JP2021023928A - Separation membrane and method for manufacture thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、分離膜及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a separation membrane and a method for producing the same.
近年、分離膜を内蔵した分離膜モジュールによる物質の分離が盛んに行われている。例えば、医療用途では、透析療法に用いられる人工腎臓、血漿交換療法に用いられる血漿分離器などが挙げられる。また、水処理用途では、水中の塩分や毒素の除去に用いられる逆浸透膜モジュール、精密濾過モジュールなどが挙げられる。さらに、食品や医薬品の製造・精製用途でも菌やウイルス、細胞などを除去するために分離膜が使用されている。 In recent years, substances have been actively separated by a separation membrane module having a built-in separation membrane. For example, in medical applications, artificial kidneys used for dialysis therapy, plasma separators used for plasma exchange therapy, and the like can be mentioned. Further, examples of water treatment applications include reverse osmosis membrane modules and microfiltration modules used for removing salts and toxins in water. Furthermore, separation membranes are also used in the manufacture and purification of foods and pharmaceuticals to remove bacteria, viruses, cells, and the like.
分離膜には、容器に液体が充填され、分離膜が液体で完全に満たされたウェットタイプ、容器に液体は充填されていないが、分離膜のみが湿潤しているセミドライタイプ、分離膜がほとんど水分を含まないドライタイプがある。中でも、ドライタイプは、水を含まないため質量が軽く、寒冷地でも凍結による性能劣化の懸念が低いという利点がある。 The separation membrane is a wet type in which the container is filled with liquid and the separation membrane is completely filled with liquid, a semi-dry type in which the container is not filled with liquid but only the separation membrane is wet, and the separation membrane is almost water. There is a dry type that does not contain. Among them, the dry type has an advantage that the mass is light because it does not contain water, and there is little concern about performance deterioration due to freezing even in cold regions.
分離膜の素材としては、耐薬品性、強度に優れる疎水性高分子が利用される。しかし、疎水性高分子ではその疎水性の強さから血液適合性が低く、医療用途で被処理液に血液を用いる場合、そのままでは問題がある。すなわち、血液が疎水性高分子の表面と接触したとき、血液の活性化による血液凝固や、膜へのタンパク質付着に起因する大きなファウリングが発生する。そこで、親水性高分子を添加することで膜表面を親水化し、血液適合性を改善することにより、血液凝固や膜のファウリングを抑制することが試みられている。 As a material for the separation membrane, a hydrophobic polymer having excellent chemical resistance and strength is used. However, hydrophobic polymers have low blood compatibility due to their strong hydrophobicity, and when blood is used as a liquid to be treated in medical applications, there is a problem as it is. That is, when blood comes into contact with the surface of a hydrophobic polymer, blood coagulation due to activation of blood and large fouling due to protein adhesion to the membrane occur. Therefore, it has been attempted to suppress blood coagulation and membrane fouling by making the membrane surface hydrophilic by adding a hydrophilic polymer and improving blood compatibility.
親水性高分子は、分離膜モジュールに添加したのみでは溶出物として溶出してしまう虞があるため、一般に何らかの方法で、分離膜に固定する方法が取られる。中でも、親水性高分子を熱処理、または放射線処理によって分離膜と架橋反応を生じさせ、固定化する方法が一般的である（たとえば特許文献１〜３）。また、ポリビニルアルコール等の高分子で分離膜を洗浄し、乾燥状態でγ線を照射して分離膜に親水性高分子を固定化する方法が開示されている（たとえば特許文献４）。
Since the hydrophilic polymer may be eluted as an eluate only by adding it to the separation membrane module, a method of fixing it to the separation membrane is generally adopted by some method. Among them, a method of immobilizing a hydrophilic polymer by causing a cross-linking reaction with a separation membrane by heat treatment or radiation treatment is common (for example,
特許文献１〜３に記載の方法によれば、親水性高分子は膜素材に固定され、不溶化するため、親水性高分子の溶出量を抑制することが可能である。しかしこれらの方法では、処理液と接触する表面にある親水性高分子は、架橋により運動性が低下しているため、親水性の効果が十分に得られない虞がある。また、放射線により架橋を行う方法では、水存在下で放射線を照射することが架橋を進めるために重要であるため、ドライ型の分離膜の製造には不向きである。
According to the methods described in
特許文献４に記載の方法によれば、溶出物の少ないドライ型の分離膜モジュールを作製可能である。しかし、膜へのタンパク質等生体成分の付着抑制の向上においては未だ改善の余地があった。 According to the method described in Patent Document 4, a dry type separation membrane module having a small amount of elution can be produced. However, there is still room for improvement in improving the suppression of attachment of biological components such as proteins to the membrane.
本発明の目的は、かかる従来技術の欠点を改良し、膜への生体成分の付着が抑制され、かつ溶出物量の少ない分離膜モジュールを提供することである。 An object of the present invention is to improve the drawbacks of the prior art and to provide a separation membrane module in which adhesion of biological components to the membrane is suppressed and the amount of eluate is small.
本発明の分離膜は、下記の構成を有する。 The separation membrane of the present invention has the following constitution.
すなわち、基材と、少なくとも一種類の生体適合性共重合体とを含む分離膜であって、
前記生体適合性共重合体を前記基材の表面に含み、次の要件を満たす分離膜である。
（１）次の測定条件に基づき、原子間力顕微鏡により、前記生体適合性共重合体が含まれる基材の表面の弾性率を測定したとき、
該表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数の、全測定点数に占める割合が、９％以上３０％以下の範囲内である
（測定条件； 測定範囲が２μｍ×２μｍの正方形の区画内であって、一の測定点と隣接する測定点の間隔が０．０１μｍ以上であって、測定点数が１０００以上である。）
That is, it is a separation membrane containing a base material and at least one kind of biocompatible copolymer.
A separation membrane containing the biocompatible copolymer on the surface of the base material and satisfying the following requirements.
(1) When the elastic modulus of the surface of the base material containing the biocompatible copolymer is measured by an atomic force microscope based on the following measurement conditions,
The ratio of the number of measurement points whose surface elastic modulus is in the range of 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less to the total number of measurement points is in the range of 9% or more and 30% or less (measurement conditions; measurement range is 2 μm). Within a square section of × 2 μm, the distance between one measurement point and the adjacent measurement point is 0.01 μm or more, and the number of measurement points is 1000 or more.)
本発明によれば、膜への生体成分の付着が抑制され、かつ溶出物量の少ない、分離膜を得ることができる。 According to the present invention, it is possible to obtain a separation membrane in which the adhesion of biological components to the membrane is suppressed and the amount of eluate is small.
本発明は、基材と、少なくとも一種類の生体適合性共重合体とを含む分離膜であって、
前記生体適合性共重合体を前記基材の少なくとも表面に含み、次の要件を満たす分離膜である。
（１）次の測定条件に基づき、原子間力顕微鏡により、前記生体適合性共重合体が含まれる基材の表面の弾性率を測定したとき、
該表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数の、全測定点数に占める割合が、９％以上３０％以下の範囲内である
（測定条件； 測定範囲が２μｍ×２μｍの正方形の区画内であって、一の測定点と隣接する測定点の間隔が０．０１μｍ以上であって、測定点数が１０００以上である。）
「基材」とは、分離膜を構成する成分のうち、体積含有量がもっとも高いものをいう。
The present invention is a separation membrane containing a base material and at least one type of biocompatible copolymer.
A separation membrane containing the biocompatible copolymer on at least the surface of the base material and satisfying the following requirements.
(1) When the elastic modulus of the surface of the base material containing the biocompatible copolymer is measured by an atomic force microscope based on the following measurement conditions,
The ratio of the number of measurement points whose surface elastic modulus is in the range of 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less to the total number of measurement points is in the range of 9% or more and 30% or less (measurement conditions; measurement range is 2 μm). Within a square section of × 2 μm, the distance between one measurement point and the adjacent measurement point is 0.01 μm or more, and the number of measurement points is 1000 or more.)
The “base material” refers to the component having the highest volume content among the components constituting the separation membrane.
「表面」とは、分離膜の被処理液が接触する面を、後述の通り、原子間力顕微鏡で弾性率を測定する際に、カンチレバーの先端が侵入する深さまでを指し、具体的には最表面から深さ２〜４ｎｍまでの範囲である。 The "surface" refers to the surface of the separation membrane that comes into contact with the liquid to be treated, up to the depth at which the tip of the cantilever penetrates when measuring the elastic modulus with an atomic force microscope, as described later. It ranges from the outermost surface to a depth of 2 to 4 nm.
「生体適合性共重合体」とは、分離膜に導入することにより、被処理液中に含まれる生体成分の付着が抑制される共重合体のことを言う。生体成分とは、糖、タンパク質、血小板など生物由来の物質を意味する。好ましくは、血液、涙液、髄液など体液に含まれる物質であり、中でも医療用途の分離膜としては、血液に含まれる物質が対象として好ましい。 The "biocompatible copolymer" refers to a copolymer in which the adhesion of biological components contained in the liquid to be treated is suppressed by introducing it into a separation membrane. Biological components mean substances derived from living organisms such as sugars, proteins, and platelets. A substance contained in body fluid such as blood, tears, and cerebrospinal fluid is preferable, and a substance contained in blood is particularly preferable as a separation membrane for medical use.
なお、上記生体適合性共重合体を「基材の少なくとも表面に含む」とは、基材の最表面から少なくとも深さ２〜４ｎｍまでの範囲に生体適合性共重合体を含むことを指すが、深さ４ｎｍより深い範囲においても生体適合性共重合体を含むことを排除しない。 The phrase "containing the biocompatible copolymer in at least the surface of the base material" means that the biocompatible copolymer is contained in a range of at least a depth of 2 to 4 nm from the outermost surface of the base material. It does not exclude the inclusion of biocompatible copolymers even in the depth range deeper than 4 nm.
「共重合体」とは、少なくとも二種類以上のユニットを含む高分子を言う。ユニットとは、モノマーを重合して得られる共重合体の中の繰り返し単位を指す。 "Copolymer" refers to a polymer containing at least two or more units. The unit refers to a repeating unit in a copolymer obtained by polymerizing a monomer.
前記生体適合性共重合体は、側鎖に炭化水素基を有し、かつ前記炭化水素基の炭素数が１〜７の範囲内であることが好ましい。炭素数が２〜７の範囲内であることがより好ましく、炭素数が２〜５の範囲内であることがさらに好ましく、２〜４の範囲内であることがさらにより好ましい。炭化水素基の存在により、共重合体の運動性が向上し、血液成分の付着が抑制できる。一方で、炭素数が多すぎると、共重合体の疎水性が高くなり、膜のファウリングに繋がる。 It is preferable that the biocompatible copolymer has a hydrocarbon group in the side chain and the number of carbon atoms of the hydrocarbon group is in the range of 1 to 7. The carbon number is more preferably in the range of 2 to 7, the carbon number is further preferably in the range of 2 to 5, and even more preferably in the range of 2 to 4. The presence of the hydrocarbon group improves the motility of the copolymer and suppresses the adhesion of blood components. On the other hand, if the number of carbon atoms is too large, the hydrophobicity of the copolymer becomes high, which leads to film fouling.
「側鎖」とは、該当する高分子のユニットの主鎖から分岐している分子鎖を意味する。例えば、酪酸ビニルユニットであれば、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−を指し、アクリル酸エチルユニットであれば、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ−を指し、メタクリル酸メチルユニットであれば、ＣＨ３−及びＣＨ３ＯＣＯ−を指す。側鎖に炭素数２〜７の炭化水素基を有するユニットとしては、例えば、プロパン酸ビニルユニット、酪酸ビニルユニット、ピバル酸ビニルユニット、ペンタン酸ビニルユニット、アクリル酸エチルユニット、アクリル酸プロピルユニット、アクリル酸ブチルユニット、アクリル酸イソブチルユニット、メタクリル酸エチルユニット、メタクリル酸プロピルユニット、メタクリル酸ブチルユニット、メタクリル酸イソブチルユニット又はメタクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチルユニット、１−ブテンユニット等が挙げられる。 By "side chain" is meant a molecular chain branched from the main chain of the relevant polymer unit. For example, a vinyl butyrate unit refers to CH 3 CH 2 CH 2 COO-, an ethyl acrylate unit refers to CH 3 CH 2 OCO-, and a methyl methacrylate unit refers to CH 3- and CH. 3 Refers to OCO-. Examples of the unit having a hydrocarbon group having 2 to 7 carbon atoms in the side chain include vinyl propanoate unit, vinyl butyrate unit, vinyl pivalate unit, vinyl pentanate unit, ethyl acrylate unit, propyl acrylate unit, and acrylic acid. Examples thereof include a butyl acid acid unit, an isobutyl acrylate unit, an ethyl methacrylate unit, a propyl methacrylate unit, a butyl methacrylate unit, an isobutyl methacrylate unit or a -tert-butyl methacrylate unit, and a 1-butene unit.
前記生体適合性共重合体は、共重合体全体の親疎水性のバランスがとりやすいことから、疎水性ユニットと親水性ユニットを含む共重合体であることが好ましい。 The biocompatible copolymer is preferably a copolymer containing a hydrophobic unit and a hydrophilic unit because it is easy to balance the prohydrophobicity of the entire copolymer.
疎水性ユニットとは、それ単独の重合体（重量平均分子量が１０,０００以上５０,０００以下）では水に難溶または不溶である繰り返し単位と定義する。ここで、水に難溶または不溶とは、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下のことをいう。前記疎水性ユニットとしては、カルボン酸ビニルエステルユニット、アクリル酸エステルユニット、メタクリル酸エステルユニット、スチレン誘導体ユニット等が挙げられる。 A hydrophobic unit is defined as a repeating unit that is sparingly or insoluble in water in its own polymer (weight average molecular weight of 10,000 or more and 50,000 or less). Here, poorly soluble or insoluble in water means that the solubility in 100 g of pure water at 20 ° C. is 1 g or less. Examples of the hydrophobic unit include a carboxylic acid vinyl ester unit, an acrylic acid ester unit, a methacrylic acid ester unit, and a styrene derivative unit.
カルボン酸ビニルエステルユニットとは、カルボン酸ビニルエステル構造（−ＣＨ（ＯＣＯ−Ｒ）−ＣＨ２−）（Ｒは炭化水素基で任意の水素原子は別の原子で置換されていても良い）を有するユニットであり、酢酸ビニルユニット、プロパン酸ビニルユニットが挙げられる。 The carboxylic acid vinyl ester unit is a carboxylic acid vinyl ester structure (-CH (OCO-R) -CH 2- ) (R is a hydrocarbon group and any hydrogen atom may be substituted with another atom). Examples of the unit include a vinyl acetate unit and a vinyl propanoate unit.
アクリル酸エステルユニットとは、アクリル酸エステル構造（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ）−）（Ｒは炭化水素基で任意の水素原子は別の原子で置換されていても良い）を有するユニットのことであり、アクリル酸エステルユニットとしては、例えば、アクリル酸メチルユニット、アクリルエチルユニット、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルユニットが挙げられる。 The acrylic ester unit is an acrylic ester structure (-CH 2- CH (CO-OR)-) (R is a hydrocarbon group and any hydrogen atom may be substituted with another atom). Acrylic acid ester unit includes, for example, methyl acrylate unit, acrylic ethyl unit, and tert-butyl acrylate unit.
メタクリル酸エステルユニットとは、メタクリル酸エステル構造（−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＯ−Ｏ−Ｒ）−）（Ｒは炭化水素基で任意の水素原子は別の原子で置換されていても良い）を有するユニットのことであり、メタクリル酸エステルユニットとしては、例えば、メタクリル酸メチルユニット、メタクリル酸イソプロピルユニットが挙げられる。 A methacrylic acid ester unit is a methacrylic acid ester structure (-CH 2- C (CH 3 ) (CO-OR)-) (R is a hydrocarbon group, and any hydrogen atom is replaced with another atom. It is also good), and examples of the methacrylic acid ester unit include a methyl methacrylate unit and an isopropyl methacrylate unit.
