JP2020537672A - 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 - Google Patents
炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020537672A JP2020537672A JP2020521991A JP2020521991A JP2020537672A JP 2020537672 A JP2020537672 A JP 2020537672A JP 2020521991 A JP2020521991 A JP 2020521991A JP 2020521991 A JP2020521991 A JP 2020521991A JP 2020537672 A JP2020537672 A JP 2020537672A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- pyridine
- compound
- mmol
- independently selected
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 510
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 77
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 118
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 93
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 55
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 47
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims abstract description 41
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims abstract description 27
- 230000036244 malformation Effects 0.000 claims abstract description 24
- -1 respectively Chemical group 0.000 claims description 210
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 114
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 69
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 51
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 49
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 14
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 63
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 165
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 124
- 239000000047 product Substances 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 84
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 80
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 44
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 41
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 26
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 25
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 23
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 22
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 19
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 17
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 14
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 14
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 13
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 13
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 12
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 12
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 12
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 10
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 10
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 10
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 10
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 10
- 208000022993 cryopyrin-associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 10
- YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC(=O)C(C)(C)C YRAJNWYBUCUFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 description 8
- 101001010626 Homo sapiens Interleukin-22 Proteins 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 8
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 8
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 7
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 7
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 7
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 7
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 6
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 6
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 6
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 6
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 6
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 6
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- QXMRBIGIIPVYGJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=NC=C1N QXMRBIGIIPVYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 5
- 0 C*1(C)CC(C2)*CC2C1 Chemical compound C*1(C)CC(C2)*CC2C1 0.000 description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 241001237732 Microtia Species 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 5
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 5
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 5
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 101150032584 oxy-4 gene Proteins 0.000 description 5
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 5
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 5
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JAQLBGDFALXUMV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=NC=C1Br JAQLBGDFALXUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 6-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 4
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 4
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 3
- DNVMLSGZZQFNQK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-iodopyridin-3-amine Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(I)N=C1Cl DNVMLSGZZQFNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJVKGYRFRFXCQQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O KJVKGYRFRFXCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- CZLZPDVKKYQNRA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-ethyl-5-fluorobenzonitrile Chemical compound CCC1=CC(C#N)=CC(F)=C1N CZLZPDVKKYQNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLMBRRQWBTWGMB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1F RLMBRRQWBTWGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSJTXGIHVAZHGA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=NC(Cl)=C1 HSJTXGIHVAZHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXUWEFJDYKCKMC-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-hydroxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound C(C)C1=CC(=NC=C1O)C#N AXUWEFJDYKCKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 238000012815 AlphaLISA Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006381 STAT1 Transcription Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 3
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound C1C2CC1C2 MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFWWGMKXCYLZEG-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@H]1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHDMOTJSTMWRAI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluoro-2-(methoxymethoxy)-5-methylsulfonylbenzene Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)Br)OCOC KHDMOTJSTMWRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxypropane Chemical compound COCCCBr CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKKVKJZXOBFLRY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanol Chemical compound CC(O)C1CC1 DKKVKJZXOBFLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHPLRZMWPRKZHV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-(methoxymethoxy)-3-methyl-5-methylsulfonylbenzene Chemical compound COCOC1=C(F)C=C(C=C1C)S(C)(=O)=O SHPLRZMWPRKZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJVQAJHYYRVZNE-UHFFFAOYSA-N 1-methylazetidin-3-ol Chemical compound CN1CC(O)C1 IJVQAJHYYRVZNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXIMXSJHBZZOKU-UHFFFAOYSA-N 1-oxaspiro[3.5]nonane Chemical compound O1CCC11CCCCC1 LXIMXSJHBZZOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQZWKTJWFGAKME-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-fluoro-4-methylsulfonylphenol Chemical compound BrC1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)F)O BQZWKTJWFGAKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVEMQCGVMRIIHW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 OVEMQCGVMRIIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCJOAPAZDDWAMV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methyl-4-methylsulfonylphenol Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C)O RCJOAPAZDDWAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFKYJMGXZXJYBS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC(F)=C1F XFKYJMGXZXJYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCBr QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGGYNJDQLBXTMA-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromopyridazin-3-yl)morpholine Chemical compound N1=NC(Br)=CC=C1N1CCOCC1 DGGYNJDQLBXTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWGFWMOMMFRWRR-UHFFFAOYSA-N 4-N,4-N-dibenzyl-6-chloro-2-N-methyl-3-nitropyridine-2,4-diamine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1=C(C(=NC(=C1)Cl)NC)[N+](=O)[O-])CC1=CC=CC=C1 DWGFWMOMMFRWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQJLKMRPYQPYPH-UHFFFAOYSA-N 4-N,4-N-dibenzyl-6-chloro-2-N-methylpyridine-2,3,4-triamine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1=C(C(=NC(=C1)Cl)NC)N)CC1=CC=CC=C1 KQJLKMRPYQPYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJKLINREPCSRHF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-cyclopropyl-5-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(C#N)C=C1F)C1CC1 GJKLINREPCSRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVUPHTIFWULRNT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluoro-5-iodobenzonitrile Chemical compound NC1=C(F)C=C(C#N)C=C1I IVUPHTIFWULRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHUDAXBLUAXBNO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-iodo-2-n-methylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CNC1=NC(I)=CC(Cl)=C1N SHUDAXBLUAXBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCTWFXJPGRGMHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-iodopyridine-2-carbonitrile Chemical compound CCC1=CC(=NC=C1I)C#N GCTWFXJPGRGMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDNYSGOFXWBQKB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC(C(F)(F)F)=NC=C1O PDNYSGOFXWBQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQUGNNDVJSMDAA-QMMMGPOBSA-N 5-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1N(CCOC1)C=1C=CC(=NC=1)N IQUGNNDVJSMDAA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YGHGWHSQQPBVHP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropylamino]-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(CNC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C YGHGWHSQQPBVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEFSZXZBNKBIDJ-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[[5-(2,6-dimethylmorpholine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC(OC(C1)C)C)C#N CEFSZXZBNKBIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORLWLDTXAPYIGS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-N-(2-hydroxypropyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C1=CC=C(N)C=N1 ORLWLDTXAPYIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDKDXVQIBKWCDW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-ethylpyridin-3-amine Chemical compound CCC1=CC(Br)=NC=C1N XDKDXVQIBKWCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDJBRMNTXORYEN-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)N=C1 JDJBRMNTXORYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUKKRSPKJMHASP-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC=N1 DUKKRSPKJMHASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHEUBRHRIJMZOR-UHFFFAOYSA-N 6-iodopyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(I)N=N1 QHEUBRHRIJMZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKKONOJQUDZOHW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluoro-6-methyl-4-methylsulfonylphenoxy)-3-methylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)OC1=C(C=C(C=C1C)S(=O)(=O)C)F)N(C=N2)C HKKONOJQUDZOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXTBRADRJHRNQS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-iodo-3-methylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)I)N(C=N2)C UXTBRADRJHRNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009786 Anophthalmos Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- XGFLGLPWVNDWNZ-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(ncc1O)C#N Chemical compound Cc1cc(ncc1O)C#N XGFLGLPWVNDWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 102000026659 IL10 Human genes 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- MDEGUZPOKFHRTA-UHFFFAOYSA-N N-(2-hydroxypropyl)-5-nitropyridine-2-carboxamide Chemical compound OC(CNC(=O)C1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C MDEGUZPOKFHRTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 2
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000036566 epidermal hyperplasia Effects 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000047536 human TYK2 Human genes 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- WBJDJRHSHXTRAT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-nitropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 WBJDJRHSHXTRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAASCECTXNYFCI-UHFFFAOYSA-N morpholine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CNCCO1 HAASCECTXNYFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- MXMAFHHURDLGID-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2,6-dichloro-3-nitropyridin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=C(Cl)C=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXMAFHHURDLGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUBAHLOHRNATIV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-nitropyridine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 HUBAHLOHRNATIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- CKXAMCSVTNPSCZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-bromopyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Br)C=N1 CKXAMCSVTNPSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-NJFSPNSNSA-N ((18)O)water Chemical compound [18OH2] XLYOFNOQVPJJNP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZCZQDTUCMRSEAS-DHDLBFDBSA-N (4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC ZCZQDTUCMRSEAS-DHDLBFDBSA-N 0.000 description 1
- PVNILWYWBXYYEA-SQUIKQQTSA-N (6-bromopyridin-3-yl)-(2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuteriopiperazin-1-yl)methanone Chemical compound BrC1=CC=C(C=N1)C(=O)N1C(C(NC(C1([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H])([2H])[2H] PVNILWYWBXYYEA-SQUIKQQTSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005926 1,2-dimethylbutyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQHMFPNCDSFTAV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C1CC1 PQHMFPNCDSFTAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZSJYSZWQVCWDQO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=C(Cl)C=CN=C1Cl ZSJYSZWQVCWDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEZOSSWRXDWAX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 WAEZOSSWRXDWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CNC(C=2NC=CN=2)=N1 AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=N1 LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline Chemical compound CC1=CN=C2C3=NC=C(C)C(C)=C3C=CC2=C1C NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYGGPUCKLHBAOD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-ethylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NC=CC=C1N AYGGPUCKLHBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYOBTVCWVDFFV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(1-methylazetidin-3-yl)oxypyridazine Chemical compound N1=NC(=CC=C1Cl)OC1CN(C1)C MPYOBTVCWVDFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- YNELGXFGZBODLW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(methylamino)benzonitrile Chemical compound CNC1=CC=C(C#N)C=C1C YNELGXFGZBODLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMKQSDKRJHALA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-N-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)-5-N-(1,1,1-trifluoro-3-methylbutan-2-yl)imidazo[4,5-b]pyridine-5,7-diamine Chemical compound CN1C=NC=2C1=NC(=CC=2NC1=NC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)NC(C(C)C)C(F)(F)F AEMKQSDKRJHALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZOWPTJWHDWHPK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 GZOWPTJWHDWHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFPAEKWVSMDPJI-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-[3-methyl-7-[[5-(morpholine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound C(C)C1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1)C#N LFPAEKWVSMDPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSOORAZDJNQNM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-(4-methylsulfonylanilino)imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C#N BDSOORAZDJNQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPHOOLHZQUXID-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-(4-morpholin-4-ylanilino)imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound Cc1cc(ncc1Oc1cc(Nc2ccc(cc2)N2CCOCC2)c2ncn(C)c2n1)C#N XNPHOOLHZQUXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXSETCLEAJBOO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1C=NN(C=1)C)C#N VOXSETCLEAJBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFBECCKJTVZES-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[(5-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound Cc1cc(ncc1Oc1cc(Nc2ccc(cn2)N2CCOCC2)c2ncn(C)c2n1)C#N UEFBECCKJTVZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBICOSFUHLAUPO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound Cc1cc(ncc1Oc1cc(Nc2ccc(cn2)N2CCNCC2)c2ncn(C)c2n1)C#N YBICOSFUHLAUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNTWJBZVKQYMB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC2=CC=C(C=C2)N2CCN(CC2)C)C#N KJNTWJBZVKQYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKKNCTFHXIDRMB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(1-methylpiperidin-4-yl)oxypyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)OC1CCN(CC1)C)C#N WKKNCTFHXIDRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTCUTEDHMPMIDJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(3-propan-2-yloxyazetidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C(=O)N1CC(C1)OC(C)C)C#N BTCUTEDHMPMIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCIGFTZJWKVLU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC2=NC=C(C=C2)N2CCN(CC2)C)C#N GJCIGFTZJWKVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHVITWQYTQZWKL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(oxan-4-yl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC1=NC=C(C=C1)C1CCOCC1)C#N NHVITWQYTQZWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNLGDKETXGKCV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[[5-(piperazine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound Cc1cc(ncc1Oc1cc(Nc2ccc(cn2)C(=O)N2CCNCC2)c2ncn(C)c2n1)C#N CVNLGDKETXGKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRIYRVKXKBWFS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-(1-methylazetidin-3-yl)oxypyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound CN1CC(C1)Oc1ccc(Nc2cc(Oc3cnc(cc3C)C#N)nc3n(C)cnc23)nn1 AQRIYRVKXKBWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCWWAOXLWYJRNG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-(morpholine-4-carbonyl)pyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound Cc1cc(ncc1Oc1cc(Nc2ccc(nn2)C(=O)N2CCOCC2)c2ncn(C)c2n1)C#N GCWWAOXLWYJRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPMEXBBUZRWQN-IAGOWNOFSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-[(1R,4R)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]pyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1[C@H]2CN([C@@H](C1)C2)C)C#N JTPMEXBBUZRWQN-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- MKRIEOJSUOJJLE-HOTGVXAUSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC=1N=NC(=CC=1)N1[C@@H]2CO[C@H](C1)C2)C#N MKRIEOJSUOJJLE-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- ZLZPLFCWNAIVRT-CALCHBBNSA-N 4-methyl-5-[3-methyl-7-[[6-[(3S,5R)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl]pyridazin-3-yl]amino]imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@@H](C)N1C)c1ccc(Nc2cc(Oc3cnc(cc3C)C#N)nc3n(C)cnc23)nn1 ZLZPLFCWNAIVRT-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(4-tert-butylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(C)(C)C)=C1 TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OMNOWJRSRBAUKT-UHFFFAOYSA-N 5-(7-chloro-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)oxy-4-ethylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)CC)N(C=N2)C OMNOWJRSRBAUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AARQDRNUJLRYPG-UHFFFAOYSA-N 5-[(7-chloro-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-(3-methoxypropyl)amino]-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)N(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)CCCOC)N(C=N2)C AARQDRNUJLRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRCJRFFGJIXTIZ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl-(7-chloro-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)amino]-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OCCCN(C=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)C1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)Cl)(C)C VRCJRFFGJIXTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGEYXPIAQVAYRB-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[[5-(3,4-dihydroxypiperidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound Cc1cc(ncc1Oc1cc(Nc2ccc(cn2)C(=O)N2CCC(O)C(O)C2)c2ncn(C)c2n1)C#N NGEYXPIAQVAYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYANXVNQCZNTSE-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[[5-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound Cc1cc(ncc1Oc1cc(Nc2ccc(cn2)C(=O)N2CCC(O)CC2)c2ncn(C)c2n1)C#N QYANXVNQCZNTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKLNCVGDDHSCA-WOJBJXKFSA-N 5-[7-[[5-[(3R,4R)-3-(dimethylamino)-4-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)[C@@H]1CN(C[C@H]1O)C(=O)c1ccc(Nc2cc(Oc3cnc(cc3C)C#N)nc3n(C)cnc23)nc1 ORKLNCVGDDHSCA-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- SUIPPDYAIHWCMF-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[[5-[1-(dimethylamino)-2,2,2-trifluoroethyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)C(C1=CN=C(NC2=C3N=CN(C)C3=NC(OC3=CN=C(C=C3C)C#N)=C2)C=C1)C(F)(F)F SUIPPDYAIHWCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHNQZCAXQWIOA-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[[5-[3-[(dimethylamino)methyl]azetidine-1-carbonyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)CC1CN(C1)C(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC1=C2C(=NC(=C1)OC=1C(=CC(=NC=1)C#N)C)N(C=N2)C CAHNQZCAXQWIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPQDYHONEKFJBO-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[[5-[[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]methyl]pyridin-2-yl]amino]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-4-methylpyridine-2-carbonitrile formic acid Chemical compound OC=O.CN(C)CCN(C)Cc1ccc(Nc2cc(Oc3cnc(cc3C)C#N)nc3n(C)cnc23)nc1 CPQDYHONEKFJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSFJWBTVYSPIBR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-ethylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CCC1=CC(C#N)=NC=C1N BSFJWBTVYSPIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAWDIZTAXMFNV-UHFFFAOYSA-N 6-(7-chloro-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)oxy-5-methylpyridazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)OC1=C(C=C(N=N1)C#N)C)N(C=N2)C SUAWDIZTAXMFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBKFFOOSODQYPO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(N)=NC=C1C(O)=O FBKFFOOSODQYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDBPMJQCXZKRB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(Br)=NC=C1N MVDBPMJQCXZKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJACZCRVQBTLW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methylpyridazine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=NN=C1Cl FYJACZCRVQBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSUULWHPHTVGO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methyl-4H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-one Chemical compound ClC1=C2C(=NC(=C1)O)N(C=N2)C WWSUULWHPHTVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000012388 BrettPhos 3rd generation precatalyst Substances 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFXYBJNHUOTKO-UHFFFAOYSA-N C(=O)O.CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC2=NC=C(C=C2)CN2CCOCC2)C#N Chemical compound C(=O)O.CC1=CC(=NC=C1OC1=CC(=C2C(=N1)N(C=N2)C)NC2=NC=C(C=C2)CN2CCOCC2)C#N OSFXYBJNHUOTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYDUNWQOEMFTJT-JAMMHHFISA-N CC1(NC[C@@H]1N)N1CCOCC1 Chemical compound CC1(NC[C@@H]1N)N1CCOCC1 AYDUNWQOEMFTJT-JAMMHHFISA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- HMYMINGUAZCCIB-SECBINFHSA-N C[C@H](CNc1cc(Cl)c2nc[n](C)c2n1)C(C)(C)C Chemical compound C[C@H](CNc1cc(Cl)c2nc[n](C)c2n1)C(C)(C)C HMYMINGUAZCCIB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010011219 Costochondritis Diseases 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001023833 Homo sapiens Neutrophil gelatinase-associated lipocalin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102100039879 Interleukin-19 Human genes 0.000 description 1
- 108050009288 Interleukin-19 Proteins 0.000 description 1
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 201000004462 Leydig Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- 241000931046 Metadon Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 description 1
- ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N Myriocin Natural products CCCCCCC(=O)CCCCCCC=CCC(O)C(O)C(N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035405 Neutrophil gelatinase-associated lipocalin Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N Nitrogen-13 Chemical compound [13N] QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 1
- 102100031942 Oncostatin-M Human genes 0.000 description 1
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 description 1
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N Phosphorus-32 Chemical compound [32P] OAICVXFJPJFONN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 244000273256 Phragmites communis Species 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000008183 Pulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007078 STAT Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010072819 STAT Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N Sulfur-35 Chemical compound [35S] NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026317 Tietze syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046799 Uterine leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N ac1l2y5h Chemical compound [18FH] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000010478 argan oil Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940092117 atgam Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N azane;1h-pyrrole Chemical compound N.C=1C=CNC=1 AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229940080593 budesonide / formoterol Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-OUBTZVSYSA-N chlorane Chemical compound [36ClH] VEXZGXHMUGYJMC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- HODHLQXRQOHAAZ-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 HODHLQXRQOHAAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940099191 duragesic Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-L glycerol 2-phosphate(2-) Chemical compound OCC(CO)OP([O-])([O-])=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N gold sodium Chemical compound [Na].[Au] AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- GWUAFYNDGVNXRS-UHFFFAOYSA-N helium;molecular oxygen Chemical compound [He].O=O GWUAFYNDGVNXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 102000049918 human JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102000049921 human JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 102000049912 human JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 102000004114 interleukin 20 Human genes 0.000 description 1
- 108090000681 interleukin 20 Proteins 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000025854 malignant tumor of adrenal cortex Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OTGILAPKWVHCSM-UHFFFAOYSA-N morpholine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1COCCN1 OTGILAPKWVHCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940089530 ms contin Drugs 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N myriocin Chemical compound CCCCCCC(=O)CCCCCC\C=C\C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPVOPLNOBXQAJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CN=CC=C1C QJPVOPLNOBXQAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N oxygen-15 atom Chemical compound [15O] QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940097886 phosphorus 32 Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 208000010485 smooth muscle tumor Diseases 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYXBJXFXLPQNSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-2,6-dichloro-5-nitropyridine-4-carboxylate Chemical compound ClC1=NC(=C(C(=C1N)C(=O)OC(C)(C)C)[N+](=O)[O-])Cl GYXBJXFXLPQNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107955 thymoglobulin Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940035306 topicort Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-NIIDSAIPSA-N trideuteriomethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.[2H]C([2H])([2H])N NQMRYBIKMRVZLB-NIIDSAIPSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N water-17o Chemical compound [17OH2] XLYOFNOQVPJJNP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 238000013389 whole blood assay Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- IKVDXUFZJARKPF-UHFFFAOYSA-M zinc;cyclopropane;bromide Chemical compound Br[Zn+].C1C[CH-]1 IKVDXUFZJARKPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Abstract
Description
本発明は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療において有用であり得る化合物に関する。特に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼのファミリーであるJAK、より特定的にはTYK2を阻害する。本発明はまた、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによるアレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
ヤーヌスキナーゼ(JAK)は、膜受容体からシグナル伝達されるサイトカインをSTAT転写因子に伝達する細胞質チロシンキナーゼである。四種のJAKファミリーメンバー、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2が記述されている。サイトカインの、その受容体への結合の際、JAKファミリーメンバーは、互いに、自己及び/又はトランスリン酸化し、その後STATのリン酸化が生じ、それは、その後、転写を調節するように核に移動する。JAK-STAT細胞内シグナル伝達は、インターフェロン、大部分のインターロイキン、並びにEPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF及びPRLのような様々なサイトカイン及び内分泌因子同様に対して機能する(Vainchenkerらの文献(2008))。
本発明は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療に有用な化合物に関する。特に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼのファミリーであるJAK、より特定的には、TYK2を阻害する。本発明はまた、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによるアレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
Cyは、フェニル、又は1個、2個、又は3個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり;
L1は、単結合、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(O)2-、-NR6a-、-C(=O)NR6b-、-S(O)2NR6c-、又は-C(=O)NR6dS(O)2-であり;
R1は:
− H、
− 1個以上の独立に選択される
о OH、
о ハロ、
о C1-4アルコキシ、
о -NR7aR7b、
о -C(=O)OH-、
о -C(=O)NR7cR7d、
о -C(=O)OC1-4アルキル、又は
о N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル;
− 1個以上のOH、C1-4アルコキシで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、又は
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであって;1個以上の独立に選択されるR11基で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル
であり;
各R11は、独立に:
− OH、
− CN、
− ハロ、
− オキソ、
− -NR8aR8b、
− C3-7シクロアルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキル、
− 1個のC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− -C(=O)OC1-4アルキル、又は
− -NR8cC(=O)OC1-4アルキル
であり;
R2は、
− ハロ、
− CN、又は
− C1-4アルキル
であり;
下付き文字nは、0又は1であり;
L2は、O又は-NR4-であり、
R3は、
− 1個以上の独立に選択される
о ハロ、又は
о C3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
− 1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニル、
− 1個又は2個のN原子を含み、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換された6員のヘテロアリール、
− N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、又は
− R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式シクロアルキル
であり;
R4は、
− H、
− 1個以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、又は
− C3-7シクロアルキル
であり;
R5aは、-CN、-SO2-C1-4アルキル、又は-CF3であり;
各R5bは、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
各R7a、及びR7bは、
− H、及び
− 1個の-NR10aR10bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;かつ
各R6a、R6b、R6c、R6d、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R10a、及びR10bは、H、及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、かつ本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
本発明は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療に有用であり得る化合物に関する。特に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼのファミリーであるJAK、より特定的には、TYK2を阻害する。本発明はまた、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによるアレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
Cyは、フェニル、又は1個、2個、又は3個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり;
L1は、単結合、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(O)2-、-NR6a-、-C(=O)NR6b-、-S(O)2NR6c-、又は-C(=O)NR6dS(O)2-であり;
R1は:
− H、
− 1個以上の独立に選択される
о OH、
о ハロ、
о C1-4アルコキシ、
о -NR7aR7b、
о -C(=O)OH-、
о -C(=O)NR7cR7d、
