JP2021027996A - ヒアルロン酸/コラーゲン系真皮充填剤組成物およびそれを作製するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年9月6日出願の米国仮特許出願第61/531,533号の優先権を主張し、また米国特許出願第13/603,213号の一部継続出願でもあり、それは、2011年9月6日出願の米国仮特許出願第61/531,533号の優先権を主張し、それらの開示全体は、この特定の参照により本明細書に組み込まれる。
10mMのHCl(Fibrogen)中の10mLの3mg/mLのIII型コラーゲン溶液中に、30mgの2MDaヒアルロン酸ナトリウム塩(Corneal)を溶解することによって、ヒアルロン酸およびコラーゲンの溶液を作成した。2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸緩衝塩(195.2mg)を90mgのNaClと共に溶液に添加し、pH2.5で反応前溶液を形成した。次いで、200μLの1N NaOHの添加によって、pHを5.4に調節した。次に、95.9mgの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHClおよび108.6mgのN−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩を、ヒアルロン酸/コラーゲン(III)溶液に添加し、完全に混合した。ゲルを60ミクロンの細孔径のメッシュを通して微粒子化する前に、架橋反応を18時間継続した。サイズ決定後、4℃で3時間、70%イソプロパノール/30%水に対する、20kDaの分画分子量のセルロースエステル膜を通した透析によって、ゲルを滅菌した。次いで、緩衝液を4回交換し、4℃で72時間、滅菌リン酸緩衝液に対して透析を継続した。次いで、ゲルを無菌条件下で注射器に分注した。
pH4.7で、0.9重量%NaClを有する、20mLの100mMの2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸緩衝液中に、60mgの2MDaヒアルロン酸ナトリウム塩(Corneal)を溶解することによって、ヒアルロン酸の溶液を作成した。ヒアルロン酸の完全水和および溶解後、この溶液を10mMのHCl(Fibrogen)中の20mLの3mg/mLのヒトコラーゲン(III)溶液と混合した。得られるヒアルロン酸/コラーゲン(III)溶液のpHを、1N NaOHで5.4に調節した。次いで、溶液を乾燥スポンジ状に凍結乾燥し、10mLの蒸留水中で再構成し、6mg/mLのヒアルロン酸および6mg/mLのコラーゲン(III)の溶液を得た。次に、192mgの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHClおよび217mgのN−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩を、ヒアルロン酸/コラーゲン(III)溶液に添加し、完全に混合した。ゲルを60ミクロンの細孔径のメッシュを通して微粒子化する前に、架橋反応は18時間継続した。サイズ決定後、4℃で3時間、70%イソプロパノール/30%水に対する、20kDaの分画分子量のセルロースエステル膜を通した透析によって、ゲルを滅菌した。次いで、緩衝液を4回交換し、4℃で72時間、滅菌リン酸緩衝液に対して透析を継続した。次いで、ゲルを無菌条件下で注射器に分注した。
ラット尾コラーゲン(I)(Roche)を0.01N塩酸中に20mg/mLで溶解した。pH4.7で、0.9重量%NaClを有する、100mMの2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸緩衝塩(MES)緩衝液中に、ヒアルロン酸、2MDa分子量、(Corneal)を40mg/mLで溶解した。pH4.7で0.9重量%NaClを有する、100mMのMES緩衝液中に、43mgのNaClおよび95mgのMES緩衝塩を溶解することによって、pH6.3のMES緩衝液(500mM)を作成した。4.2gのラットコラーゲン(I)溶液、4.2gのヒアルロン酸溶液、および1.05mLのMES緩衝液を混合することによって、反応前溶液を作成した。pH5.2で、0.9重量%NaClを有する、530μLの100mMのMES緩衝液中の、114mgのN−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩から、活性化溶液を作製した。pH5.2で、0.9重量%NaClを有する、530μLの100mMのMES緩衝液中の、100.6mgの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHClから、結合溶液を作製した。