前記疎水性ユニットは、疎水性が高すぎないことからエステル基を有することが好ましく、カルボン酸エステルユニット、アクリル酸エステルユニット又はメタクリル酸エステルユニットがより好ましい。このうち、血球等生体成分への刺激、活性化作用が少ないことから、カルボン酸エステルユニットが好ましい。カルボン酸エステルユニットにおいては、前記側鎖末端のアルキル基の炭素数が２〜７に相当する、プロパン酸ビニルユニット、酪酸ビニルユニット、ピバル酸ビニルユニット又はペンタン酸ビニルユニットが特に好ましい。アクリル酸エステルユニットにおいては、前記側鎖末端のアルキル基の炭素数が２〜４に相当する、アクリル酸エチルユニット、アクリル酸プロピルユニット、アクリル酸ブチルユニット、アクリル酸イソブチルユニット又はアクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチルユニットが特に好ましい。メタクリル酸エステルユニットにおいては、前記側鎖末端のアルキル基の炭素数が２〜７に相当する、メタクリル酸エチルユニット、メタクリル酸プロピルユニット、メタクリル酸ブチルユニット、メタクリル酸イソブチルユニット又はメタクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチルユニットが好ましい。 The hydrophobic unit preferably has an ester group because it is not too hydrophobic, and more preferably a carboxylic acid ester unit, an acrylic acid ester unit, or a methacrylic acid ester unit. Of these, the carboxylic acid ester unit is preferable because it has little stimulating and activating action on biological components such as blood cells. In the carboxylic acid ester unit, a vinyl propanoate unit, a vinyl butyrate unit, a vinyl pivalate unit or a vinyl pentanate unit, in which the number of carbon atoms of the alkyl group at the end of the side chain corresponds to 2 to 7, is particularly preferable. In the acrylic acid ester unit, the ethyl acrylate unit, the propyl acrylate unit, the butyl acrylate unit, the isobutyl acrylate unit or the acrylic acid-tert-, which have 2 to 4 carbon atoms in the alkyl group at the end of the side chain. Butyl units are particularly preferred. In the methacrylic acid ester unit, an ethyl methacrylate unit, a propyl methacrylate unit, a butyl methacrylate unit, an isobutyl methacrylate unit or a methacrylic acid-tert- having an alkyl group at the end of the side chain corresponding to 2 to 7 carbon atoms. Butyl units are preferred.
一方、親水性ユニットとは、それ単独の重合体（重量平均分子量が１０,０００以上５０,０００以下）で水に易溶である繰り返し単位と定義する。ここで、水に易溶とは、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇを超えることをいう。前記親水性ユニットとしては、前記溶解度が１０ｇ以上であることが好ましい。前記親水性ユニットとしては、ビニルピロリドンユニット、アクリルアミド誘導体ユニット、メタクリルアミド誘導体ユニット、ビニルアセトアミド誘導体ユニット等が挙げられる。 On the other hand, a hydrophilic unit is defined as a repeating unit that is a polymer of its own (weight average molecular weight is 10,000 or more and 50,000 or less) and is easily dissolved in water. Here, "easily soluble in water" means that the solubility in 100 g of pure water at 20 ° C. exceeds 1 g. The hydrophilic unit preferably has a solubility of 10 g or more. Examples of the hydrophilic unit include a vinylpyrrolidone unit, an acrylamide derivative unit, a methacrylamide derivative unit, a vinylacetamide derivative unit and the like.
Ｎ−ビニルアセトアミド誘導体ユニットとは、ビニルアセトアミド構造（−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ３）−）（Ｒは炭化水素基で任意の水素原子は別の原子で置換されていても良い）を有するユニットのことであり、Ｎ−ビニルアセトアミド誘導体ユニットとしては、例えば、Ｎ−ビニルアセトアミドユニット、Ｎ−メチル−Ｎ−ビニルアセトアミドユニットが挙げられる。 The N-vinylacetamide derivative unit is a vinylacetamide structure (-CH 2 -CH (NR-CO-CH 3 )-) (R is a hydrocarbon group, and any hydrogen atom may be substituted with another atom. ), Examples of the N-vinylacetamide derivative unit include N-vinylacetamide unit and N-methyl-N-vinylacetamide unit.
アクリルアミド誘導体ユニットとは、アクリルアミド構造（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ−ＮＲ１Ｒ２）−）（Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子または炭化水素基であり、炭化水素基の任意の水素原子は別の原子で置換されていても良い）を有するユニットのことであり、アクリルアミド誘導体ユニットとしては、例えば、アクリルアミドユニット、Ｎ−メチルアクリルアミドユニット、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドユニット、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミドユニットが挙げられる。 The acrylamide derivative unit is an acrylamide structure (-CH 2- CH (CO-NR 1 R 2 )-) (R 1 and R 2 are independently hydrogen atoms or hydrocarbon groups, and any of the hydrocarbon groups can be used. A hydrogen atom may be substituted with another atom), and examples of the acrylamide derivative unit include an acrylamide unit, an N-methylacrylamide unit, an N-isopropylacrylamide unit, and an N-tert-butyl. Acrylamide units can be mentioned.
メタクリルアミド誘導体ユニットとは、メタクリルアミド構造（−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＯ−ＮＲ１Ｒ２）−）（Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水素原子または炭化水素基であり、炭化水素基の任意の水素原子は別の原子で置換されていても良い）を有するユニットのことであり、メタクリルアミド誘導体ユニットとしては、例えば、メタクリルアミドユニット、Ｎ−イソプロピルメタクリルアミドユニットが挙げられる。 The methacrylamide derivative unit is a methacrylamide structure (-CH 2- C (CH 3 ) (CO-NR 1 R 2 )-) (R 1 and R 2 are independently hydrogen atoms or hydrocarbon groups, respectively. Any hydrogen atom of the hydrocarbon group may be substituted with another atom), and examples of the methacrylamide derivative unit include a methacrylamide unit and an N-isopropylmethacrylamide unit. ..
中でも、前記生体適合性共重合体は、モノマーの共重合性の観点から、ビニルピロリドン・カルボン酸ビニル共重合体、Ｎ−ビニルアルキルアセトアミド・カルボン酸ビニル共重合体、Ｎ−アルキルアクリルアミド・アクリル酸エステル共重合体、およびＮ−アルキルアクリルアミド・メタクリル酸エステル共重合体からなる群から選ばれる１種類以上であることが好ましい。 Among them, the biocompatible copolymer is a vinylpyrrolidone / vinyl carboxylate copolymer, an N-vinylalkylacetamide / vinyl carboxylate copolymer, and an N-alkylacrylamide / acrylic acid from the viewpoint of monomer copolymerization. It is preferably one or more selected from the group consisting of ester copolymers and N-alkylacrylamide / methacrylate copolymers.
前記生体適合性共重合体におけるユニットの配列としては、例えば、ブロック共重合体、交互共重合体又はランダム共重合体等が挙げられる。これらのうち、共重合体全体で親疎水性や運動性の均一性が高いという点から、交互共重合体又はランダム共重合体が好ましい。なかでも、合成が煩雑でないという点から、ランダム共重合体がより好ましい。なお、少なくともモノマー配列の一部が秩序無く並んだ共重合体はランダム共重合体とする。 Examples of the arrangement of units in the biocompatible copolymer include block copolymers, alternating copolymers, random copolymers, and the like. Of these, alternating copolymers or random copolymers are preferable from the viewpoint of high uniformity of homohydrophobicity and motility in the entire copolymer. Of these, a random copolymer is more preferable because the synthesis is not complicated. A copolymer in which at least a part of the monomer sequence is arranged in an orderly manner is a random copolymer.
前記生体適合性共重合体において、前記生体適合性共重合体全体に対する親水性ユニットのモル分率は、３０〜９０％であることが好ましく、４０〜８０％であることがより好ましく、５０〜７０％であることがさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。前記親水性ユニットのモル分率がこの範囲では、共重合体全体の疎水性も親水性が強すぎず、タンパク質や血小板の構造が不安定化させることを回避できるため、好ましい。なお、前記モル分率の算出方法は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行い、ピーク面積から算出する。ピーク同士が重なる等の理由でＮＭＲ測定による前記モル分率の算出ができない場合は、元素分析により前記モル分率を算出してもよい。 In the biocompatible copolymer, the molar fraction of the hydrophilic unit with respect to the entire biocompatible copolymer is preferably 30 to 90%, more preferably 40 to 80%, and 50 to 50 to 50%. It is more preferably 70%. Any preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit. When the molar fraction of the hydrophilic unit is in this range, the hydrophobicity of the entire copolymer is not too hydrophilic, and it is possible to avoid destabilizing the structure of proteins and platelets, which is preferable. The mole fraction is calculated from, for example, nuclear magnetic resonance (NMR) measurement and peak area. If the mole fraction cannot be calculated by NMR measurement because the peaks overlap with each other, the mole fraction may be calculated by elemental analysis.
前記生体適合性共重合体の重量平均分子量は、１，０００以上が好ましく、５，０００以上がより好ましい。この範囲では、血小板やタンパク質の付着抑制効果が発揮されることから、好ましい。一方、生体適合性共重合体の重量平均分子量の上限については特に制限はないが、１,０００,０００以下が好ましく、５００,０００以下がより好ましく、１００,０００以下がさらに好ましい。この範囲の重量平均分子量では、各種溶媒に対する溶解性が良好であることから好ましい。なお、生体適合性共重合体の重量平均分子量は、後述のとおり、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）により測定することができる。 The weight average molecular weight of the biocompatible copolymer is preferably 1,000 or more, more preferably 5,000 or more. In this range, the effect of suppressing the adhesion of platelets and proteins is exhibited, which is preferable. On the other hand, the upper limit of the weight average molecular weight of the biocompatible copolymer is not particularly limited, but is preferably 1,000,000 or less, more preferably 500,000 or less, still more preferably 100,000 or less. A weight average molecular weight in this range is preferable because the solubility in various solvents is good. The weight average molecular weight of the biocompatible copolymer can be measured by gel permeation chromatography (GPC) as described later.
本発明における分離膜は、原子間力顕微鏡により１０００以上の測定点において、前記生体適合性共重合体が含まれる基材の表面の弾性率を測定したとき、
該表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数の、全測定点数に占める割合が、９％以上３０％以下の範囲内である。
The separation membrane in the present invention has an atomic force microscope at 1000 or more measurement points when the elastic modulus of the surface of the substrate containing the biocompatible copolymer is measured.
The ratio of the number of measurement points whose surface elastic modulus is in the range of 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less to the total number of measurement points is in the range of 9% or more and 30% or less.
前記生体適合性共重合体が含まれる基材の表面、すなわち分離膜表面の弾性率は、次のように測定する。本発明の分離膜をエポキシ樹脂でスライドガラスに固定し、片刃で切削するなどして表面を露出する。原子間力顕微鏡のカンチレバーを分離膜の表面と垂直な方向に押し当ててから離す動作を行う。図１にはカンチレバーを押し当てた際のフォースカーブを示す。カンチレバーのたわみがない状態（１１）から分離膜にカンチレバーを近づけていくと、分離膜とカンチレバー間の凝着による引力が生じ、凝着によるカンチレバーのたわみ（１４）が生じる。さらにカンチレバーを押し当てていくと、カンチレバーのたわみが０に戻る点（１３）に到達する。 The elastic modulus of the surface of the base material containing the biocompatible copolymer, that is, the surface of the separation membrane is measured as follows. The separation film of the present invention is fixed to a slide glass with an epoxy resin, and the surface is exposed by cutting with a single edge. The cantilever of the atomic force microscope is pressed in the direction perpendicular to the surface of the separation membrane and then released. FIG. 1 shows a force curve when the cantilever is pressed. When the cantilever is brought closer to the separation membrane from the state where the cantilever is not bent (11), an attractive force is generated due to the adhesion between the separation membrane and the cantilever, and the cantilever is bent due to the adhesion (14). When the cantilever is further pressed, the deflection of the cantilever returns to 0 (13).
得られたフォースカーブから読み取られるカンチレバーのたわみ量（１８）とカンチレバーの変形量（１７）、および、あらかじめ求めているカンチレバーのバネ係数から、弾性率を算出できる。詳細は後述する。一連の動作を２μｍ×２μｍの範囲でカンチレバーを２次元走査しながら繰り返して、表面の弾性率の分布を取得する。 The elastic modulus can be calculated from the amount of deflection of the cantilever (18) read from the obtained force curve, the amount of deformation of the cantilever (17), and the spring coefficient of the cantilever obtained in advance. Details will be described later. A series of operations is repeated while scanning the cantilever in a range of 2 μm × 2 μm in two dimensions to obtain the distribution of the elastic modulus of the surface.
前記原子間力顕微鏡の測定点数は１,０００以上であり、２,０００以上が好ましく、３,０００以上がより好ましい。測定点数が少なすぎると、測定点でのばらつきのため、正確な弾性率のデータが得られないことがある。一方で、測定作業の効率の観点から、前記測定点数は２０,０００以下が好ましく、１０,０００以下がより好ましい。 The number of measurement points of the atomic force microscope is 1,000 or more, preferably 2,000 or more, and more preferably 3,000 or more. If the number of measurement points is too small, accurate elastic modulus data may not be obtained due to variations at the measurement points. On the other hand, from the viewpoint of the efficiency of the measurement work, the number of measurement points is preferably 20,000 or less, more preferably 10,000 or less.
測定点間の距離は、小さすぎると偏った弾性率のデータが得られてしまう虞があるため、０．００５μｍ以上が好ましく、０．０１μｍ以上がより好ましく、０．０２μｍ以上がさらに好ましい。一方、上限については特にないが、測定領域が限られていることから、０．０５μｍ以下が好ましく、０．０４μｍ以下がより好ましい。 If the distance between the measurement points is too small, data on a biased elastic modulus may be obtained. Therefore, 0.005 μm or more is preferable, 0.01 μm or more is more preferable, and 0.02 μm or more is further preferable. On the other hand, although there is no particular upper limit, since the measurement area is limited, 0.05 μm or less is preferable, and 0.04 μm or less is more preferable.
前記基材の表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数の、全測定点数に占める割合が多いほど、表面に柔軟な領域の割合が多くなり、被処理液中の成分、特に、血液中の血小板やタンパク質への刺激が少なくなる。そのため、全測定点に占める割合は９％以上であり、１０％以上が好ましく、１２％以上がより好ましい。一方で、前記基材の表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数の、全測定点数に占める割合が多すぎなければ、前記生体適合性共重合体が表面から溶出する虞が少なくなる。そのため、全測定点数に占める割合は３０％以下であり、２０％以下が好ましく、１５％以下がより好ましい。 The greater the proportion of the number of measurement points in which the elastic modulus of the surface of the base material is in the range of 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less to the total number of measurement points, the greater the proportion of the flexible region on the surface, and the liquid to be treated. Less irritation to the components inside, especially platelets and proteins in the blood. Therefore, the ratio to all measurement points is 9% or more, preferably 10% or more, and more preferably 12% or more. On the other hand, if the elastic modulus of the surface of the base material is not too large in the ratio of the number of measurement points in the range of 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less to the total number of measurement points, the biocompatible copolymer is on the surface. There is less risk of elution from. Therefore, the ratio to the total number of measurement points is 30% or less, preferably 20% or less, and more preferably 15% or less.
また、本発明の分離膜は、原子間力顕微鏡により１,０００以上の測定点において表面の弾性率を測定し、級階級の幅を０．１ｋＰａとしたヒストグラムを作成したとき、前記表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数をＡとし、度数が最大となる階級の測定点数をＢとしたとき、Ａ／Ｂが１以上１０以下の範囲内であることが好ましい。 Further, in the separation membrane of the present invention, when the elastic modulus of the surface is measured at 1,000 or more measurement points by an atomic force microscope and a histogram in which the width of the class is 0.1 kPa is created, the elasticity of the surface is created. When the number of measurement points in the range of 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less is defined as A and the number of measurement points of the class with the maximum frequency is B, the A / B must be in the range of 1 or more and 10 or less. Is preferable.
前記Ａ／Ｂは１以上が好ましく、１．２以上がより好ましく、１．４以上がさらに好ましい。一方で、前記Ａ／Ｂは１０以下が好ましく、５以下がより好ましく、２以下がさらに好ましい。 The A / B is preferably 1 or more, more preferably 1.2 or more, and even more preferably 1.4 or more. On the other hand, the A / B is preferably 10 or less, more preferably 5 or less, and even more preferably 2 or less.