о -C(=O)OC1-4アルキル、又は
о N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル;
− 1個以上のOH、C1-4アルコキシで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、又は
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであって;1個以上の独立に選択されるR11基で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル
であり;
各R11は、独立に:
− OH、
− CN、
− ハロ、
− オキソ、
− -NR8aR8b、
− C3-7シクロアルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキル、
− 1個のC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− -C(=O)OC1-4アルキル、又は
− -NR8cC(=O)OC1-4アルキル
であり;
R2は、
− ハロ、
− CN、又は
− C1-4アルキル
であり;
下付き文字nは、0又は1であり;
L2は、O又は-NR4-であり、
R3は、
− 1個以上の独立に選択される
о ハロ、又は
о C3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
− 1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニル、
− 1個又は2個のN原子を含み、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換された6員のヘテロアリール、
− N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、又は
− R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式シクロアルキル
であり;
R4は、
− H、
− 1個以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、又は
− C3-7シクロアルキル
であり;
R5aは、-CN、-SO2-C1-4アルキル、又は-CF3であり;
各R5bは、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
各R7a、及びR7bは、
− H、及び
− 1個の-NR10aR10bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;かつ
各R6a、R6b、R6c、R6d、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R10a、及びR10bは、H、及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
4-{[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-メチル-アミノ}-3-エチル-5-フルオロ-ベンゾニトリル、
5-{[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-メチル-アミノ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル
4-{[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-メチル-アミノ}-シクロヘキサンカルボニトリル、
N7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イル)-N5-(3,3-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3,N5-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-N5,3-ジメチル-N5-[(1S)-1,2,2-トリメチルプロピル]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
(±)-(1R,3R)-3-{[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-メチル-アミノ}-シクロヘキサンカルボニトリル、
4-{[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-メチル-アミノ}-3-シクロプロピル-5-フルオロ-ベンゾニトリル、
5-{[7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-メチル-アミノ}-4-エチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-N5-[(1R)-1-シクロプロピルエチル]-N5,3-ジメチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イル)-3,N5-ジメチル-N5-((3R,4S)-3-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イル)-N5-ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イル-3,N5-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イル)-3,N5-ジメチル-N5-(3-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イル)-N5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3,N5-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノ-ピリミジン-4-イル)-3,N5-ジメチル-N5-(5-オキサ-スピロ[3.5]ノン-8-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-3-メチル-N-(5-メチルスルホニル-2-ピリジル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-アミン、
6-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリダジン-3-カルボン酸エチルアミド、
6-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-N-(2-ヒドロキシ-プロピル)-ニコチンアミド、
6-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリダジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
5-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド、
2-{4-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-フェニル}-N-エチル-アセトアミド、
4-メチル-5-{3-メチル-7-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド、
5-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
5-{7-[6-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-(7-{6-[([1,4]ジオキサン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(3-メトキシ-シクロブチルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(3-メトキシ-ブチルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-(6-モルホリン-4-イル-ピリダジン-3-イルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-{3-メチル-7-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(3-ジメチルアミノメチル-アゼチジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
(±)-4-メチル-5-{3-メチル-7-[6-((3R,5S)-3,4,5-トリメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-(3-メチル-7-{6-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリダジン-3-イルアミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-ピリジン-2-カルボニトリル、
(±)-5-{7-[6-((2R,6S)-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-{3-メチル-7-[6-((S)-2-メチル-モルホリン-4-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[6-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(4-プロパン-2-イルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(4-シクロブチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(4-シクロプロピルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[(5-モルホリン-4-イルピリジン-2-イル)アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[7-[[5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-(トリジュウテリオメチル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-エチル-ベンゼンスルホンアミド、
N4-[5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピリミジン-4,6-ジアミン、
5-[[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[4-(アミノメチル)アニリノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリルギ酸塩、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[(5-メチルスルホニル-2-ピリジル)アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-(4-メチルスルホニルアニリノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N-ジメチル-ベンズアミド、
4-メチル-5-[3-メチル-7-(4-モルホリノスルホニルアニリノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-エチル-4-メチル-ピリジン-3-カルボキサミド、
3-メチル-N7-(5-メチルスルホニル-2-ピリジル)-N5-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
4-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N-ジメチル-ベンズアミド、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N-ジメチル-ピリジン-3-カルボキサミド、
5-[7-[4-(ジフルオロメチルスルホニル)アニリノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-(4-シクロプロピルスルホニルアニリノ)-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[(1,1-ジメチル-3-オキソ-イソインドリン-5-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[4-(3-メトキシプロピルスルホニル)アニリノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
N4-[5-(1-シクロプロピルエトキシ)-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピリミジン-4,6-ジアミン、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N-ジメチル-ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N-ジメチル-ピリジン-3-カルボキサミド、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N-ジメチル-ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N,N,2-トリメチル-ピリジン-3-カルボキサミド、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-エチル-2-メチル-ピリジン-3-カルボキサミド、
5-[7-[[5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリルギ酸塩、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリルギ酸塩、
5-[7-[[5-[[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチルアミノ]メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリルギ酸塩、
5-[7-[(5-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(オキサn-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)アニリノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[[5-[(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-エチル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-エチル-ピリジン-2-カルボキサミド、
N5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3-メチル-N7-(5-メチルスルホニル-2-ピリジル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-3-メチル-N5-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-N5-(1-シクロブチルエチル)-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-N5-(ジシクロプロピルメチル)-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
5-[7-[[5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
N,N-ジメチル-6-[[3-メチル-5-[[(1R)-2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]ピリジン-3-カルボキサミド、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-3-メチル-N5-[(1R)-2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-(2-ジメチルアミノエチル)ピリジン-3-カルボキサミド、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-カルボキサミド、
6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-カルボキサミド、
5-[7-[[5-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)アゼチジン-1-カルボニル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-カルボニル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-カルボニル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-(4-モルホリノアニリノ)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)アゼチジン-1-カルボニル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(8-オキサ-3-アザスピロ[4.4]ノナン-3-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-カルボニル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボニル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(3-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(3-メトキシ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
tert-ブチル 1-[6-[[5-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]ピリジン-3-カルボニル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(4-メトキシピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-{6-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリジン-3-カルボニル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
5-[7-[[5-[(3R)-3-(2-メトキシエトキシ)ピロリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
(1-{6-[5-(6-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミノ]-ピリジン-3-カルボニル}-ピロリジン-3-イル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]アゼチジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[3,3-ビス(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
6-[[5-(6-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルピリジン-3-カルボキサミド、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(3-プロパン-2-イルオキシアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
6-[[5-(6-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]-N-[rac-(1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル]ピリジン-3-カルボキサミド、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[rac-(3R,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[rac-(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[rac-(3R,4R)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[(2R)-2-メチルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[rac-(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[rac-(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
3,5-ジフルオロ-4-[3-メチル-7-[[5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシベンゾニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-[(1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[5-((3R,4R)-3-ジメチルアミノ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-{7-[5-((3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(2-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[(3R)-3-プロパン-2-イルモルホリン-4-カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(3-シクロプロピルモルホリン-4-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-[6-[[5-(6-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]ピリジン-3-カルボニル]モルホリン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-{3-メチル-7-[5-((3aS,6aS)-1-メチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロール-5-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ}-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-[6-[[5-(6-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]ピリジン-3-カルボニル]モルホリン-3-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオモルホリン-4-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[(2S,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-(1,4-オキサゼパン-4-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-[2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-[6-[[5-(6-シアノ-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アミノ]ピリダジン-3-イル]モルホリン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-[(2R)-2-メチルモルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-[(2R)-2-プロパン-2-イルモルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ]-3-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチルピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-[rac-(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[6-[(2S)-2-プロパン-2-イルモルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(ピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシピリジン-2-カルボニトリル、
N7-(6-アミノピリミジン-4-イル)-N5-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロ-エチル)-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,7-ジアミン、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[(5-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[2-メトキシエチル(メチル)アミノ]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[7-[[5-(ジメチルアミノ)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
5-[[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオ-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-(2,2,6,6-テトラジュウテリオ-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-2-fピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリル、及び
4-メチル-5-[3-メチル-7-[[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオ-4-(トリジュウテリオメチル)ピペラジン-1-カルボニル]-2-ピリジル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-ピリジン-2-カルボニトリルから選択される。
R5aは、-CN、-SO2C1-4アルキル、又は-CF3であり;
R5bは、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから選択される)。
(条項)
1). 式(I)による化合物:
Cyは、フェニル、又は1個、2個、又は3個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり;
L1は、単結合、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(O)2-、-NR6a-、-C(=O)NR6b-、-S(O)2NR6c-、又は-C(=O)NR6dS(O)2-であり;
R1は:
− H、
− 1個以上の独立に選択される
о OH、
о ハロ、
о C1-4アルコキシ、
о -NR7aR7b、
о -C(=O)OH-、
о -C(=O)NR7cR7d、
о -C(=O)OC1-4アルキル、又は
о N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル;
− 1個以上のOH、C1-4アルコキシで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、又は
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであって;1個以上の独立に選択されるR11基で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル
であり;
各R11は、独立に:
− OH、
− CN、
− ハロ、
− オキソ、
− -NR8aR8b、
− C3-7シクロアルキル、
− 1個以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキル、
− 1個のC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− -C(=O)OC1-4アルキル、又は
− -NR8cC(=O)OC1-4アルキル
であり;
R2は、
− ハロ、
− CN、又は
− C1-4アルキル
であり;
下付き文字nは、0又は1であり;
L2は、O又は-NR4-であり、
R3は、
− 1個以上の独立に選択される
о ハロ、又は
о C3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
− 1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニル、
− 1個又は2個のN原子を含み、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換された、6員のヘテロアリール、
− N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、又は
− R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式シクロアルキル
であり;
R4は、
− H、
− 1個以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、又は
− C3-7シクロアルキル
であり;
R5aは、-CN、-SO2-C1-4アルキル、又は-CF3であり;
各R5bは、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
各R7a及びR7bは、
− H、及び
− 1個の-NR10aR10bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;かつ
各R6a、R6b、R6c、R6d、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R10a、及びR10bは、H、及びC1-4アルキルから独立に選択される)
又はその医薬として許容し得る塩、もしくはその溶媒和物もしくは医薬として許容し得る塩の溶媒和物。
2). L2が、-NR4である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
3). R4が、Hである、条項2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4). R4が、-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CHOH-CH3、-CH2-CH2-CH2-OCH3、又はシクロプロピルである、条項2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5). L2が、Oである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6). R3が、1個以上の独立に選択されるハロ、又はC3-7シクロアルキルで任意に置換されたC1-6アルキルである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7). R3が、それぞれが、1個以上の独立に選択されるハロ又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)C(CH3)3である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8). R3が、1個以上の独立のF、シクロプロピル、又はシクロブチルで任意に置換されたC1-6アルキルである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9). R3が:
10). R3が、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニルである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11). R3が、1個のR5a基及び2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニルである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12). R3が、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換された6員のヘテロアリールである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13). R3が、それぞれが、1個のR5a基及び1個のR5b基で置換されているピリジニル又はピリダジニルである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14). R3が、
15). R5aが、-CN、-SO2-C1-4アルキル、又は-CF3である、条項1〜14のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16). R5aが、-CN、-SO2CH3、又は-CF3である、条項1〜14のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17). R5aが、-CNである、条項1〜14のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18). R5bが、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択される、条項1〜17のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19). R5bが、F、-CH3、-CH2CH3、及びシクロプロピルから独立に選択される、条項1〜17のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20). R3が、N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21). R3が、それぞれが、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換されたテトラヒドロピラニル又はオキサ-スピロ[3.5]ノナンである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22). R5aが、-CN、-SO2CH3、又は-CF3である、条項1〜9、20、又は21記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23). R5bが、F、-CH3、-CH2CH3、及びシクロプロピルから選択される、条項1〜9、20、21、又は22記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24). R3が、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式シクロアルキルである、条項20記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25). R3が、それぞれが、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換されたシクロヘキシル又はビシクロ[1.1.1]ペンタンである、条項24記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26). R5aが、-CN、-SO2CH3、又は-CF3である、条項1〜9、24、又は25記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27). R5bが、F、-CH3、-CH2CH3、及びシクロプロピルから選択される、条項1〜9、又は24〜26記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28). 前記化合物が、式II:
29). Cyが、フェニルである、条項1〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30). Cyが、1個、2個、又は3個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールである、条項1〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31). Cyが、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルである、条項1〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32). Cyが、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルである、条項1〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33). Cyが、ピリダジニルである、条項1〜28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34). 前記下付き文字nが、1である、条項1〜33のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35). R2が、F、CN、又は-CH3である、条項1〜34のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36). 前記下付き文字nが、0である、条項1〜33のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37). 前記化合物が、式IIIa、式IIIb、式IIIc、又は式IIId:
38). L1が、単結合である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39). L1が、-O-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40). L1が、-C(=O)-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41). L1が、-S(O)2-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42). L1が、-NR6a-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43). R6aが、H又はC1〜4アルキルである、条項42記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44). R6aが、H又は-CH3である、条項42記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45). L1が、-C(=O)NR6b-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46). R6bが、H又はC1-4アルキルである、条項45記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47). R6bが、H又は-CH3である、条項45記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48). L1が、-S(O)2NR6c-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49). R6cが、H又はC1-4アルキルである、条項48記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50). R6cが、H又は-CH3である、条項48記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51). L1が、-C(=O)NR6dS(O)2-である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52). R6dが、H又はC1-4アルキルである、条項51記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53). R6dが、H又は-CH3である、条項51記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54). R1が、Hである、条項1〜53のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55). R1が、C1-6アルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56). R1が、-CH3又は-CH2CH3である、条項55記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57). R1が、1個以上の独立に選択されるOH、ハロ、C1-4アルコキシ、-NR7aR7b、-C(=O)OH-、-C(=O)NR7cR7d、-C(=O)OC1-4アルキルで置換されたC1-6アルキルであるか、又はN、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58). R1が、それぞれが、1個以上の独立に選択されるOH、ハロ、C1-4アルコキシ、-NR7aR7b、-C(=O)OH-、-C(=O)NR7cR7d、-C(=O)OC1-4アルキルで置換されている-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、又は-CH2CH2CH(CH3)2であるか、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項57記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59). R7aが、H、又は1個の-NR10aR10bで任意に置換されたC1-4アルキルである、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60). R7aが、Hである、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61). R7aが、それぞれが、1個の-NR10aR10bで任意に置換された-CH3又は-CH2CH3である、条項59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62). 各R10a及びR10bが、独立に選択されるH、-CH3、又は-CH2CH3である、条項61記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63). R7bが、H、又は1個の-NR10aR10bで任意に置換されたC1-4アルキルである、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64). R7bが、Hである、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65). R7bが、それぞれが、1個の-NR10aR10bで任意に置換された-CH3又は-CH2CH3である、条項63記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66). 各R10a及びR10bが、独立に選択されるH、-CH3、又は-CH2CH3である、条項65記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67). R7cが、Hである、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68). R7cが、-CH3又は-CH2CH3である、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69). R7dが、Hである、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70). R7dが、-CH3又は-CH2CH3である、条項57又は58記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71). R1が、1個以上のOH、F、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-C(=O)OH-、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHCH2CH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)OC1-4アルキル、ジオキサニル、又はモルホリニルで置換されたC1-6アルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72). R1が、それぞれが、1個以上のOH、F、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-C(=O)OH-、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NHCH2CH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)OC1-4アルキル、ジオキサニル、又はモルホリニルで置換されている、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、又は-CH2CH2CH(CH3)2である、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73). R1が、C3-7シクロアルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74). R1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75). R1が、1個以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで置換されたC3-7シクロアルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76). R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで置換されたC3-7シクロアルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77). R1が、それぞれが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78). R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるOH、-OCH3、又は-OCH2CH3で置換されたC3-7シクロアルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79). R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80). R1が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、オクタジュウテリオモルホリン-4-イル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、[1,4]オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニル、オクタヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロリル、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタニル、又は2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81). R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個以上の独立に選択されるR11基で置換されている、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
82). R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり;該ヘテロシクロアルキルが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR11基で置換されている、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83). R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR11基でそれぞれが置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、オクタジュウテリオモルホリン-4-イル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、[1,4]オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニル、オクタヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロリル、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-7-アザ-スピロ[4.4]ノナニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタニル、又は2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである、条項1〜37のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84). R11が、OHである、条項81、82、又は83記載の化合物。
85). R11が、CNである、条項81、82、又は83記載の化合物。
86). R11が、ハロである、条項81、82、又は83記載の化合物。
87). R11が、F又はClである、条項81、82、又は83記載の化合物。
88). R11が、オキソである、条項81、82、又は83記載の化合物。
89). R11が、-NR8aR8bであり、かつ各R8a及びR8bが、独立に、H又はC1-4アルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
90). R11が、-NR8aR8bであり、かつ各R8a及びR8bが、H、-CH3、又は-CH2CH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
91). R11が、C3-7シクロアルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
92). R11が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
93). R11が、1個以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、又は-NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、独立に、H又はC1-4アルキルである)で任意に置換されたC1-4アルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
94). R11が、それぞれが、1個以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、独立に、H又はC1-4アルキルである)で任意に置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-CH2CH2CH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
95). R11が、1個以上の独立に選択されるF、-OCH3、OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2で任意に置換されたC1-4アルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
96). R11が、それぞれが、1個以上の独立のF、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2で任意に置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2又は-CH2CH2CH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
97). R11が、1個のC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシである、条項81、82、又は83記載の化合物。
98). R11が、1個のC1-4アルコキシで任意に置換された-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
99). R11が、1個の-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3で任意に置換されたC1-4アルコキシである、条項81、82、又は83記載の化合物。
100). R11が、1個の-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3で任意に置換された、-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
101). R11が、-OCH3又は-OCH2CH2OCH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
102). R11が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
103). R11が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、又はモルホリニルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
104). R11が、-C(=O)OC1-4アルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
105). R11は、-C(=O)OCH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
106). R11が、-NR8cC(=O)OC1-4アルキルである、条項81、82、又は83記載の化合物。
107). R11が、-NHC(=O)OCH3、-NCH3C(=O)OCH3、又は-NHC(=O)OCH2CH3である、条項81、82、又は83記載の化合物。
108). 医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の条項1〜107のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
109). さらなる治療剤を含む、条項108記載の医薬組成物。
110). 医薬における使用のための、条項1〜107のいずれか1項による化合物又はその医薬として許容し得る塩、又は条項108もしくは109記載の医薬組成物。
111). アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の治療又は予防における使用のための、条項1〜107のいずれか1項記載の化合物、又は条項108又は109記載の医薬組成物。
112). さらなる治療剤と組み合わせ投与される、条項1〜107のいずれか1項による化合物又はその医薬として許容し得る塩、又は条項108又は109記載の医薬組成物。
113). 前記さらなる治療剤が、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の治療又は予防のための薬剤である、条項109記載の医薬組成物又は条項112記載の方法。
114). 条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の調製のための化合物であって、式A:
R5aは、-CN、-SO2C1-4アルキル、又は-CF3であり;
R5bは、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから選択される)
によるものである、前記調製のための化合物。
115). R5aが、-CN、-SO2CH3、又は-CF3である、条項114記載の調製のための化合物。
116). R5aが、-CNである、条項114記載の調製のための化合物。
117). R5bが、F、-CH3、-CH2CH3、又はシクロプロピルである、条項114〜116のいずれか1項記載の調製のための化合物。
118). R5bが、-CH3である、条項114〜116のいずれか1項記載の調製のための化合物。
(製剤1−錠剤)
式Iによる本発明の化合物は、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合され得る。微量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加され得る。混合物は、打錠機で240〜270mg錠(1錠当たり、式Iによる本発明の活性化合物が80〜90mg)に成形され得る。
式Iによる本発明の化合物は、乾燥粉末としてデンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合され得る。混合物は、250mgカプセル(1カプセル当たり、式Iによる本発明の活性化合物が125mg)中に充填され得る。
式Iによる本発明の化合物(125mg)は、スクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合され得、結果として得られる混合物は、ブレンドされ、No.10メッシュU.S.シーブに通され、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合され得る。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料が水で希釈され、且つ撹拌しながら添加され得る。その後、撹拌しながら、十分な水が添加され得る。その後、さらに十分な水を添加して、5mLの総体積を生じさせてもよい。
式Iによる本発明の化合物は、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合され得る。微量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加され得る。混合物は、打錠機で450〜900mg錠(式Iによる本発明の活性化合物が150〜300mg)に成形され得る。
式Iによる本発明の化合物は、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁され得る。
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)は、約75℃で融解され得、且つその後、式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及び水(約370g)に溶解されたプロピレングリコール(120g)の混合物が添加され得、得られる混合物は、それが凝固するまで撹拌され得る。
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
(一般)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力その他)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によりルーチンの最適化手順により決定され得る。
(表I. 実験セクションにおいて用いられる略語のリスト:)
(方法A1-a)
DMF中の酸(1当量)、Et3N(5当量)、及びアミン(1〜3当量)の懸濁液に、AcOEt中のT3Pの50%溶液(2当量)を室温でゆっくりと添加する。完了するまで反応混合物を室温で撹拌する。反応混合物を氷/水に注ぎ、DCMで抽出する。有機層を乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得る。
室温の乾燥DCM中の酸(1当量)及びEDCI.HCl(1.5当量)の溶液に、アミン(1.1当量)、それに続きDIPEA(2.0当量)を添加する。混合物を、室温で18時間撹拌する。その後、これを、NaHCO3水でクエンチし、それに続き、DCMで抽出する。有機層を、乾固するまで濃縮し、粗体を、そのまま使用するか、又は溶離液としてEtOAc/DCM又はMeOH/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して所望のアミドを得るかのいずれかとする。
DCM/TFA(1:1)中のBoc保護アミド(1.0当量)の溶液を、45℃で18時間加熱する。その後、これを乾固するまで濃縮して、過剰のTFAを除去する。溶離液としてMeOH、その後MeOH中2N NH3を用いるSCXカラムによって化合物を精製して、所望の生成物を遊離塩基として得る。
室温の乾燥DMF中の酸(1当量)及びHATU(1.1当量)の溶液に、アミン(1.5当量)、それに続きDIPEA(1.5当量)を添加する。混合物を、室温で18時間撹拌する。その後、これを、水で希釈し、それに続き、EtAOcで抽出する。有機層を、乾固するまで濃縮し、粗体を、そのまま使用するか、又は溶離液としてEtOAc/DCM又はMeOH/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して所望のアミドを得るかのいずれかとする。
脱気したジオキサン中のアニリン(1.0当量)、アリールハロゲン化物(1.1当量)、及びK3PO4(3.0当量)の懸濁液を、リフラックスで加熱した。この溶液に、脱気したジオキサン中のPd(OAc)2(0.14当量)及びXantphos(0.28当量)の溶液を滴加した(7時間かけて)。完了後、反応混合物を、Dicalite(Carlo Erba、ref P8880014)のパッド上で熱時濾過し、濾過剤を、THF及びCHCl3ですすいだ。溶媒を蒸発させ、固体を、アセトニトリル中でトリチュレートした。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。粗体を、溶離液としてCHCl3/MeOH:98/2を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
アニリン(1当量)が入った乾燥THFの溶液に、N2下でNaH(鉱油中60%分散、2.2当量)を添加する。混合物を、5分間室温で撹拌してから、ヨードメタン(2当量)を添加する。その後、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応の転化率は、LCMSでモニタリングする。反応を、MeOHでクエンチして、その後、乾固するまで濃縮する。粗体残渣を、溶離液としてMeOH/DCM、MeOH/DCM中7N NH3、又はEtOAc/石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
0℃の乾燥DCM中のジベニル(dibenyl)で保護されたアミン(1当量)の溶液(0.25M)に、Tf2O(8当量)を滴加する。その後、混合物を室温で18時間撹拌する。反応の転化率は、LCMSでモニタリングする。反応を、NaHCO3でクエンチして、混合物をDCMで抽出する。有機層を乾固するまで濃縮して、所望の粗体を得て、それをそのまま使用するか、又はクロマトグラフィーによって精製する。
アニリン(1当量)、2-クロロ-4-アミノ-ピリミジン(2.0当量)、BrettPhos Pd G3(0.1当量)、BrettPhos(0.1当量)、Cs2CO3(2.0当量)を、不活性雰囲気下で一緒に混合する。溶媒、一般的には、1,4-ジオキサンを添加し、混合物を、110℃で18時間撹拌する。その後、反応物を室温まで冷却し、H2Oでクエンチし、化合物をDCMで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得る。
N2下で0℃で乾燥THF中のアニリン(1.0当量)の溶液に、NaH(鉱油中60%分散、1.5当量)を添加する。10分後、ヨードメタン(2.0当量)を添加し、混合物を、40℃で撹拌する。反応が完結したら(LCMSによってモニタリングされる)、混合物を、室温で放冷し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチする。次に、混合物をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮する。粗体を、溶離液としてEtOAc/石油エーテル又はMeOH/DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
塩化アリール(1.0当量)、アニリン(2.0当量)、MorDALPhos Pd G3(0.03当量)、MorDALPhos(0.03当量)、及びCs2CO3(1.3当量)を、N2下で室温で混合する。その後、1,4-ジオキサンを添加し、混合物を、110℃で撹拌した。完了したら、混合物を室温まで冷却し、DMSO中に希釈する。濾過後、濾液を分取HPLCによって精製すると、所望の生成物が得られる。
(中間体1: 7-クロロ-5-ヨード-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン)
N2雰囲気下室温で乾燥MeCN(1.2L)中の2,4-ジクロロ-3-アミノピリジン(250g、1.54mmol、1当量)の溶液に、NIS(382g、1.70mmol、1.1当量)及びTFA(35.45mL、0.46mmol、0.3当量)を加えた。混合物を、3L丸底フラスコ中40℃で18時間撹拌した。その後、反応混合物を、飽和Na2S2O3(500mL)及びNaHCO3(700mL)でクエンチした。有機層を、飽和NaHCO3で洗浄し、水層を、EtOAcで2回洗浄した(2×700mL)。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して、粗生成物を得た。これを、シクロヘキサン及びEtOAc(10%)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。LCMS: m/z = 289 [M+H]。
ギ酸(30mL)中の4-クロロ-6-ヨード-N-2-メチル-ピリジン-2,3-ジアミン(60g、021mmol、1当量)の溶液に、オルトギ酸トリメチル(69.5mL、0.64mmol、3当量)を加えた。混合物を、60℃で1時間撹拌した。反応物を乾固するまで濃縮し、その後、残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。DCMで抽出後、有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して、粗体を得た。これを、EtOAcが10〜60%の溶離液シクロヘキサン/EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。LCMS: m/z = 294 [M+H].
2,6-ジクロロ-4-アミノ-5-ニトロピリジン(520g、2.5mol、1.0当量)を、室温でアセトニトリル(5.2L)に加えた。この混合物に、Boc2O(710g、3.25mol、1.3当量)及びK3PO4(1000g、4.71mol、1.9当量)を撹拌下室温で加えた。反応混合物を、リフラックスで1〜2時間加熱した。その後、アセトニトリル(100mL)中のBoc2O(110g、0.5mol、0.2当量)の溶液を加え、反応混合物を、リフラックスでもう1時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、Na2SO4パッドで濾過した。このNa2SO4を、アセトニトリル(2L)で洗浄した。濾液を減圧下蒸発させ、DCM(5L)に再溶解させた。DCM層を水で洗浄した。有機層をDCM(5L)で抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 306/308 [M+H]。
2,6-ジクロロ-4 Boc-アミノ-5-ニトロピリジン(770g、2.5mol、1.0当量)を、イソプロパノール(11L)に室温で加えた。この混合物に、EtOH中33%のメチルアミン(800mL、3.0当量)を撹拌下室温で1時間30分かけて加えた。反応混合物を、室温で1時間30分撹拌した。懸濁液を濾過し、イソプロパノール(1L)で洗浄し、その後水(4L)で洗浄した。乾燥後に所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 302.9/304.8 [M+H]。
tert-ブチル N-[6-クロロ-2-(メチルアミノ)-3-ニトロ-4-ピリジル]カルバメート(788g、2.6mol、1.0当量)を、室温でアセトニトリル(5.5L)に加えた。この混合物に、5-ヒドロキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(384g、2.86mol 1.1当量)及びNa2CO3(414g、3.9mol、1.5当量)を撹拌下室温で加えた。反応混合物を、リフラックスで48時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾過し、アセトニトリル(2L)で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させた。粗体を、水(5L)で洗浄し、回収し、乾燥して、所望の生成物を得た。
LCMS: m/z = 401.1 [M+H] ; m/z = 399.2 [M-H].
tert-ブチル N-[6-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-2-(メチルアミノ)-3-ニトロ-4-ピリジル]カルバメート(150g、375mmol、1.0当量)を、酢酸(750mL、35当量)及びオルトギ酸トリメチル(750mL、18当量)の混合物に室温で加えた。20〜21℃で激しく撹拌しながら、この混合物に、亜鉛末<10μm(合計120g、4.9当量、15gに分割して添加)を分割添加した。各添加は、反応混合物を20〜21℃まで冷却した後に行った。反応混合物を最後の添加の後1時間撹拌した。懸濁液をDicalite 4158 (Carlo Erba、ref P8880014)で濾過し、THF(1L)で洗浄し、合わせた有機層を蒸発させた。残渣を20%アンモニア溶液(100mL)及び水(2L)の冷却混合物にゆっくりと注いだ。得られた固体を濾過し、水(2L)で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得た。
LCMS: m/z = 381.0 [M+H] ; m/z = 379.2 [M-H].
tert-ブチル N-[6-[(6-シアノ-4-メチル-3-ピリジル)オキシ]-2-(メチルアミノ)-3-ニトロ-4-ピリジル]カルバメート(197g、0.518mol、1.0当量)を、4N塩酸水溶液(1L)及びTHF(1L)の混合物中に懸濁させた。反応混合物を、60℃で5時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、固体を濾過し、THF(1L)で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を塩酸塩として得た。
LCMS: m/z = 281.4 [M+H].
