JP2021020885A - 記憶・学習能維持および/または向上用組成物及び組成物を含む食品、医薬品、飼料 - Google Patents
記憶・学習能維持および/または向上用組成物及び組成物を含む食品、医薬品、飼料 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】加齢(老化)に伴って発生する記憶・学習能の低下の予防および/または改善に有効な医薬品や飲食品及び飼料の提供。【解決手段】ラクトバチルス属のヘテロ発酵型乳酸桿菌の菌体または培養物を含む記憶・学習能維持および/または向上用組成物。乳酸菌がヘテロ発酵型ラクトバチルス属の乳酸菌であり、ラクトバチルス・ハービネンシス(Lactobacillus harbinensis)種、ラクトバチルス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)種、ラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)種、ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)種、ラクトバチルス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)種、ラクトバチルス・ムコーサエ(Lactobacillus mucosae)種、などのいずれかに属する乳酸菌。【選択図】図2
Description
本発明は、加齢(老化)に伴って発生する記憶・学習能の低下の予防・改善剤および/または加齢(老化)に伴って発生する記憶・学習能の低下の予防・改善作用を有する飲食品に関する。
わが国は2010年に65歳以上の高齢者人口が全人口の21%を突破し超高齢社会へと突入した。高齢者の割合は今後も増加していくことが予想されており、2060年には40%に達するとされている。このような状況の中で、医療、福祉など増加する高齢人口の問題に対応することが喫緊の課題となっている。
高齢人口の増加に伴い、中高年層の記憶・学習能の低下などの認知機能障害や認知症の増加が問題視されている。一般的に、加齢に伴い脳の神経細胞の微細構造に変化が起こり、異常タンパク質の沈着や細胞の脱落を経て、脳が萎縮していくことにより、認知機能が低下していくと考えられている。これらの加齢変化に加えて、脳梗塞や脳出血、異常タンパク質の過剰な蓄積などの要因が加わり、認知機能が病的に低下した状態が認知症である。
2012年時点で65歳以上の高齢者のうち、認知症患者は推計15%にあたる約462万人、認知症予備軍と呼ばれる軽度認知障害者は約400万人に上るとされ、現在の日本は「認知症800万人時代」といわれている。
認知症に対する治療薬の開発が進められているが、現時点では進行を遅らせることを目的として使用されるものであり、根本的な治療には至っていない。一方、健常な高齢者や認知症の前駆状態として位置付けられている軽度認知障害の高齢者においては、食生活の見直しや運動など適切な介入を行うことにより、記憶・学習能などの認知機能の低下を予防または改善、さらには認知症発症リスクを低減できる可能性が示されている(精神経誌 111, 26−30, (2009))。このことから、日々の生活の中で継続して摂取することができ、かつ安全性が高く副作用のない飲食物への関心が高まっている。
乳酸菌は、チーズやヨーグルト、漬物などの発酵食品や乳酸菌飲料など多岐にわたり利用されており、比較的安価に供給できる上、その高い嗜好性から世界中で古くから大量に生産されている。最近では、便秘防止、下痢改善などの整腸作用、感染症の予防、免疫賦活作用など、健康上好ましい保健効果も有する健康食品として注目されている。老化や認知機能に関連したものでは、ラクトバチルス・ガセリやビフィドバクテリウム・ロングムが加齢に伴う代謝異常に対して有効であること(特許5155961、特許5155960)、ラクトバチルス・ロイテリー DSM 17938株が幼若哺乳動物の認知機能の発達に有効であること(特表2015−503913)などが開示されている。
しかしながら、加齢に伴って発生する記憶・学習能の低下に対するラクトバチルス属に属するヘテロ発酵型乳酸桿菌の作用については、未だ明らかでない。
線虫Caenorhabditis elegans(以下、C. elegansとする)は、302個のニューロンからなるシンプルな神経回路を用いて、様々な外部刺激を感知し、多様な応答行動をとることができる。線虫は、一定の温度で飼育されるとその飼育温度を快適な温度として記憶するため、温度勾配の上におくと過去の飼育温度へ向かうという習性を示す。例えば、23℃で飼育されたC. elegansは餌のない17℃から23℃までの温度勾配の上におかれた場合、1時間後には23℃付近へと移動する。さらに、23℃を記憶していたC. elegansを新たな温度である17℃で飼育すると、約4時間で新たな温度17℃の記憶を獲得し、温度勾配の上で17℃付近へと移動するようになる(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72, 4061-4065 (1975); Genetics, 169, 1437-1450 (2005); J. Neurosci. Methods, 154, 45-52 (2006))。この習性は温度走性とよばれ、記憶や学習といった神経機能の可塑性を反映したすぐれたモデル系であることが知られる(Curr. Opin. Neurobiol., 17, 712-719 (2007))。
発明者らの過去のレーザーによるニューロンの破壊実験から、温度走性行動に必要なニューロンが明らかにされており、温度走性行動はきわめてシンプルな神経回路を基盤とすることが知られている(Nature, 376, 344-348 (1995))。また、発明者らの研究グループは、温度記憶が形成される過程をゲノムワイドなマイクロアレイ解析、分子遺伝学的な手法とイメージング技術により解析した。その結果、C. elegansは飼育温度を記憶する際に、転写因子であるHSF−1を介して周囲の温度を全身で受容していることを見い出した。さらに、この温度の受容は遺伝子の発現変化をひき起こし、その結果、温度シグナルは女性ホルモンであるエストロゲンを介して神経回路の温度受容ニューロンであるAFDニューロンに記憶として蓄積されることが示された(Nat. Neurosci., 14, 984-92 (2011))。
更に、発明者らは、記憶を担う代表的な転写因子CREBのC. elegansにおけるオルソログの機能する細胞を探索した結果、CREBのオルソログはたった一つ、AFDニューロンでのみ機能することを見い出している(EMBO Rep., 12, 855-862 (2011))。つまり、C. elegansのすべてのニューロンのなかでも、AFDニューロンはCREBを介した温度記憶をもつ唯一のニューロンであることが示された。これらの研究から、温度記憶が形成される際の分子機構の一端が明らかになっている。
線虫と哺乳動物は進化系統上離れているものの、細胞レベルの分子機構は共通する部分が大きい。哺乳動物において記憶に関わることが知られている分子が線虫の温度走性にも関与することが報告されている。例えば、哺乳類で記憶に関わる因子CREB(線虫ではCRH−1)は、線虫の温度記憶の獲得に関与すること(EMBO Rep., 12, 855-862 (2011))、哺乳類で記憶に関わる脳内伝達物質であるセロトニンは、線虫の温度走性を制御していること(PLoS One., 8, 1-10 (2013))、哺乳類で記憶に関わる因子カルシニューリン(線虫ではRCAN−1)は、線虫の温度走性行動に関わること(J. Mol. Biol., 427, 3457-3468 (2015))など多数の報告がされている。
更に、線虫で神経系に対する有効性が認められる成分が、哺乳動物においても脳・神経系に対する効果を示す事例が報告されている。即ち、経口摂取したαリポ酸は、加齢で低下した線虫及び哺乳動物の連合学習行動を改善すること(Neurobiol. Aging., 26, 899-905 (2005); J. Med. Food. 15, 713-7 (2012))、経口摂取したクルクミンは、線虫及び哺乳動物において、加齢に伴う認知障害を改善すること(Neurobiol. Aging., 39, 69-81 (2016); Geroscience., 40, 73-95 (2018))などが報告されている。
これらのことから、C. elegansの温度走性行動は温度の受容と記憶の分子機構を解析することに適したモデル系と考えられている。
水上 勝義、精神経誌 111, 26−30, (2009)
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本発明は、加齢(老化)に伴って発生する記憶・学習能の低下を予防および/または改善する効果を有する新規乳酸菌を提供することに関する。
本発明者らは、日常的に摂取が可能である食品素材によって、生体の種々の機能異常を予防や改善できないかという観点で、食品に使用される微生物およびそれに含まれる成分に着目し、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ラクトバチルス属の複数のヘテロ発酵型乳酸桿菌の菌体または培養物に、加齢(老化)に伴って発生する記憶・学習能の低下を予防および/または改善する作用を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、下記の構成を有する。
(1)ラクトバチルス属のヘテロ発酵型乳酸桿菌の菌体または培養物を含む記憶・学習能維持および/または向上用組成物。
(2)ラクトバチルス属のヘテロ発酵型乳酸桿菌が、ラクトバチルス・ハービネンシス(Lactobacillus harbinensis)種、ラクトバチルス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)種、ラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)種、ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)種、ラクトバチルス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)種、ラクトバチルス・ムコーサエ(Lactobacillus mucosae)種、ラクトバチルス・ロイテリー(Lactobacillus reuteri)種の1種もしくはそれらを複数種の菌体を混合したもの、または培養物を含む(1)に記載の記憶・学習能維持および/または向上用組成物。
(3)ラクトバチルス属のヘテロ発酵型乳酸桿菌が、ラクトバチルス・ハービネンシスSBT0796株、ラクトバチルス・ラムノーサスSBT2299株、ラクトバチルス・カゼイSBT2232株、ラクトバチルス・パラカゼイSBT0228株、ラクトバチルス・ファーメンタムSBT1859株、ラクトバチルス・ムコーサエSBT2958株、ラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株の1株もしくはそれらを複数株の菌体を混合したもの、または培養物を含む(2)に記載の記憶・学習能維持および/または向上用組成物。
(4)(1)から(3)のいずれかに記載の記憶・学習能維持および/または向上用組成物を含むことを特徴とする記憶・学習能維持および/または向上用食品、記憶・学習能維持および/または向上用医薬品、記憶・学習能維持および/または向上用飼料。
(5)受託番号がNITE P−02993であるラクトバチルス・ハービネンシスSBT0796株、受託番号がNITE P−02994であるラクトバチルス・ラムノーサスSBT2299株、受託番号がNITE P−02995であるラクトバチルス・カゼイSBT2232株、受託番号がNITE P−02996であるラクトバチルス・ファーメンタムSBT1859株、又は受託番号がNITE P−02997であるラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株。
(1)ラクトバチルス属のヘテロ発酵型乳酸桿菌の菌体または培養物を含む記憶・学習能維持および/または向上用組成物。
(2)ラクトバチルス属のヘテロ発酵型乳酸桿菌が、ラクトバチルス・ハービネンシス(Lactobacillus harbinensis)種、ラクトバチルス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)種、ラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)種、ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)種、ラクトバチルス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)種、ラクトバチルス・ムコーサエ(Lactobacillus mucosae)種、ラクトバチルス・ロイテリー(Lactobacillus reuteri)種の1種もしくはそれらを複数種の菌体を混合したもの、または培養物を含む(1)に記載の記憶・学習能維持および/または向上用組成物。
(3)ラクトバチルス属のヘテロ発酵型乳酸桿菌が、ラクトバチルス・ハービネンシスSBT0796株、ラクトバチルス・ラムノーサスSBT2299株、ラクトバチルス・カゼイSBT2232株、ラクトバチルス・パラカゼイSBT0228株、ラクトバチルス・ファーメンタムSBT1859株、ラクトバチルス・ムコーサエSBT2958株、ラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株の1株もしくはそれらを複数株の菌体を混合したもの、または培養物を含む(2)に記載の記憶・学習能維持および/または向上用組成物。
(4)(1)から(3)のいずれかに記載の記憶・学習能維持および/または向上用組成物を含むことを特徴とする記憶・学習能維持および/または向上用食品、記憶・学習能維持および/または向上用医薬品、記憶・学習能維持および/または向上用飼料。
(5)受託番号がNITE P−02993であるラクトバチルス・ハービネンシスSBT0796株、受託番号がNITE P−02994であるラクトバチルス・ラムノーサスSBT2299株、受託番号がNITE P−02995であるラクトバチルス・カゼイSBT2232株、受託番号がNITE P−02996であるラクトバチルス・ファーメンタムSBT1859株、又は受託番号がNITE P−02997であるラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株。
本発明によれば、加齢(老化)に伴って発生する記憶・学習能の低下を予防および/または改善することができる。本発明は、記憶・学習能の低下が気になる高齢者の、日常生活における生活の質(Quality of life)の向上に有効である。
本明細書で「記憶・学習能維持および/または向上」というときは、好ましくは、加齢(老化)に伴って発生する記憶・学習能の低下を予防および/または改善することを意味し、より好ましくは、加齢(老化)に伴って発生する記憶能の低下を予防および/または改善することを意味する。更に、本明細書で「加齢(老化)に伴って発生する記憶・学習能の低下」あるいは「加齢(老化)に伴って発生する記憶能の低下」というときは、好ましくは、アルツハイマー病やハンチントン病などの認知症およびパーキンソン病などの大脳基底核疾患を含む脳疾患、並びに、健忘症、記憶喪失、およびコルサコフ症候群などの記憶障害、並びに、うつ病、不安症、双極性障害、統合失調症、睡眠異常、およびストレス障害などの精神疾患伴って発生する記憶・学習能の低下あるいは記憶能の低下を含まない。
本明細書で「組成物」というときは、好ましくは、医薬組成物、または、食品組成物を意味する。
本発明における乳酸菌としては、ラクトバチルス属に属するヘテロ発酵型乳酸桿菌を用いることを特徴とする。ラクトバチルス属に属するヘテロ発酵型乳酸桿菌としては、ラクトバチルス・ハービネンシス種、ラクトバチルス・ラムノーサス種、ラクトバチルス・カゼイ種、ラクトバチルス・パラカゼイ種、ラクトバチルス・ファーメンタム種、ラクトバチルス・ムコーサエ種、ラクトバチルス・ロイテリー種が好ましい。更に好ましいのはラクトバチルス・ハービネンシスSBT0796株、ラクトバチルス・ラムノーサスSBT2299株、ラクトバチルス・カゼイSBT2232株、ラクトバチルス・パラカゼイSBT0228株、ラクトバチルス・ファーメンタムSBT1859株、ラクトバチルス・ムコーサエSBT2958株、ラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株であるが、本発明の記憶・学習能を維持および/または向上する効果を有するヘテロ発酵型乳酸桿菌であれば特に限定されるものではない。
これらのヘテロ発酵型乳酸桿菌は、単独で用いる事もできるし、適宜2つ以上の乳酸菌を組み合わせて用いてもよい。また、これらのヘテロ発酵型乳酸桿菌は、乳酸菌培養の常法に従って培養することができる。培養培地には、乳培地又は乳成分を含む培地、これを含まない半合成培地など種々の培地を用いることができる。このような培地としては、還元脱脂乳培地やMRS培地などを例示することができる。
得られた培養物から遠心分離などの集菌手段によって分離された菌体をそのまま本発明の有効成分として用いることができる。濃縮、乾燥、凍結乾燥などした菌体を用いることもできるし、加熱乾燥などにより死菌体にしてもよい。菌体として純粋に分離されたものだけでなく、培養物、懸濁物、その他の菌体含有物や、菌体を酵素や物理的手段を用いて処理した細胞質や細胞壁画分も用いることができる。培養物などの形態としては、合成培地であるMRS培地(DIFCO社製)、還元脱脂乳培地など一般的に乳酸菌の培養に用いられる培地を用いた培養物だけでなく、チーズ、発酵乳、乳製品乳酸菌飲料などの乳製品などを例示することができるが特に限定されるものではない。
本発明の記憶・学習能維持および/または向上剤の製剤化に際しては、製剤上許可されている賦型剤、安定剤、矯味剤などを適宜混合して濃縮、凍結乾燥するほか、加熱乾燥して死菌体にしてもよい。これらの乾燥物、濃縮物、ペースト状物も含有される。また、ラクトバチルス属に属するヘテロ発酵型乳酸桿菌の記憶・学習能維持および/または向上作用を妨げない範囲で、賦型剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、懸濁剤、コーティング剤、その他の任意の薬剤を混合して製剤化することもできる。剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、シロップ剤などが可能であり、これらを経口的に投与することが望ましい。
本発明の記憶・学習能維持および/または向上用組成物はどのような飲食品に配合しても良く、飲食品の製造工程中に原料に添加しても良い。飲食品の例としては、チーズ、発酵乳、乳製品乳酸菌飲料、乳酸菌飲料、バター、マーガリンなどの乳製品、乳飲料、果汁飲料、清涼飲料などの飲料、ゼリー、キャンディー、プリン、マヨネーズなどの卵加工品、バターケーキなどの菓子・パン類、さらには、各種粉乳の他、乳幼児食品、栄養組成物などを挙げることができるが特に限定されるものではない。さらに、本発明の記憶・学習能維持および/または向上用組成物を飼料に配合することができる。前記飲食品と同様にどのような飼料に配合しても良く、飼料の製造工程中に原料に添加しても良い。
ラクトバチルス属に属するヘテロ発酵型乳酸桿菌の菌体又は培養物を配合して、記憶・学習能維持および/または向上用組成物あるいは、記憶・学習能維持および/または向上用飲食品、栄養組成物、飼料などの素材又はそれら素材の加工品に配合させて使用する場合、ラクトバチルス属に属するヘテロ発酵型乳酸桿菌の菌体または培養物の配合割合は特に限定されず、製造の容易性や好ましい一日投与量にあわせて適宜調節すればよい。投与対象者の症状、年齢などを考慮してそれぞれ個別に決定されるが、通常成人の場合、例えば、ラクトバチルス・ラムノーサスの培養物などを10〜200g、あるいはその菌体自体を0.1〜5,000mg摂取できるように配合量などを調整すればよい。このようにして摂取することにより所望の効果を発揮することができる。
本発明における、加齢(老化)に伴って発生する記憶・学習能の低下を予防および/または改善する乳酸菌をスクリーニングする方法として、C.elegansを用いた温度走性試験を用いた。一般的に、食成分や薬剤の生理機能を検証する際には、マウスやラット、イヌ、サルなどの高等動物が用いられるが、それには多大な労力や時間、費用を要する上に、倫理面に十分に配慮する必要がある。動物実験の代替法として、動物の組織から分離した培養細胞などを用いた試験も行われている。
C.elegansは土壌中に生息する非寄生性の多細胞生物であり、実験動物としての取り扱いが容易である点に加え、体を構成する約1000個の体細胞の細胞系譜がすべて明らかになっている点や神経系を有するなどといった点から、モデル生物として様々な研究分野で広く利用されている。特に、細胞死、神経、発生、老化等の様々な研究分野において多大な貢献を果たしてきた。さらに、近年では、アルツハイマー病や筋委縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、ハンチントン病など様々な神経変性疾患モデルのC.elegansを用いて、これらの神経変性疾患の予防や改善に有効な医薬品や食成分の探索が進められている。
C.elegansは単純な神経回路を有しながらも、食餌の有無とその際に置かれた環境における塩濃度や温度などの情報を関連付けて記憶・学習することが知られており、連合学習や記憶などの認知機能を評価するモデル系として活用することができる(Nature, 376, 344-348 (1995))。
以下、本発明について実施例をもとにさらに詳細に説明するが、本発明は係る実施例に限定して解釈されるものではない。
[試験例1]加齢(老化)に伴って発生する記憶・学習能の低下を予防および/または改善する乳酸菌の評価
本明細書で用いるC.elegansは野生型であるN2株を用い、「線虫ラボマニュアル」に従って飼育した。
1.試験方法
(1)供試菌
表1に示したラクトバチルス属に属するヘテロ発酵型乳酸桿菌の菌株をスクリーニングに供した。
本明細書で用いるC.elegansは野生型であるN2株を用い、「線虫ラボマニュアル」に従って飼育した。
1.試験方法
(1)供試菌
表1に示したラクトバチルス属に属するヘテロ発酵型乳酸桿菌の菌株をスクリーニングに供した。
(2)試験手順
(i) 評価サンプルの準備
上記(1)の各供試菌をMRS培地に植菌し、37℃にて16時間静置培養を行った。培養菌体を遠心分離(7,000×g、4℃、15分)し、上清を廃棄した。菌体は生理食塩水で洗浄した後、菌体の湿重量を求め、0.05g/mlになるようにNGバッファー(0.3% NaCl、1mM CaCl2、1mM MgSO4、25mMリン酸緩衝液[pH6.0])に再懸濁し、C.elegans飼育用プレート(NGMプレート)に200μlずつ播種したものをサンプルプレートとした。コントロールとして、C.elegansの食餌として一般的に用いられている大腸菌OP50株を用いた。
(i) 評価サンプルの準備
上記(1)の各供試菌をMRS培地に植菌し、37℃にて16時間静置培養を行った。培養菌体を遠心分離(7,000×g、4℃、15分)し、上清を廃棄した。菌体は生理食塩水で洗浄した後、菌体の湿重量を求め、0.05g/mlになるようにNGバッファー(0.3% NaCl、1mM CaCl2、1mM MgSO4、25mMリン酸緩衝液[pH6.0])に再懸濁し、C.elegans飼育用プレート(NGMプレート)に200μlずつ播種したものをサンプルプレートとした。コントロールとして、C.elegansの食餌として一般的に用いられている大腸菌OP50株を用いた。
(ii) 乳酸菌を摂取した加齢成虫の準備
ブリーチ処理により回収したC.elegansの卵を、OP50を播種したプレートに播き、23℃で3日間静置し、若齢成虫を得た。この成虫をNGバッファーで回収し、乳酸菌を播種したプレートもしくはOP50を播種したプレートに移し、23℃で4日間飼育し、加齢成虫を得た。
ブリーチ処理により回収したC.elegansの卵を、OP50を播種したプレートに播き、23℃で3日間静置し、若齢成虫を得た。この成虫をNGバッファーで回収し、乳酸菌を播種したプレートもしくはOP50を播種したプレートに移し、23℃で4日間飼育し、加齢成虫を得た。
(iii) 温度走性試験によるスクリーニング
温度走性試験は、Ito H.ら(J. Neurosci. Methods, 154, 45-52 (2006))に記載の方法に従い以下の通り実施した。二つの恒温槽を準備し、コの字型のアルミ台(21.5cm×60cm×1.5cm厚)の片方の足を低温側(5℃)に、もう片方を高温側(35℃)の恒温槽に浸すことで、アルミ台におよそ5℃から35℃までの直線状温度勾配を形成した。角型シャーレに入れた寒天プレートを20℃が中心となるようにアルミ台の上に置き、上述した若齢成虫もしくは加齢成虫をプレートの中央に放ち、一時間後の温度勾配上のC.elegansの分布を評価した。記憶・学習能は、プレートを温度勾配方向に8等分したときの飼育温度(23℃)近辺の2区画に位置したC.elegansの割合を記憶指数(Memory index)として評価した(図1)。また、ダネット型多重検定により、OP50を摂取した加齢成虫を対照としたときの有意差の有無を評価した(p<0.05を有意差ありと判定した)。
温度走性試験は、Ito H.ら(J. Neurosci. Methods, 154, 45-52 (2006))に記載の方法に従い以下の通り実施した。二つの恒温槽を準備し、コの字型のアルミ台(21.5cm×60cm×1.5cm厚)の片方の足を低温側(5℃)に、もう片方を高温側(35℃)の恒温槽に浸すことで、アルミ台におよそ5℃から35℃までの直線状温度勾配を形成した。角型シャーレに入れた寒天プレートを20℃が中心となるようにアルミ台の上に置き、上述した若齢成虫もしくは加齢成虫をプレートの中央に放ち、一時間後の温度勾配上のC.elegansの分布を評価した。記憶・学習能は、プレートを温度勾配方向に8等分したときの飼育温度(23℃)近辺の2区画に位置したC.elegansの割合を記憶指数(Memory index)として評価した(図1)。また、ダネット型多重検定により、OP50を摂取した加齢成虫を対照としたときの有意差の有無を評価した(p<0.05を有意差ありと判定した)。
2.試験結果
図2にスクリーニング結果を示す。若齢成虫に比べて加齢成虫で記憶指数が低下した。ヘテロ発酵型乳酸桿菌であるラクトバチルス・ハービネンシスSBT0796株、ラクトバチルス・ラムノーサスSBT2299株、ラクトバチルス・カゼイSBT2232株、ラクトバチルス・パラカゼイSBT0228株、ラクトバチルス・ファーメンタムSBT1859株、ラクトバチルス・ムコーサエSBT2958株、ラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株を摂取した加齢成虫ではOP50を摂取したものと比べて記憶指数が有意に増加した。すなわち、上記菌体を摂取することにより、加齢(老化)に伴って発生する記憶・学習能の低下を予防および/または改善させることができることがわかった
図2にスクリーニング結果を示す。若齢成虫に比べて加齢成虫で記憶指数が低下した。ヘテロ発酵型乳酸桿菌であるラクトバチルス・ハービネンシスSBT0796株、ラクトバチルス・ラムノーサスSBT2299株、ラクトバチルス・カゼイSBT2232株、ラクトバチルス・パラカゼイSBT0228株、ラクトバチルス・ファーメンタムSBT1859株、ラクトバチルス・ムコーサエSBT2958株、ラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株を摂取した加齢成虫ではOP50を摂取したものと比べて記憶指数が有意に増加した。すなわち、上記菌体を摂取することにより、加齢(老化)に伴って発生する記憶・学習能の低下を予防および/または改善させることができることがわかった
乳酸菌を摂取した線虫の記憶指数の結果を乳酸菌の16s rRNA配列を基にして作成した系統樹に当てはめ、乳酸菌の系統と記憶指数との間に相関関係があるか否かを検証した。その結果、系統樹のクラスターで記憶指数の値の傾向が異なり、ラクトバチルス属に属するホモ発酵型の菌株並びにロイコノストック属やビフィドバクテリウム属に属する菌株と比べて、ラクトバチルス属に属するヘテロ発酵型の菌株で高値を示した(図3、4)。ヘテロ発酵型の乳酸菌が産生する成分が線虫の温度記憶を向上させる可能性が示された。
(実施例1)記憶・学習能維持および/または向上用剤(顆粒)の製造
ラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株を食用可能な合成培地(0.5%酵母エキス、0.1%トリプチケースペプトン添加)に5重量%摂取し、38℃で15時間培養後、遠心分離で菌体を回収した。回収した菌体を凍結乾燥し、前期菌体の凍結乾燥粉末を得た。この凍結乾燥粉末1gを乳糖5gと混合し、顆粒状に成形して本発明の記憶・学習能維持および/または向上用剤を得た。
ラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株を食用可能な合成培地(0.5%酵母エキス、0.1%トリプチケースペプトン添加)に5重量%摂取し、38℃で15時間培養後、遠心分離で菌体を回収した。回収した菌体を凍結乾燥し、前期菌体の凍結乾燥粉末を得た。この凍結乾燥粉末1gを乳糖5gと混合し、顆粒状に成形して本発明の記憶・学習能維持および/または向上用剤を得た。
(実施例2)記憶・学習能維持および/または向上用剤(散剤)の製造
第13改正日本薬局方解説書製剤総則「散剤」の規定に準拠し、上記実施例1で得られたラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株の凍結乾燥粉末10gに乳糖(日局)400g、バレイショデンプン(日局)600gを加えて均一に混合し、本発明の記憶・学習能維持および/または向上用剤を製造した。
第13改正日本薬局方解説書製剤総則「散剤」の規定に準拠し、上記実施例1で得られたラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株の凍結乾燥粉末10gに乳糖(日局)400g、バレイショデンプン(日局)600gを加えて均一に混合し、本発明の記憶・学習能維持および/または向上用剤を製造した。
(実施例3)記憶・学習能維持および/または向上用栄養組成物の製造
ラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株を食用可能な合成培地(0.5%酵母エキス、0.1%トリプチケースペプトン添加)に5重量%摂取し、37℃で15時間培養後、遠心分離で菌体を回収し、回収した菌体を凍結乾燥した。ビタミンC40gまたはビタミンCとクエン酸の等量混合物40g、グラニュー糖100g、コーンスターチと乳糖の等量混合物60gに、この凍結乾燥粉末の凍結乾燥粉末40gを加えて混合した。混合物を袋に詰め、本発明の記憶・学習能維持および/または向上用栄養組成物を製造した。
ラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株を食用可能な合成培地(0.5%酵母エキス、0.1%トリプチケースペプトン添加)に5重量%摂取し、37℃で15時間培養後、遠心分離で菌体を回収し、回収した菌体を凍結乾燥した。ビタミンC40gまたはビタミンCとクエン酸の等量混合物40g、グラニュー糖100g、コーンスターチと乳糖の等量混合物60gに、この凍結乾燥粉末の凍結乾燥粉末40gを加えて混合した。混合物を袋に詰め、本発明の記憶・学習能維持および/または向上用栄養組成物を製造した。
(実施例4)記憶・学習能維持および/または向上用飲料の製造
上記実施例3で得られたラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株1gを699gの脱イオン水に溶解した後、40℃まで加熱後、ウルトラディスパーサー(ULTRA−TURRAX T−25;IKAジャパン社製)にて、9,500rpmで20分間撹拌混合した。マルチトール100g、酸味料2g、還元水飴20g、香料2g、脱イオン水176gを添加した後、100mlのガラス瓶に充填し、95℃、15秒間殺菌後、密栓し、本発明の記憶・学習能維持および/または向上用飲料10本(100ml入り)を製造した。
上記実施例3で得られたラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株1gを699gの脱イオン水に溶解した後、40℃まで加熱後、ウルトラディスパーサー(ULTRA−TURRAX T−25;IKAジャパン社製)にて、9,500rpmで20分間撹拌混合した。マルチトール100g、酸味料2g、還元水飴20g、香料2g、脱イオン水176gを添加した後、100mlのガラス瓶に充填し、95℃、15秒間殺菌後、密栓し、本発明の記憶・学習能維持および/または向上用飲料10本(100ml入り)を製造した。
(実施例5)記憶・学習能維持および/または向上用飼料の製造
大豆粕12kg、脱脂粉乳14kg、大豆油4kg、コーン油2kg、パーム油23.2kg、トウモロコシ澱粉14kg、小麦粉9kg、ふすま2kg、ビタミン混合物5kg、セルロース2.8kg、ミネラル混合物2kgを配合し、120℃、4分間殺菌して、実施例3で得られたラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株10kgを配合して、本発明の記憶・学習能維持および/または向上用飼料を製造した。
大豆粕12kg、脱脂粉乳14kg、大豆油4kg、コーン油2kg、パーム油23.2kg、トウモロコシ澱粉14kg、小麦粉9kg、ふすま2kg、ビタミン混合物5kg、セルロース2.8kg、ミネラル混合物2kgを配合し、120℃、4分間殺菌して、実施例3で得られたラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株10kgを配合して、本発明の記憶・学習能維持および/または向上用飼料を製造した。
(実施例6)記憶・学習能維持および/または向上用発酵乳の製造
ビフィドバクテリウム・ロイテリーSBT10010株を食用可能な合成培地(0.5%酵母エキス、0.1%トリプチケースペプトン添加)に5重量%摂取し、37℃で17時間培養後、遠心分離で菌体を回収し、凍結乾燥した。この凍結乾燥菌体5g、脱脂粉乳1700g、グルコース300g、脱イオン水7695gを混合し、95℃で2時間保持することで加熱殺菌した。これを37℃まで冷却し、乳酸菌スターター(Lb.casei)を300g植菌し、撹拌混合後、37℃に保持したインキュベーター内でpH4.0まで発酵させた。pH4.0到達後、10℃以下まで冷却し、本発明の記憶・学習能維持および/または向上用発酵乳10kgを製造した。
ビフィドバクテリウム・ロイテリーSBT10010株を食用可能な合成培地(0.5%酵母エキス、0.1%トリプチケースペプトン添加)に5重量%摂取し、37℃で17時間培養後、遠心分離で菌体を回収し、凍結乾燥した。この凍結乾燥菌体5g、脱脂粉乳1700g、グルコース300g、脱イオン水7695gを混合し、95℃で2時間保持することで加熱殺菌した。これを37℃まで冷却し、乳酸菌スターター(Lb.casei)を300g植菌し、撹拌混合後、37℃に保持したインキュベーター内でpH4.0まで発酵させた。pH4.0到達後、10℃以下まで冷却し、本発明の記憶・学習能維持および/または向上用発酵乳10kgを製造した。
(1)ラクトバチルス・ハービネンシスSBT0796株(受託番号:NITE P−02993、受託日:2019年6月26日)、受託先:〒292−0818 日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8、独立行政法人 製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター(NPMD)。
(2)ラクトバチルス・ラムノーサスSBT2299株(受託番号:NITE P−02994、受託日:2019年6月26日)、受託先:〒292−0818 日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8、独立行政法人 製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター(NPMD)。
(3)ラクトバチルス・カゼイSBT2232株(受託番号:NITE P−02995、受託日:2019年6月26日)、受託先:〒292−0818 日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8、独立行政法人 製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター(NPMD)。
(4)ラクトバチルス・ファーメンタムSBT1859株(受託番号:NITE P−02996、受託日:2019年6月26日)、受託先:〒292−0818 日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8、独立行政法人 製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター(NPMD)。
(5)ラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株(受託番号:NITE P−02997、受託日:2019年6月26日)、受託先:〒292−0818 日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8、独立行政法人 製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター(NPMD)。
(2)ラクトバチルス・ラムノーサスSBT2299株(受託番号:NITE P−02994、受託日:2019年6月26日)、受託先:〒292−0818 日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8、独立行政法人 製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター(NPMD)。
(3)ラクトバチルス・カゼイSBT2232株(受託番号:NITE P−02995、受託日:2019年6月26日)、受託先:〒292−0818 日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8、独立行政法人 製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター(NPMD)。
(4)ラクトバチルス・ファーメンタムSBT1859株(受託番号:NITE P−02996、受託日:2019年6月26日)、受託先:〒292−0818 日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8、独立行政法人 製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター(NPMD)。
(5)ラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株(受託番号:NITE P−02997、受託日:2019年6月26日)、受託先:〒292−0818 日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8、独立行政法人 製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター(NPMD)。
Claims (5)
- ラクトバチルス属のヘテロ発酵型乳酸桿菌の菌体または培養物を含む記憶・学習能維持および/または向上用組成物。
- ラクトバチルス属のヘテロ発酵型乳酸桿菌が、ラクトバチルス・ハービネンシス(Lactobacillus harbinensis)種、ラクトバチルス・ラムノーサス(Lactobacillus rhamnosus)種、ラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)種、ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)種、ラクトバチルス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)種、ラクトバチルス・ムコーサエ(Lactobacillus mucosae)種、ラクトバチルス・ロイテリー(Lactobacillus reuteri)種の1種もしくはそれらを複数種の菌体を混合したもの、または培養物を含む請求項1に記載の記憶・学習能維持および/または向上用組成物。
- ラクトバチルス属のヘテロ発酵型乳酸桿菌が、ラクトバチルス・ハービネンシスSBT0796株、ラクトバチルス・ラムノーサスSBT2299株、ラクトバチルス・カゼイSBT2232株、ラクトバチルス・パラカゼイSBT0228株、ラクトバチルス・ファーメンタムSBT1859株、ラクトバチルス・ムコーサエSBT2958株、ラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株の1株もしくはそれらを複数株の菌体を混合したもの、または培養物を含む請求項1に記載の記憶・学習能維持および/または向上用組成物。
- 請求項1から3のいずれかに記載の記憶・学習能維持および/または向上用組成物を含むことを特徴とする記憶・学習能維持および/または向上用食品、記憶・学習能維持および/または向上用医薬品、記憶・学習能維持および/または向上用飼料。
- 受託番号がNITE P−02993であるラクトバチルス・ハービネンシスSBT0796株、受託番号がNITE P−02994であるラクトバチルス・ラムノーサスSBT2299株、受託番号がNITE P−02995であるラクトバチルス・カゼイSBT2232株、受託番号がNITE P−02996であるラクトバチルス・ファーメンタムSBT1859株、又は受託番号がNITE P−02997であるラクトバチルス・ロイテリーSBT10010株。
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