前記度数が最大となる階級は、０．５ｋＰａ以上０．６ｋＰａ以下、０．６ｋＰａ以上０．７ｋＰａ以下、０．７ｋＰａ以上０．８ｋＰａ以下のいずれかであることが好ましい。前記階級が０．７ｋＰａ以上０．８ｋＰａ以下までに収まるのであれば、表面全体が固い分離膜となることもなく、血液中のタンパク質や血小板と接触する際に刺激し、構造を不安定化させるという虞も生じ難い。少なくとも０．５ｋＰａ以上０．６ｋＰａ以下の範囲において度数が最大となる場合には、分離膜の表面の力学的強度が低下し、使用中の劣化や細孔の変形が起こる虞も少なくてすむ。 The class having the maximum frequency is preferably any one of 0.5 kPa or more and 0.6 kPa or less, 0.6 kPa or more and 0.7 kPa or less, and 0.7 kPa or more and 0.8 kPa or less. If the class is within 0.7 kPa or more and 0.8 kPa or less, the entire surface does not become a hard separation membrane, and it stimulates when it comes into contact with proteins and platelets in blood, destabilizing the structure. It is unlikely that this will occur. When the power is maximized in the range of at least 0.5 kPa or more and 0.6 kPa or less, the mechanical strength of the surface of the separation membrane is lowered, and there is less possibility of deterioration during use or deformation of pores.
「疎水性高分子」とは、当該高分子の重量平均分子量を１０,０００以上５０,０００以下とした際に、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇ以下となる高分子のことをいう。疎水性高分子の前記溶解度は、０．１ｇ以下であることが好ましく、０．０１ｇ以下であることがより好ましい。 The "hydrophobic polymer" refers to a polymer having a solubility of 1 g or less in 100 g of pure water at 20 ° C. when the weight average molecular weight of the polymer is 10,000 or more and 50,000 or less. The solubility of the hydrophobic polymer is preferably 0.1 g or less, more preferably 0.01 g or less.
前記疎水性高分子としては、特に制限はないが、ポリスルホン系高分子、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエステルからなる群から選ばれる１種類以上であることが好ましい。なかでも、ポリスルホン系高分子やポリメチルメタクリレートは、分離膜を形成させやすいため好適に用いられる。さらに、膜の透水性が高いことからポリスルホン系高分子が好適に用いられる。前記疎水性高分子は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。 The hydrophobic polymer is not particularly limited, but is selected from the group consisting of polysulfone-based polymers, polystyrene, polyurethane, polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyvinylidene fluoride, polyacrylonitrile, polymethylmethacrylate, polyvinyl chloride, and polyester. It is preferable that there is at least one type. Among them, polysulfone-based polymers and polymethylmethacrylate are preferably used because they easily form a separation membrane. Further, since the membrane has high water permeability, a polysulfone polymer is preferably used. The hydrophobic polymer can be purchased, or can be produced by a known method or a method similar thereto.
「ポリスルホン系高分子」とは、主鎖に芳香環、スルフォニル基及びエーテル基を有する高分子であり、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホン等が挙げられる。例えば、次式（１）及び／又は（２）の化学式で示されるポリスルホン系高分子が好適に使用されるが、これらに限定されるものではない。式中のｎは、１以上２００以下の整数であり、３０以上１００以下が好ましく、５０以上８０以下がより好ましい。なお、ｎが分布を有する場合は、その平均値をｎとする。 The "polysulfone-based polymer" is a polymer having an aromatic ring, a sulfonyl group and an ether group in the main chain, and examples thereof include polysulfone, polyether sulfone, and polyaryl ether sulfone. For example, polysulfone-based polymers represented by the following chemical formulas (1) and / or (2) are preferably used, but are not limited thereto. N in the formula is an integer of 1 or more and 200 or less, preferably 30 or more and 100 or less, and more preferably 50 or more and 80 or less. When n has a distribution, the average value thereof is set to n.
（式中、ｎは、１以上２００以下の範囲内の整数を表す。）
前記分離膜モジュールに用いることができるポリスルホン系高分子は、前記式（１）及び／又は（２）で表される繰り返し単位のみからなる高分子が好適ではあるが、本発明の効果を妨げない範囲で前記式（１）及び／又は（２）で表される繰り返し単位に由来するモノマー以外の他のモノマーと共重合した共重合体や、変性体であってもよい。前記の他のモノマーと共重合した共重合体における前記の他のモノマーの共重合比率は、ポリスルホン系高分子全体に対して１０質量％以下であることが好ましい。
(In the formula, n represents an integer in the range of 1 or more and 200 or less.)
The polysulfone-based polymer that can be used in the separation membrane module is preferably a polymer consisting only of repeating units represented by the formulas (1) and / or (2), but does not interfere with the effects of the present invention. In the range, it may be a copolymer or a modified product copolymerized with a monomer other than the monomer derived from the repeating unit represented by the formulas (1) and / or (2). The copolymerization ratio of the other monomer in the copolymer copolymerized with the other monomer is preferably 10% by mass or less with respect to the total polysulfone polymer.
前記分離膜モジュールに用いることができるポリスルホン系高分子としては、例えば、ユーデルポリスルホンＰ−１７００、Ｐ−３５００（ソルベイ社製）、“ウルトラゾーン（登録商標）”Ｓ３０１０若しくはＳ６０１０（ＢＡＳＦ社製）、 “レーデル（登録商標）”Ａ（ソルベイ社製）又は“ウルトラゾーン（登録商標）”Ｅ（ＢＡＳＦ社製）等のポリスルホン系高分子が挙げられる。 Examples of the polysulfone polymer that can be used in the separation membrane module include Eudelpolysulfone P-1700, P-3500 (manufactured by Solvay), "Ultrazone (registered trademark)" S3010 or S6010 (manufactured by BASF). , "Radel®" A (manufactured by Solvay) or "Ultrazone®" E (manufactured by BASF) and other polysulfone polymers.
「親水性高分子」とは、当該高分子の重量平均分子量を１０,０００以上５０,０００以下とした際に、２０℃の純水１００ｇに対する溶解度が１ｇ以上の高分子となることをいう。前記親水性高分子としては、前記溶解度が１０ｇ以上であることが好ましい。 The "hydrophilic polymer" means a polymer having a solubility of 1 g or more in 100 g of pure water at 20 ° C. when the weight average molecular weight of the polymer is 10,000 or more and 50,000 or less. The hydrophilic polymer preferably has a solubility of 10 g or more.
前記親水性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、およびポリアクリルアミドからなる群から選ばれる１種類以上であることが好ましい。より好ましくは、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及びポリビニルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも一つの親水性高分子である。中でも、疎水性高分子としてポリスルホン系高分子を使用する場合には、相溶性や安全性の観点からポリビニルピロリドンが好適に用いられる。前記親水性高分子は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。前記疎水性高分子と前記親水性高分子の組合せとしては、例えば、前記疎水性高分子は、ポリスルホン系高分子であり、前記親水性高分子は、ポリビニルピロリドンが挙げられる。 The hydrophilic polymer is preferably one or more selected from the group consisting of, for example, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, and polyacrylamide. More preferably, it is at least one hydrophilic polymer selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and polyvinyl alcohol. Among them, when a polysulfone polymer is used as the hydrophobic polymer, polyvinylpyrrolidone is preferably used from the viewpoint of compatibility and safety. The hydrophilic polymer can be purchased, or can be produced by a known method or a method similar thereto. Examples of the combination of the hydrophobic polymer and the hydrophilic polymer include polysulfone-based polymer as the hydrophobic polymer and polyvinylpyrrolidone as the hydrophilic polymer.
分離膜の含水率が高すぎると、分離膜を内蔵した分離膜モジュールの重量が増し、運送のコストが増大する虞があり、さらには製品保管温度によっては分離膜が凍結し性能の低下が起こる虞がある。一方、含水率が少ないドライタイプであれば、分離膜モジュールの軽量化が可能であり、運送のコスト、安全性が向上する。また、分離膜が実質的に乾いている分離膜モジュールでは、使用前のプライミング時の泡抜け性が向上する。以上のことから、本発明に係る分離膜の含水率は、分離膜の自重に対して、１０質量％以下が好ましく、４質量％以下がより好ましく、２質量％以下がさらに好ましい。下限値は特に限定されるものではないが、乾燥時間が長くなりすぎないことから０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましい。なお、分離膜の自重とは、分離膜を絶乾状態まで乾燥後の分離膜の質量を指す。 If the water content of the separation membrane is too high, the weight of the separation membrane module containing the separation membrane may increase, the transportation cost may increase, and the separation membrane freezes depending on the product storage temperature, resulting in deterioration of performance. There is a risk. On the other hand, if the dry type has a low water content, the weight of the separation membrane module can be reduced, and the transportation cost and safety are improved. Further, in the separation membrane module in which the separation membrane is substantially dry, the foam removal property during priming before use is improved. From the above, the water content of the separation membrane according to the present invention is preferably 10% by mass or less, more preferably 4% by mass or less, still more preferably 2% by mass or less, based on the weight of the separation membrane. The lower limit is not particularly limited, but 0.1% by mass or more is preferable, and 0.5% by mass or more is more preferable, because the drying time does not become too long. The weight of the separation membrane refers to the mass of the separation membrane after the separation membrane has been dried to an absolutely dry state.
ここで、本発明における分離膜の「自重に対する含水率」とは次のように求められる。すなわち、乾燥前の分離膜の質量（ａ）、分離膜を絶乾状態まで乾燥後の分離膜の質量（ｂ）を測定し、「自重に対する含水率（質量％）＝１００×（ａ−ｂ）／ｂ」で算出される。 Here, the "water content with respect to its own weight" of the separation membrane in the present invention is obtained as follows. That is, the mass (a) of the separation membrane before drying and the mass (b) of the separation membrane after drying the separation membrane to an absolutely dry state were measured, and "water content (mass%) with respect to own weight = 100 x (ab). ) / B ”.
本発明では、分離膜のタンパク質付着量は次の方法により測定できる。すなわち、分離膜の表面に、ヒト全血１．２Ｌ／ｍ２（３７℃）を、流速３００ｍｌ／（ｍｉｎ・ｍ２）となるように６０分間循環する。例えば、膜面積が０．０５ｍ２の分離膜を評価する場合、ヒト血液０．０６Ｌを流速１５ｍｌ／ｍｉｎとなるように循環する。分離膜の表面を生理食塩水により洗浄後、ＢＣＡアッセイ法によりタンパク質付着量を測定する。ＢＣＡアッセイ法とは、溶液中のタンパク質濃度を、ＢＣＡ試薬とタンパク質との蛍光反応を利用して測定する比色定量法である。 In the present invention, the amount of protein attached to the separation membrane can be measured by the following method. That is, 1.2 L / m 2 (37 ° C.) of whole human blood is circulated on the surface of the separation membrane for 60 minutes at a flow rate of 300 ml / (min · m 2). For example, when evaluating a separation membrane having a membrane area of 0.05 m 2 , 0.06 L of human blood is circulated so as to have a flow rate of 15 ml / min. After washing the surface of the separation membrane with physiological saline, the amount of protein attached is measured by the BCA assay method. The BCA assay method is a colorimetric method for measuring the protein concentration in a solution by using a fluorescent reaction between a BCA reagent and a protein.
前記タンパク質付着量が多いほど、分離膜の細孔の目詰まりが起こっていて、医療用途であれば血液適合性が良好でないことを表す。そのため、前記タンパク質付着量は１４μｇ／ｃｍ２以下が好ましく、１２μｇ／ｃｍ２以下がより好ましく、１０μｇ／ｃｍ２以下がさらに好ましい。一方で、タンパク質付着量が少なすぎると、一度付着したタンパク質が活性化し、脱着している可能性があるため、０．０１μｇ／ｃｍ２以上が好ましく、０．１μｇ／ｃｍ２以上がより好ましい。 The larger the amount of the protein attached, the more the pores of the separation membrane are clogged, which means that the blood compatibility is not good for medical use. Therefore, the protein coating weight is preferably from 14 [mu] g / cm 2 or less, more preferably 12 [mu] g / cm 2 or less, 10 [mu] g / cm 2 or less is more preferred. On the other hand, if the amount of attached protein is too small, the attached protein may be activated and desorbed. Therefore, 0.01 μg / cm 2 or more is preferable, and 0.1 μg / cm 2 or more is more preferable.
本発明では、分離膜の分離性能は、デキストランふるい係数測定のおける分画曲線の傾きにより定量する。デキストランふるい係数とは、デキストラン水溶液を分離膜で濾過した際に、デキストランが分離膜を透過する割合であり、重量平均分子量毎に得られる値である。デキストランふるい係数は次のように測定される。すなわち、分離膜を内蔵した分離膜モジュールに、種々の分子量を有するデキストラン水溶液を流速１００ｍＬ／（ｍｉｎ・ｍ２）、濾過速度２０ｍＬ／（ｍｉｎ・ｍ２）、で通液する。次の各液におけるデキストラン濃度、すなわち原液Ｃｂｉｎ、モジュールから排出される排出液Ｃｂｏｕｔ、濾液Ｃｆについて それぞれ求め、下記式からデキストランふるい係数ＳＣを算出する。
ＳＣ＝２×Ｃｆ／（Ｃｂｉｎ＋Ｃｂｏｕｔ））
各分子量のデキストラン濃度は、ゲル濾過クロマトグラフィー法などの方法で測定できる。測定の際は、分子量と濃度の検量線を、分子量及び濃度が既知のデキストラン溶液から得ればよい。各分子量に対するデキストランふるい係数の値をプロットした分画曲線の傾きｓの大きさ（絶対値）｜ｓ｜が大きいほど、分離性能の高い分離膜といえる。
In the present invention, the separation performance of the separation membrane is quantified by the slope of the fractionation curve in the dextran sieving coefficient measurement. The dextran sieving coefficient is the rate at which dextran permeates the separation membrane when the dextran aqueous solution is filtered through the separation membrane, and is a value obtained for each weight average molecular weight. The dextran sieving coefficient is measured as follows. That is, a dextran aqueous solution having various molecular weights is passed through a separation membrane module having a built-in separation membrane at a flow rate of 100 mL / (min · m 2 ) and a filtration rate of 20 mL / (min · m 2 ). The dextran concentration in each of the following liquids, that is, the undiluted solution Cbin, the discharged liquid Cbout discharged from the module, and the filtrate Cf are obtained, and the dextran sieving coefficient SC is calculated from the following formula.
SC = 2 × Cf / (Cbin + Cbout))
The dextran concentration of each molecular weight can be measured by a method such as gel filtration chromatography. At the time of measurement, a calibration curve of molecular weight and concentration may be obtained from a dextran solution having a known molecular weight and concentration. The larger the magnitude (absolute value) | s | of the slope s of the fractionation curve obtained by plotting the values of the dextran sieving coefficient for each molecular weight, the higher the separation performance.
具体的には、分画曲線の傾き（ｓ）を、ＳＣが０．４の重量平均分子量（ＭＷ０．４）とＳＣが０．６の重量平均分子量（ＭＷ０．６）から、次式で算出する。 Specifically, the slope (s) of the fractionation curve is calculated by the following equation from the weight average molecular weight of 0.4 for SC (MW 0.4) and the weight average molecular weight of SC of 0.6 (MW 0.6). Calculate with.
ｓ＝（０．４−０．６）／（ｌｏｇＭＷ０．４−ｌｏｇＭＷ０．６）
医療用の分離膜の場合、アルブミンなどの有用タンパク質の過剰漏洩を防止し、尿毒素等を効率よく除去率する観点から｜ｓ｜は１以上が好ましく、１．２以上がより好ましく、１．４以上がさらに好ましい。一方で、過度にシャープな分画を有する分離膜を製造することは困難であるため、｜ｓ｜は１００以下が好ましく、１０以下がより好ましく、２以下がさらに好ましい。
s = (0.4-0.6) / (logM W0.4- logM W0.6 )
In the case of a separation membrane for medical use, | s | is preferably 1 or more, more preferably 1.2 or more, from the viewpoint of preventing excessive leakage of useful proteins such as albumin and efficiently removing uremic toxins and the like. 4 or more is more preferable. On the other hand, since it is difficult to produce a separation membrane having an excessively sharp fraction, | s | is preferably 100 or less, more preferably 10 or less, and even more preferably 2 or less.
本発明の分離膜を内蔵した分離膜モジュールは、被処理液から回収したい物質と除去したい物質とを分離することが可能である。前記分離膜の形態には、平膜、中空糸膜等が挙げられる。この内、効率的な物質除去が可能であることから、分離膜の形態は、中空糸膜であることが好ましい。 The separation membrane module containing the separation membrane of the present invention can separate the substance to be recovered from the liquid to be treated and the substance to be removed. Examples of the form of the separation membrane include a flat membrane and a hollow fiber membrane. Of these, the form of the separation membrane is preferably a hollow fiber membrane because efficient substance removal is possible.
図２は、本発明の分離膜の一形態である中空糸膜を内蔵した中空糸膜モジュールの一態様を示す概略図である。中空糸膜モジュールは、筒状のケース２１と中空糸膜２３を備え、該ケース２１に中空糸膜２３が内蔵されている。具体的には、必要な長さに切断された中空糸膜２３の束が、筒状のケース２１に収められていることが好ましい。中空糸膜の両端部は、ポッティング材２７などによって、筒状のケース２１の両端部に固定化されていることが好ましい。このとき、中空糸膜２３の両端は開口している。
FIG. 2 is a schematic view showing one aspect of a hollow fiber membrane module incorporating a hollow fiber membrane, which is a form of the separation membrane of the present invention. The hollow fiber membrane module includes a
また、中空糸膜モジュールは、筒状のケース２１の両端にヘッダー２４Ａおよび２４Ｂを備えることが好ましい。ヘッダー２４Ａは中空糸膜内側入口（被処理液注入口）２５Ａを備えることが好ましい。また、ヘッダー２４Ｂは中空糸膜内側出口（被処理液排出口）２５Ｂを備えることが好ましい。さらに、中空糸膜モジュールは、図２のように、ケースの側面部であって、ケースの両端部の近傍に、中空糸膜外側ノズル（処理液注入口）２６Ａと中空糸膜外側ノズル（処理液排出口）２６Ｂを備えることが好ましい。
Further, it is preferable that the hollow fiber membrane module is provided with
通常、被処理液は、中空糸膜内側入口（被処理液注入口）２５Ａから導入され、中空糸膜の内側を通って、中空糸膜内側出口（被処理液排出口）２５Ｂから排出される。一方、処理液は、通常、中空糸膜外側ノズル２６Ａ（処理液注入口）から導入され、中空糸膜の外側を通って、中空糸膜外側ノズル２６Ｂ（処理液排出口）から排出される。つまり、通常、被処理液の流れ方向と、処理液の流れ方向は対向する。
Normally, the liquid to be treated is introduced from the hollow fiber membrane inner inlet (processed liquid injection port) 25A, passes through the inside of the hollow fiber membrane, and is discharged from the hollow fiber membrane inner outlet (processed liquid discharge port) 25B. .. On the other hand, the treatment liquid is usually introduced from the hollow fiber membrane
前記中空糸膜モジュールが、医療用途に供される場合は、通常、被処理液となる血液は、中空糸膜内側入口（被処理液注入口）２５Ａから導入され、中空糸膜の内側を通ることによって、人工的に透析され、中空糸膜内側出口（被処理液排出口）２５Ｂから、回収目的物質である、浄化後の血液が排出される。つまり、中空糸膜内側入口（被処理液注入口２５Ａ）から、中空糸膜の内側を通じて、中空糸膜内側出口（被処理液排出口２５Ｂ）までの流路が、被処理液の流路（血液側流路）となる。以下、この流路を単に「血液側流路」と称することがある。
When the hollow fiber membrane module is used for medical purposes, blood to be treated is usually introduced from the hollow fiber membrane inner inlet (processed liquid injection port) 25A and passes through the inside of the hollow fiber membrane. As a result, the dialysis is artificially performed, and the purified blood, which is the recovery target substance, is discharged from the hollow fiber membrane inner outlet (treatment liquid discharge port) 25B. That is, the flow path from the hollow fiber membrane inner inlet (processed
一方、処理液となる透析液は、中空糸膜外側ノズル（処理液注入口）２６Ａから導入され、中空糸膜の外側を通ることによって、被処理液（血液）を浄化（透析）せしめ、中空糸膜外側ノズル（処理液排出口）２６Ｂから、血液中の有毒成分（廃棄物質）を含んだ透析液が排出される。つまり、中空糸膜外側ノズル（処理液注入口）２６Ａから、中空糸膜の外側を通じて、中空糸膜外側ノズル（処理液排出口）２６Ｂまでの流路が、処理液の流路（透析液流路）となる。以下、この流路を単に「透析液流路」と称することがある。
また、前記分離膜からの溶出物の量が多いと、透析等の血液浄化用途に用いる際、血液中へ溶出物が混入し、有害事象や合併症の原因となる虞がある。ここで溶出物は、高分子（重量平均分子量１０，０００以上）の溶出物を指す。前記溶出物の量は、１．０ｍｇ／ｍ２以下が好ましく、０．８ｍｇ／ｍ２以下がより好ましく、０．７ｍｇ／ｍ２以下がさらに好ましい。最も好ましくは、０．０ｍｇ／ｍ２である。
On the other hand, the dialysate to be the treatment liquid is introduced from the hollow fiber membrane outer nozzle (treatment liquid injection port) 26A and passes through the outside of the hollow fiber membrane to purify (dialyze) the liquid to be treated (dialysis) and become hollow. A dialysate containing a toxic component (waste substance) in blood is discharged from the outer nozzle (treatment liquid discharge port) 26B of the filament membrane. That is, the flow path from the hollow fiber membrane outer nozzle (treatment liquid injection port) 26A to the hollow fiber membrane outer nozzle (treatment liquid discharge port) 26B through the outside of the hollow fiber membrane is the flow path of the treatment liquid (dialysis liquid flow). Road). Hereinafter, this flow path may be simply referred to as a “dialysate flow path”.
In addition, if the amount of eluate from the separation membrane is large, the eluate may be mixed into the blood when used for blood purification applications such as dialysis, which may cause adverse events and complications. Here, the eluate refers to an eluate of a polymer (weight average molecular weight of 10,000 or more). The amount of the eluate is preferably 1.0 mg / m 2 or less, more preferably 0.8 mg / m 2 or less, still more preferably 0.7 mg / m 2 or less. Most preferably, it is 0.0 mg / m 2 .
分離膜が中空糸膜の場合は、溶出物の量は以下のように測定する。すなわち、中空糸膜モジュールの中空糸膜内側の流路に超純水を１００ｍｌ／（ｍｉｎ・ｍ２）で５分間通液し、ついで同様に中空糸膜内側から外側に向かって、１００ｍｌ／（ｍｉｎ・ｍ２）で５分間通液し、さらに中空糸膜内側の流路に超純水を１００ｍｌ／（ｍｉｎ・ｍ２）で５分間通液する。ここで、超純水とは、導電率が１０ＭΩ・ｃｍ以上の水を指す。次に、中空糸膜内側流路に３７℃に加温した４Ｌ／ｍ２の新たな超純水を２００ｍｌ／（ｍｉｎ・ｍ２）で４時間循環させながら通液し、４時間循環させる。この４時間循環した水を凍結乾燥し、１００倍に濃縮したものを測定サンプルとして、ゲルろ過クロマトグラフィー等を用いて、サンプル中に存在する高分子量を測定する。溶出物量（ｍｇ／ｍ２）は下記式によって算出される。当該溶出物量は、小数点第２位を四捨五入した値を用いる。 When the separation membrane is a hollow fiber membrane, the amount of eluate is measured as follows. That is, ultrapure water is passed through the flow path inside the hollow fiber membrane of the hollow fiber membrane module at 100 ml / (min · m 2 ) for 5 minutes, and then 100 ml / () from the inside to the outside of the hollow fiber membrane. Pass the liquid at min · m 2 ) for 5 minutes, and then pass ultrapure water at 100 ml / (min · m 2 ) for 5 minutes through the flow path inside the hollow fiber membrane. Here, ultrapure water refers to water having a conductivity of 10 MΩ · cm or more. Next, 4 L / m 2 of new ultrapure water heated to 37 ° C. is passed through the inner flow path of the hollow fiber membrane while being circulated at 200 ml / (min · m 2 ) for 4 hours, and circulated for 4 hours. The water circulated for 4 hours is freeze-dried and concentrated 100 times as a measurement sample, and the amount of high molecular weight present in the sample is measured by using gel filtration chromatography or the like. The amount of eluate (mg / m 2 ) is calculated by the following formula. For the amount of the eluate, the value rounded to the second decimal place is used.
溶出物量（ｍｇ／ｍ２）＝測定サンプル中の高分子量（ｍｇ）／中空糸膜の内表面の面積の合計値（ｍ２）
中空糸膜の内表面の面積の合計値（ｍ２）＝π×中空糸膜内径（ｍ）×有効長（ｍ）×糸本数（本）
ここで、有効長とは、中空糸膜モジュールに充填された中空糸膜において後述するポッティング材が付着していない部分を言う。ポッティング材とは、中空糸膜モジュール内部に中空糸膜を固定するための樹脂剤を指し、主にエポキシ樹脂又はウレタン樹脂が使用される。
Eluate amount (mg / m 2 ) = High molecular weight (mg) in the measurement sample / Total value of the inner surface area of the hollow fiber membrane (m 2 )
Total value of the inner surface area of the hollow fiber membrane (m 2 ) = π x hollow fiber membrane inner diameter (m) x effective length (m) x number of threads (threads)
Here, the effective length refers to a portion of the hollow fiber membrane filled in the hollow fiber membrane module to which the potting material described later does not adhere. The potting material refers to a resin agent for fixing the hollow fiber membrane inside the hollow fiber membrane module, and an epoxy resin or urethane resin is mainly used.
前記中空糸膜モジュールを製造する方法としては、その用途により種々の方法があるが、その一態様としては、中空糸膜の製造工程と、当該中空糸膜をモジュールに組み込む工程とにわけることができる。中空糸膜モジュールの製造において、放射線照射による処理は、中空糸膜をモジュールに組み込む工程の前に行ってもよいし、中空糸膜をモジュールに組み込む工程の後に行ってもよい。特に、中空糸膜モジュールが医療用である場合、モジュールに組み込む工程の後に、放射線照射による処理としてγ線照射による処理を行うことは、滅菌も同時に行うことができる点で好ましい。 There are various methods for manufacturing the hollow fiber membrane module depending on its use, and one aspect thereof is divided into a process for manufacturing the hollow fiber membrane and a step for incorporating the hollow fiber membrane into the module. it can. In the manufacture of the hollow fiber membrane module, the treatment by irradiation may be performed before the step of incorporating the hollow fiber membrane into the module, or may be performed after the step of incorporating the hollow fiber membrane into the module. In particular, when the hollow fiber membrane module is for medical use, it is preferable to perform a treatment by γ-ray irradiation as a treatment by irradiation after the step of incorporating the module, because sterilization can be performed at the same time.
前記中空糸膜モジュールを製造する方法についての一例を示す。 An example of the method for manufacturing the hollow fiber membrane module is shown.
中空糸膜の製造方法としては、例えば、次の方法がある。すなわち、ポリスルホンとポリビニルピロリドン（質量比率２０：１〜１：５が好ましく、５：１〜１：１がより好ましい）をポリスルホンの良溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はジオキサン等が好ましい）及び貧溶媒（水、エタノール、メタノール又はグリセリン等が好ましい）の混合溶液に溶解させた原液（濃度は、１０〜３０質量％が好ましく、１５〜２５質量％がより好ましい）を二重環状口金から吐出する際に内側に注入液を流し、乾式部を走行させた後凝固浴へ導く。この際、乾式部の湿度が影響を与えるために、乾式部走行中に膜外表面からの水分補給によって、外表面近傍での相分離挙動を速め、孔径拡大し、結果として透析の際の透過・拡散抵抗を減らすことも可能である。相対湿度としては６０〜９０％が好適である。この範囲の相対湿度では、孔径が小さくなり、透析の際の透過・拡散抵抗の増大を回避することができる。そのため、また、注入液組成としてはプロセス適性から原液に用いた溶媒を基本とする組成からなるものを用いることが好ましい。注入液濃度としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いたときは、４５〜８０質量％が好適に用いられ、６０〜７５質量％の水溶液がより好適に用いられる。 As a method for producing the hollow fiber membrane, for example, there are the following methods. That is, polysulfone and polyvinylpyrrolidone (preferably mass ratio 20: 1 to 1: 5, more preferably 5: 1 to 1: 1) are used as a good solvent for polysulfone (N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N, N-). A stock solution dissolved in a mixed solution of dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, etc. (preferably) and a poor solvent (water, ethanol, methanol, glycerin, etc. are preferable) (concentration is preferably 10 to 30% by mass, 15 to 15). 25% by mass is more preferable), the injection liquid is flowed inward when the double annular mouthpiece is discharged, and the dry part is run and then led to the coagulation bath. At this time, since the humidity of the dry part has an influence, hydration from the outer surface of the membrane during the running of the dry part accelerates the phase separation behavior near the outer surface and expands the pore size, resulting in permeation during dialysis. -It is also possible to reduce the diffusion resistance. The relative humidity is preferably 60 to 90%. At a relative humidity in this range, the pore diameter becomes small, and it is possible to avoid an increase in permeation / diffusion resistance during dialysis. Therefore, it is preferable to use an injection solution having a composition based on the solvent used in the stock solution because of process suitability. As the injection solution concentration, for example, when N, N-dimethylacetamide is used, 45 to 80% by mass is preferably used, and 60 to 75% by mass of an aqueous solution is more preferably used.
前記良溶媒とは、製膜原液においてポリスルホン系高分子を溶解する溶媒のことであり、好ましくは１０質量％以上溶解する溶媒のことである。特に限定はしないが、溶解性から、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドやＮ−メチルピロリドンが好適に用いられる。一方、貧溶媒とは、製膜原液において、ポリスルホン系高分子を溶解しない溶媒のことであり、０．１質量％以上溶解しない溶媒が好ましい。特に限定はしないが、水が好適に用いられる。 The good solvent is a solvent that dissolves the polysulfone polymer in the membrane-forming stock solution, and is preferably a solvent that dissolves 10% by mass or more. Although not particularly limited, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone are preferably used because of their solubility. On the other hand, the poor solvent is a solvent that does not dissolve the polysulfone polymer in the membrane-forming stock solution, and a solvent that does not dissolve 0.1% by mass or more is preferable. Although not particularly limited, water is preferably used.
混合溶媒における良溶媒および貧溶媒の質量比率は、１００：１〜５０：１が好ましく、８５：１〜６０：１がより好ましい。 The mass ratio of the good solvent and the poor solvent in the mixed solvent is preferably 100: 1 to 50: 1, more preferably 85: 1 to 60: 1.
また、ポリメチルメタクリレートを含む中空糸膜を製造する方法についての一例を示す。 Further, an example of a method for producing a hollow fiber membrane containing polymethylmethacrylate will be shown.
まず、ポリメチルメタクリレートを溶媒に溶かした製膜原液を調製する。このとき、陰性荷電基を有するポリマーを同時に溶解することもできる。陰性荷電が高く、原液中のポリマー濃度が低い程、中空糸膜の含水率を高くすることができるため、原液濃度を適宜設定することにより、抱液率をコントロールすることが可能である。かかる観点から、本発明において好ましい原液濃度は３０重量％以下であり、より好ましくは２２重量％以下で用いられる。 First, a membrane-forming stock solution in which polymethylmethacrylate is dissolved in a solvent is prepared. At this time, the polymer having a negatively charged group can be dissolved at the same time. The higher the negative charge and the lower the polymer concentration in the stock solution, the higher the water content of the hollow fiber membrane can be. Therefore, the liquid holding rate can be controlled by appropriately setting the stock solution concentration. From this point of view, the undiluted solution concentration in the present invention is preferably 30% by weight or less, and more preferably 22% by weight or less.
中空糸膜は、内側の管に中空部分を形成させるための液体もしくは気体を、外側の管に製膜原液を流すことができる二重環状口金を用い、これらの液体等を一定距離の乾式部を通した後に凝固浴に吐出する事により得られる。内側の管に注入される液体としては、例えば、水やアルコールなどの凝固剤、これらの混合物、あるいはこれらに溶解可能なポリマーやそれとの混合物の非溶媒であるような疎水性の液体、たとえば、ｎ−オクタン、流動パラフィンなどの脂肪族炭化水素、ミリスチン酸イソプロピルの様な脂肪酸エステルなども使用できる。また、吐出したポリメチルメタクリレートが空中での温度変化によってゲル化したり、凝固によって速やかに強固な構造を形成したりする場合には、自己吸引や圧入によって、窒素ガスや空気などの不活性気体を用いることができる。このような気体注入法は工程上からも非常に有利な方法である。温度変化によってゲル化をおこすような原液系の場合には、乾式部において冷風を吹き付け、ゲル化を促進させることができる。 The hollow fiber membrane uses a double annular cap that allows a liquid or gas to form a hollow portion in the inner tube and a film-forming stock solution in the outer tube, and these liquids and the like are dried at a certain distance. It is obtained by discharging it into a coagulation bath after passing it through. The liquid injected into the inner tube includes, for example, a coagulant such as water or alcohol, a mixture thereof, or a hydrophobic liquid such as a polymer soluble in these or a mixture thereof, for example, a hydrophobic liquid. Aliphatic hydrocarbons such as n-octane and liquid paraffin, fatty acid esters such as isopropyl myristate, and the like can also be used. In addition, when the discharged polymethylmethacrylate gels due to a temperature change in the air or rapidly forms a strong structure due to solidification, an inert gas such as nitrogen gas or air is released by self-suction or press-fitting. Can be used. Such a gas injection method is a very advantageous method from the viewpoint of the process. In the case of a stock solution system that causes gelation due to a temperature change, cold air can be blown at the dry part to promote gelation.
二重管環状口金から吐出された原液は凝固浴にて中空糸膜状に凝固される。凝固浴は通常、水やアルコールなどの凝固剤、または製膜原液を構成している溶媒との混合物からなる。通常は水を用いることができる。 The undiluted solution discharged from the double-tube annular mouthpiece is solidified into a hollow fiber membrane in a coagulation bath. The coagulation bath usually consists of a coagulant such as water or alcohol, or a mixture with a solvent constituting the membrane-forming stock solution. Water can usually be used.
次いで、凝固した中空糸膜に付着している溶媒を洗浄する工程を通過させる。中空糸膜を洗浄する手段は特に限定されないが、多段の水を張った水洗浴中に中空糸膜を通過させる方法が好んで用いられる。水洗浴中の水の温度は、ポリメチルメタクリレートを含む膜である場合、３０〜５０℃が用いられる。 Next, the process of washing the solvent adhering to the solidified hollow fiber membrane is passed. The means for cleaning the hollow fiber membrane is not particularly limited, but a method of passing the hollow fiber membrane through a water-washing bath filled with multiple stages of water is preferably used. The temperature of water in the washing bath is 30 to 50 ° C. in the case of a membrane containing polymethylmethacrylate.
さらに、ポリフッ化ビニリデンを含む中空糸膜を製造する方法についての一例を示す。ポリフッ化ビニリデンと親水性高分子とを、それらの共通の良溶媒に溶解させた製膜原液を調製する。ポリフッ化ビニリデンを含む中空糸膜では、親水性高分子として少なくとも１種のポリエチレングリコールを用いることが好ましく、２種以上のポリエチレングリコールを用いても、或いは、他の親水性高分子を併用しても構わない。併用可能な親水性高分子としては、特に限定されるものではないが、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。 Furthermore, an example of a method for producing a hollow fiber membrane containing polyvinylidene fluoride will be shown. A membrane-forming stock solution in which polyvinylidene fluoride and a hydrophilic polymer are dissolved in a common good solvent thereof is prepared. In the hollow fiber membrane containing polyvinylidene fluoride, it is preferable to use at least one kind of polyethylene glycol as a hydrophilic polymer, or even if two or more kinds of polyethylene glycols are used, or in combination with another hydrophilic polymer. It doesn't matter. The hydrophilic polymer that can be used in combination is not particularly limited, and examples thereof include polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol.
上記の製造方法において、製膜時の成型用ノズルとして二重環状口金を用い、製膜原液を、中空部分を形成させるための液体もしくは気体とともにその二重管環状口金から吐出し、水を主成分とする溶液中で凝固させることが好ましい。製膜原液に用いる共通溶媒としては、製膜原液の安定性を向上させる観点で、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドからなる群より選択される少なくとも１種の溶媒を用いることが好ましい。取扱いの簡便性及びより高い透水性が得られる観点から、ジメチルアセトアミドを用いることが特に好ましい。 In the above manufacturing method, a double annular mouthpiece is used as a molding nozzle during film formation, and the membrane-forming stock solution is discharged from the double tube annular mouthpiece together with a liquid or gas for forming a hollow portion, and mainly water. It is preferable to coagulate in the solution as a component. As the common solvent used in the membrane-forming stock solution, at least one solvent selected from the group consisting of N-methylpyrrolidone, dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide shall be used from the viewpoint of improving the stability of the membrane-forming stock solution. Is preferable. It is particularly preferable to use dimethylacetamide from the viewpoint of ease of handling and higher water permeability.
製膜原液は、二重管環状口金から押し出された後、水を主成分とする溶液中で凝固させる。製膜原液を凝固させる、水を主成分とする溶液槽の溶液温度（Ｔｂ℃）が、製膜原液の温度（Ｔｄ℃）に対して、Ｔｄ＋５≦Ｔｂ≦Ｔｄ＋３０の関係を満たし、且つ、製膜原液の濁り点温度（Ｔｃ℃）が、Ｔｄ≦Ｔｃ≦Ｔｂの関係を満たすことが好ましい。このような温度範囲の関係を満たした条件下で製膜することにより、高い透水性の多孔質膜が得られるとともに、凝固液の拡散速度が上がるため、前記親水性高分子の少なくとも一部が多孔質体の骨格中に埋抱された状態で凝固が完了するので、親水性高分子の残量を望ましい範囲に調整することができる。 The membrane-forming stock solution is extruded from the double-tube annular mouthpiece and then coagulated in a water-based solution. The solution temperature (Tb ° C.) of the water-based solution tank that coagulates the membrane-forming stock solution satisfies the relationship of Td + 5 ≤ Tb ≤ Td + 30 with respect to the temperature of the membrane-forming stock solution (Td ° C.). It is preferable that the turbidity point temperature (Tc ° C.) of the membrane stock solution satisfies the relationship of Td ≦ Tc ≦ Tb. By forming a film under conditions satisfying such a temperature range relationship, a highly water-permeable porous film can be obtained and the diffusion rate of the coagulating liquid is increased, so that at least a part of the hydrophilic polymer is present. Since the solidification is completed while being embedded in the skeleton of the porous body, the remaining amount of the hydrophilic polymer can be adjusted to a desired range.
中空糸膜をモジュールに内蔵する方法としては、特に限定されないが、例えば、次の方法がある。まず、中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、筒状ケースに入れる。その後、両端に仮のキャップをし、中空糸膜両端部にポッティング材を入れる。このとき遠心機でモジュールを回転させながらポッティング材を入れる方法は、ポッティング材が均一に充填されるために好ましい。ポッティング材が固化した後、中空糸膜の両端が開口するように両端部を切断し、中空糸膜モジュールを得る。 The method of incorporating the hollow fiber membrane into the module is not particularly limited, and for example, there are the following methods. First, the hollow fiber membrane is cut to a required length, the required number is bundled, and then the hollow fiber membrane is placed in a tubular case. After that, temporary caps are put on both ends, and potting materials are put on both ends of the hollow fiber membrane. At this time, the method of inserting the potting material while rotating the module with a centrifuge is preferable because the potting material is uniformly filled. After the potting material is solidified, both ends of the hollow fiber membrane are cut so that both ends are opened to obtain a hollow fiber membrane module.
前記生体適合性共重合体の分離膜の表面への導入方法としては、例えば、分離膜を形成した後に生体適合性共重合体をコーティングする方法が好ましく用いられ、生体適合性共重合体を溶液（好ましくは水溶液）として分離膜の表面に接触させる方法が用いられる。より具体的には、生体適合性共重合体の溶液を所定流量で流す方法、前記溶液に分離膜を浸漬させる方法が挙げられる。さらには、前記生体適合性共重合体を含む溶液を、分離膜に濾過をかけながら接触させる方法が好適に行われる。前記生体適合性共重合体は濾過をかけて接触させることで、効率的に分離膜表面への導入量を高めることができる。また、分離膜の表面に押しつけられるために、物理的な高分子鎖の絡み合いなどの作用によって、溶出を低減させることができる。分離膜が中空糸膜である場合、通常、血液等の処理液は中空糸膜の内側に通液されるため、中空糸膜の内表面の生体適合性共重合体の導入量を増加する観点から、中空糸膜の内側から外側へ濾過をかけながら接触させる方法がより好ましい。ここで濾過がかかった状態とは、生体適合性共重合体を含む溶液の通液流量の１％以上であり、好ましくは１０％以上、より好ましくは５０％以上が濾液として出てきている状態をいう。上限は１００％、すなわち、全濾過である。 As a method for introducing the biocompatible copolymer onto the surface of the separation membrane, for example, a method of coating the biocompatible copolymer after forming the separation membrane is preferably used, and the biocompatible copolymer is used as a solution. A method of contacting the surface of the separation membrane as (preferably an aqueous solution) is used. More specifically, a method of flowing a solution of the biocompatible copolymer at a predetermined flow rate and a method of immersing the separation membrane in the solution can be mentioned. Further, a method of bringing the solution containing the biocompatible copolymer into contact with the separation membrane while filtering is preferably performed. The biocompatible copolymer can be efficiently introduced into the surface of the separation membrane by filtering and contacting the copolymer. Further, since it is pressed against the surface of the separation membrane, elution can be reduced by the action of physical entanglement of polymer chains and the like. When the separation membrane is a hollow fiber membrane, a treatment liquid such as blood is usually passed through the inside of the hollow fiber membrane, so that the amount of biocompatible copolymer introduced on the inner surface of the hollow fiber membrane is increased. Therefore, a method of contacting the hollow fiber membrane while filtering from the inside to the outside is more preferable. Here, the filtered state is a state in which 1% or more, preferably 10% or more, more preferably 50% or more of the flow rate of the solution containing the biocompatible copolymer comes out as a filtrate. To say. The upper limit is 100%, that is, total filtration.
その他、分離膜を形成する原液に生体適合性共重合体を添加して、製膜する方法において、意図的に生体適合性共重合体が分離膜の表面に集まるように条件設定する方法も挙げられる。 In addition, in the method of adding a biocompatible copolymer to the stock solution forming the separation membrane to form a membrane, a method of setting conditions so that the biocompatible copolymer intentionally gathers on the surface of the separation membrane is also mentioned. Be done.
前記生体適合性共重合体を溶解した水溶液をモジュール内の分離膜に通液させ、分離膜の表面へ導入する場合、前記水溶液中の生体適合性共重合体の濃度は０．００１質量％以上が好ましく、０．０１質量％以上がより好ましく、０．０３質量％以上がさらに好ましい。この範囲の濃度では、十分な量の高分子が表面に導入されるため好ましい。一方で、前記水溶液中の生体適合性共重合体の濃度は１０質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましい。この範囲の濃度では、モジュールからの溶出物の増加が起こりにくいため、好ましい。 When an aqueous solution in which the biocompatible copolymer is dissolved is passed through a separation membrane in a module and introduced onto the surface of the separation membrane, the concentration of the biocompatible copolymer in the aqueous solution is 0.001% by mass or more. Is preferable, 0.01% by mass or more is more preferable, and 0.03% by mass or more is further preferable. Concentrations in this range are preferable because a sufficient amount of polymer is introduced into the surface. On the other hand, the concentration of the biocompatible copolymer in the aqueous solution is preferably 10% by mass or less, more preferably 1% by mass or less. Concentrations in this range are preferable because the eluate from the module is unlikely to increase.
なお、前記生体適合性共重合体が水に所定の濃度溶解しない場合は、分離膜を溶解しない有機溶媒又は水と相溶し、かつ分離膜を溶解しない有機溶媒と水との混合溶媒に溶解させてもよい。前記有機溶媒又は前記混合溶媒に用いる有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール又はプロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 When the biocompatible copolymer does not dissolve in water at a predetermined concentration, it dissolves in an organic solvent that does not dissolve the separation membrane or a mixed solvent of an organic solvent that does not dissolve the separation membrane and water. You may let me. Examples of the organic solvent used for the organic solvent or the mixed solvent include, but are not limited to, alcohol-based solvents such as methanol, ethanol, and propanol.
また、前記混合溶媒中の有機溶媒の質量分率は、６０％以下が好ましく、１０％以下がより好ましく、１％以下がさらに好ましい。この範囲の混合溶媒中の有機溶媒の質量分率では、分離膜全体が膨潤・変形し、強度が低下することが回避できるため、好ましい。 The mass fraction of the organic solvent in the mixed solvent is preferably 60% or less, more preferably 10% or less, still more preferably 1% or less. A mass fraction of the organic solvent in the mixed solvent in this range is preferable because it is possible to prevent the entire separation membrane from swelling and deforming and reducing the strength.
また、前記生体適合性共重合体の水溶液の温度は１０〜８０℃が好ましく、製造時の安全性の観点から１５〜６５℃がより好ましく、２０〜５０℃がさらに好ましい。 The temperature of the aqueous solution of the biocompatible copolymer is preferably 10 to 80 ° C, more preferably 15 to 65 ° C, and even more preferably 20 to 50 ° C from the viewpoint of safety during production.
前記生体適合性共重合体がカルボン酸ビニルユニットを含有する場合、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）により分離膜の表面を分析して、エステル基由来の炭素ピークが検出されることや、飛行時間型二次イオン質量分析（ＴＯＦ−ＳＩＭＳ）により分離膜の表面を分析して、カルボン酸イオンシグナルが検出されることで、前記生体適合性共重合体が分離膜に導入されたことが確認できる。 When the biocompatible copolymer contains a vinyl carboxylate unit, the surface of the separation membrane is analyzed by X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) to detect carbon peaks derived from ester groups, and the flight time. By analyzing the surface of the separation membrane by type secondary ion mass spectrometry (TOF-SIMS) and detecting the carboxylic acid ion signal, it can be confirmed that the biocompatible copolymer has been introduced into the separation membrane. ..
分離膜の自重に対する含水率が０．１〜１０質量％の範囲内の分離膜モジュールとする方法としては、モジュール化前に含水率１０質量％以下に乾燥させた分離膜を積層し、ケースに組み込み、モジュール化する方法や分離膜モジュールとした後に分離膜を乾燥させる方法がある。特に限定はしないが、モジュール化した後に乾燥させる場合、含水率１０質量％以下に乾燥させるのに時間がかかる問題や、分離膜を積層した状態で乾燥するときに膜同士の固着が起こる懸念があるため、モジュール化前に分離膜を乾燥させておくことが好ましい。 As a method for forming a separation membrane module in which the water content of the separation membrane is within the range of 0.1 to 10% by mass, a separation membrane dried to a water content of 10% by mass or less before modularization is laminated and put on a case. There is a method of incorporating and modularizing, and a method of drying the separation membrane after making it into a separation membrane module. Although not particularly limited, when drying after modularization, there is a problem that it takes time to dry to a moisture content of 10% by mass or less, and there is a concern that the membranes may stick to each other when the separation membranes are dried in a laminated state. Therefore, it is preferable to dry the separation membrane before modularization.
分離膜を乾燥処理する方法としては、熱風による乾燥やマイクロ波照射により乾燥させる方法がある。特に限定はしないが、簡便さから熱風による乾燥が好適に用いられる。 As a method for drying the separation membrane, there are a method of drying with hot air and a method of drying with microwave irradiation. Although not particularly limited, drying with hot air is preferably used because of its simplicity.
熱風による乾燥では、乾燥温度は５０℃以上が好ましく、７０℃以上がより好ましい。このような温度では、親水性高分子の分解および劣化や、分離膜同士の癒着がひきおこされることを回避し得るため好ましい。一方で乾燥温度は１５０℃以下が好ましく、１３０℃以下がより好ましく、１２０℃以下がより好ましい。このような温度では乾燥処理に要する時間を短縮し得るため好ましい。 In the drying with hot air, the drying temperature is preferably 50 ° C. or higher, more preferably 70 ° C. or higher. At such a temperature, decomposition and deterioration of the hydrophilic polymer and adhesion between the separation membranes can be avoided, which is preferable. On the other hand, the drying temperature is preferably 150 ° C. or lower, more preferably 130 ° C. or lower, and even more preferably 120 ° C. or lower. Such a temperature is preferable because the time required for the drying treatment can be shortened.
マイクロ波照射による乾燥でも、分離膜温度が１００℃以下で乾燥することが好ましく、８０℃以下で乾燥することがより好ましい。分離膜温度がこの範囲では、親水性高分子の分解や劣化、分離膜の性能低下を回避することができるため好ましい。分離膜温度を制御する方法としては、特に限定はしないが、減圧下でマイクロ波照射を行う方法などがある。 Even in the case of drying by microwave irradiation, the separation membrane temperature is preferably 100 ° C. or lower, and more preferably 80 ° C. or lower. When the separation membrane temperature is in this range, decomposition and deterioration of the hydrophilic polymer and deterioration of the performance of the separation membrane can be avoided, which is preferable. The method for controlling the separation membrane temperature is not particularly limited, but there is a method of performing microwave irradiation under reduced pressure.
前記分離膜モジュールは、前記の方法によって製造された分離膜がケースに内蔵されることによって得られるものであることが好ましい。 The separation membrane module is preferably obtained by incorporating the separation membrane produced by the above method into a case.
前記分離膜が中空糸膜である場合、モジュールに内蔵する方法としては、特に限定されないが、一例を示すと次の通りである。まず、中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、筒状のケースに入れる。その後、両端に仮のキャップをし、中空糸膜両端部にポッティング材を入れる。このとき遠心機でモジュールを回転させながらポッティング材を入れる方法は、ポッティング材が均一に充填できるため好ましい方法である。ポッティング材が固化した後、中空糸膜の両端が開口するように両端部を切断する。ケースの両端にヘッダーを取り付け、ヘッダーおよびケースのノズル部分に栓をすることで中空糸膜モジュールを得る。 When the separation membrane is a hollow fiber membrane, the method of incorporating the separation membrane into the module is not particularly limited, but an example is as follows. First, the hollow fiber membrane is cut to a required length, the required number is bundled, and then the hollow fiber membrane is placed in a tubular case. After that, temporary caps are put on both ends, and potting materials are put on both ends of the hollow fiber membrane. At this time, the method of inserting the potting material while rotating the module with a centrifuge is a preferable method because the potting material can be uniformly filled. After the potting material has solidified, both ends are cut so that both ends of the hollow fiber membrane are open. A hollow fiber membrane module is obtained by attaching headers to both ends of the case and plugging the header and the nozzle portion of the case.
人工腎臓などの血液浄化用の分離膜モジュールは滅菌することが必要であり、残留毒性の少なさや簡便さの点から、放射線滅菌法が多用されている。 Separation membrane modules for blood purification such as artificial kidneys need to be sterilized, and the radiation sterilization method is often used because of its low residual toxicity and simplicity.
そのため、本発明においては、ドライタイプの分離膜モジュールを得ることを目的としているため、モジュール（ケース）に内蔵された分離膜の自重に対する含水率を１０質量％以下とした状態で放射線照射を行うことが好ましい。使用する放射線としては、α線、β線、γ線、X線、紫外線、電子線などが用いられる。中でも残留毒性の少なさや簡便さの点から、γ線や電子線が好適に用いられる。また、分離膜の表面に取り込まれた親水性高分子は放射線の照射によって膜素材と架橋を起こすことで固定化でき、溶出物の低減にも繋がるため、放射線を照射することが好ましい。照射線量は１５ｋＧｙ以上が好ましく、１００ｋＧｙ以下が好ましい。この照射線量の範囲では、滅菌効果を保ちつつ、親水性高分子や膜素材などの分解を回避できるため好ましい。 Therefore, since the purpose of the present invention is to obtain a dry type separation membrane module, irradiation is performed in a state where the water content of the separation membrane built in the module (case) with respect to its own weight is 10% by mass or less. Is preferable. As the radiation to be used, α ray, β ray, γ ray, X ray, ultraviolet ray, electron beam and the like are used. Among them, γ-rays and electron beams are preferably used from the viewpoint of low residual toxicity and simplicity. Further, the hydrophilic polymer incorporated on the surface of the separation membrane can be immobilized by cross-linking with the membrane material by irradiation with radiation, which leads to reduction of eluate, so it is preferable to irradiate with radiation. The irradiation dose is preferably 15 kGy or more, and preferably 100 kGy or less. Within this irradiation dose range, decomposition of hydrophilic polymers and membrane materials can be avoided while maintaining the sterilizing effect, which is preferable.
放射線は、分離膜周辺の雰囲気の酸素濃度が１％以下の条件で照射されることが好ましく、より好ましくは０．５％以下、さらには０．２％以下、特に好ましくは０．１％以下である。この範囲の酸素濃度では、放射線を照射する際に、放射線の照射によって酸素ラジカルが生じにくく、膜の劣化や溶出物の増加を回避することができるため、好ましい。酸素濃度の測定方法は実施例にて後述する。 The radiation is preferably irradiated under the condition that the oxygen concentration in the atmosphere around the separation membrane is 1% or less, more preferably 0.5% or less, further 0.2% or less, and particularly preferably 0.1% or less. Is. An oxygen concentration in this range is preferable because when irradiating with radiation, oxygen radicals are less likely to be generated by the irradiation of radiation, and deterioration of the membrane and an increase in eluate can be avoided. The method for measuring the oxygen concentration will be described later in Examples.
分離膜モジュール内の酸素濃度を低下させる方法としては、分離膜モジュール内に不活性ガスを流入させる方法や、脱酸素剤を用いる方法が挙げられる。しかし、脱酸素剤を用いる方法では、脱酸素剤のコストがかかり、かつ、分離膜の包装容器として酸素透過性の低いものを使用しなければならない。そのため、不活性ガスを充填する方法が好適である。不活性ガスを流入した後、分離膜モジュールのすべての注入口を密栓する、もしくは不活性ガスを流入した酸素透過性の低い包装容器に分離膜モジュールを入れて密封することで、分離膜周辺の雰囲気を不活性ガスとして、低酸素濃度状態にすることができる。 Examples of the method of reducing the oxygen concentration in the separation membrane module include a method of inflowing an inert gas into the separation membrane module and a method of using an oxygen scavenger. However, in the method using an oxygen scavenger, the cost of the oxygen scavenger is high, and a container having low oxygen permeability must be used as the packaging container for the separation membrane. Therefore, the method of filling with an inert gas is preferable. After the inert gas has flowed in, all the inlets of the separation membrane module are sealed, or the separation membrane module is placed in a packaging container with low oxygen permeability into which the inert gas has flowed in and sealed to seal the area around the separation membrane. The atmosphere can be set to a low oxygen concentration state by using an inert gas.
（１）共重合体の重量平均分子量
水／メタノール＝５０／５０（体積％）の０．１Ｎ ＬｉＮＯ３溶液を調製し、ＧＰＣ展開溶液とした。この溶液２ｍｌに、共重合体２ｍｇを溶解させた。この共重合体溶液１００μＬを、カラム（東ソーＧＭＰＷＸＬ）を接続したＧＰＣに注入した。流速０．５ｍＬ／ｍｉｎとし、測定時間は３０分間であった。検出は示差屈折率検出器ＲＩＤ−１０Ａ（島津製作所社製）により行い、溶出時間１５分付近にあらわれる共重合体由来のピークから、重量平均分子量を算出した。重量平均分子量は、十の位を四捨五入して算出した。検量線作成には、Ａｇｉｌｅｎｔ社製ポリエチレンオキシド標準サンプル（０．１ｋＤ〜１２５８ｋＤ）を用いた。
(1) Weight Average Molecular Weight of Copolymer A 0.1 N LiNO 3 solution of water / methanol = 50/50 (volume%) was prepared and used as a GPC developing solution. 2 mg of the copolymer was dissolved in 2 ml of this solution. 100 μL of this copolymer solution was injected into the GPC to which the column (Tosoh GMPWXL) was connected. The flow velocity was 0.5 mL / min, and the measurement time was 30 minutes. The detection was performed by a differential refractive index detector RID-10A (manufactured by Shimadzu Corporation), and the weight average molecular weight was calculated from the peak derived from the copolymer appearing at an elution time of about 15 minutes. The weight average molecular weight was calculated by rounding off the tens digit. A polyethylene oxide standard sample (0.1 kD to 1258 kD) manufactured by Agilent was used for preparing the calibration curve.
（２）共重合体のカルボン酸ビニルユニットのモル分率
共重合体１ｍｇ／ｍＬのクロロホルム−Ｄ、９９．７％（和光純薬０．０５Ｖ／Ｖ％ＴＭＳ有）溶液を調製し、ＮＭＲサンプルチューブに入れ、1ＮＭＲ測定（超伝導ＦＴＮＭＲ ＥＸ−２７０：ＪＥＯＬ社製）を行った。温度は室温とし、積算回数は３２回とした。この測定結果から、２．７〜４．３ｐｐｍ間に認められるビニルピロリドンの窒素原子に隣接した炭素原子に結合したプロトン（３Ｈ）由来のピークとベースラインで囲まれた領域の面積：３ＡＰＶＰと、４．３〜５．２ｐｐｍ間に認められるカルボン酸ビニルエステルのα位の炭素に結合したプロトン（１Ｈ）由来のピークとベースラインで囲まれた領域の面積：ＡＶＣから、ＡＶＣ／（ＡＰＶＰ＋ＡＶＣ）×１００の値を算出し、カルボン酸ビニルユニットのモル分率とした。なお、本方法はビニルピロリドンとカルボン酸ビニルとの共重合体においてモル分率を測定する場合の例であり、他のモノマーの組み合わせからなる共重合体の場合は適宜、適切なプロトン由来のピークを選択してモル分率を求める。モル分率は、一の位を四捨五入して算出した。
(2) Mole fraction of vinyl carboxylate unit of copolymer Prepare a 1 mg / mL chloroform-D, 99.7% (with Wako Pure Chemicals 0.05V / V% TMS) solution of the copolymer, and prepare an NMR sample. It was placed in a tube and 1 NMR measurement (superconducting FTNMR EX-270: manufactured by JEOL Ltd.) was performed. The temperature was room temperature, and the number of integrations was 32. From this measurement result, the area of the region surrounded by the peak derived from the proton (3H) bonded to the carbon atom adjacent to the nitrogen atom of vinylpyrrolidone observed between 2.7 and 4.3 ppm and the baseline: 3A PVP . , the area of a region surrounded by binding protons (1H) from the peak and baseline carbon in α position for allowed carboxylic acid vinyl ester between 4.3～5.2Ppm: from a VC, a VC / ( The value of A PVP + AVC ) × 100 was calculated and used as the mole fraction of the vinyl carboxylate unit. This method is an example of measuring the mole fraction in a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl carboxylate, and in the case of a copolymer composed of a combination of other monomers, an appropriate proton-derived peak is appropriately used. To find the mole fraction. The mole fraction was calculated by rounding off the ones digit.
（３）含水率の測定
分離膜モジュールを５０℃に設定した減圧乾燥機に入れ、０．５Ｔｏｒｒで１２時間乾燥させた後すみやかに測定した質量を絶乾後分離膜モジュール質量（ｂ）とした。また、絶乾前に測定した質量を分離膜モジュール質量（ａ）とした。さらに同様に作成した、別のモジュールを解体して分離膜を取り出し、５０℃、０．５Ｔｏｒｒで１２時間減圧乾燥させた後、測定した質量を絶乾時の分離膜の質量（ｃ）とした。分離膜の自重に対する含水率は下記の式より算出し、測定値は小数点第２位を四捨五入した値を用いる。
分離膜の自重に対する含水率（質量％）＝１００×（ａ−ｂ）／ｃ
ここで、ａ：絶乾前分離膜モジュール質量（ｇ）、ｂ：絶乾後分離膜モジュール質量（ｇ）、ｃ：絶乾時の分離膜質量。
(3) Measurement of Moisture Content The separation membrane module was placed in a vacuum dryer set at 50 ° C., dried at 0.5 Torr for 12 hours, and then immediately measured as the mass of the separation membrane module after absolute drying (b). .. The mass measured before absolute drying was defined as the separation membrane module mass (a). Further, another module prepared in the same manner was disassembled, the separation membrane was taken out, dried under reduced pressure at 50 ° C. and 0.5 Torr for 12 hours, and then the measured mass was taken as the mass (c) of the separation membrane at the time of absolute drying. .. The water content of the separation membrane with respect to its own weight is calculated from the following formula, and the measured value is rounded off to the second decimal place.
Moisture content (mass%) with respect to the weight of the separation membrane = 100 × (ab) / c
Here, a: mass of separation membrane module before absolute drying (g), b: mass of separation membrane module after absolute drying (g), c: mass of separation membrane at the time of absolute drying.
（４）酸素濃度測定
分離膜モジュール内の気体を十分に窒素置換した後、酸素透過性の低い素材で作られたゴム製キャップで中空糸膜モジュールを密閉した。その後、飯島電子工業株式会社製ＩＳ−３００を用いて、分離膜モジュール内の酸素濃度を測定した。一方、分離膜モジュールを密栓しない場合は、酸素透過性の低い包装袋を用い、包装袋内を窒素または所定の酸素濃度に調整した気体で置換した後、前記のようにして気体を置換した分離膜モジュールを入れ、包装袋を密閉した。その後、包装袋内の酸素濃度を同様に測定した。値は小数点第３位を四捨五入した値を用いた。
(4) Oxygen concentration measurement After sufficiently replacing the gas in the separation membrane module with nitrogen, the hollow fiber membrane module was sealed with a rubber cap made of a material having low oxygen permeability. Then, the oxygen concentration in the separation membrane module was measured using IS-300 manufactured by Iijima Electronics Co., Ltd. On the other hand, when the separation membrane module is not sealed, a packaging bag having low oxygen permeability is used, the inside of the packaging bag is replaced with nitrogen or a gas adjusted to a predetermined oxygen concentration, and then the gas is replaced as described above. The membrane module was placed and the packaging bag was sealed. Then, the oxygen concentration in the packaging bag was measured in the same manner. The value used was rounded to the third decimal place.
（５）表面弾性率の測定
分離膜をエポキシ樹脂でスライドガラスに固定し、片刃で切削して表面を露出した。原子間力顕微鏡のカンチレバーを分離膜の表面と垂直な方向に押し当ててから離す動作を行い、図１に示したようなフォースカーブを得る。
(5) Measurement of surface elastic modulus The separation membrane was fixed to a slide glass with an epoxy resin and cut with a single edge to expose the surface. The cantilever of the atomic force microscope is pressed in a direction perpendicular to the surface of the separation membrane and then released to obtain a force curve as shown in FIG.
得られたフォースカーブから分離膜の変形量δは以下の式で読み取ることができる。
δ＝［カンチレバーの変形量（１７）］−［カンチレバーのたわみ量（１８）］
また、分離膜に加えた荷重Ｆは、カンチレバーのバネ定数ｋを用いて以下の式で得られる。
Ｆ＝ｋ×［分離膜とカンチレバーの凝着による引力が最大となる点（１２）における、凝着によるカンチレバーのたわみ量（１４）］
ここで、カンチレバーを半径Ｒの剛体球、分離膜を換算弾性率Ｋの弾性体平面と仮定すると、ＪＫＲ接触理論を用いて以下の関係が成り立つ。
Ｋ＝１．２７×Ｆ／（Ｒ＾０．５×δ＾１．５）
さらに、換算弾性率Ｋは、分離膜の弾性率ヤング率Ｅとポアソン比νを用いて以下のように表される。
Ｋ＝１．３３×Ｅ／（１−ν２）
本発明では、ポアソン比はν＝０．４を用いた。
From the obtained force curve, the amount of deformation δ of the separation membrane can be read by the following equation.
δ = [Amount of deformation of cantilever (17)]-[Amount of deflection of cantilever (18)]
Further, the load F applied to the separation membrane can be obtained by the following equation using the spring constant k of the cantilever.
F = k × [Amount of deflection of the cantilever due to adhesion (14) at the point (12) where the attractive force due to adhesion between the separation membrane and the cantilever is maximized]
Here, assuming that the cantilever is a rigid sphere having a radius R and the separation membrane is an elastic plane having a converted elastic modulus K, the following relationship is established using the JKR contact theory.
K = 1.27 × F / (R ^ 0.5 × δ ^ 1.5)
Further, the converted elastic modulus K is expressed as follows using the elastic modulus Young's modulus E of the separation membrane and the Poisson's ratio ν.
K = 1.33 × E / (1-ν 2 )
In the present invention, Poisson's ratio of ν = 0.4 was used.
以上の関係式とあらかじめ求めておいたカンチレバーのバネ係数ｋと半径Ｒの値より、弾性率Ｅの値を算出した。 The value of the elastic modulus E was calculated from the above relational expression and the values of the spring coefficient k and the radius R of the cantilever obtained in advance.
一連の動作を２μｍ×２μｍの範囲でカンチレバーを２次元走査しながら繰り返して、表面の弾性率の分布を取得した。 A series of operations was repeated while scanning the cantilever in a range of 2 μm × 2 μm in two dimensions, and the distribution of the elastic modulus on the surface was obtained.
（６）タンパク質付着量測定
分離膜の表面に、ヒト全血１．２Ｌ／ｍ２（３７℃）を流速３００ｍｌ／（ｍｉｎ・ｍ２）となるように６０分間循環した。本発明では、膜面積０．００３３ｍ２の中空糸膜モジュールを用い、ヒト全血４ｍＬを流速１ｍｌ／ｍｉｎとなるように循環した。循環終了後、分離膜からヒト血液を返血し、表面を生理食塩水により洗浄した。この分離膜を２ｍｍ長に細断しエッペンチューブに入れた。ＢＣＡ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を１ｍＬ添加し、ただちにミクロミキサーにより室温下で２時間攪拌した。発色したＢＣＡ試薬をピペットマンによりキュベットに取り出し、５６２ｎｍの吸光度を測定した。検量線サンプル（Ａｌｂｕｍｉｎ ｓｔａｎｄａｒｄ（和光純薬工業社製）を生理食塩水で希釈し、３１．２５〜２０００μｇ／ｍｌに調整）についても、同様に測定を行った。検量線サンプルの吸光度から、対象サンプルの総タンパク質付着量Ｔｐｓを求めた。
(6) Measurement of protein adhesion amount 1.2 L / m 2 (37 ° C.) of human whole blood was circulated on the surface of the separation membrane for 60 minutes at a flow rate of 300 ml / (min · m 2). In the present invention, a hollow fiber membrane module having a membrane area of 0.0033 m 2 was used, and 4 mL of whole human blood was circulated at a flow rate of 1 ml / min. After the circulation was completed, human blood was returned from the separation membrane, and the surface was washed with physiological saline. This separation membrane was cut into 2 mm lengths and placed in an Eppen tube. 1 mL of BCA reagent (manufactured by Thermo Fisher Scientific) was added, and the mixture was immediately stirred with a micromixer at room temperature for 2 hours. The colored BCA reagent was taken out into a cuvette by Pipetman, and the absorbance at 562 nm was measured. The same measurement was performed on the calibration curve sample (Albumin standard (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) diluted with physiological saline and adjusted to 31.25 to 2000 μg / ml). From the absorbance of the calibration curve sample, the total protein adhesion amount Tps of the target sample was determined.
（７）デキストランふるい係数測定
分子量の異なるデキストラン（ＦＵＬＫＡ社製）６種類（１．分子量１，２００、２．分子量６，０００、３．分子量１５，０００〜２０，０００、４．分子量４０，０００、５．分子量５６，０００、６．分子量２２０，０００）を用意し、各デキストランについて、０．５ｍｇ／ｍＬとなるようにデキストラン水溶液を調製する。
(7) Measurement of dextran sieving coefficient 6 types of dextran (manufactured by FULKA) having different molecular weights (1. Molecular weight 1,200, 2. Molecular weight 6,000, 3. Molecular weight 15,000 to 20,000, 4. Molecular weight 40,000 5. Molecular weight 56,000, 6. Molecular weight 220,000) is prepared, and an aqueous dextran solution is prepared so as to have a molecular weight of 0.5 mg / mL for each dextran.
分離膜を内蔵した分離膜モジュールに、前記デキストラン水溶液を流速１００ｍＬ／（ｍｉｎ・ｍ２）、濾過速度２０ｍＬ／（ｍｉｎ・ｍ２）で通液した。平衡状態にあるまで、２０分間流し続け、その後、原液、モジュールから排出される排出液、濾液をそれぞれ１０ｍＬサンプリングする。次の各液におけるデキストラン濃度、すなわち原液Ｃｂｉｎ、モジュールから排出される排出液Ｃｂｏｕｔ、濾液Ｃｆについて下記方法で求めた。 The dextran aqueous solution was passed through a separation membrane module containing a separation membrane at a flow rate of 100 mL / (min · m 2 ) and a filtration rate of 20 mL / (min · m 2 ). Continue to run for 20 minutes until equilibrium, then sample 10 mL each of undiluted solution, excretion from module, and filtrate. The dextran concentration in each of the following solutions, that is, the undiluted solution Cbin, the excretion solution Cbout discharged from the module, and the filtrate Cf was determined by the following method.
すなわち、サンプリングしたデキストラン水溶液を、“マイショリディスク”Ｗ−１３−５（東ソー社製）に通した後、サンプル瓶に入れた。ＨＰＬＣ（ＡＫ−２１６−００１、東ソー社製）、カラム（ＴＳＫｇｅｌ−Ｇ３０００ＰＷＸＬ、東ソー社製）を用い、各液の濃度測定を行った。検出には示差屈折率計（ＲＩ−８０２０、東ソー社製）を用い、ｓｌｉｃｅ ｔｉｍｅを０．０２分、ｂａｓｅ−ｌｉｎｅ−ｒａｎｇｅを４．５〜１１．０分で測定した。 That is, the sampled dextran aqueous solution was passed through "Myshori Disc" W-13-5 (manufactured by Tosoh Corporation) and then placed in a sample bottle. The concentration of each solution was measured using HPLC (AK-216-001, manufactured by Tosoh Corporation) and a column (TSKgel-G3000PWXL, manufactured by Tosoh Corporation). A differential refractive index meter (RI-8020, manufactured by Tosoh Corporation) was used for detection, and the slice time was measured in 0.02 minutes and the base-line-range was measured in 4.5 to 11.0 minutes.
各デキストラン濃度からデキストランふるい係数（ＳＣ）を下記式より算出した。
ＳＣ＝２×Ｃｆ／（Ｃｂｉｎ＋Ｃｂｏｕｔ））
さらに、分画曲線の傾き（ｓ）を、ＳＣが０．４の重量平均分子量（ＭＷ０．４）とＳＣが０．６の重量平均分子量（ＭＷ０．６）から、次式で算出した。
ｓ＝（０．４−０．６）／（ｌｏｇＭＷ０．４−ｌｏｇＭＷ０．６）
分離膜の分離性能の指標として、分画曲線の傾き（ｓ）の大きさ（絶対値）｜ｓ｜を算出し、評価した。
The dextran sieving coefficient (SC) was calculated from each dextran concentration by the following formula.
SC = 2 × Cf / (Cbin + Cbout))
Furthermore, the slope of the fractions curve (s), SC is the weight average molecular weight of 0.4 (M W0.4) and weight average molecular weight of the SC is 0.6 (M W0.6), was calculated by the following equation ..
s = (0.4-0.6) / (logM W0.4- logM W0.6 )
As an index of the separation performance of the separation membrane, the magnitude (absolute value) | s | of the slope (s) of the fractionation curve was calculated and evaluated.
（８）中空糸膜の溶出物試験
中空糸膜内側の流路に超純水を１００ｍl／（ｍｉｎ・ｍ２）で５分間通液し、ついで同様に中空糸膜内表面から外側に向かって１００ｍｌ／（ｍｉｎ・ｍ２）で５分間通液し、さらに、中空糸膜内側の流路に超純水を１００ｍl／（ｍｉｎ・ｍ２）で５分間通液することにより洗浄を実施した。その後、中空糸膜内側の流路に３７℃に加温した４Ｌ／ｍ２の超純水を２００ｍｌ／（ｍｉｎ・ｍ２）で４時間循環させながら通液した。４時間循環後の水を採取し、サンプル溶液を得た。得られたサンプル溶液は希薄であるため、凍結乾燥を行い、１００倍に濃縮した後、ゲルろ過クロマトグラフィー測定に供した。ゲルろ過クロマトグラフィーは下記の条件で測定を実施した。まず、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製 Ｋ９０）の濃度を１０〜１０００ｐｐｍに変更して溶解した数種類の水溶液を標準試料として、ゲルろ過クロマトグラフィーを用いて測定した。標準試料のポリビニルピロリドンのピーク面積と調製した濃度の関係の検量線を作成した。次に、前記サンプル溶液を測定して得られた溶出物由来のピーク面積と前記検量線から、サンプル溶液中の溶出物の濃度を算出した。
(8) Eluent test of hollow fiber membrane Ultrapure water is passed through the flow path inside the hollow fiber membrane at 100 ml / (min · m 2 ) for 5 minutes, and then similarly from the inner surface of the hollow fiber membrane to the outside. Cleaning was carried out by passing liquid at 100 ml / (min · m 2 ) for 5 minutes, and further passing ultrapure water at 100 ml / (min · m 2) for 5 minutes through the flow path inside the hollow fiber membrane. Then, 4 L / m 2 of ultrapure water heated to 37 ° C. was passed through the flow path inside the hollow fiber membrane while circulating at 200 ml / (min · m 2 ) for 4 hours. Water was collected after circulation for 4 hours to obtain a sample solution. Since the obtained sample solution was diluted, it was freeze-dried, concentrated 100 times, and then subjected to gel filtration chromatography measurement. Gel filtration chromatography was carried out under the following conditions. First, several kinds of aqueous solutions dissolved by changing the concentration of polyvinylpyrrolidone (K90 manufactured by ISP) to 10 to 1000 ppm were used as standard samples and measured by gel filtration chromatography. A calibration curve was prepared for the relationship between the peak area of polyvinylpyrrolidone in the standard sample and the prepared concentration. Next, the concentration of the eluate in the sample solution was calculated from the peak area derived from the eluate obtained by measuring the sample solution and the calibration curve.
続いて、４時間循環後の４Ｌ／ｍ２の超純水中に含有する溶出した高分子量を下記式にて算出した。計算値は小数第２位を四捨五入した値を用いた。
測定サンプル中の高分子量（ｍｇ）＝測定サンプル中の高分子濃度（ｐｐｍ）×４（ｋｇ）／１００
溶出物量（ｍｇ／ｍ２）＝水４Ｌ／ｍ２中の溶出した高分子量（ｍｇ）／中空糸膜の内表面の面積の合計値（ｍ２）
カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＧＭＰＷＸＬ（内径７．８ｍｍ×３０ｃｍ、粒子径７μｍ、東ソー社製）
溶媒：０．１ｍｏｌ／Ｌ 硝酸リチウム、水／メタノール：５０／５０体積％
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出器：示差屈折計 ＲＩ−８０１０（東ソー社製）
［生体適合性共重合体の作製］
生体適合性共重合体Ａ；ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体を以下の方法で作製した。ビニルピロリドンモノマー１９．５ｇ、プロパン酸ビニルモノマー１７．５ｇ、重合溶媒としてアミルアルコール５６ｇ、重合開始剤として２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．１８ｇを混合し、窒素雰囲気下、７０℃にて５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して反応を停止し、濃縮後、ヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、減圧乾燥して、ビニルピロリドン／プロパン酸ビニルランダム共重合体を得た。１Ｈ−ＮＭＲの測定結果から、共重合体全体に対するプロパン酸ビニルユニットのモル分率は４０％であった。また、ＧＰＣの測定結果から、重量平均分子量は４５,０００であった。
Subsequently, the amount of eluted high molecular weight contained in 4 L / m 2 ultrapure water after circulation for 4 hours was calculated by the following formula. The calculated value was rounded to the first decimal place.
Molecular weight in measurement sample (mg) = Polymer concentration in measurement sample (ppm) x 4 (kg) / 100
Amount of eluate (mg / m 2 ) = total amount of high molecular weight (mg) eluted in 4 L / m 2 of water / total area of the inner surface of the hollow fiber membrane (m 2 )
Column: TSKgel GMPWXL (inner diameter 7.8 mm x 30 cm, particle size 7 μm, manufactured by Tosoh Corporation)
Solvent: 0.1 mol / L Lithium nitrate, water / methanol: 50/50% by volume
Flow velocity: 0.5 ml / min
Column temperature: 40 ° C
Detector: Differential refractometer RI-8010 (manufactured by Tosoh Corporation)
[Preparation of biocompatible copolymer]
Biocompatible copolymer A; vinylpyrrolidone / vinyl propanoate random copolymer was prepared by the following method. 19.5 g of vinylpyrrolidone monomer, 17.5 g of vinyl propanoate monomer, 56 g of amyl alcohol as a polymerization solvent, and 0.18 g of 2,2'-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) as a polymerization initiator are mixed to create a nitrogen atmosphere. Below, the mixture was stirred at 70 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature to stop the reaction, concentrated, and then charged into hexane. The precipitated white precipitate was recovered and dried under reduced pressure to obtain a vinylpyrrolidone / vinyl propanoate random copolymer. 1 From the measurement results of 1 H-NMR, the molar fraction of the vinyl propanoate unit with respect to the entire copolymer was 40%. Moreover, from the measurement result of GPC, the weight average molecular weight was 45,000.
生体適合性共重合体Ｂ；ビニル／ペンタン酸ビニルランダム共重合体を以下の方法で作製した。ビニルピロリドンモノマー１４．５ｇ、ペンタン酸ビニルモノマー１２．５ｇ、重合溶媒としてイソプロパノール５６ｇ、重合開始剤として２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）０．３１ｇを混合し、窒素雰囲気下、７０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して反応を停止し、濃縮後、ヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、減圧乾燥して、ビニルピロリドン／ペンタン酸ビニルランダム共重合体を得た。１Ｈ−ＮＭＲの測定結果から、共重合体全体に対するペンタン酸ビニルユニットのモル分率は４０％であった。また、ＧＰＣの測定結果から、重量平均分子量は２３，０００であった。 Biocompatible copolymer B; vinyl / vinyl pentanate random copolymer was prepared by the following method. 14.5 g of vinylpyrrolidone monomer, 12.5 g of vinylpentanoate monomer, 56 g of isopropanol as a polymerization solvent, and 0.31 g of 2,2'-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile) as a polymerization initiator are mixed under a nitrogen atmosphere. , 70 ° C. for 6 hours. The reaction solution was cooled to room temperature to stop the reaction, concentrated, and then charged into hexane. The precipitated white precipitate was recovered and dried under reduced pressure to obtain a vinylpyrrolidone / vinylpentanoate random copolymer. 1 From the measurement results of 1 H-NMR, the molar fraction of the vinyl pentanate unit with respect to the entire copolymer was 40%. Moreover, from the measurement result of GPC, the weight average molecular weight was 23,000.
［実施例１］
ポリスルホン（ソルベイ社製“ユーデル”Ｐ−３５００）１６質量％、ポリビニルピロリドン（インターナショナルスペシャルプロダクツ社製；以下ＩＳＰ社と略す Ｋ３０）４質量％およびポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製 Ｋ９０）を２質量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７７質量％、水１質量％を加熱溶解し、製膜原液とした。
[Example 1]
Polysulfone ("Udel" P-3500 manufactured by Solvay) 16% by mass, polyvinylpyrrolidone (manufactured by International Special Products; hereinafter abbreviated as K30) 4% by mass and polyvinylpyrrolidone (K90 manufactured by ISP) 2% by mass, N , N-Dimethylacetamide (77% by mass) and water (1% by mass) were dissolved by heating to prepare a film-forming stock solution.
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６３質量％、水３７質量％の溶液を注入液とした。 A solution of 63% by mass of N, N-dimethylacetamide and 37% by mass of water was used as an injection solution.
製膜原液を温度５０℃の紡糸口金部へ送り、環状スリット部の外径０．３５ｍｍ、内径０．２５ｍｍのオリフィス型二重管口金の外側の管より吐出し、注入液を内側の管より吐出した。吐出された製膜原液は乾式長３５０ｍｍ、温度３０℃、露点２８℃のドライゾーン雰囲気を通過した後、水１００％、温度４０℃の凝固浴に導かれ、６０〜７５℃で９０秒の水洗工程、１３０℃で２分の乾燥工程を通過させ、１６０℃のクリンプ工程を経て得られた中空糸膜を巻き取り束とした。中空糸膜の有効な内表面積（中空糸膜内表面における、次工程で添加されるポッティング材により覆われない部分の表面積）が０．００３３ｍ２になるように有効長１０ｃｍの中空糸膜５０本をケースに充填し、かつ中空糸膜の両端をポッティングによりケース端部に固定し、ポッティング材の端部の一部をカッティングすることで両端の中空糸膜を両面開口させ、ケース両側にヘッダーを取り付け、モジュール化した。 The undiluted film-forming solution is sent to the spinneret at a temperature of 50 ° C., discharged from the outer tube of the orifice type double tube opening with an outer diameter of 0.35 mm and an inner diameter of 0.25 mm of the annular slit, and the injection solution is discharged from the inner tube. Discharged. The discharged membrane-forming stock solution passes through a dry zone atmosphere with a dry length of 350 mm, a temperature of 30 ° C. and a dew point of 28 ° C., and then is guided to a coagulation bath with 100% water and a temperature of 40 ° C. and washed with water at 60 to 75 ° C. for 90 seconds. The hollow fiber membrane obtained by passing through the step, a drying step at 130 ° C. for 2 minutes, and a crimping step at 160 ° C. was wound into a bundle. 50 hollow fiber membranes with an effective length of 10 cm so that the effective inner surface area of the hollow fiber membrane (the surface area of the inner surface of the hollow fiber membrane that is not covered by the potting material added in the next step) is 0.0033 m 2. The case is filled with, and both ends of the hollow fiber membrane are fixed to the end of the case by potting, and the hollow fiber membranes at both ends are opened on both sides by cutting a part of the end of the potting material, and headers are placed on both sides of the case. Installed and modularized.
次に生体適合性共重合体Ａ０．０３質量％の２５℃の水溶液を中空糸膜モジュールの中空糸膜内側入口（図２では２５Ａ）から中空糸膜内側出口（図２では２５Ｂ）へ１ｍL/ｍｉｎで１分間通液し、さらに中空糸膜内側入口（図２では２５Ａ）から中空糸膜外側ノズル（図２では２６Ａ）へ膜厚方向に１ｍＬ／ｍｉｎで１分間通水した。次に１００ｋＰａの圧縮空気で中空糸膜外側ノズル（図２では２６Ａ）から中空糸膜内側入口（図２では２５Ａ）へ充填した液を押し出し、その後中空糸膜内側の充填液を中空糸膜内側出口（図２では２５Ｂ）から中空糸膜内側入口（図２では２５Ａ）の方向にブローし、中空糸膜のみが湿潤した状態にした。さらに、中空糸膜内側と外側を同時に流量１Ｌ／ｍｉｎの圧縮空気でブローしながら、２．５ｋｗのマイクロ波を照射し、中空糸膜を乾燥させた。ここで、前記洗浄工程の前に、絶乾時の中空糸膜モジュールの質量と乾燥処理後の質量とを測定して、中空糸膜モジュールの含水率を求めた。中空糸膜モジュール内部雰囲気を窒素で置換した後、酸素を透過しないゴム栓でキャップをし、照射線量２５ｋＧｙのγ線を照射し、中空糸膜モジュールＡを得た。得られた中空糸膜モジュールにおける、膜表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数の全測定点数に占める割合、表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数をＡとし、度数が最大となる階級の測定点数をＢとしたときのＡ／Ｂの値、タンパク質付着量、デキストランふるい係数測定における分画曲線の傾き、及び溶出物量を測定した。結果を表１に示す。タンパク質付着量が少なく、溶出物量も少ない中空糸膜であった。 Next, an aqueous solution of biocompatible copolymer A of 0.03% by mass at 25 ° C. was 1 mL / L / from the hollow fiber membrane inner inlet (25A in FIG. 2) to the hollow fiber membrane inner outlet (25B in FIG. 2) of the hollow fiber membrane module. The liquid was passed at min for 1 minute, and further, water was passed from the inner inlet of the hollow fiber membrane (25 A in FIG. 2) to the outer nozzle of the hollow fiber membrane (26 A in FIG. 2) at 1 mL / min for 1 minute in the film thickness direction. Next, the liquid filled into the hollow fiber membrane inner inlet (25A in FIG. 2) is extruded from the hollow fiber membrane outer nozzle (26A in FIG. 2) with 100 kPa of compressed air, and then the filling liquid inside the hollow fiber membrane is pushed out into the hollow fiber membrane inner side. It was blown from the outlet (25B in FIG. 2) toward the inner inlet of the hollow fiber membrane (25A in FIG. 2) so that only the hollow fiber membrane was wet. Further, the hollow fiber membrane was dried by irradiating 2.5 kW of microwave while simultaneously blowing the inside and the outside of the hollow fiber membrane with compressed air having a flow rate of 1 L / min. Here, before the washing step, the mass of the hollow fiber membrane module at the time of absolute drying and the mass after the drying treatment were measured to determine the water content of the hollow fiber membrane module. After replacing the internal atmosphere of the hollow fiber membrane module with nitrogen, the hollow fiber membrane module A was obtained by capping with a rubber stopper impermeable to oxygen and irradiating with γ-rays having an irradiation dose of 25 kGy. In the obtained hollow yarn film module, the ratio of the number of measurement points in which the elastic modulus of the film surface is within the range of 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less to the total number of measurement points, and the elastic modulus of the surface is 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less. A / B value, protein adhesion amount, slope of fraction curve in dextran sieving coefficient measurement, and elution when the number of measurement points within the following range is A and the number of measurement points of the class with the maximum frequency is B. The quantity was measured. The results are shown in Table 1. It was a hollow fiber membrane with a small amount of protein attached and a small amount of eluate.
［実施例２］
生体適合性共重合体Ａ０．０３質量％の２５℃の水溶液の代わりに、生体適合性共重合体Ｂ０．００５質量％の２５℃の水／エタノール溶液（５０／５０体積％）を用いた以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュールＢを得た。得られた中空糸膜モジュールにおける、膜表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数の全測定点数に占める割合、表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数をＡとし、度数が最大となる階級の測定点数をＢとしたときのＡ／Ｂの値、タンパク質付着量、デキストランふるい係数測定における分画曲線の傾き、及び溶出物量を測定した。結果を表１に示す。タンパク質付着量が少なく、溶出物量も少ない中空糸膜であった。
[Example 2]
Except for using a 25 ° C water / ethanol solution (50/50% by mass) of biocompatible copolymer B 0.005% by mass instead of a 25 ° C aqueous solution of biocompatible copolymer A 0.03% by mass. Performed the same experiment as in Example 1 to obtain a hollow fiber membrane module B. In the obtained hollow yarn film module, the ratio of the number of measurement points in which the elastic modulus of the film surface is within the range of 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less to the total number of measurement points, and the elastic modulus of the surface is 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less. A / B value, protein adhesion amount, slope of fraction curve in dextran sieving coefficient measurement, and elution when the number of measurement points within the following range is A and the number of measurement points of the class with the maximum frequency is B. The quantity was measured. The results are shown in Table 1. It was a hollow fiber membrane with a small amount of protein attached and a small amount of eluate.
［比較例１］
γ線照射時の中空糸膜モジュールの含水率を２００質量％とした以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュールＣを得た。得られた中空糸膜モジュールにおける、膜表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数の全測定点数に占める割合、表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数をＡとし、度数が最大となる階級の測定点数をＢとしたときのＡ／Ｂの値、タンパク質付着量、デキストランふるい係数測定における分画曲線の傾き、及び溶出物量を測定した。結果を表１に示す。γ線照射時の含水率が高く、架橋反応が進行したため、溶出物量は少ないが、タンパク質付着量が多い中空糸膜であった。
[Comparative Example 1]
The same experiment as in Example 1 was carried out except that the water content of the hollow fiber membrane module at the time of γ-ray irradiation was 200% by mass to obtain a hollow fiber membrane module C. In the obtained hollow yarn film module, the ratio of the number of measurement points in which the elastic modulus of the film surface is within the range of 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less to the total number of measurement points, and the elastic modulus of the surface is 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less. A / B value, protein adhesion amount, slope of fraction curve in dextran sieving coefficient measurement, and elution when the number of measurement points within the following range is A and the number of measurement points of the class with the maximum frequency is B. The quantity was measured. The results are shown in Table 1. Since the water content was high during γ-ray irradiation and the cross-linking reaction proceeded, the hollow fiber membrane had a small amount of eluate but a large amount of protein adhered.
［比較例２］
モジュール化後、生体適合性共重合体Ａを導入せず、そのまま中空糸膜を乾燥した以外は、実施例１と同様の実験を行い、中空糸膜モジュールＤを得た。得られた中空糸膜モジュールにおける、膜表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数の全測定点数に占める割合、表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数をＡとし、度数が最大となる階級の測定点数をＢとしたときのＡ／Ｂの値、タンパク質付着量、デキストランふるい係数測定における分画曲線の傾き、及び溶出物量を測定した。結果を表１に示す。生体適合性共重合体が導入されていないため、タンパク質付着量が多く、さらにタンパク質付着量も多い中空糸膜であった。
[Comparative Example 2]
After modularization, the same experiment as in Example 1 was carried out to obtain a hollow fiber membrane module D, except that the hollow fiber membrane was dried as it was without introducing the biocompatible copolymer A. In the obtained hollow yarn film module, the ratio of the number of measurement points in which the elastic modulus of the film surface is within the range of 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less to the total number of measurement points, and the elastic modulus of the surface is 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less. A / B value, protein adhesion amount, slope of fraction curve in dextran sieving coefficient measurement, and elution when the number of measurement points within the following range is A and the number of measurement points of the class with the maximum frequency is B. The quantity was measured. The results are shown in Table 1. Since no biocompatible copolymer was introduced, the hollow fiber membrane had a large amount of protein adhesion and also a large amount of protein adhesion.
１１ カンチレバーのたわみがない状態
１２ 分離膜とカンチレバーの凝着による引力が最大となる点
１３ カンチレバーのたわみが０に戻る点
１４ 凝着によるカンチレバーのたわみ
１５ 分離膜とカンチレバーの凝着による引力が最大となる点におけるカンチレバーの変位
１６ カンチレバーのたわみが０に戻る点におけるカンチレバーの変位
１７ カンチレバーの変形量
１８ カンチレバーのたわみ量
２１ 筒状のケース
２３ 中空糸膜
２４Ａ ヘッダー
２４Ｂ ヘッダー
２５Ａ 中空糸膜内側入口（被処理液注入口）
２５Ｂ 中空糸膜内側出口（被処理液排出口）
２６Ａ 中空糸膜外側ノズル（処理液注入口）
２６Ｂ 中空糸膜外側ノズル（処理液排出口）
２７ ポッティング材
11 No deflection of the
25B Hollow fiber membrane inner outlet (liquid discharge port)
26A Hollow fiber membrane outer nozzle (treatment liquid injection port)
26B Hollow fiber membrane outer nozzle (treatment liquid discharge port)
27 Potting material
Claims (13)
前記生体適合性共重合体を前記基材の少なくとも表面に含み、次の要件を満たす分離膜。
（１）次の測定条件に基づき、原子間力顕微鏡により、前記生体適合性共重合体が含まれる基材の表面の弾性率を測定したとき、
該表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数の、全測定点数に占める割合が、９％以上３０％以下の範囲内である
（測定条件； 測定範囲が２μｍ×２μｍの正方形の区画内であって、一の測定点と隣接する測定点の間隔が０．０１μｍ以上であって、測定点数が１０００以上である。） A separation membrane containing a base material and at least one type of biocompatible copolymer.
A separation membrane containing the biocompatible copolymer on at least the surface of the substrate and satisfying the following requirements.
(1) When the elastic modulus of the surface of the base material containing the biocompatible copolymer is measured by an atomic force microscope based on the following measurement conditions,
The ratio of the number of measurement points whose surface elastic modulus is in the range of 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less to the total number of measurement points is in the range of 9% or more and 30% or less (measurement conditions; measurement range is 2 μm). Within a square section of × 2 μm, the distance between one measurement point and the adjacent measurement point is 0.01 μm or more, and the number of measurement points is 1000 or more.)
（２）次の測定条件に基づき、原子間力顕微鏡により、前記生体適合性共重合体が含まれる基材の表面の弾性率を測定し、階級の幅を０．１ｋＰａとしたヒストグラムを作成したとき、
該表面の弾性率が０．０１ｋＰａ以上０．３ｋＰａ以下の範囲内にある測定点数をＡとし、度数が最大となる階級の測定点数をＢとしたとき、Ａ／Ｂが１以上１０以下の範囲内である
（測定条件； 測定範囲が２μｍ×２μｍの正方形の区画内であって、一の測定点と隣接する測定点の間隔が０．０１μｍ以上であって、測定点数が１０００以上である。） The separation membrane according to claim 1, further satisfying the following requirements.
(2) Based on the following measurement conditions, the elastic modulus of the surface of the substrate containing the biocompatible copolymer was measured by an atomic force microscope, and a histogram with a class width of 0.1 kPa was prepared. When
When the number of measurement points in which the elastic modulus of the surface is within the range of 0.01 kPa or more and 0.3 kPa or less is A, and the number of measurement points of the class having the maximum frequency is B, the range of A / B is 1 or more and 10 or less. (Measurement conditions; the measurement range is within a square section of 2 μm × 2 μm, the distance between one measurement point and the adjacent measurement point is 0.01 μm or more, and the number of measurement points is 1000 or more. )
（タンパク質付着量の測定条件； 前記分離膜の表面に、ヒト全血１．２Ｌ／ｍ２（３７℃）を、流速３００ｍｌ／（ｍｉｎ・ｍ２）となるように６０分間循環し、分離膜の表面を生理食塩水により洗浄後、ＢＣＡアッセイ法によりタンパク質付着量を測定する。） The separation membrane according to any one of claims 1 to 8, wherein the amount of protein attached under the following measurement conditions is 0.01 μg / cm 2 or more and 10 μg / cm 2 or less.
(Measuring conditions for protein adhesion amount; 1.2 L / m 2 (37 ° C.) of human whole blood was circulated on the surface of the separation membrane for 60 minutes at a flow rate of 300 ml / (min · m 2), and the separation membrane was circulated. After washing the surface of the protein with physiological saline, the amount of protein attached is measured by the BCA assay method.)
（デキストランふるい係数の測定条件； 分離膜を内蔵した分離膜モジュールに、種々の分子量を有するデキストラン水溶液を流速１００ｍＬ／（ｍｉｎ・ｍ２）、濾過速度２０ｍＬ／（ｍｉｎ・ｍ２）、で通液する。次の各液におけるデキストラン濃度、すなわち原液Ｃｂｉｎ、モジュールから排出される排出液Ｃｂｏｕｔ、濾液Ｃｆについてそれぞれ求め、下記式からデキストランふるい係数ＳＣを算出する。ＳＣ＝２×Ｃｆ／（Ｃｂｉｎ＋Ｃｂｏｕｔ）） The separation membrane according to any one of claims 1 to 9, wherein the slope of the fraction curve in the dextran sieving coefficient measurement is 1.4 or more.
(Measurement conditions for dextran sieving coefficient; dextran aqueous solution having various molecular weights is passed through a separation membrane module having a built-in separation membrane at a flow rate of 100 mL / (min · m 2 ) and a filtration rate of 20 mL / (min · m 2 ). The dextran concentration in each of the following solutions, that is, the undiluted solution Cbin, the discharged solution Cbout discharged from the module, and the filtrate Cf are obtained, and the dextran sieving coefficient SC is calculated from the following formula. SC = 2 × Cf / (Cbin + Cbout))
前記基材に生体適合性共重合体を含む溶液を接触させる工程と、その後、
前記分離膜の自重に対する含水率を０．１〜１０質量％の範囲内とし、放射線照射を行う工程とを含む、分離膜モジュールの製造方法。 A method for manufacturing a separation membrane module using the separation membrane according to any one of claims 1 to 11.
A step of contacting the substrate with a solution containing a biocompatible copolymer, followed by
A method for manufacturing a separation membrane module, which comprises a step of irradiating the separation membrane with a water content in the range of 0.1 to 10% by mass with respect to its own weight.
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