-5℃の丸底フラスコ中25mLの濃H2SO4に、2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルアミン(3.0g、18.5mmol)を加えた。混合物を均一な溶液が得られるまで-5℃で撹拌した。5mLのH2SO4中1.4mL(22.5mmol、1.2当量)の硝酸を、内部Tを10℃未満に保ってゆっくりと添加した。混合物を、0〜10℃で30分間撹拌した。その後、混合物を80℃に30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、混合物を氷に注いだ。得られた黄色懸濁液を、pH〜4にNH3水のゆっくりとした添加によって中和した。生成物を濾過し、氷冷水で洗浄し、所望の生成物を得た。LCMS:m/z=209 [M+H]+。
乾燥DMF(200mL)中の2,6-ジクロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン(5.0g、24.1mmol)の溶液に、臭化ベンジル(8.6mL、72.5mmol、3.0当量)及びK2CO3(16.6g、120.5mmol、5.0当量)を加え、混合物を、80℃で撹拌した。1時間後、完全な転化がLCMSによって観察された。混合物をEtOAcで希釈し、水でクエンチした。化合物を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗体をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc:100/0〜80/20)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 388 [M+H]+。
THF(100mL)中のジベンジル-(2,6-ジクロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル)-アミン(6.9g、17.8mmol)及びCs2CO3(5.8g、17.8mmol、1.0当量)の混合物に、MeNH2(THF中2N、8.9mL、17.8mmol、1当量)を0℃で加え、混合物を、室温で24時間撹拌した。完全な転化がLCMSによって観察された。揮発性物質を真空で除去した。残渣を、DCMに溶解させ、水で2回、及びブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、所望の生成物を得て、それを、次の工程でそのまま使用した。LCMS: m/z = 383 [M+H]+。
MeOH/THF(1:1)(100mL)中のN4,N4-ジベンジル-6-クロロ-N2-メチル-3-ニトロ-ピリジン-2,4-ジアミン(粗混合物、15.5mmol)の溶液に、亜鉛(5.0g、77.5mmol 5当量)及びNH4Cl(170mg、3.0mmol、0.2当量)を加えた。得られた混合物を、室温で撹拌した。1晩後、反応の完結がLCMSによって観察されるまで、反応物を50℃に加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、その後セライトで濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得て、それを、次の工程でそのまま使用した。LCMS: m/z = 353[M+H]+.
アセトニトリル(100mL)中のN4,N4-ジベンジル-6-クロロ-N2-メチル-ピリジン-2,3,4-トリアミン(粗体、15.5mmol)の懸濁液に、オルトギ酸トリエチル(5.1mL、31mmol、2当量)を加え、その混合物を、80℃で撹拌した。18時間後、LCMSは、所望の生成物への完全な転化を示した。アセトニトリルを真空下除去した。残渣をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗体を、シリカクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc:100/0〜70/30)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 363 [M+H]+。
乾燥THF(90mL)中の4-アミノ-3-フルオロ-ベンゾニトリル(4.00g、29.4mmol、1.0当量)及びNIS(6.64g、29.4mmol、1.0当量)の溶液に、TFA(680μL、8.84mmol、0.3当量)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。その後、これを、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、それに続き、DCMで抽出した。生じた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得た。これを、次の工程でそのまま使用した。LCMS: m/z = 263 [M+H]+。
4-アミノ-3-フルオロ-5-ヨード-ベンゾニトリル(2.00g、7.64mmol、1.0当量)及びSPhos Pd G2(165mg、0.24mmol、0.03当量)を、N2下で室温で乾燥THF(30mL)に溶解させ、臭化シクロプロピル亜鉛(THF中0.5M、24.45mL、12.23mmol、1.6当量)をゆっくりと添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、それを、MeOHでクエンチし、乾固するまで濃縮し、DCMに入れ、シリカ上にコートし、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、15%EtOAc〜30%EtOACのグラジエント溶出)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 177 [M+H]+。
N2下で、乾燥EtOH(15mL)中の5-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(CAS[29682-14-2]、1.0g、5.49mmol、1.0当量)及び1-アミノ-プロパン-2-オール(CAS[78-96-6]、472μL、6.04mmol、1.1当量)の溶液を、110℃で密閉したチューブ内で撹拌した。1晩後、それを室温まで冷却し、乾固するまで濃縮し、粗体残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、50%〜80%EtOAcのグラジエント)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 226 [M+H]+。
N2下で、MeOH中の5-ニトロ-ピリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド及びPd/Cの懸濁液を、H2雰囲気下に置いた。その後、これを室温で撹拌した。3時間後、反応を停止させ、厚いPall-Seitz濾紙で濾過した。得られたケーキを、MeOHで洗浄し、濾液を乾固するまで濃縮して、1.08gの無色オイルを得た。これを、H2O中に懸濁させ、凍結乾燥して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 196 [M+H]+。
AcOH(40mL)中の2-フルオロ-4-メチルスルホニル-フェノール(CAS[398456-87-6]、3g、15.7mmol、1当量)及びKOAc(1.55g、15.7mmol、1当量)の混合物を、室温で撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、BR2(0.812mL、15.7mmol、1当量)を滴加した。混合物を30分間0℃で撹拌し、その後、濃縮し、沈殿物を濾別すると、所望の生成物が得られた。LCMS: m/z = 269.18 [M+H]。
クロロメチルメチルエーテル(107-30-2、0.87mL、11.45mmol、1.1当量)を、DCM(20mL)中の2-ブロモ-6-フルオロ-4-メチルスルホニル-フェノール(2.8g、10.41mmol、1当量)及びDIPEAの溶液に0℃で滴加した。反応を室温で1晩撹拌した。次に、反応混合物を水で洗浄し、分離した有機層を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シクロヘキサン中0%〜100%EtOAcのグラジエント溶出を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させると、所望の生成物が得られた。
反応を2×1.4gのスケールで、マイクロ波バイアル内で並行して行った。1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-3-ブロモ-5-メチルスルホニル-ベンゼン(2.8g、8.9mmol、1当量)及びCs2CO3(8.74g、26.8mmol、3当量)を、ジオキサン(34mL)中に懸濁させ、反応混合物を、マイクロ波バイアル内で、アルゴンで10分間パージした。触媒Pd(dppf)CL2.DCM(1.638g、1.8mmol、0.2当量)及びメチルボロン酸(CAS[13061-96-6]、803mg、13.4mmol、1.5当量)を、この反応混合物に加え、反応を密閉した。この反応を、100℃で2時間撹拌した。2時間後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて、5.8gの粗生成物を得た。粗生成物を、DCM中MeOH(0%〜5%のMeOH)のグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。LC-MS: m/z = 249 [M+H]。
1-フルオロ-2-(メトキシメトキシ)-3-メチル-5-メチルスルホニル-ベンゼン(1.9g、7.65mmol、1当量)をDCM(12mL)に溶解させ、TFA(12mL)及び水(2mL)を加えた。反応を室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を乾固するまで蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、EtOAcに溶解させ、シクロヘキサンで沈殿させた。沈殿物を濾過し、乾燥して、所望の生成物を得た。
LCMS: m/z = 205.33 [M+H].
2,4-ジクロロ-6-ヨード-ピリジン-3-アミン(10g、0.03mmol、1当量)を、オートクレーブ(300mL)でn-ブタノール(150mL)に溶解させた。メチル-d3-アミン塩酸塩(CAS[74326-22-8]、5g、0.07mmol、2.3当量)及びTEA(9.69mL、0.07mmol、1当量)をN2下で室温で加えた。混合物を、180℃で48時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物を得て、それを、そのまま次工程で用いた。LCMS: m/z = 287 [M+H]。
ギ酸(5mL)中の4-クロロ-6-ヨード-N2-(トリジュウテリオメチル)ピリジン-2,3-ジアミン(10g、0.03mmol、1当量)の溶液に、オルトギ酸トリメチル(10mL、0.09mmol、3当量)を加えた。混合物を、60℃で1時間撹拌した。反応物を乾固するまで濃縮し、残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。DCMで抽出後、有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して粗体を得た。これを、溶離液シクロヘキサン/EtOAc(0〜70%のEtOAcのグラジエント)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。LCMS: m/z = 297 [M+H]。
水(20mL)中の中間体20(1g、6.8mmol、1当量)の氷冷懸濁液に、塩酸(3.5mL、7.5mmol、1.1当量)及び亜硝酸ナトリウム(0.518g、7.5mmol、1.1当量)の水溶液(3mL)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌したままとし、その後すぐに、ヨウ化カリウム(1.24g、7.5mmol、1.1当量)の水溶液(5mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し続けた。次に、反応混合物を、EtOAc(100mL)で希釈した。有機相を分離し、残りの水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機相を、減圧下濃縮し、得られた粗体を、カラムクロマトグラフィー(溶媒Aとしてシクロヘキサン及び溶媒Bとしてシクロヘキサン:酢酸エチル=5:1、0〜100%の溶媒Bのグラジエント)によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させて、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 259 [M+H]。
2つのマイクロ波容器内で反応を実施した。1,4-ジオキサン(20mL)中の4-エチル-5-ヨード-ピリジン-2-カルボニトリル(1.38g、5.35mmol、1当量)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.9g、7.49mmol、1.4当量)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン錯体(0.441g、0.54mmol、0.1当量)、及び酢酸カリウム(1.58g、16.1mmol、3当量)を加えた。反応混合物を、アルゴンでパージし、その後、マイクロ波反応器内で30分間150℃で加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、その後、過酸化水素溶液(30%w/wn 3.28mL、32.1mmol、6当量)をゆっくりと添加した。反応混合物を、周囲温度で18時間撹拌し続けた。合わせた混合物を濾過し、残渣を、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。母液を、水(50mL)で洗浄し、減圧下蒸発させて、粗体を得た。溶媒Aとしてシクロヘキサン及び溶媒Bとしてシクロヘキサン:酢酸エチル=1:1(溶媒Bが0〜100%のグラジエント)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を行って、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 149.05 [M+H]。
DCM(15mL)中の6-ブロモニコチン酸([6311-35-9]、745mg、3.69mmol、1.1当量)、ピペラジン-d8-N-T-Boc([1126621-86-0]、650mg、3.35mmol、1当量)、HATU(1.4g、3.69mmol、1.1mmol)、及びEt3N(0.93mL、6.7mmol、2当量)の混合物を、室温で1晩撹拌した。次に、混合物をDCMで希釈し、NH4Clの飽和水溶液で2回抽出した。得られた有機層を蒸発させると、オイルが得られた。得られたオイルを、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜98/2)によって精製して、所望の生成物を得た。
(6-ブロモ-3-ピリジル)-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオピペラジン-1-イル)メタノン(300mg、0.96mmol、1当量)のHCl塩を、THF(6mL)中でNaH(115mg、2.88mmol、3当量)と混合した。得られた混合物を、室温で30分間撹拌した。次に、ヨードメタン-d3(60μL、0.96mmol、1当量)を、混合物に滴加した。混合物を40℃で撹拌した。0℃まで冷却した後に、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を濃縮すると、粗体の所望の生成物が得られ、それをそのまま使用した。
(表II. 本発明の例示的な化合物への中間体)
(化合物1: N-[3-メチル-5-(4-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン)
中間体1(110mg、0.377mmol、1.0当量)、4-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-オール(CAS[1253790-72-5]、100mg、0.565mmol、1.5当量)、CuI(7mg、0.038mmol、0.1当量)、TMHD[1118-71-4](78μL、0.377、1.0当量)、及びCs2CO3(246mg、0.754mmol、2.0当量)を、空気中で一緒に混合し、乾燥DMF(1mL)を加え、混合物を85℃で1晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、ポール・ザイツ(pall-seitz)厚手濾紙で濾過した。得られたケーキを、EtOAcで洗浄した。得られた濾液を、H2Oで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗体を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM、20%〜60%EtOAcのグラジエント)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 343 [M+H]+。
7-クロロ-3-メチル-5-(4-メチル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
中間体1(957mg、3.27mmol、1.0当量)、中間体23(1.0g、4.90mmol、1.5当量)、CuI(62mg、0.327mmol、0.1当量)、TMHD(CAS[1118-71-4]、681μL、3.27、1.0当量)、及びCs2CO3(2.13g、6.54mmol、2.0当量)を、空気中で一緒に混合し、乾燥DMF(10mL)を加え、混合物を85℃で撹拌した。1週間後、これを室温まで冷却し、ポール・ザイツ厚手濾紙で濾過した。得られたケーキをEtOAcで洗浄した。得られた濾液をH2Oで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗体をカラムクロマトグラフィー(EtOAc//DCM、10%〜100%のEtOAc)によって精製して、所望の生成物を得た。
7-クロロ-5-(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-6-メチル-フェノキシ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(50mg、0.136mmol、1.0当量)、ピリミジン-4,6-ジアミン(CAS[79364-63-9]、30mg、0.271mmol、2.0当量)、MorDALPhos Pd G3(2mg、0.002mmol、0.02当量)、MorDALPhos(1mg、0.002mmol、0.02当量)、及びCs2CO3(53mg、0.163mmol、1.2当量)を、N2下で一緒に混合し、1,4-ジオキサン(1mL)を加えた。得られた混合物を110℃で撹拌した。1晩後、これを室温まで冷却した。混合物を2mLのDMSOで希釈し、分取-HPLCで精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 444 [M+H]+。
中間体1(6.0g、20.48mmol、1.0当量)、tBuBrettPhos Pd G3(348mg、0.410mmol、0.02当量)、及びCsOH一水和物(10.08g、61.44mmol、3.0当量)を、1,4-ジオキサン(40mL)中で混合し、H2O(3.68mL、204.80mmol、10当量)を加えた。混合物を室温で機械撹拌した。1晩後、反応混合物を、H2Oでクエンチし、不純物をEtOAcで抽出した。水層を、pH=5に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 184 [M+H]+。
(工程2: 6-(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル)