次いで、9gのヒアルロン酸/コラーゲン溶液に、500μLの活性化溶液、続いて500μLの結合溶液を添加することによって、反応混合物を作成した。反応混合物をガラスバイアルに移し、4000RPMで5分間遠心分離し、気泡を除去した。反応を4℃で18時間継続した。次いで、100ミクロンの細孔径のメッシュを通して、ゲルを微粒子化した。サイズ決定後、4℃で3時間、70%イソプロパノール/30%水に対する、20kDaの分画分子量のセルロースエステル膜を通した透析によって、ゲルを滅菌した。次いで、緩衝液を4回交換し、4℃で72時間、滅菌リン酸緩衝液に対して透析を継続した。次いで、ゲルを無菌条件下で注射器に分注した。
20kDaの分画分子量の遠心濾過装置を使用して、0.01N塩酸中のラット尾コラーゲン(I)を5mg/mLから12mg/mLに濃縮した。ヒアルロン酸(120mg、2MDa)を10mLのコラーゲン溶液に添加し、60分間水和させた。次いで、ルアー−ルアーコネクタを通して注射器から注射器に通すことによって、溶液を均質化した。
次いで、90mgのNaCl(0.9重量%)および200mgの2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸緩衝塩(100mM)を溶液に添加し、混合した。次いで、98mgの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHClおよび111mgのN−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩(それぞれ50mM)を溶液に添加し、迅速に混合した。最後に、200μLの1N NaOHを溶液に添加し、注射器から注射器への通過によって混合した。反応溶液をガラスバイアルに移し、4000RPMで5分間遠心分離し、気泡を除去した。反応を4℃で18時間継続した。次いで、100ミクロンの細孔径のメッシュを通して、ゲルを微粒子化した。サイズ決定後、4℃で3時間、70%イソプロパノール/30%水に対する、20kDaの分画分子量のセルロースエステル膜を通した透析によって、ゲルを滅菌した。次いで、緩衝液を4回交換し、4℃で72時間、滅菌リン酸緩衝液に対して透析を継続した。次いで、ゲルを無菌条件下で注射器に分注した。
Anton Paar MCR 301を使用して、ゲルの機械的特性を特徴付けるために、振動平行板レオロジーを使用した。1mmの隙間高さで25mmの板直径を使用した。周波数が対数的に増加する、2%の固定ひずみでの0.1〜10Hzの周波数掃引を適用し、続いて、ひずみが対数的に増加する、5Hzの固定周波数での0.1%〜300%の間のひずみ掃引を適用した。5Hzでの周波数掃引測定から、貯蔵弾性率(G’)および損失弾性率(G”)を決定した。
ゲルを押し出すために必要とされる力を決定するために、Bluehill 2ソフトウェアを有するInstron 5564を使用して、30G針を通した1mLのBD注射器からゲルを放出した。11.35mmに対して100mm/分の速度でプランジャーを押し、押出プロファイルを記録した。
ゲルは、4〜10mmまで、12.2Nの平均押出力を有した。
ゲルを液体窒素中で急速冷凍し、凍結乾燥によって乾燥させた。次いで、Hitachi S−4500走査型電子顕微鏡(SEM)を使用して、乾燥試料を撮像した。実施例4からのゲルのSEM画像は、50X(A)、1,000X(B)、および40,000X(C)で、図3に示される。コラーゲン(I)の原線維の特性は、ヒドロゲル中で部分的に保存される。
20kDaの分画分子量の遠心濾過装置を使用して、0.01N塩酸中のラット尾コラーゲン(I)を5mg/mLから12mg/mLに濃縮した。ヒアルロン酸ナトリウム塩(120mg、2MDa)を10mLのコラーゲン溶液に添加し、60分間水和させた。
次いで、ルアー−ルアーコネクタを通して注射器から注射器に通すことによって、溶液を均質化し、93mgのNaCl、201mgの2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸緩衝塩、および200μLの1N NaOHを溶液に添加し、混合した。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl(98mg)および111mgのN−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩を添加し、最終溶液を、注射器から注射器への通過によって混合した。反応溶液をガラスバイアルに移し、4000RPMで5分間遠心分離し、気泡を除去した。反応を4℃で16時間継続した。次いで、60ミクロンの細孔径のメッシュを通して、ゲルを微粒子化した。サイズ決定後、4℃で3時間、70%イソプロパノール/30%水に対する、20kDaの分画分子量のセルロースエステル膜を通した透析によって、ゲルを滅菌した。次いで、緩衝液を4回交換し、4℃で72時間、滅菌リン酸緩衝液に対して透析を継続した。次いで、ゲルを無菌条件下で注射器に分注した。
Sprague−Dawleyラット中の50μLの皮内試料注入によって、ゲルの生体適合性を試験した。インプラントを1週目で除去し、H&EおよびマクロファージマーカーCD68染色による組織像によって、エクスプラントを分析した。染色度に基づき、CD68染色の3つの20X画像を0から4までスコア付けした。次いで、これらの値を平均化し、試料スコアを得た。各ゲルに対する4つの試料を分析した。実施例3、4、および8、ならびにいくつかの市販の真皮充填剤の生体適合性試験の結果は、表1に示される。
ISO10993−5のアガロース・オーバーレイ法:Biological Evaluation of Medical Devices−Part5:Tests for In Vitro Cytotoxicityに従って、NAMSAによって、実施例4からのゲルの細胞毒性を決定した。フィルタディスク上に配置した0.1mLのゲル、ならびにフィルタディスク上に配置した0.1mLの0.9%NaCl溶液、および陰性対照として1cmの長さの高密度ポリエチレン、および陽性対照として1cm×1cmのラテックス片を、三重ウェルに投与した。L929マウス線維芽細胞のサブコンフルエント単層を直接覆うアガロース表面上に、それぞれを配置した。24時間、5%CO2中で37℃のインキュベーション後、任意の異常細胞形態および細胞溶解に対して、肉眼的および顕微鏡的に培養物を検査した。試料に近接した細胞溶解の領域に基づき、試験物品を0から4までスコア付けした。
ISO 10993−10L Biological Evaluation of Medical Devices−Part 10:Tests for Irritation and Delayed−Type Hypersensitivityに従って、NAMSAによって、実施例4からのウサギにおけるゲルの皮内反応を評価した。
ゲルの抽出物を0.9%NaCl溶液(4:20のゲル:生理食塩水の比)中で調製し、3匹の動物のそれぞれの背部右側の5つの別々の部位に、0.2mLの抽出物を皮内注射した。各動物の背部左側に、抽出物対照を同様に注射した。紅斑および浮腫の徴候に対して、注射の24、48、および72時間後に注射部位を観察した。紅斑および浮腫をそれぞれ、各動物の各時点に対する各部位において、0〜4のスケールでスコア付けした。スコア合計をスコアの総数で割ることによって、全体の平均スコアを決定した。
ヒアルロン酸ナトリウム塩、2MDaの分子量を、0.01N塩酸中のヒトコラーゲン(I)溶液(Advanced BioMatrix)中に溶解した。溶液に、塩化ナトリウムを0.9重量%で添加し、MESを100mMで添加し、混合した。ヒアルロン酸を1時間水和させ、注射器から注射器への混合によって、溶液を均質化した。1N水酸化ナトリウムの添加によって、溶液のpHを5.4に調節した。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl(50mM)およびN−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩(50mM)を、ヒアルロン酸/コラーゲン溶液に添加し、注射器から注射器への移動によって迅速に混合した。溶液をガラスバイアルに移し、4000RPMで5分間遠心分離し、気泡を除去した。得られるゲルを4℃で16時間反応させた。次いで、100ミクロンの細孔径のメッシュを通して、ゲルを微粒子化した。サイズ決定後、4℃で3時間、70%イソプロパノール/30%水に対する、20kDaの分画分子量のセルロースエステル膜を通した透析によって、ゲルを滅菌した。次いで、緩衝液を4回交換し、4℃で72時間、滅菌リン酸緩衝液、pH7.4に対して透析を継続した。次いで、ゲルを無菌条件下で注射器に分注した。
ゲル中の生体高分子濃度を決定するために、水和ゲルの重量を乾燥ゲルの重量と比較した。ゲルの2mLの試料を計量し、液体窒素中での急速冷凍、続いて、−50℃および0.02トールの凍結乾燥によって乾燥させた。適切な緩衝液の溶液もまた計量し、ゲルの塩含有量を構成するように同じ方法で乾燥させた。湿潤ゲルに対して1g/mLの密度を仮定して、乾燥重量を湿潤体積で割ることによって、ゲルの総固形分を計算し、mg/mLでの値を得た。次いで、塩固形分をこの値から引き、ゲル中の生体高分子濃度を決定した。
ゲルに対する膨潤比を、初期の含水量と比較して決定し、リン酸緩衝液での平衡後のゲル質量の増加を監視することによって測定した。各ゲルに対して、約1mLを15mLのファルコンチューブに注入し、計量し、続いて10mLのリン酸緩衝食塩水、pH7.4を添加した。ゲルを緩衝液と完全に混合し、30秒間ボルテックスした。次いで、4℃で48時間、ゲルを緩衝液中で平衡化させた。この後、5分間、スウィング型ロータ中で、4000RPMで、懸濁液を遠心分離した。次いで、上清緩衝液を静かに移し、膨潤ゲルの重量を測定した。膨潤ゲルの最終重量を初期ゲルの重量で割ることによって、膨潤比を決定した。
ヒアルロン酸(800mg、2MDaの分子量)を0.01N塩酸中の50mLの8mg/mLのブタコラーゲン(I)溶液中に溶解した。溶液に、塩化ナトリウムを0.9重量%で添加し、2−[モルホリノ]エタンスルホン酸を100mMで添加し、混合した。
ヒアルロン酸を1時間水和させ、注射器から注射器への混合によって、溶液を均質化した。1N水酸化ナトリウムの添加によって、溶液のpHを5.4に調節した。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl(50mM)およびN−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩(50mM)を、ヒアルロン酸/コラーゲン溶液に添加し、注射器から注射器への移動によって迅速に混合した。溶液をガラスバイアルに移し、4000RPMで5分間遠心分離し、気泡を除去した。得られるゲルを4℃で16時間反応させた。次いで、100ミクロンの細孔径のメッシュを通して、ゲルを微粒子化した。サイズ決定後、4℃で3時間、70%イソプロパノール/30%水に対する、20kDaの分画分子量のセルロースエステル膜を通した透析によって、ゲルを滅菌した。
次いで、緩衝液を4回交換し、4℃で72時間、滅菌リン酸緩衝液、pH7.4に対して透析を継続した。次いで、ゲルを無菌条件下で注射器に分注した。
ヌードマウスの背部の小切開を通るカニューレを介して、試料ヒドロゲルの皮下ボーラス注射(1mL)が実施される。注射される試料は、16mg/mLの架橋ヒアルロン酸、16mg/mLの架橋ヒトコラーゲン(I)、および実施例12からの試料Bの架橋ヒアルロン酸−ヒトコラーゲン(I)ヒドロゲルからなる。6週目に、細胞内部成長および組織浸潤の組織学的評価と共に、試料の体積継続時間が決定される。架橋ヒアルロン酸は、90%の体積継続時間を有し、架橋ヒトコラーゲン(I)は、30%の体積継続時間を有し、架橋ヒアルロン酸−ヒトコラーゲン(I)は、85%の体積継続時間を有することがわかる。組織学的評価は、架橋ヒアルロン酸および架橋コラーゲンが組織内部成長をほとんどまたは全く有しないことを示し、一方で、細胞および新しく沈着した細胞外マトリクスは、ヒアルロン酸−ヒトコラーゲン(I)試料全体にわたって見られる。
Claims (24)
- 架橋高分子マトリクスであって、
ヒアルロン酸構成成分と、
I型コラーゲンまたはIII型コラーゲン由来のコラーゲン構成成分と、
を含み、前記ヒアルロン酸構成成分は、架橋構成成分によって、前記コラーゲン構成成分に架橋され、
前記架橋構成成分は、複数の架橋単位を含み、前記架橋単位の少なくとも一部分は、エステル結合またはアミド結合を含む、
架橋高分子マトリクス。 - 約0.5〜約7の前記ヒアルロン酸構成成分対前記コラーゲン構成成分の重量比を有する、請求項1に記載の架橋高分子マトリクス。
- 前記ヒアルロン酸構成成分は、約500,000ダルトン〜約10,000,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項1に記載の架橋高分子マトリクス。
- 水、約100mM〜約200mMの濃度の塩化ナトリウム、約2mM〜約3mMの濃度の塩化カリウム、および約5mM〜約15mMの濃度のリン酸緩衝液を含む、水性液体をさらに含み、前記液体のpHは、約7〜約8である、請求項1に記載の架橋高分子マトリクス。
- 組成物であって、
ヒアルロン酸、
コラーゲン、
水溶性結合剤及び
緩衝液を含み、
水溶液である、
前記組成物。 - トリアゾール、フッ素化フェノール、スクシンイミド、またはスルホスクシンイミドを含む、活性化剤をさらに含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記ヒアルロン酸構成成分は、約1,000,000ダルトン〜約5,000,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項5に記載の架橋高分子マトリクス。
- 前記コラーゲンは、I型コラーゲンである、請求項5に記載の架橋高分子マトリクス。
- 前記コラーゲンは、III型コラーゲンである、請求項5に記載の架橋高分子マトリクス。
