmolであった。ポリL−リジンで表面処理した96−ウェル蛍光測定用培養マイクロプレートに1×105個のPC12細胞を播種して一晩37℃で培養後、1%BSA/10mM HEPES緩衝液で洗浄し、その後、終濃度0.375μMから10μMのFITC−Sema3Aを含む1%BSA/10mM HEPES緩衝液で置換して、22℃で90分間インキュベートした。その後に、細胞を1%BSA/10mM HEPES緩衝液で洗浄して、各ウェルの蛍光量を、蛍光ウェルリーダー(AppliskanTM,ThermoFisher)を用いて、励起波長490nm、蛍光波長525nmで測定した。
kCer及びその他のセラミドのリガンド置換効果の測定には10μM FITC−Sema3Aと、kCer、C16セラミド(C16Cer、N−Palmitoyl−D−erythro−sphingosine)、C18セラミド(C18Cer、N−stearoyl−D−erythro−sphingosine)、C24セラミド(C24Cer、N−Lingoceroyl−D−erythro−sphingosine)、又はC2セラミド(C2Cer、N−Acetoyl−D−erythro−sphingosine)を、0.05、0.1875、0.375、0.75、1.0、1.25、2.5、5.0、10、20、50、又は100μMを含む1%BSA/10mM HEPES緩衝液で,ウェルプレートの細胞を上記と同様に処理した後に、蛍光量を測定した。
また、10μM FITC−Sema3Aと、10μM Sema3A又は100μM kCerで細胞を処理した場合について、共焦点レーザ走査型蛍光顕微鏡(Fluoview FV10i,EX490,EM525,オリンパス)で観察した。コントロールとして、10μM FITC−Sema3Aのみで細胞を処理した場合を観察した。
<バイオレイヤー干渉法によるNrp1との分子間結合の測定>
0.3% fatty acid−free BSA/DPBS緩衝液により可溶化したkCer、C16Cer、C18Cer、C24Cer、又はC2Cerをアナライトとして、recombinant mouse neuropilin−1(Nrp, C−terminal 6−His tag,R&D System)をリガンドとして、Bliz(プライムテック)を用いてバイオレイヤー干渉法による分子間結合測定を行った。0.6、0.3、又は0.15μM Sema3A(rhSEMA3A、和光純薬工業)をアナライトとして結合相と解離相からcurve−fittingで求めた反応速度定数(結合速度Ka,解離速度Kd)及び解離定数KDを、kCer、C16Cer、C18Cer、C24Cer、又はC2Cerと比較検討した。リガンドの固相化にはNi−NTAセンサー(14820214、プライムテック)を用いた。結果を表3及び図10に示す。
<示差走査熱量測定による熱安定性の測定>
kCer、kGlcCer、C24Cer、C18Cer、C16Cer、C8Cer(C8セラミド、N−Octanoyl−D−erythro−sphingosine)、C2Cerを、0.3%BSAを含むDPBS緩衝液で100μMに調製した。測定はMicroCal VP−Capillary DSC (Malvern)で行い、20℃から90℃まで走査速度0.2℃/分で昇温した。測定結果はDPBS緩衝液の測定値を差し引くことで補正を行った。測定チャートを用いてMicro cal : Capillary DSC Automated Analysisにより解析し、融解温度(Tm)とエントロピー変化量(ΔH)を求めた。
Claims (4)
- 植物由来セラミドを含むニューロピリン機能調節剤。
- 植物由来セラミドがコンニャク由来である、請求項1に記載のニューロピリン機能調節剤。
- セマフォリン3Aのアンタゴニストとして使用される、請求項1又は2に記載のニューロピリン機能調節剤。
- セマフォリン3Aのアゴニストとして使用される、請求項1又は2に記載のニューロピリン機能調節剤。
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