7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-オール(500mg、2.73mmol、1.0当量)、6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(627mg、4.10mmol、1.5当量)、及びK2CO3(566mg、4.10mmol、1.5当量)を、N2下で一緒に混合した。次に、乾燥DMF(8mL)を加え、混合物を100℃で撹拌した。3時間後、これを室温まで冷却し、H2Oでクエンチすると、懸濁液が生じた。濾過を行うと固体が得られ、それをH2Oで洗浄し、その後、真空オーブン内で乾燥して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 301 [M+H]+。
6-(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(50mg、0.167mmol、1.0当量)、ピリミジン-4,6-ジアミン[79364-63-9](37mg、0.333mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3(3mg、0.003mmol、0.02当量)、MorDALPhos(3mg、0.006mmol、0.04当量)、及びCs2CO3(65mg、0.200mmol、1.2当量)を、N2下で一緒に混合し、ジオキサン(1mL)を加え、混合物を110℃で撹拌した。1晩後、これを室温まで冷却した。混合物を2mLのDMSOで希釈し、分取-HPLCで精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 375 [M+H]+。
N2下で、乾燥DMF(3mL)中の中間体4(150mg、0.48mmol、1.0当量)及びCs2CO3(186mg、0.57mmol、1.2当量)の溶液に、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(CAS[36865-41-5]、147mg、0.96mmol、2.0当量)を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した。その後、これを室温まで冷却し、H2Oでクエンチした。化合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗体をカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM、2%MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 371 [M+H]+。
5-[(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-(3-メトキシ-プロピル)-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(113mg、0.30mmol、1.0当量)、ピリミジン-4,6-ジアミン(CAS[79364-63-9]、66mg、0.60mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3(5mg、0.006mmol、0.02当量)、MorDALPhos(5mg、0.012mmol、0.04当量)、及びCs2CO3(117mg、0.36mmol、1.2当量)を、N2下で一緒に混合し、その後、1.4-ジオキサン(2mL)を加え、混合物を110℃で撹拌した。1晩後、これを、室温まで冷却し、DMSO(1mL)を加えた。混合物を濾過し、分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 445 [M+H]+。
N2下で、乾燥DMF(1mL)中の中間体4(100mg、0.33mmol、1.0当量)の溶液に、LHMDS(THF中1M、390μL、0.39mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、その後、3-ブロモプロポキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン(CAS[89031-84-5]、98mg、0.39mmol、1.2当量)を加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。その後、これを室温まで冷却し、H2Oでクエンチした。混合物を、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗体をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、6:4)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 471 [M+H]+。
5-[[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(102mg、0.217mmol、1.0当量)、ピリミジン-4,6-ジアミン(CAS[79364-63-9]、48mg、0.434mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3(4mg、0.046mmol、0.02当量)、MorDALPhos(4mg、0.08mmol、0.04当量)、及びCs2CO3(85mg、0.26mmol、1.2当量)を、N2下で一緒に混合し、その後、1,4-ジオキサン(2mL)を加えた。次に、混合物を110℃で1晩撹拌した。混合物を室温まで放冷した後に、DMSO(1mL)及びTBAF(THF中1M、0.6mL、0.6mmol、2.8当量)を加えた。混合物を10分間室温で撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 431 [M+H]+。
6-アミノ-ニコチン酸(CAS[3167-49-5]、447mg、3.236mmol、1.0当量)、N-メチル-D3-ピペラジン(CAS[1093380-08-5]、444μL、3.883、1.2当量)、及びDIPEA(1.24mL、7.119mmol、2.2当量)を、乾燥EtOH(5mL)中で撹拌し、その後、HATU(1.844g、4.854mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。その後、これを乾固するまで濃縮して、DCMに再溶解させた。沈殿物が生じ、これを濾過した。濾液を、溶離液としてDCM/EtOH/25%NH3水(7/1/0.1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
中間体2(201mg、0.673mmol、1.0当量)、(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-(4-トリジュウテリオメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン(150mg、0.673mmol、1.0当量)、Pd2Cl2(アリル)2(5mg、0.013mmol、0.02当量)、MorDALPhos(12mg、0.026mmol、0.04当量)、及びCs2CO3(263mg、0.808mmol、1.2当量)を窒素下で一緒に混合し、その後、1,4-ジオキサン(3mL)を加えた。混合物を、110℃で撹拌した。1晩後、これを室温まで冷却し、それに続き、0.5mLのDMSOを添加した。混合物を濾過し、濾液を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 487 [M+H]+。
中間体1(215mg、0.733mmol、1.0当量)、4-エチル-5-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボニトリル(中間体87、141mg、0.953mmol、1.3当量)、CuI(28mg、0.147mmol、0.2当量)、TMHD(CAS[1118-71-4]、305μL、1.466mmol、2.0当量)、及びCs2CO3(478g、1.466mmol、2.0当量)を、空気中で一緒に混合し、溶媒を加え、混合物を85℃で撹拌した。48時間後、これを、室温まで冷却し、10%TMEDA水溶液でクエンチし、化合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗体をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM、7:3)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 314 [M+H]+。
5-(7-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-エチル-ピリジン-2-カルボニトリル(82mg、0.263mmol、1.0当量)、5-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピリジン-2-アミン(CAS[827587-90-6]、55mg、0.263mmol、1.0当量)、MorDALPhos Pd G3(CAS[6035-47-8]、5mg、0.005mmol、0.02当量)、MorDALPhos(CAS[1237588-12-3](2mg、0.005mmol、0.02当量)、及びCs2CO3(103mg、0.316mmol、1.2当量)を、N2下で一緒に混合し、その後、1,4-ジオキサン(1mL)を加え、混合物を110℃で撹拌した。1晩後、混合物を室温まで放冷し、その後、2mLのDMSOで希釈した。得られた混合物を濾過し、濾液を分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 485 [M+H]+。
無水DCM(1mL、0.2M)中の中間体49(75mg、0.16mmol、1.0当量)及びEt3N(46μL、0.33mmol、2.0当量)の溶液を、N2下で0℃まで冷却した。0.1mLの無水DCM中のMsCl(CAS[124-63-0]、25μL、0.33mmol、2.0当量)を滴加し、混合物を室温まで昇温させた。1時間後、反応物を、DCM(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3水(5mL)でクエンチした。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥し、真空下蒸発させて、所望の生成物を得て、それをそのまま使用した。MS m/z 474/476(75/25%)。
5-[7-[[5-(1-クロロ-2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2-ピリジル]アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]オキシ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(31mg、0.066mmol、1.0当量)、Me2NH2Cl(53mg、0.66mmol、10当量)、及びK2CO3(182mg、1.32mmol、20当量)を、無水DMF(0.3mL)中で一緒に混合した。混合物をN2雰囲気下80℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空下蒸発させた。残渣を、MeOHに溶解させ、濾過し、分取HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS 79: m/z = 483 [M+H]+ ; LCMS 80: m/z = 483 [M+H]+。
5mLバイアル中に、2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルアミン(CAS[1789680-15-4]、380mg、2mmol、2.0当量)、2-シアノ-4-メチル-5-ブロモピリジン(CAS[886364-86-9]、200mg、1mmol、1.0当量)、XantPhosPd G3(CAS[1445085-97-1]、29mg、0.03mmol、0.03当量)、XantPhos(CAS[161265-03-8]、17.5mg、0.03mmol、0.03当量)、及びCs2CO3(975mg、3.0mmol、3.0当量)を加えた。乾燥1,4-ジオキサン(3mL)を加え、混合物をN2下とし、脱気した。混合物を70℃で1晩撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、振盪した後に、水層を分離した。有機層をもう一度水で洗浄した。有機層中の沈殿物を濾過して取り除いた。有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製カラムクロマトグラフィー(PE中5〜25%のEtOAc)を行って、所望の生成物を得た(200mg、収率33%)。LCMS: m/z = 306 [M+H]+。
5mLバイアル中に、5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルアミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.16mmol、1.0当量)、中間体1(48mg、0.16mmol、1.0当量)、Pd2dba3(15mg、0.016mmol、0.1当量)、P(tBu)3.HBF4(9.3mg、0.032mmol、0.2当量)、及びNaOtBu(16mg、0.192mmol、1.2当量)を加えた。乾燥トルエンを加え、混合物をN2下とした。これを脱気し、110℃で5時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、混合物をセライトで濾過した。層を分離し、有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗体を、PE中5%EtOAc〜70%EtOAcの溶離液を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。LCMS: m/z = 471 [M+H]+。
5mLバイアル中に、5-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル-(7-クロロ-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.22mmol、1当量)、4,6-ジアミノピリミジン(49mg、0.44mmol、2当量)、MorDalPhos Pd G3(18mg、0.022mmol、0.1当量)、MorDalPhos(10mg、0.022mmol、0.1当量)、及びCs2CO3(143mg、0.44mmol、2当量)を加えた。無水1,4-ジオキサンを加え、混合物をN2下とし、脱気した。それに続き、これを110℃で2時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加え、層を分離し、水層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、所望の生成物が得られ、これを、そのまま使用した。LCMS(M+1): 545.3。
(工程4: 5-[[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
THF(0.2mL、0.2mmol、2当量)中のTBAFの1M溶液を、室温で、無水THF(10mL)中の5-[[7-[(6-アミノピリミジン-4-イル)アミノ]-3-メチル-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]アミノ]-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(50mg、0.1mmol、1当量)の溶液に加え、混合物を1晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、混合物を分取クロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。LCMS: m/z = 431 [M+H]+。
中間体3(1.0当量、409g、1.459モル)及び4-(6-ブロモピリダジン-3-イル)モルホリン(CAS[66346-91-6]、1.1当量、392g)を、室温でキシレン異性体混合物(8L)に加えた。この混合物に、リン酸カリウム、三塩基酸(3.0当量、929g)を撹拌下室温で加えた。反応混合物を、2時間30分で室温から135℃まで加熱した。その後、キシレン(50mL)中のPd(OAc)2(2mol%、6.6g)及びXantphos(4mol%、33.8g)の懸濁液を、この高温の混合物に加えた。反応物をリフラックスで1時間30分加熱した。その後、キシレン(50mL)中のPd(OAc)2(2mol%、6.6g)及びXantphos(4mol%、33.8g)の懸濁液を加え、反応物を、リフラックスでさらに1時間30分加熱した。その後、キシレン(50mL)中のPd(OAc)2(2mol%、6.6g)及びXantphos(4mol%、33.8g)の懸濁液を、最後にもう一度加えた。反応を、さらに1時間30分リフラックスさせた。反応混合物を、室温まで冷却し、1晩撹拌した。懸濁液を濾過し、アセトニトリル(5L)で洗浄した。固体を、中性のpHが得られるまで水(15L)で洗浄し、吸引下乾燥し、その後、アセトニトリル(6.5L)中に懸濁させ、室温で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、アセトニトリル(2L)で洗浄し、乾燥した。溶離液CHCl3/アセトン(70/30)、その後CHCl3/MeOH(96/4)を用いるSiO2(1gの粗体に対して1gのSiO2)でのクロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。
中間体3(280mg、1mmol、1.0当量)、4-(6-ブロモピリダジン-3-イル)モルホリン(268mg、1.1mmol、1.1当量)及びCsCO3(977mg、3mmol、3当量)を、アルゴン下で室温で混合し、脱気したtert-アミルアルコール又はDMF(5mL)を添加する。[Pd(シンナミル)Cl]2(5.18mg、0.010mmol、0.01当量)及びJosiPhos(CAS[1702311-34-9])(13mg、0.024mmol、0.024当量)を、固体としてか又は1mLの脱気したtert-アミルアルコール又はDMFに前もって混合した溶液としてかのいずれかでアルゴン下で添加する。この混合物を、100℃に少なくとも2時間加熱する。
(表III. 本発明の例示的な化合物)
(実施例1. インビトロアッセイ)
(1.1. JAK1阻害アッセイ)
組換えヒトJAK1(触媒ドメイン、アミノ酸866-1154;カタログ番号PV4774)を、Invitrogenから購入する。1ngのJAK1(又は酵素のロット番号に応じて2ngのJAK1)を、白色384 Optiプレート(Perkin Elmer、カタログ番号6007290)中の、試験化合物又はビヒクル(DMSO、1%終濃度)を含有する4μLを含むか又は含まない、20μLの総体積の、キナーゼ反応バッファー(15mM MOPS pH6.8、0.01% Brij-35、5mM MgCl2、2mM DTT、20μM ATP)中で、20nM Ulight-JAK1(tyr1023)ペプチド(Perkin Elmerカタログ番号TRF0121)と共にインキュベートする。室温で60分後、20μL/ウェルの検出混合物(1×検出バッファー(Perkin Elmer、カタログ番号CR97-100)、0.5nMユウロピウム-抗ホスホチロシン(PT66)(Perkin Elmer、カタログ番号AD0068/AD0069)、10mM EDTA)を加えることにより反応を停止させる。読み取りは、室温で60分のインキュベーション後に、励起が320nm、測定発光が615nm及び665nmのEnvision(Perkin Elmer)を用いて行われる。665nm及び615nmでの相対蛍光単位(RFU)の比(ファクター1000を乗じたRFU 665/RFU 615)が、さらなる計算を行うのに用いられる。キナーゼ活性は、陽性対照阻害剤(1μM スタウロスポリン)の存在下で得られる比を、ビヒクルの存在下で得られる比から引くことにより計算される。試験化合物のこの活性を阻害する能力(又は百分率阻害)は以下のものとして決定される:
(表V. 本発明の例示的な化合物のJAK1ポテンシー)