- 前記緩衝液は、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸を含む、請求項5に記載の架橋高分子マトリクス。
- ヒアルロン酸およびコラーゲンを架橋する方法であって、
反応前水溶液を形成するために、水溶液中でヒアルロン酸およびコラーゲンを溶解することであって、前記反応前水溶液は、塩をさらに含み、約4未満のpHを有する、水溶液中でヒアルロン酸およびコラーゲンを溶解することと、
前記ヒアルロン酸、
前記コラーゲン、
水溶性カルボジイミド、
N−ヒドロキシスクシンイミドまたはN−ヒドロキシスルホスクシンイミド及び
前記塩とを含む、
架橋反応混合物を形成するために、前記反応前水溶液を修飾することであって、
前記架橋反応は、前記反応前水溶液よりも高いpHを有する、
前記反応前水溶液を修飾すること及び前記架橋反応混合物を反応させ、それにより前記ヒアルロン酸および前記コラーゲンを架橋することとを含む、
前記方法。 - 架橋反応混合物を形成するために前記反応前水溶液を修飾することは、前記反応前水溶液の前記pHを増加させることと、前記水溶性カルボジイミドを添加する前に、実質的な量の繊維形成を生じさせることと、を含む、請求項11に記載の方法。
- 架橋反応混合物を形成するために前記反応前水溶液を修飾することは、実質的に任意の繊維形成が生じる前に、前記水溶性カルボジイミドを前記反応前水溶液を添加することを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記塩は、前記架橋反応混合物中に約80mM〜約330mMの濃度の塩化ナトリウムを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記水溶性カルボジイミドは、前記架橋反応混合物中の約20mM〜約100mMの濃度の1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである、請求項11に記載の方法。
- 前記架橋反応混合物は、約10mM〜約1Mの濃度を有する非配位性緩衝液をさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 約10ミクロン〜100ミクロンの細孔径を有するメッシュを通して、前記架橋高分子マトリクスを微粒子化することをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 透析によって、前記架橋分子マトリクスを滅菌することをさらに含み、
前記透析は、リン酸緩衝液、塩化カリウム、および塩化ナトリウムを含む滅菌リン酸緩衝溶液に対し、前記滅菌リン酸緩衝溶液は、ヒト生理学的流体に対して実質的に等浸透圧性であり、
前記透析は、約5,000ダルトン〜約1,000,000ダルトンの分画分子量を有する膜を通す、
請求項11に記載の方法。 - 請求項11に記載の過程によって調製される、架橋高分子マトリクス。
- 軟組織美容製品であって、
ヒト組織中に注入またはインプラントするのに好適な形態を有する、美容デバイス及び ヒト組織中に前記美容デバイスを注入またはインプラントするための説明書を含むラベルを備え、
前記美容デバイスは、
ヒアルロン酸構成成分及び
コラーゲン構成成分を含む、架橋高分子マトリクスを含み、
前記ヒアルロン酸構成成分は、架橋構成成分によって、前記コラーゲン構成成分に架橋され、
前記架橋構成成分は、複数の架橋単位を含み、前記架橋単位の少なくとも一部分は、エステル結合またはアミド結合を含む、
軟組織美容製品。 - 前記コラーゲン構成成分は、I型コラーゲンまたはIII型コラーゲンを含む、請求項20に記載の製品。
- 架橋高分子マトリクスは、約1〜約3の前記ヒアルロン酸構成成分対前記コラーゲン構成成分の重量比を有する、請求項20に記載の製品。
- ヒトの解剖学的特徴の美容的な質を改善する方法であって、
前記ヒトの組織中に美容デバイスを注入またはインプラントし、それにより前記解剖学的特徴の前記美容的な質を改善することを含み、
前記美容デバイスは、
ヒアルロン酸構成成分及び
コラーゲン構成成分を含む、架橋高分子マトリクスを含み、
前記ヒアルロン酸構成成分は、架橋構成成分によって、前記コラーゲン構成成分に架橋され、
前記架橋構成成分は、複数の架橋単位を含み、前記架橋単位の少なくとも一部分は、エステル結合またはアミド結合を含む、
前記方法。 - 前記ヒアルロン酸構成成分は、約1,000,000ダルトン〜約3,000,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項23に記載の方法。
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