組換えヒトJAK2(触媒ドメイン、アミノ酸808-1132;カタログ番号PV4210)を、Invitrogenから購入する。白色384 Optiプレート(Perkin Elmer、カタログ番号6007290)中で、0.83ngのJAK2を、20μLの総体積の、試験化合物又はビヒクル(DMSO、1%終濃度)を含有する4μLを含むか又は含まないキナーゼ反応バッファー(25mM MOPS pH7.0、0.01% トリトン X-100、7.5mM MgCl2、2mM DTT、0.7μM ATP)中の25nM Ulight-JAK1(tyr1023)ペプチド(Perkin Elmerカタログ番号TRF0121)とインキュベートする。室温で60分後、20μL/ウェルの検出混合物(0.5nMユウロピウム-抗ホスホチロシン(PT66)(Perkin Elmer、カタログ番号AD0068/AD0069)及び10mM EDTAを含む1×検出バッファー(Perkin Elmer、カタログ番号CR97-100)を加えることにより反応を停止させる。読み取りは、室温で60分のインキュベーション後に、励起が320nm、測定発光が615nm及び665nmであるEnvision(Perkin Elmer)を用いて行われる。665nm及び615nmの相対蛍光単位(RFU)の比(ファクター1000を乗じたRFU 665/RFU 615)が、さらなる計算を行うのに用いられる。キナーゼ活性は、陽性対照阻害剤(1μMスタウロスポリン)の存在下で得られる比を、ビヒクルの存在下で得られる比から引くことにより計算される。試験化合物のこの活性を阻害する能力(又は百分率阻害)は、以下のものとして決定される:
(表VI. 本発明の例示的な化合物のJAK2ポテンシー)
組換えヒトJAK3触媒ドメイン(アミノ酸781-1124;カタログ番号PV3855)を、Invitrogenから購入する。ポリプロピレン96ウェルプレート(Greiner、カタログ番号651201)中で、0.5ngのJAK3タンパク質を、25μLの総体積の、試験化合物又はビヒクル(DMSO、1%終濃度)を含有する5μLを含むか又は含まないキナーゼ反応バッファー(25mM トリス pH 7.5、0.5mM EGTA、10mM MgCL2、2.5mM DTT、0.5mM Na3VO4、5mM b-グリセロールホスフェート、0.01% トリトン X-100、1μM非放射活性ATP、0.25μCi 33P-ガンマ-ATP(Perkin Elmer、カタログ番号NEG602K001MC)終濃度)中で、2.5μgのポリGT基質(Sigma カタログ番号P0275)とインキュベートする。30℃で45分間後、25μL/ウェルの150mMリン酸を加えることにより反応を停止させる。停止させたキナーゼ反応を全て、セルハーベスター(Perkin Elmer)を用いて、予め洗浄した(75mMリン酸)96ウェルフィルタープレート(Perkin Elmerカタログ番号6005177)に移す。プレートを、1ウェルあたり300μLの75mMリン酸溶液で6回洗浄し、プレートの底部をシールする。40μL/ウェルのMicroscint-20(Perkin Elmer、カタログ番号6013621)を添加し、プレートの上部をシールし、Topcount(Perkin Elmer)を用いて読み取りを行う。キナーゼ活性は、陽性対照阻害剤(10μMスタウロスポリン)の存在下で得られるカウント毎分(cpm)を、ビヒクルの存在下で得られるcpmから引くことにより計算される。試験化合物のこの活性を阻害する能力(又は百分率阻害)は、以下として決定される:
(表VII. 本発明の例示的な化合物のJAK3 IC50値)
(1.4.1. TYK2放射活性アッセイ ポリGT基質)
組換えヒトTYK2触媒ドメイン(アミノ酸871-1187;カタログ番号08-147)を、Carna Biosciencesから購入する。ポリプロピレン96ウェルプレート(Greiner、カタログ番号651201)中で、6ngのTYK2を、25μLの総体積の、試験化合物又はビヒクル(DMSO、1%終濃度)を含有する5μLを含むか又は含まない、キナーゼ反応バッファー(25mM MOPS pH 7.2、50mM NaCl、0.5mM EDTA、1mM DTT、5mM MnCl2、10mM MgCl2、0.01% Brij-35、0.1μM非放射活性ATP、0.125μCi 33P-ガンマ-ATP(Perkin Elmer、カタログ番号NEG602K001MC)終濃度)中で、0.05mg/mLのポリGT基質(Sigma カタログ番号P0275)とインキュベートする。30℃で120分間後、25μL/ウェルの150mMリン酸を加えることにより反応を停止させた。停止させたキナーゼ反応の全てを、セルハーベスター(Perkin Elmer)を用いて予め洗浄した(75mMリン酸)96ウェルフィルタープレート(Perkin Elmerカタログ番号6005177)に移す。プレートを、1ウェルあたり300μLの75mMリン酸溶液で6回洗浄し、プレートの底部をシールする。40μL/ウェルのMicroscint-20(Perkin Elmer、カタログ番号6013621)を添加し、プレートの上部をシールし、Topcount(Perkin Elmer)を用いて読み取りを行う。キナーゼ活性は、陽性対照阻害剤(10μMスタウロスポリン)の存在下で得られるカウント毎分(cpm)を、ビヒクルの存在下で得られるcpmから引くことにより計算される。試験化合物のこの活性を阻害する能力(又は百分率阻害)は、以下として決定される:
(表VIII. 本発明の例示的な化合物のTYK2 IC50値)
組換えヒトTYK2触媒ドメイン(アミノ酸871-1187;カタログ番号08-147)を、Carna biosciencesから購入する。白色384 Optiプレート(Perkin Elmer、カタログ番号6007290)中で、10ngのTYK2を、5μLの総体積の、試験化合物又はビヒクル(DMSO、1%終濃度)を含有する1μLを含むか又は含まない、キナーゼ反応バッファー(25mM MOPS pH7.2、50mM NaCl、0.01% Brij-35、0.5mM EDTA、10mM MgCl2、1mM DTT、12μM超高純度ATP(Promega、カタログ番号V915B)終濃度)中でインキュベートする。室温で120分間後、反応を停止させ、残りのATPを、5μL/ウェルのADP Glo試薬(Promega、カタログ番号V912B)を加えることにより枯渇させる。室温で40分後、キナーゼ検出バッファー(Promega、カタログ番号V913B))に溶解させた10μlのキナーゼ検出試薬(キナーゼ検出基質(Promega、カタログ番号V914B)を添加して、ADPをATPに変換し、ルシフェラーゼ/ルシフェリン反応でこの新たに合成されたATPを測定する。室温で30分間インキュベーション後に、Envisionを用いて読み取りを行う。キナーゼ活性は、陽性対照阻害剤(10μMスタウロスポリン)の存在下で得られる相対光ユニット(RLU)を、ビヒクルの存在下で得られるRLUから引くことにより計算される。試験化合物のこの活性を阻害する能力(又は百分率阻害)は、以下として決定される:
(表IX. 本発明の例示的な化合物のTYK2 IC50値)
上で報告したインビトロアッセイは、残りのJAKファミリーメンバーと比較してTYK2に対して、本発明の例示的な化合物が選択性であることを示す。
本発明の例示的な化合物の選択性を決定するために、特定の経路の阻害が測定される。
(2.1.1. PBMCにおけるSTAT1のIFNα活性化)
(2.1.1.1. プロトコール)
末梢血単核細胞(PBMC)を、無菌条件下、LymphoPrepTM(商標)培地(Axis-Shieldカタログ番号1114545)を用いる密度勾配遠心分離、及びそれに続くPBS(Sigmaカタログ番号P4417-100TAB)中での2回の後洗浄工程によって、バフィーコートから単離する。これら2回の洗浄工程の後に、細胞ペレットを、赤血球の溶解のために、塩化アンモニウムバッファー(1.5M NH4Cl、100mM NaHCO3 and 10mM Na2.EDTA)に溶解させる。それに続き、細胞を遠心分離し、PBMCを10%(v/v)熱非働化FBS(Sigma Aldrichカタログ番号F7524)を含有するプレーンRPMI 1640培地(Lonzaカタログ番号BE12-115F/U1)に再懸濁させる。
陽性対照(CAS#[1187594-09-7]、ビヒクル中10μM)]及び陰性対照(ビヒクル、0%阻害)を、「パーセント阻害(PIN)」値に用いる。
(表X. 本発明の例示的な化合物のIFNαシグナル伝達阻害ポテンシー)
(2.1.2.1. プロトコール)
NK-92細胞(ヒト悪性非ホジキンリンパ腫、インターロイキン-2(IL-2)依存性ナチュラルキラー細胞株、ATCC #CRL-2407)。
陽性対照(CAS#[1187594-09-7]、ビヒクル中10μM)]及び陰性対照(ビヒクル、0%阻害)を、「パーセント阻害(PIN)」値に用いる。
(表XI. 本発明の例示的な化合物のIL12シグナル伝達阻害ポテンシー)
NK-92細胞(ヒト悪性非ホジキンリンパ腫、インターロイキン-2(IL-2)依存性ナチュラルキラー細胞株、ATCC #CRL-2407)。
陽性対照(CAS#[1187594-09-7]、ビヒクル中10μM)]及び陰性対照(ビヒクル、0%阻害)を、「パーセント阻害(PIN)」値に用いる。
(表XII. 本発明の例示的な化合物のIL12シグナル伝達阻害ポテンシー)
(2.2.1. IL-6及びIFNα刺激プロトコール)
フローサイトメトリー分析を行って、ヒト全血を用いるエクスビボでのJAK1及びTYK2化合物ポテンシーを確立する。従って、インフォームドコンセントを示したヒト志願者から血液を採取し、その後、37℃で30分間穏やかに揺すりながら平衡化させ、エッペンドルフチューブに分割する。化合物を、種々の濃度で添加し、37℃で30分間穏やかに揺すりながらインキュベートし、それに続き、37℃で20分間穏やかに揺すりながら、JAK1-依存性経路刺激のためにインターロイキン6(IL-6)で、又はTYK2-依存性経路刺激のためにIFNαで刺激する。その後、ホスホ-STAT1を、FACS分析を用いて評価する。
5×Lyse/Fixバッファー(BD PhosFlow、カタログ番号558049)を、蒸留水で5倍希釈し、37℃で予備加温する。残りの希釈したLyse/Fixバッファーを廃棄する。
ヒト血液を、ヘパリン処置されたチューブに採取する。血液を、148.5μLのアリコートに分割する。その後、1.5μLの試験化合物希釈物を、各血液アリコートに添加し、血液試料を、穏やかに揺すりながら37℃で30分間インキュベートする。1.5μLの10倍希釈IL-6ストック溶液又はUniversal 1型IFNを、血液試料に添加し(それぞれ、終濃度10ng/mL及び1000 U/mL)、試料を穏やかに揺すりながら37℃で20分間インキュベートする。
刺激期間の最後に、3mLの1×予熱Lyse/Fixバッファーを、血液試料に直ちに添加し、短時間ボルテックスし、赤血球を溶解させかつ白血球を固定するために水浴中で37℃で15分間インキュベートする。
[00395]20μLのPEマウス抗STAT1(pY701)又はPEマウスIgG2aκアイソタイプ対照抗体(BD Biosciences、それぞれ、カタログ番号612564及び559319)、及びFITC-コンジュゲート抗CD4抗体又は対照FITCコンジュゲートアイソタイプ抗体を添加し混合し、その後、暗所で4℃で30分間インキュベートする。
50,000の総イベントを計数し、ホスホ-STAT1陽性細胞を、リンパ球ゲート内のCD4+細胞に対するゲーティング後に測定する。データを、FACSDivaソフトウェアを用いて解析し、IL-6又はIFNα刺激の阻害の百分率を、CD4+細胞のホスホ-STAT1陽性細胞の百分率から計算する。
JAK1は、IFNα、IL6、IL10、及びIL22シグナル伝達における重要な駆動因子である一方で、TYK2は、I型インターフェロン(IFNα、INFβを含む)、IL23及びIL12シグナル伝達に関与する(Gilloolyらの文献(2016);Sohnらの文献(2013))。IFNα及びIL12シグナル伝達に対して類似の阻害ポテンシーが、細胞アッセイで観察されるものの、本発明の例示的な化合物についてIL-6シグナル伝達に対してよりもIFNαシグナル伝達に対して少なくとも7倍高いポテンシーが測定され、従って、JAK1と比較してTYK2に対して高い選択性が確認される。
(3.1. IL22又はIL23の皮内注射によって誘導される乾癬様表皮過形成のマウスモデル)
(3.1.1. 材料)
マウス組換えIL22(582-ML-CF)、キャリアフリーは、R&D Systemsによって提供される。マウス組換えIL23、キャリアフリー(14-8231、CF)は、e-Bioscienceによって提供される。
Balb/cマウス(雌、体重18〜20g)を、CERJ(フランス)から得る。マウスを12時間の明暗周期(07:00〜19:00)で飼育する。温度を22℃に維持し、餌及び水を自由に与える。
試験の設計は、Rizzoらの文献(2011)によるものとする。
両耳の厚さを、自動ノギスを用いて毎日測定する。体重を開始時及び屠殺時に評価する。第5日の、最終投薬の2時間後に、マウスを屠殺する。軟骨を除く耳介を切り取る。耳介を秤量し、その後、1mLのRNAlater溶液が入ったバイアル又はホルムアルデヒドに入れる。
屠殺後、耳を回収し、3.7%ホルムアルデヒドに固定し、その後、パラフィンに包埋する。2μmの厚さの切り取りを行い、ヘマトキシリン及びエオシンで染色する。耳の表皮の厚さを、20倍の倍率で取り込まれた、1つの耳あたり6画像を用いる画像分析(Sis’Ncomソフトウェア)によって測定する。データを、平均±semとして表し、統計学的解析を、一元配置分散分析を用い、それに続き、IL22又はIL23ビヒクル群と比較するダネットの事後検定を用いて行う。
耳の組織内のIL-17a、IL-22、IL-1β、LCN2、及びS100A9転写産物レベルを、リアルタイム定量PCRを用いて決定する。
上で言及したIL-23注射を用いるプロトコールを用いて、以下の耳の厚さの測定値を得た。これは、例えば、3、10、及び30mg/kg、1日1回で、例示化合物38は、IL-23誘導性の耳の肥厚を顕著に予防したことを示す。
(表XIII. IL23誘導性の耳の肥厚(mm))
1群あたりマウス10頭
分散分析及びダネット検定を用いる、IL23-ビヒクル群に対する、*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001の1日の有意性
前述の説明は例示的且つ説明的な性質のものであって、且つ本発明及びその好ましい実施態様を説明するように意図されていることが、当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の趣旨を逸脱することなくなされ得る明白な修飾及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのそのような修飾は、その中に含まれることが意図されている。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図されている。
Claims (15)
- 式Iによる化合物:
Cyは、フェニル、又は1個、2個、又は3個のN原子を含む5〜6員のヘテロアリールであり;
L1は、単結合、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S(O)2-、-NR6a-、-C(=O)NR6b-、-S(O)2NR6c-、又は-C(=O)NR6dS(O)2-であり;
R1は:
− H、
− 1つ以上の独立に選択される
о OH、
о ハロ、
о C1-4アルコキシ、
о -NR7aR7b、
о -C(=O)OH-、
о -C(=O)NR7cR7d、
о -C(=O)OC1-4アルキル、又は
о N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜8員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル;
− 1個以上のOH、C1-4アルコキシで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、又は
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであって;1個以上の独立に選択されるR11基で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル
であり;
各R11は、独立して:
− OH、
− CN、
− ハロ、
− オキソ、
− -NR8aR8b、
− C3-7シクロアルキル、
− 1つ以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキル、
− 1個のC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
− N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式ヘテロシクロアルキル、
− -C(=O)OC1-4アルキル、又は
− -NR8cC(=O)OC1-4アルキル
であり;
R2は、
− ハロ、
− CN、又は
− C1-4アルキル
であり;
下付き文字nは、0又は1であり;
L2は、O又は-NR4-であり、
R3は、
− 1つ以上の独立に選択される
о ハロ、又は
о C3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
− 1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換されたフェニル、
− 1個又は2個のN原子を含み、1個のR5a基及び1個又は2個の独立に選択されるR5b基で置換された、6員のヘテロアリール、
− N、S、及びOから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された、4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、又は
− R5a及びR5bから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で任意に置換された4〜10員の単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環式シクロアルキル
であり;
R4は、
− H、
− 1つ以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、又は
− C3-7シクロアルキル
であり;
R5aは、-CN、-SO2-C1-4アルキル、又は-CF3であり;
各R5bは、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択され;
各R7a、及びR7bは、
− H、及び
− 1個の-NR10aR10bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;かつ
各R6a、R6b、R6c、R6d、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c、R9a、R9b、R10a、及びR10bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される);
又はその医薬として許容し得る塩、もしくはその溶媒和物もしくは医薬として許容し得る塩の溶媒和物。 - L2が、Oである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R5aが、-CN、-SO2-C1-4アルキル、又は-CF3である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R5bが、ハロ、C1-4アルキル、及びC3-7シクロアルキルから独立に選択される、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- L1が、単結合又は-C(=O)-である、請求項1又は7記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R1が、N、S、及びOから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4〜9員の単環式又はスピロ二環式又は架橋もしくは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであって;該ヘテロシクロアルキルが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR11基で任意に置換されている、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR11基でそれぞれが置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、オクタジュウテリオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニルである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R11が、1つ以上の独立に選択されるハロ、OH、C1-4アルコキシ、-NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは独立して、H又はC1-4アルキルである)で任意に置換されたC1-4アルキルである、請求項9又は10記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- さらなる治療剤を含む、請求項11記載の医薬組成物。
- 医薬における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項11又は12記載の医薬組成物。
- アレルギー性疾患、炎症性疾患、代謝疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、及び/又はIFNα、IL12、及び/又はIL23の過剰分泌に伴う疾患の治療又は予防における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物、又は請求項12又は13記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023093474A JP2023113834A (ja) | 2017-10-20 | 2023-06-06 | 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1717260.2A GB201717260D0 (en) | 2017-10-20 | 2017-10-20 | Novel compounds and pharma ceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
GB1717260.2 | 2017-10-20 | ||
PCT/EP2018/077677 WO2019076716A1 (en) | 2017-10-20 | 2018-10-11 | NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS RELATED THERETO FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023093474A Division JP2023113834A (ja) | 2017-10-20 | 2023-06-06 | 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020537672A true JP2020537672A (ja) | 2020-12-24 |
JP2020537672A5 JP2020537672A5 (ja) | 2021-11-11 |
JP7292271B2 JP7292271B2 (ja) | 2023-06-16 |
Family
ID=60481889
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020521991A Active JP7292271B2 (ja) | 2017-10-20 | 2018-10-11 | 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 |
JP2023093474A Pending JP2023113834A (ja) | 2017-10-20 | 2023-06-06 | 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023093474A Pending JP2023113834A (ja) | 2017-10-20 | 2023-06-06 | 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11564923B2 (ja) |
EP (2) | EP3697784B9 (ja) |
JP (2) | JP7292271B2 (ja) |
KR (1) | KR20200074178A (ja) |
CN (2) | CN111225916B (ja) |
AR (1) | AR113784A1 (ja) |
AU (2) | AU2018350592B2 (ja) |
BR (1) | BR112020007541A2 (ja) |
CA (1) | CA3079449A1 (ja) |
CO (1) | CO2020005200A2 (ja) |
DK (1) | DK3697784T5 (ja) |
ES (1) | ES2967432T3 (ja) |
FI (1) | FI3697784T5 (ja) |
GB (1) | GB201717260D0 (ja) |
HR (1) | HRP20231315T1 (ja) |
HU (1) | HUE063998T2 (ja) |
IL (2) | IL302615A (ja) |
LT (1) | LT3697784T (ja) |
MA (1) | MA50391B1 (ja) |
MX (1) | MX2020003863A (ja) |
PH (1) | PH12020550230A1 (ja) |
PL (1) | PL3697784T3 (ja) |
PT (1) | PT3697784T (ja) |
RS (1) | RS64800B1 (ja) |
SG (1) | SG11202003516TA (ja) |
SI (1) | SI3697784T1 (ja) |
TW (1) | TWI805629B (ja) |
WO (1) | WO2019076716A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202002166B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201717260D0 (en) * | 2017-10-20 | 2017-12-06 | Galapagos Nv | Novel compounds and pharma ceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
AU2020284742A1 (en) * | 2019-05-28 | 2022-02-03 | Mankind Pharma Ltd. | Novel compounds for inhibition of Janus Kinase 1 |
CA3225221A1 (en) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Galapagos Nv | Treatment of inflammatory diseases |
WO2023161327A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Galapagos Nv | Compound for use in and methods of treatment of inflammatory diseases |
WO2023161326A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Galapagos Nv | Compound for use in and methods of treatment of inflammatory diseases |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009522206A (ja) * | 2005-12-28 | 2009-06-11 | アステラス製薬株式会社 | へテロ環ヤヌスキナーゼ3阻害剤 |
WO2013116291A1 (en) * | 2012-01-30 | 2013-08-08 | Cephalon, Inc. | Imidazo [4, 5 - b] pyridine derivatives as alk and jak modulators for the treatment of proliferative disorders |
JP2017503834A (ja) * | 2014-01-23 | 2017-02-02 | ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップGalapagos N.V. | 炎症性疾患治療のためのベンゾイミダゾール誘導体及びその医薬組成物 |
WO2017023672A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Eli Lilly And Company | 4-(3-pyrazolylamino)-benzimidazole compounds and their use as jak1 inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA99459C2 (en) | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
WO2017012647A1 (en) | 2015-07-20 | 2017-01-26 | Galapagos Nv | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
CN110300590A (zh) * | 2016-10-21 | 2019-10-01 | 林伯士拉克许米公司 | Tyk2抑制剂及其用途 |
GB201717260D0 (en) * | 2017-10-20 | 2017-12-06 | Galapagos Nv | Novel compounds and pharma ceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
-
2017
- 2017-10-20 GB GBGB1717260.2A patent/GB201717260D0/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-10-11 PT PT187887112T patent/PT3697784T/pt unknown
- 2018-10-11 SI SI201831002T patent/SI3697784T1/sl unknown
- 2018-10-11 EP EP18788711.2A patent/EP3697784B9/en active Active
- 2018-10-11 SG SG11202003516TA patent/SG11202003516TA/en unknown
- 2018-10-11 HR HRP20231315TT patent/HRP20231315T1/hr unknown
- 2018-10-11 DK DK18788711.2T patent/DK3697784T5/da active
- 2018-10-11 AU AU2018350592A patent/AU2018350592B2/en active Active
- 2018-10-11 PL PL18788711.2T patent/PL3697784T3/pl unknown
- 2018-10-11 CN CN201880067863.7A patent/CN111225916B/zh active Active
- 2018-10-11 FI FIEP18788711.2T patent/FI3697784T5/fi active
- 2018-10-11 WO PCT/EP2018/077677 patent/WO2019076716A1/en active Application Filing
- 2018-10-11 ES ES18788711T patent/ES2967432T3/es active Active
- 2018-10-11 LT LTEPPCT/EP2018/077677T patent/LT3697784T/lt unknown
- 2018-10-11 CN CN202311478101.5A patent/CN117534670A/zh active Pending
- 2018-10-11 MX MX2020003863A patent/MX2020003863A/es unknown
- 2018-10-11 BR BR112020007541-8A patent/BR112020007541A2/pt unknown
- 2018-10-11 JP JP2020521991A patent/JP7292271B2/ja active Active
- 2018-10-11 IL IL302615A patent/IL302615A/en unknown
- 2018-10-11 US US16/757,189 patent/US11564923B2/en active Active
- 2018-10-11 CA CA3079449A patent/CA3079449A1/en active Pending
- 2018-10-11 KR KR1020207014284A patent/KR20200074178A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-11 MA MA50391A patent/MA50391B1/fr unknown
- 2018-10-11 RS RS20231045A patent/RS64800B1/sr unknown
- 2018-10-11 EP EP23191626.3A patent/EP4265254A3/en active Pending
- 2018-10-11 HU HUE18788711A patent/HUE063998T2/hu unknown
- 2018-10-11 IL IL273943A patent/IL273943B2/en unknown
- 2018-10-19 AR ARP180103068A patent/AR113784A1/es unknown
- 2018-10-19 TW TW107136998A patent/TWI805629B/zh active
-
2020
- 2020-04-07 PH PH12020550230A patent/PH12020550230A1/en unknown
- 2020-04-27 CO CONC2020/0005200A patent/CO2020005200A2/es unknown
- 2020-05-04 ZA ZA2020/02166A patent/ZA202002166B/en unknown
-
2022
- 2022-12-27 US US18/146,698 patent/US20230310433A1/en active Pending
-
2023
- 2023-03-10 AU AU2023201522A patent/AU2023201522A1/en active Pending
- 2023-06-06 JP JP2023093474A patent/JP2023113834A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009522206A (ja) * | 2005-12-28 | 2009-06-11 | アステラス製薬株式会社 | へテロ環ヤヌスキナーゼ3阻害剤 |
WO2013116291A1 (en) * | 2012-01-30 | 2013-08-08 | Cephalon, Inc. | Imidazo [4, 5 - b] pyridine derivatives as alk and jak modulators for the treatment of proliferative disorders |
JP2017503834A (ja) * | 2014-01-23 | 2017-02-02 | ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップGalapagos N.V. | 炎症性疾患治療のためのベンゾイミダゾール誘導体及びその医薬組成物 |
WO2017023672A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Eli Lilly And Company | 4-(3-pyrazolylamino)-benzimidazole compounds and their use as jak1 inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DA C. ET AL.: "Discovery of Mer kinase inhibitors by virtual screening using Structural Protein-Ligand Interaction", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 23, JPN6022039689, 13 January 2015 (2015-01-13), pages 1096 - 1101, XP029199007, ISSN: 0004877183, DOI: 10.1016/j.bmc.2015.01.001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6779371B2 (ja) | エンドソームToll様受容体の阻害剤としての化合物および組成物 | |
AU2014253798B2 (en) | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors | |
JP7292271B2 (ja) | 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 | |
IL274938B2 (en) | New compounds and their pharmaceutical preparations for the treatment of diseases | |
JP6437452B2 (ja) | Pimキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物 | |
CA2897333A1 (en) | Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors | |
WO2016077375A1 (en) | Bromodomain inhibitors and uses thereof | |
JP7399116B2 (ja) | 新規化合物及び疾患の治療のためのその医薬組成物 | |
WO2018127195A1 (zh) | 取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用 | |
TW202110840A (zh) | 用於治療疾病之新穎化合物及其醫藥組合物 | |
US10894793B2 (en) | Bicyclic pyridine, pyrazine, and pyrimidine derivatives as PI3K beta inhibitors | |
RU2785126C2 (ru) | Новые соединения и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний | |
TW202411229A (zh) | 用於治療發炎性病症之新穎化合物及其醫藥組合物 | |
NZ713074B2 (en) | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211004 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211004 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220915 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220920 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230310 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230509 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230606 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7292271 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |