JP2020536573A - 改変抗SIRPa抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
− それらは、チェックポイント阻害剤ならびに同時刺激剤の相乗効果によって自然ならびに適応免疫応答を活性化する;
− それらは、CD47標的化剤(抗CD47 mAbまたはSIRPa−fc組換えタンパク質)とは対照的に、SIRPaの発現が制限されている(ヒト赤血球(RBC)ならびに血小板に結合しない)ことにより血液毒性を回避する;
− それらは単剤療法において、腫瘍の成長を低減させ、腫瘍の微小環境を改変する;それらは免疫の微小環境を改変し、免疫抑制を除去することによって適応免疫応答を刺激し、がん、ワクチン戦略、感染性疾患、または外傷後において持続的で強力なメモリーT細胞応答をもたらす;
− それらは持続的で強力な抗腫瘍メモリーTリンパ球応答を誘導する;
− それらは、ヒトT細胞免疫応答を可能にし、SIRPa−CD47相互作用の選択的アンタゴニストであり、CD47/SIRPg相互作用を妨害しない。
一態様では、本発明は、SIRPa内の配列番号1(SLIPVGP)、配列番号2(G/ARELIYNQKEGH)、配列番号3(KFRKGSPD[DV]/[T]E)、配列番号4(QHTVSFTCESHGFSPRDITLKWF)、配列番号5(ICEVAHVTLQG)、及び配列番号6(YPQRLQLTWLE)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる少なくとも1つのペプチドに特異的に結合し、免疫療法剤を含み、特に免疫療法剤に連結されている、改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
a)HCDR1、HCDR2、ならびにHCDR3を含む重鎖可変ドメイン、及び
b)LCDR1、LCDR2、ならびにLCDR3を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
− HCDR1が、配列番号14に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
− HCDR2が、配列番号15または配列番号16に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
− HCDR3が、配列番号17、配列番号18、配列番号19、または配列番号20に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
− LCDR1が、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
− LCDR2が、配列番号22に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
− LCDR3が、配列番号23に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
重鎖定常ドメインまたはその断片を含み、前記重鎖定常ドメインまたはその断片が免疫療法剤に連結されており、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、及びその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかまたはそれからなる、二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
a)HCDR1、HCDR2、ならびにHCDR3を含む重鎖可変ドメイン、及び重鎖定常ドメインまたはその断片を含む重鎖、及び
b)LCDR1、LCDR2、ならびにLCDR3を含む軽鎖可変ドメインを含む軽鎖
を含み、
前記CDRが、
− 配列番号14(SYWVH)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR1、
− 配列番号15(NIDPSDSDTHYNQKFKD)または配列番号16(NIDPSDSDTHYSPSFQG)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR2、
− 配列番号17(GGTGTMAWFAY)配列番号18(GGTGTLAWFAY)、配列番号19(GGTGTMAYFAY)または配列番号20(GGTGTLAYFAY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR3、
− 配列番号21(RSSQSLVHSYGNTYLY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR1、
− 配列番号22(RVSNRFS)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR2、及び
− 配列番号23(FQGTHVPYT)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR3
として定義され、
重鎖定常ドメインまたはその断片を含み、前記重鎖定常ドメインまたはその断片が、特にそのC末端で免疫療法剤に連結されており、前記免疫療法剤が、PD1、PDL1、CD80、ならびに4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、及びその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかまたはそれからなる、改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
a)HCDR1、HCDR2、HDCR3、ならびに重鎖定常ドメインの少なくとも1つの断片、特に重鎖定常ドメインの少なくともCH1ドメイン;または少なくともCH1ドメインならびにCH3ドメイン;または少なくともCH2ドメインならびにCH3ドメイン、または少なくともCH1ドメイン、CH2ドメイン、ならびにCH3ドメインを含む断片を、特にFc領域の少なくとも断片ならびに/またはヒンジ領域と組み合わせて含む重鎖;及び
b)LCDR1、LCDR2、ならびにLCDR3を含む軽鎖
を含み、
前記CDRが、
− 配列番号14(SYWVH)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR1、
− 配列番号15(NIDPSDSDTHYNQKFKD)または配列番号16(NIDPSDSDTHYSPSFQG)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR2、
− 配列番号17(GGTGTMAWFAY)配列番号18(GGTGTLAWFAY)、配列番号19(GGTGTMAYFAY)または配列番号20(GGTGTLAYFAY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR3、
− 配列番号21(RSSQSLVHSYGNTYLY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR1、
− 配列番号22(RVSNRFS)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR2、及び
− 配列番号23(FQGTHVPYT)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR3
として定義され、
前記重鎖定常ドメインまたはその断片が、特にそのC末端で免疫療法剤に連結されており、前記免疫療法剤が、PD1、PDL1、CD80、ならびに4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、及びその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかまたはそれからなる、改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
a)HCDR1、HCDR2、ならびにHCDR3を含む重鎖、及び/または
b)LCDR1、LCDR2、ならびにLCDR3を含む軽鎖
を含み、
前記CDRが、
− 配列番号14(SYWVH)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR1、
− 配列番号15(NIDPSDSDTHYNQKFKD)または配列番号16(NIDPSDSDTHYSPSFQG)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR2、
− 配列番号17(GGTGTMAWFAY)配列番号18(GGTGTLAWFAY)、配列番号19(GGTGTMAYFAY)または配列番号20(GGTGTLAYFAY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR3、
− 配列番号21(RSSQSLVHSYGNTYLY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR1、
− 配列番号22(RVSNRFS)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR2、及び
− 配列番号23(FQGTHVPYT)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR3
として定義され、
前記改変抗SIRPa抗体または抗原結合性断片が免疫療法剤に連結されており、
特に、抗体またはその抗原結合性断片が、重鎖定常ドメインまたはその断片を含み、前記重鎖定常ドメインまたは断片が免疫療法剤に連結されている、
改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
一実施形態では、本発明は、上記で定義した改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片であって、
a)HCDR1、HCDR2、ならびにHCDR3を含む重鎖、及び/または
b)LCDR1、LCDR2、ならびにLCDR3を含む軽鎖
を含み、
前記CDRが、
− 配列番号14(SYWVH)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR1、
− 配列番号15(NIDPSDSDTHYNQKFKD)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR2、
− 配列番号17(GGTGTMAWFAY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR3、
− 配列番号21(RSSQSLVHSYGNTYLY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR1、
− 配列番号22(RVSNRFS)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR2、及び
− 配列番号23(FQGTHVPYT)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR、
として定義され、
前記改変抗SIRPa抗体または抗原結合性断片が免疫療法剤に連結されている、
改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
一実施形態では、本発明は、上記で定義した改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片であって、
a)HCDR1、HCDR2、ならびにHCDR3を含む重鎖、及び/または
b)LCDR1、LCDR2、ならびにLCDR3を含む軽鎖
を含み、
前記CDRが、
− 配列番号14(SYWVH)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR1、
− 配列番号16(NIDPSDSDTHYSPSFQG)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR2、
− 配列番号17(GGTGTMAWFAY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR3、
− 配列番号21(RSSQSLVHSYGNTYLY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR1、
− 配列番号22(RVSNRFS)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR2、及び
− 配列番号23(FQGTHVPYT)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR3
として定義され、
前記改変抗SIRPa抗体または抗原結合性断片が免疫療法剤に連結されている、
改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
一実施形態では、本発明は、上記で定義した改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片であって、
a)HCDR1、HCDR2、ならびにHCDR3を含む重鎖、及び/または
b)LCDR1、LCDR2、ならびにLCDR3を含む軽鎖
を含み、
前記CDRが、
− 配列番号14(SYWVH)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR1、
− 配列番号16(NIDPSDSDTHYSPSFQG)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR2、
− 配列番号18(GGTGTLAWFAY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR3、
− 配列番号21(RSSQSLVHSYGNTYLY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR1、
− 配列番号22(RVSNRFS)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR2、及び
− 配列番号23(FQGTHVPYT)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR3
として定義され、
前記改変抗SIRPa抗体または抗原結合性断片が免疫療法剤に連結されている、
改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
一実施形態では、本発明は、上記で定義した改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片であって、
a)HCDR1、HCDR2、ならびにHCDR3を含む重鎖、及び/または
b)LCDR1、LCDR2、ならびにLCDR3を含む軽鎖
を含み、
前記CDRが、
− 配列番号14(SYWVH)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR1、
− 配列番号16(NIDPSDSDTHYSPSFQG)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR2、
− 配列番号19(GGTGTMAYFAY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR3、
− 配列番号21(RSSQSLVHSYGNTYLY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR1、
− 配列番号22(RVSNRFS)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR2、及び
− 配列番号23(FQGTHVPYT)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR3
として定義され、
前記改変抗SIRPa抗体または抗原結合性断片が免疫療法剤に連結されている、
改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
一実施形態では、本発明は、上記で定義した改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片であって、
a)HCDR1、HCDR2、ならびにHCDR3を含む重鎖、及び/または
b)LCDR1、LCDR2、ならびにLCDR3を含む軽鎖
を含み、
前記CDRが、
− 配列番号14(SYWVH)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR1、
− 配列番号16(NIDPSDSDTHYSPSFQG)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR2、
− 配列番号20(GGTGTLAYFAY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるHCDR3、
− 配列番号21(RSSQSLVHSYGNTYLY)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR1、
− 配列番号22(RVSNRFS)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR2、及び
− 配列番号23(FQGTHVPYT)に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるLCDR3
として定義され、
前記改変抗SIRPa抗体または抗原結合性断片が免疫療法剤に連結されている、
改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
− 配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、ならびに配列番号30から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び/または
− 配列番号31、配列番号32、ならびに配列番号33からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン
を含み、
免疫療法剤に連結されている、
改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
− 配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、ならびに配列番号30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号31、配列番号32、ならびに配列番号33からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン
を含み、
免疫療法剤に連結されている、
改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
− 配列番号33のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、ならびに配列番号30のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、
好ましくは
− 配列番号29ならびに配列番号30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、
より好ましくは
− 配列番号30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン
を含み、
免疫療法剤に連結されている、
改変抗SIRPa抗体または抗原結合性断片に関する。
− 配列番号24に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号31に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号25に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号25に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号26に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号26に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号27に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号27に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号28に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号28に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号29に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号29に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号30に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号30に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン
を含み
免疫療法剤に連結されている、
改変抗SIRPa抗体または抗原結合性断片に関する。
− 配列番号56のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号57のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号36のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号43のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号37のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号37のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号38のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号38のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号39のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号39のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号40のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号40のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号41のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号41のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号42のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号42のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖
を含み、
免疫療法剤に連結されている、改変抗SIRPa抗体に関する。
特に、PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、そのバリアント及び断片、好ましくはその細胞外ドメイン、またはその細胞外ドメインからなるポリペプチドからなる群から選択されるタンパク質、
より詳しくは、PD1、PDL1、CD80、4−1BBL、そのバリアント及び断片、好ましくはその細胞外ドメイン、またはその細胞外ドメインからなるポリペプチドからなる群から選択されるタンパク質
を含むかまたはそれからなる、
改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
− 配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、ならびに配列番号30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号31、配列番号32、ならびに配列番号33からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
特に
− 配列番号24に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、ならびに
− 配列番号31に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号25に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、ならびに
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号25に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、ならびに
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号26に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、ならびに
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号26に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、ならびに
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号27に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、ならびに
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号27に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、ならびに
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号28に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、ならびに
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号28に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、ならびに
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号29に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、ならびに
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号29に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、ならびに
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号30に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、ならびに
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号30に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、ならびに
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン
を含み、
重鎖定常ドメインまたはその断片が、PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、そのバリアントならびに断片、好ましくはその細胞外ドメイン(ECD)からなる群から選択されるタンパク質、
より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、そのバリアントならびに断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質、を含むかまたはそれからなる免疫療法剤にそのC末端で連結されている、改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号56のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号57のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号36のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号43のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号37のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号37のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号38のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号38のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号39のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号39のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号40のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号40のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号41のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号41のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号42のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− PDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントからなる群から選択される、免疫療法剤の断片、好ましくは細胞外ドメイン(またはECD)を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号42のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖
を含む、改変抗SIRPa抗体に関する。
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、ならびに配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号56のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号57のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号36のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号43のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号37のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号37のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号38のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号38のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号39のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号39のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号40のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号40のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号41のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号41のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号42のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列、好ましくは配列番号81、配列番号82、配列番号85、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号42のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖
を含む、可変抗SIRPa抗体に関する。
− 配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、ならびに配列番号178からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号98、ならびに配列番号178からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号57のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、ならびに配列番号179からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号105、ならびに配列番号179からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号43のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、ならびに配列番号180からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号112、ならびに配列番号180からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、ならびに配列番号180からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号112、ならびに配列番号180からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、ならびに配列番号181からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号119、ならびに配列番号181からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、ならびに配列番号181からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号119、ならびに配列番号181からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、ならびに配列番号182からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号126、ならびに配列番号182からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、ならびに配列番号182からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号126、ならびに配列番号182からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135、ならびに配列番号183からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号133、ならびに配列番号183からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135、ならびに配列番号183からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号133、ならびに配列番号183からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号136、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、ならびに配列番号184からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号136、配列番号137、配列番号138、配列番号140、ならびに配列番号184からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号136、配列番号137、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、ならびに配列番号184からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号136、配列番号137、配列番号138、配列番号140、ならびに配列番号184からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号147、配列番号148、配列番号149、ならびに配列番号185からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号147、ならびに配列番号185からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号147、配列番号148、配列番号149、ならびに配列番号185からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号147、ならびに配列番号185からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
を含む改変抗SIRPa抗体に関する。
− 配列番号56のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、ならびに配列番号156からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号150、配列番号151、配列番号152、ならびに配列番号154からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号36のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号157、配列番号158、配列番号159、配列番号160、配列番号161、配列番号162、ならびに配列番号163からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号157、配列番号158、配列番号159、ならびに配列番号161からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号37のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号164、配列番号165、配列番号166、配列番号167、配列番号168、配列番号169、ならびに配列番号170からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号164、配列番号165、配列番号166、ならびに配列番号168からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号37のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、ならびに配列番号177からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号171、配列番号172、配列番号173、ならびに配列番号175からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号38のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号164、配列番号165、配列番号166、配列番号167、配列番号168、配列番号169、ならびに配列番号170からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号164、配列番号165、配列番号166、ならびに配列番号168からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号38のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、ならびに配列番号177からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号171、配列番号172、配列番号173、ならびに配列番号175からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号39のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号164、配列番号165、配列番号166、配列番号167、配列番号168、配列番号169、ならびに配列番号170からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号164、配列番号165、配列番号166、ならびに配列番号168からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号39のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、ならびに配列番号177からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号171、配列番号172、配列番号173、ならびに配列番号175からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号40のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号164、配列番号165、配列番号166、配列番号167、配列番号168、配列番号169、ならびに配列番号170からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号164、配列番号165、配列番号166、ならびに配列番号168からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号40のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、ならびに配列番号177からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号171、配列番号172、配列番号173、ならびに配列番号175からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号41のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号164、配列番号165、配列番号166、配列番号167、配列番号168、配列番号169、ならびに配列番号170からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号164、配列番号165、配列番号166、ならびに配列番号168からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号41のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、ならびに配列番号177からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号171、配列番号172、配列番号173、ならびに配列番号175からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号42のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号164、配列番号165、配列番号166、配列番号167、配列番号168、配列番号169、ならびに配列番号170からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号164、配列番号165、配列番号166、ならびに配列番号168からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号42のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、ならびに配列番号177からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号171、配列番号172、配列番号173、ならびに配列番号175からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
を含む、改変抗SIRPa抗体に関する。
− 配列番号143に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号144に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号145に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号146に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号147に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号148に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号149に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号185に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号42に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号171に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号42に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号172に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号42に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号173に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号42に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号174に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号42に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号175に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号42に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号176に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号42に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号177に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
を含む、改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
上記で定義した改変抗体に関して列挙した実施形態は、本発明の他の態様において列挙された改変抗体に、必要な変更を加えて繰り返される。
a)HCDR1、HCDR2、ならびにHCDR3を含む重鎖、及び/または
b)LCDR1、LCDR2、ならびにLCDR3を含む軽鎖
を含み、
前記CDRが、
− 配列番号14(SYWVH)のアミノ酸配列のペプチドを含むかまたはそれからなるHCDR1、
− 配列番号15(NIDPSDSDTHYNQKFKD)または配列番号16(NIDPSDSDTHYSPSFQG)のアミノ酸配列のペプチドを含むかまたはそれからなるHCDR2、
− 配列番号17(GGTGTMAWFAY)、配列番号18(GGTGTLAWFAY)、配列番号19(GGTGTMAYFAY)または配列番号20(GGTGTLAYFAY)のアミノ酸配列のペプチドを含むかまたはそれからなるHCDR3、
− 配列番号21(RSSQSLVHSYGNTYLY)のアミノ酸配列のペプチドを含むかまたはそれからなるLCDR1,
− 配列番号22(RVSNRFS)のアミノ酸配列のペプチドを含むかまたはそれからなるLCDR2、及び
− 配列番号23(FQGTHVPYT)のアミノ酸配列のペプチドを含むかまたはそれからなるLCDR3
として定義され、
前記改変抗SIRPa抗体または抗原結合性断片が重鎖定常ドメインまたはその断片を含み、前記重鎖定常ドメインまたはその断片が、免疫療法剤に連結されている、
改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片に関する。
− ヒトCD47のヒトSIRPaに対する結合を阻害し、ヒトSIRPgに特異的に結合せず、及び/または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインまたはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、及び/または
− ヒトT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/または
− ヒトCD47のヒトSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/または
− ヒトPBMCならびに/もしくはT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/または
− ヒトPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/または
− ヒトマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/または
− ヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、ヒトCD47のヒトSIRPaに対する結合を阻害し、ヒトSIRPgに特異的に結合せず、及びヒトT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、ヒトCD47のヒトSIRPgに対する結合を阻害せず、ヒトPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、ヒトPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、ヒトマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させ、
前記改変抗SIRPa抗体または抗原結合性断片が、免疫療法剤に連結されており、特に前記改変抗SIRPa抗体または抗原結合性断片が、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインまたはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片に関する。
上記で定義した本発明の改変抗体に関して列挙された応用は、本発明の単離された核酸分子ならびに単離された核酸分子の群、本発明のベクター、本発明の宿主細胞、本発明の医薬組成物、及び本発明に従う産物の組合せに関して必要な変更を加えて繰り返される。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及びヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
に関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片であって、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法にも関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
の使用にも関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
に関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法にも関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
の使用にも関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
に関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法に関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
の使用にも関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
に関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法に関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
の使用に関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
に関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
の有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
の使用に関する。
1−例えば抗CTLA4、抗PD1、または抗PD−L1分子を使用することによって、適応免疫の阻害を逆転させる(T細胞チェックポイント経路を遮断する);
2−例えばアゴニスト抗CD137(抗4−1BB)抗体またはCD137(4−1BB)リガンドを含むアゴニスト分子を使用してCD137(4−1BB)を標的化することによって、適応免疫を切り替える(アゴニスト分子、特に抗体を使用してT細胞同時刺激受容体シグナル伝達を促進する);
3−自然免疫細胞の機能を改善する;
4−例えばワクチンに基づく戦略を通して免疫系を活性化する(免疫細胞エフェクター機能を強化する)。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
にも関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
を使用する方法に関する。
− 上記で定義した改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片、または
− 免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、及び/もしくはT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはCD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはPBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトT細胞の活性化を増加させ、
特に、免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含み、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、CD47のSIRPaに対する結合を阻害し、SIRPgに特異的に結合せず、T細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、CD47のSIRPgに対する結合を阻害せず、PBMCならびにT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、PBMCによるIFNgの分泌を増加させ、マクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ヒトT細胞の活性化を増加させる、改変抗SIRPa抗体もしくはその抗原結合性断片
の使用に関する。
i)本発明の改変抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片を使用して、前記対象から以前に得た生物試料中のSIRPaの発現ならびに/または発現レベルをin vitroで決定するステップ
を含む方法にも関する。
− 対象から以前に得た腫瘍試料中のSIRPaの発現レベルを、特に本発明の改変抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片によって決定するステップ、及び
− SIRPaの発現レベルを、非応答対象集団におけるSIRPaの発現レベルを代表する値と比較するステップ
を含み、
対象の腫瘍試料中のSIRPaの発現レベルが高ければ、対象が処置に応答することを示している
方法にも関する。
− 対象から以前に得た腫瘍試料中のSIRPaの発現レベルを、特に上記で定義した任意の改変抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片によって決定するステップ、及び
− SIRPaの発現レベルを、非応答対象集団におけるSIRPaの発現レベルを代表する値と比較するステップ
を含み、
対象の腫瘍試料中のSIRPaの発現レベルが高ければ、対象が処置に応答することを示している、方法にも関する。
別の態様では、本発明は、上記の改変抗体またはその抗原結合性断片、ならびに/または本発明の単離された核酸分子または本発明の単離された核酸分子の群、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、活性成分として上記の改変抗SIRPa抗体またはその抗原結合性断片ならびに/または本発明の単離された核酸分子もしくは単離された核酸分子の群、及び第2の治療剤を含む治療手段、特に組合せ産物手段であって、前記活性成分が、個別、連続的、または組合せ治療のために、特に組み合わせたまたは連続的使用のために製剤化される治療手段に関する。
別の態様では、本発明は、上記で定義された改変抗体またはその抗原結合性断片をコードする単離された核酸分子または単離された核酸分子の群に関する。
− 前記抗体の重鎖可変ドメインをコードする配列であって、好ましくは、
− 配列番号58、配列番号59、もしくは配列番号60、
− 配列番号61もしくは配列番号62、ならびに
− 配列番号63、配列番号64、配列番号65、もしくは配列番号66
を含む配列、及び/または
− 前記抗体の軽鎖可変ドメインをコードする配列であって、好ましくは、
− 配列番号67、
− 配列番号68、ならびに
− 配列番号69
を含む配列、及び
免疫療法剤、特にPDL1、PD1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、ICOSL、ならびにそのバリアント、より詳しくはPD1、PDL1、CD80、4−1BBL、ならびにそのバリアントをコードする少なくとも1つの配列
を含む、前記核酸分子に関する。
− 配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号147、配列番号148、配列番号149、ならびに配列番号185からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードする配列、及び
− 配列番号55の配列
を含むかまたはそれからなる核酸分子に関する。
− 配列番号52の配列、及び
− 配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、ならびに配列番号177からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードする配列
を含むかまたはそれからなる核酸分子に関する。
別の態様では、本発明は、上記で定義した核酸分子を含むベクターに関する。
別の態様では、本発明は、上記で定義したベクターならびに/または本発明の単離された核酸分子もしくは単離された核酸分子群を含む単離された宿主細胞に関する。
別の態様では、本発明は、
− 上記で定義した改変抗体またはその抗原結合性断片、
− 前記改変抗体またはその抗原結合性断片をコードする核酸分子
− 前記核酸分子を含むベクター、及び/または
− 前記ベクターを含む細胞
を含むキットに関する。
ある態様では、本発明は、抗体、特に本発明の抗体を製造する方法であって、非ヒト動物、特に非ヒト哺乳動物を、上記で定義した少なくとも1つの抗原に対して免疫するステップ、及び特に前記免疫した非ヒト動物から得られた血清を収集して、前記抗原に対する抗体を得るステップを含む方法にも関する。
一態様では、本発明は、本発明の改変抗体またはそのような抗体の抗原結合性断片を選択する方法であって、以下のステップ:
a.改変抗体またはそのような抗体の抗原結合性断片がSIRPa、特に上記で定義した抗原に結合する能力を試験するステップ(例えば、実施例1、2、ならびに3に記載する方法に従って)、
b.改変抗体またはそのような抗体の抗原結合性断片がSIRPbに結合する能力を試験するステップ(例えば、実施例7ならびに8に記載する方法に従って)、
c.改変抗体またはそのような抗体の抗原結合性断片がSIRPgに結合する能力を試験するステップ(例えば、実施例9ならびに10に記載する方法に従って)、
d.改変抗体またはそのような抗体の抗原結合性断片がヒトCD47のヒトSIRPaに対する結合を阻害する能力を試験するステップ(例えば、実施例4ならびに5に記載する方法に従って);
e.改変抗体またはそのような抗体の抗原結合性断片がT細胞に結合する能力を試験するステップ(例えば、実施例12に記載する方法に従って);
f.改変抗体またはそのような抗体の抗原結合性断片がT細胞の増殖を阻害しない能力、好ましくはT細胞の増殖を増加させる能力を試験するステップ(例えば、実施例13に記載する方法に従って);
g.改変抗体またはそのような抗体の抗原結合性断片がヒトCD47のヒトSIRPgに対する結合を阻害する能力を試験するステップ(例えば、実施例11に記載する方法に従って);
h.改変抗体またはそのような抗体の抗原結合性断片がヒトPBMCならびに/またはヒトTリンパ球によるTNFaの分泌を増加させる能力を試験するステップ(例えば、実施例28または31に記載する方法に従って);
i.改変抗体またはそのような抗体の抗原結合性断片がヒトPBMCによるIFNgの分泌を増加させる能力を試験するステップ(例えば、実施例29に記載する方法に従って);
j.改変抗体またはそのような抗体の抗原結合性断片がヒトT細胞の活性化を増加させる能力を試験するステップ(例えば、実施例35に記載する方法に従って)
の少なくとも1つ;
及び任意選択で以下のステップ:
− SIRPa、特に上記で定義した抗原に特異的に結合し、ならびにCD47のSIRPaに対する結合を有意に阻害し、ならびにヒトSIRPgに特異的に結合せず、ならびに/またはヒトT細胞に特異的に結合せず、ならびに/またはヒトT細胞の増殖を有意に阻害せず、好ましくは増加させ、ならびに/またはヒトCD47のヒトSIRPgに対する結合を有意に阻害せず、ならびに/またはヒトPBMCならびに/もしくはヒトTリンパ球によるTNFaの分泌を増加させ、ならびに/またはヒトPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、ならびに/またはヒトT細胞の活性化を増加させる、
より詳しくは、SIRPa、特に上記で定義した抗原に特異的に結合し、ならびにCD47のSIRPaに対する結合を有意に阻害し、ならびにヒトSIRPgに特異的に結合せず、ならびにヒトT細胞に特異的に結合せず、ならびにヒトT細胞の増殖を有意に阻害せず、好ましくは増加させ、ならびにヒトCD47のヒトSIRPgに対する結合を有意に阻害せず、ならびにヒトPBMCならびに/またはヒトTリンパ球によるTNFaの分泌を増加させ、ならびにヒトPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、ならびにヒトT細胞、特にヒトTリンパ球の活性化を増加させる、改変抗体またはそのような抗体の抗原結合性断片を選択するステップ
を含むかまたはそれからなる方法に関する。
以下の実施例では、抗体「18D5」(または「m18D5」)はマウス抗体18D5に対応し、「キメラ」抗体はキメラマウス/ヒト18D5抗体に対応し、抗体「HALA、HALB、HBLA、HBLB、HCLA、HCLB、HELA、HELB、HFLA、HFLB、HEFLA及びHEFLB」は特異的ヒト化18D5バリアントに対応する。抗体6G10及び12D7は出願人に帰属する;これらの抗体はm18D5と同じ方法によって得られ、対照として使用される。これらの対照抗体はIgG2aマウスモノクローナル抗ヒトSIRPa抗体である。
さらに、市販の抗体が比較のために使用された。第1のものは、SE7C2(Santa Cruz sc−23863)と名付けられた抗SIRPa抗体;第2の抗体は、SIRPα/β両方を認識することができ、SE5A5(BioLegend BLE323802)と名付けられた抗体;及び第3のものは、Kwar23(Creative Biolabs)と名付けられた抗ヒトSIRPa抗体である。PCT出願国際公開第2013056352号に記載のトロント大学からのSIRP29と名付けられた抗ヒトSIRPa抗体も、比較のために使用された。
方法:抗SIRPa抗体の結合活性は、ELISAによって評価された。キメラ抗体、ヒト化抗体、SIRP29及びKwar23によるELISAアッセイのため、組換えhSIRPa(Sino Biologicals、Beijing、China;reference11612−H08H)は、炭酸緩衝液(pH9.2)中、0.5μg/mlでプラスチック上に固定化され、精製された抗体が添加され、結合が測定された。インキュベーション及び洗浄後、ペルオキシダーゼ標識ロバ抗ヒトIgG(Jackson Immunoresearch;USA;reference 709−035−149)が添加され、従来の方法によって曝露された。
方法:組換えhSIRPa(Sino Biologicals、Beijing、China;reference 11612−H08H)は、5μg/ml(500RU)でCM5センサーチップ(GeHealthcare;France)に固定化され、流速40μl/分で異なる濃度で適用された。分析は、BIAcore 3000(Biacore、GeHealthcare)によって実施された。値は、3分間の会合期間(ka)に続く10分間の解離期間(kd)後に測定され、親和定数(KD)が決定された。
結果:図2に示すように、本発明の抗体はSIRPaに強い親和性(KD)を有し(1.93×10−10M〜3.67×10−10M)、公知の抗SIRPa抗体SIRP29及びKwar23の親和性と同等であり、市販の抗SIRPa抗体SE7C2及びSE5A5の親和性よりも良い。
方法:ヒト単球での抗SIRPa抗体の結合を測定するため、ヒトFc受容体結合阻害剤(BD pharmingen;USA;reference 564220)がまず、室温で30分間添加され、ヒト単球のヒトFc受容体を遮断し、バックグラウンドを低減した。次いで、抗体は4℃で30分間インキュベートされ、PE−標識抗ヒトIgG Fc(Biolegend;USA;reference 409303)によって4℃で30分間染色される前に洗浄された。マウス抗体では、PE標識抗マウスIgG(Jackson Immunoresearch;reference 715−116−151)が使用された。試料は、BD LSRIIまたはCanto II細胞蛍光測定器で分析された。
結果:図3に示すように、結果は、ヒト単球での本発明の抗SIRPa抗体の強い結合及び結合剤の公知の抗SIRPa抗体Kwar23、SE7C2、及びSE5A5結合(MFI(平均蛍光強度)によって測定された)を示す。
方法:競合ELISAアッセイのため、組換えhSIRPa(Sino Biologicals、Beijing、China;reference11612−H08H)は、炭酸緩衝液(pH9.2)中、0.5μg/mlでプラスチック上に固定化された。キメラ抗体、ヒト化抗体、SIRP29及びKwar23のため、精製された抗体(異なる濃度)は最終6μg/ml(固定濃度)のビオチン化ヒトCD47Fc(AcroBiosystems interchim;France;reference:#CD7−H82F6)と混合され、37℃で2時間競合結合を測定された。インキュベーション及び洗浄後、ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン(Vector laboratoring;USA;reference SA−5004)が添加され、ビオチン−CD47Fc結合が検出され、従来の方法によって曝露された。マウス抗体では、精製された抗体(異なる濃度)は0.04μg/mlのCD47Fc(Sino Biologicals、Beijing、China;reference 12283−H02H)と混合され、37℃で2時間競合結合が測定された。インキュベーション及び洗浄後、ペルオキシダーゼ標識ロバ抗ヒトFc鎖(Jackson Immunoresearch;reference 709−035−149)が添加され、CD47Fc結合が検出され、従来の方法によって曝露された。
結果:図4に示すように、本発明の抗体は、SIRPa−CD47相互作用へのアンタゴニスト活性を有する。特に、キメラ抗体、HFLA、HFLB、HEFLA及びHEFLBは、SIRP29及び市販の抗SIRPa抗体SE5A5のアンタゴニスト活性と比較してよりアンタゴニスト活性を有することが観察される。
方法:ヒト単球でのCD47とヒト化抗SIRPa抗体との間の競合を測定するため、精製された抗体が4℃で15分間単球に添加され、次いで最終5μg/mlのビオチン化ヒトCD47Fc(AcroBiosystems interchim;France;reference:#CD7−H82F6)と混合され、4℃で30分間インキュベートされ、競合結合抗体が測定された。インキュベーション及び洗浄後、PE標識ストレプトアビジン(BDBiosciences;USA;reference 554061)が4℃で15分間添加され、ビオチン−CD47Fc結合が検出され、BD LSRIIまたはCanto II細胞蛍光測定器で分析された。
ヒト単球でのCD47とマウス抗hSIRPa抗体との間の競合を測定するため、精製された抗体が4℃で15分間単球に添加され、次いで最終5μg/mlのCD47Fc(Sino Biologicals、Beijing、China;reference 12283−H02H)と混合され、4℃で15分間インキュベートされ、競合結合抗体が測定された。インキュベーション及び洗浄後、FITC標識抗ヒトFc(Beckman Coulter;reference IM1627)が4℃で15分間添加され、CD47Fc結合が検出され、BD LSRIIまたはCanto II細胞蛍光測定器で分析された。
結果:図5に示すように、本発明の抗体は、ヒト単球でのSIRPa−CD47相互作用へのアンタゴニスト活性を有する。
方法:この方法は、Blitz(Forte Bio;USA;reference C22−2 No61010−1)によって実施された。
状態A:SIRPa+抗SIRPa抗体+界面活性剤タンパク質D(SP−D)。第1のステップでは、SIRPa(His)組換えタンパク質(Sino Biologicals,Beijing,China;reference 11612−H08H)は、ヒスチジンテイルによって30秒間Ni−NTAバイオセンサー(Forte Bio;USA;reference 18−0029)に10μg/mlで固定化された。第2のステップでは、抗SIRPa抗体は120秒間20μg/ml(飽和濃度)で添加された。次いで、ヒトSP−D(R et D Systems;USA;reference 1920−SP−050)は、120秒間抗SIRPa抗体と競合して100μg/mlで会合された。SP−Dの解離は、120秒間動態緩衝液中で行われた。データの分析は、Blitz pro 1.2ソフトウェアによって行われ、これは会合定数(ka)及び解離定数(kd)を算出し、親和定数KD(ka/kd)を決定した。
状態B:SIRPa+界面活性剤タンパク質D(SP−D)+抗SIRPa抗体。第1のステップでは、Sirp−a(His)組換えタンパク質(Sino Biologicals,Beijing,China;reference 11612−H08H)は、ヒスチジンテイルによって30秒間Ni−NTAバイオセンサー(Forte Bio;USA;reference 18−0029)に10μg/mlで固定化された。第2のステップでは、ヒトSP−D(R et D Systems;USA;reference 1920−SP−050)は、120秒間100μg/mLで添加された。次いで、抗SIRPa抗体は120秒間20μg/ml(飽和濃度)で会合された。抗SIRPa抗体の解離は、120秒間動態緩衝液中で行われた。分析データは、Blitz pro 1.2ソフトウェアによって作成され、これは会合定数(ka)及び解離定数(kd)を算出し、親和定数KD(ka/kd)を決定した。
結果:図6に示すように、抗SIRPa抗体18D5の結合は、SP−DのSIRPaへの結合を遮断せず、SP−Dの結合は、18D5のSIRPaへの結合を遮断しない。したがって、本発明の抗体は、SIRPaとSP−Dとの間の相互作用を阻害しない。
方法:この方法は、Blitz(Forte Bio;USA;reference C22−2 No61010−1)によって実施された。組換えhSIRPb−His(Antibodies−online;USA;reference ABIN3077231)は、ヒスチジンテイルによって30秒間Ni−NTAバイオセンサー(Forte Bio;USA;reference 18−0029)に10μg/mlで固定化された。次いで、抗SIRPa抗体は120秒間20μg/mlで会合された。抗SIRPaの解離は、120秒間動態緩衝液中で行われた。データの分析は、Blitz pro 1.2ソフトウェアによって行われ、これは会合定数(ka)及び解離定数(kd)を算出し、親和定数KD(ka/kd)を決定した。
結果:図7Aに示すように、本発明の抗体は、SIRPaと比較してSIRPbに低い親和性を有する。特に、キメラ抗体、HFLA、HFLB、HEFLA、HEFLBは、SIRP29及びKwar23と比較してSIRPbに低減した親和性を有する。
方法:活性EIlSAアッセイのため、組換えhSIRPb−His(Antibodies−online;USA;reference ABIN1466557)は、炭酸緩衝液(pH9.2)中、1μg/mlでプラスチック上に固定化され、精製された抗体が添加され、結合が測定された。インキュベーション及び洗浄後、ペルオキシダーゼ標識ロバ抗ヒトIgG(Jackson Immunoresearch;USA;reference 709−035−149)が添加され、従来の方法によって曝露された。
結果:図7Bに示すように、抗SIRPa抗体はSIRPbに低い親和性を有する。顕色は、(マウス抗体によって曝露された)B4B6を除く全ての抗体に対してロバ抗ヒト抗体により実施されたことを示し、抗SIRPb抗体B4B6で得られたシグナルが抗SIRPa抗体で得られたシグナルより低いことを説明し得る。
方法:この方法は、Blitz(Forte Bio;USA;reference C22−2 No61010−1)によって実施された。組換えhSIRPg−His(Sino Biologicals,Beijing,China;reference 11828−H08H)は、ヒスチジンテイルによって30秒間Ni−NTAバイオセンサー(Forte Bio;USA;reference 18−0029)に10μg/mlで固定化された。次いで、抗SIRPa抗体は120秒間20μg/mlで会合された。抗SIRPa抗体の解離は、120秒間動態緩衝液中で行われた。データの分析は、Blitz pro 1.2ソフトウェアによって行われ、これは会合定数(ka)及び解離定数(kd)を算出し、親和定数KD(ka/kd)を決定した。
結果:図8Aに示すように、本発明の抗SIRPa抗体は、SIRPgに低い親和性を有する。この親和性は、公知の抗SIRPa抗体SIRP29及びKwar23の親和性よりもわずかに弱い。しかしながら、SIRP29及びKwar23と比較して抗SIRPa抗体の高い解離速度定数(Kd)により、動的特性は抗SIRPa抗体、SIRP29とKwar23との間で異なる。特に、HFLBは、SIRP29及びKwar23のKD値と比較して2log差に等しい1.036×10−7MのKD値によりSIRPgに最も低い親和性を有する。
方法:活性ELISAアッセイのため、hSIRPg−His(Sino Biologicals,Beijing,China;reference 11828−H08H)は、炭酸緩衝液(pH9.2)中、1μg/mlでプラスチック上に固定化され、精製された抗体が添加され、結合が測定された。インキュベーション及び洗浄後、ペルオキシダーゼ標識ロバ抗ヒトIgG(Jackson Immunoresearch;USA;reference 709−035−149)が添加され、従来の方法によって曝露された。
結果:図8Bに示すように、抗SIRPa抗体HEFLBはSIRPgに結合しないが、公知の抗SIRPa抗体SIRP29及びKwar23はSIRPgに顕著な結合を示す。
方法:この方法は、Blitz(Forte Bio;USA;reference C22−2 No61010−1)によって実施された。第1のステップでは、hSIRPg−His(Sino Biologicals,Beijing,China;reference 11828−H08H)は、ヒスチジンテイルによって30秒間Ni−NTAバイオセンサー(Forte Bio;USA;reference 18−0029)に10μg/mlで固定化された。第2のステップでは、抗SIRPa抗体は120秒間20μg/ml(飽和濃度)で添加された。次いで、ヒトCD47Fc(Sino Biologicals,Beijing,China;reference 12283−H02H)は、120秒間抗SIRPa抗体と競合して100μg/mlで会合された。CD47Fcの解離は、120秒間動態緩衝液中で行われた。分析データは、Blitz pro 1.2ソフトウェアによって行われ、これは会合定数(ka)及び解離定数(kd)を算出し、親和定数KD(ka/kd)を決定した。
結果:図9に示すように、本発明の抗SIRPa HEFLBはCD47のSIRPgへの結合と競合しない。反対に、他の公知の抗体SIRP29、特にkwar23はCD47のSIRPgへの結合と競合する。
方法:実験は、ヒト血液細胞での抗SIRPa抗体の結合を分析するために曝露された。CD3陽性Tリンパ球、赤血球及び血小板は、健康なボランティアからの精製された血液から抽出された。細胞は、次いで10μg/mlの各試験抗体によって4℃で30分間染色され、洗浄され、次いで二次蛍光抗IgG抗体によって4℃でさらに30分間染色された。洗浄後、細胞はCANTO II(BD Bioscience)フローサイトメーターで分析された。
結果:図10に示すように、T細胞、赤血球及び血小板はCD47陽性であり、偏在的に発現され、それらはB6H12抗体によって染色された。SIRP29及びKwar23抗体は、LSB2.20(特異的抗SIRPγ抗体)のように、SIRPγを発現することが公知のT細胞に結合する。しかしながら、抗SIRPaヒト化18D5抗体は、T細胞に結合しない(同じ結果が試験した4つの異なる18D5ヒト化バリアントによって得られた)。赤血球及び血小板はSIRPaを発現せず、したがって、それらはヒト化18D5抗体及び他の抗SIRPa抗体によって曝露されなかった。この結果は、公知のSIRPa抗体と比較して、生細胞上のSIRPaに対するヒト化18D5抗体の特異性を示す。
図11に示すように、T細胞は、ヒト化18D5抗体(同じ結果が試験した5つの異なる18D5ヒト化バリアントによって得られた)及びキメラ18D5(データは示さない)によって染色されないが、SIRP29及びKwar23によって70%より多くのT細胞が染色される。
方法:hPBMCは、健康なボランティアのバフィーコートから単離された。CD4またはCD8T細胞は、AutoMACS(Miltenyi)を使用する陽性選択によって選択され、96丸底ウェルプレートに播種された(50000個の細胞/ウェル)。増殖シグナルは、3日間1 T細胞に対して1ビーズの比で抗CD3/抗CD28コートしたマイクロビーズ(Life Technologies)、または5日間1 mDCに対して5 T細胞でin vitroで生成された同種成熟樹状細胞のいずれかによって、または5日間異なる濃度のツベルクリン未精製タンパク質誘導体(PPD)によって提供された。SIRPa/CD47経路を標的化する抗体は、飽和濃度(10μg/mL)で、増殖試験の開始時から添加された。増殖は、培養の最後12時間の3H−チミジンの取り込みによって測定された。
結果:図12に示すように、抗SIRPa抗体HALA及びHEFLBバリアントは、T細胞が抗CD3+抗CD28ビーズによって(A)(C)、または同種樹状細胞によって(B)(D)、またはPPD(E)によって刺激される場合、T細胞増殖を阻害しないが、抗SIRPa Kwar23は、T細胞が同種樹状細胞によって刺激される場合、T細胞増殖を阻害する。予想した通り、抗CD47抗体及び抗SIRPg抗体は、T細胞増殖の阻害剤である。
方法:脾細胞は、ナイーブマウスから単離された。CD8T細胞は、AutoMACS(Miltenyi)を使用する陽性選択によって選択され、96丸底ウェルプレートに播種された(50000個の細胞/ウェル)。増殖シグナルは、3日間、1 T細胞に対して1ビーズの比で抗CD3/抗CD28コートしたマイクロビーズ(Life Technologies)によって提供された。SIRPa/CD47経路を標的化するマウス抗SIRPa抗体(P84)及び抗CD47抗体(MIAP310)は、飽和濃度(10μg/ml)で、増殖試験の開始時から添加された。増殖は、培養の最後12時間の3H−チミジンの取り込みによって測定された。
結果:図13に示すように、抗SIRPa抗体または抗CD47抗体の、マウスT細胞の増殖への阻害はない。この結果は、マウスがSIRPg遺伝子を発現しないという事実によって説明される。したがって、マウスは、SIRPgに結合しない特異的な抗SIRPa抗体のin vivoでの効果を予測するモデルとして使用され得る。対照的に、抗CD47または非選択的抗SIRPa抗体のin vivoでの前臨床の有効性は、特に獲得免疫及びメモリーTリンパ球の生成に関して、ヒトの場合を予測できない。
方法:hPBMCは、健康なボランティアのバフィーコートから単離された。CD4またはCD8T細胞は、AutoMACS(Miltenyi)を使用する陽性選択によって選択され、96丸底ウェルプレートに播種された(50000個の細胞/ウェル)。増殖シグナルは、3日間、1 T細胞に対して1ビーズの比で抗CD3/抗CD28コートしたマイクロビーズ、または5日間、1 mDCに対して5 T細胞でin vitroで生成された同種成熟樹状細胞のいずれかによって提供された。抗体は、飽和濃度(抗CD47と抗SIRPa抗体では5μg/ml、抗PD−1/PD−L1抗体、及び組換え4−1BBLでは2.5μg/ml)で、増殖試験の開始時から添加された。増殖は、培養の最後12時間の3H−チミジンの取り込みによって測定された。
結果:図14に示すように、抗PD−1/PD−L1抗体、及び組換え4−1BBLは、ヒトT細胞の増殖にブースト効果を有するが、抗CD47は、ヒトT細胞の増殖に負の効果を有する。特に、抗CD47抗体は、抗PD−1/PD−L1、または4−1BBアゴニスト剤のヒトT細胞免疫刺激の有効性を防止する。抗SIRPa HEFLBは、T細胞の増殖に顕著な効果を持たない。
方法:マウスは、キシラジン/ケタミンのカクテルで麻酔された。開腹後、腫瘍性Hepa1.6細胞がPBS中(2.5×106個の細胞/100μl)で門脈から注射された。処置は、腫瘍注射の4日後に開始された。アゴニスト抗4−1BBモノクローナル抗体(3H3)は、PBS中(100μg/注射)で腹腔内にHepa1.6細胞(肝臓癌細胞、HCC)注射後d4及びd8で2回注射された。抗PDL1モノクローナル抗体は、PBS中(200μg/注射)で腹腔内に4週間の間、週2回注射された。アンタゴニスト抗SIRPa抗体(P84)は、PBS中(300μg/注射)で腹腔内に4週間の間、週3回注射された。
抗腫瘍応答は、腫瘍接種の13日後に、HCCの同所性モデルで評価された。この時、腫瘍及び脾臓は、腫瘍または全身に浸潤する免疫細胞を表現型決定するために採取された。免疫細胞が浸潤する脾細胞及び肝臓の非実質細胞(NPC)は、フローサイトメトリー取得のため、4つの異なるミックスによって染色された。
結果:図15Aに示すように、抗SIRPa抗体単独は、マウスの画分の生存を著しく延長した(28%)。抗4−1BBまたはPDL−1抗体との組合せでは、抗SIRPa抗体は、処置の中止後でさえもマウス生存の非常に高い応答率を可能にした。
図15Bに示すように、共刺激剤(例えば、抗4−1BB)またはT細胞チェックポイント阻害剤(例えば、抗PDL1)との抗SIRPaの組合せは、調節性及び免疫抑制免疫細胞(Treg、Mo−MDSC)を減少させるが、抗4−1BBと組み合わせてエフェクターメモリーCD8+T細胞の蓄積を増加することによって、腫瘍微小環境を改変する。Mo−MDSCは、CD11b陽性及びMHC classII陰性集団の中でLy6Cの高発現またはLy6Gの発現無しによって特徴付けられる。
図15Cに示すように、共刺激剤(例えば、抗4−1BB)またはT細胞チェックポイント阻害剤(例えば、抗PDL1)との抗SIRPaの組合せは、未熟及びナイーブB細胞の頻度を減少させるが、メモリー及び形質芽細胞の蓄積を増加することによって、腫瘍微小環境及び脾臓の周辺部の細胞組成を改変する。同様に、細胞溶解性(CD27陰性)NK細胞の蓄積は、抗4−1BBまたは抗PDL1との抗SIRPaの組合せによって腫瘍及び末梢に誘導される。
合わせると、抗SIRPaは、腫瘍除去及び長期保護に貢献する、特定の獲得(T細胞、Treg、B細胞)及び自然(MDSC、マクロファージ、NK細胞)免疫細胞において腫瘍及び末梢免疫を改変する。
方法:抗SIRPa+抗4−1BB注射によって肝細胞癌モデルの事前に治癒したマウスまたは抗4−1BBによって処置されたSIRPa変異マウスは、脾臓へのHepa1.6細胞注射(2.5×106個の細胞/マウス)によって再負荷された。マウスは空気中3%のイソフルランによって麻酔された。マウスの脇腹の切開及び脾臓の単離後、腫瘍性Hepa1.6細胞はPBS中で脾臓に注射された(2.5×106個の細胞/50μL)。ナイーブマウスは、再負荷したマウスと腫瘍発生を比較するため、同じ経路で並行して注射された。
結果:図15Dに示すように、再負荷された場合、全ての治癒したマウスは生存し、反対に全てのナイーブマウスは死滅した。この結果は、抗SIRPa治療下またはSIRPaシグナルの不在下(SIRPa変異マウス)でメモリーT細胞が誘導され、治癒したマウスでもなお長期間持続することを実証する。
方法:治癒した抗SIRPa+抗4−1BB再負荷マウスは安楽死させ、脾臓が採取された。赤血球溶解後、脾細胞が抽出され、AutoMACSによって脾細胞の一部からCD3陽性T細胞が単離された。麻酔後、マウスはT細胞脾細胞(2.5×106個の細胞/100μL)または全脾細胞(10×106個の細胞/100μL)または賦形剤単独(PBS)のいずれかを静脈内に注射された。全てのマウスは、先に記載したように門脈によってHepa1.6細胞を受けた(2.5×106個の細胞/100μL)。
結果:図15Eに示すように、治癒したマウスから採取された脾細胞及び単離されたTリンパ球は、マウスの生存に高い正の効果を有する。この結果は、肝細胞癌の処置後に治癒したマウスの脾細胞にメモリーT細胞が存在し、長期の獲得免疫記憶を担うことを示す。
方法:抗SIRPa+抗PDL−1注射によって肝細胞癌モデルの事前に治癒したマウスは、脾臓へのHepa1.6細胞注射(2.5×106個の細胞/マウス)によって再負荷された。マウスは空気中3%のイソフルランによって麻酔された。マウスの脇腹の切開及び脾臓の単離後、腫瘍性Hepa1.6細胞はPBS中で脾臓に注射された(2.5×106個の細胞/50μL)。ナイーブマウスは、再負荷したマウスと腫瘍発生を比較するため、同じ経路で並行して注射された。
結果:図16に示すように、再負荷された場合、全ての治癒したマウスは生存し、反対に全てのナイーブマウスは死滅した。この結果は、治癒したマウスにメモリーT細胞がまだ存在することを示す。この結果は、抗SIRPa治療下でメモリーT細胞が誘導され、治癒したマウスでもなお長期間持続することを実証する。
方法:マウスは、空気中3%のイソフルランによって麻酔された。マウスは腹部の毛を剃られ、4T1細胞が50μLのPBS中、インシュリン用シリンジ(30ゲージ)によって乳腺に注射された。アンタゴニスト抗SIRPa抗体(P84)または対照抗体は、PBS中で腹腔内に4週間の間、週3回注射された(200μg/注射)。
結果:図17に示すように、抗SIRPa抗体は、対照抗体と比較して乳癌モデルの腫瘍の増殖を著しく低減した(p<0.01)。
図18は、接種後2週間の免疫細胞分析を示す。抗SIRPaは、Tregが劇的に減少し、メモリーT細胞が蓄積した腫瘍及び末梢(脾臓)の両方において骨髄性及び非骨髄性細胞(T及びNK細胞)に正の効果を有する。
方法:抗SIRPa(P84クローン)、抗CD47(MIAP410クローン)及び関連アイソタイプ対照は、C57Bl/6マウスに12mg/kgで0日目と2日目に腹腔内に投与された。血液試料は、0日目と3日目にEDTA含有チューブに採取され、血球数はXS−800i血液分析機(Sysmex)によって実施された。ヘモグロビンのレベル(左)及びヘマトクリットのパーセンテージ(右)は3日目に評価された。
結果:図19に示すように、抗SIRPa抗体はヘモグロビンの濃度及びヘマトクリットに毒性効果を示さない。反対に、ヒトのフェーズ1で観察された貧血症により、抗CD47抗体は、ヘモグロビン及びヘマトクリットの濃度の減少を誘導する。
方法:血液は健康なドナーボランティアから、クエン酸ナトリウムによって緩衝されたVacuette採取チューブ(Greiner Bio−One)に採取された。多血小板血漿(PRP)及び乏血小板血漿(PPP)は、それぞれ200gで10分間、及び3500gで15分間の遠心分離によって得られた。使用するPRPは、3×108個の血小板/Lに合わせた。阻害アッセイ:mAbは、PRPと最終濃度40または50μg/mLの試験抗体でプレインキュベートされた。攪拌せずに3分後、血小板凝集はADP 5μM添加によって開始された。凝集は、標準的な光学血小板凝集計(TA−8V Thrombo−Aggregometer,SD Innovation SAS,Frouard,France)を使用して連続的に攪拌しながら37℃で試料を通る光の伝達を測定することによって決定された。PPPの伝達は100%に設定された。凝集は、全部で5分間、攪拌下で記録された。誘導アッセイ:血小板凝集は、mAb添加(50μg/mL)によって直接開始された。凝集は、全部で最大10分間攪拌下で記録された。
結果:図20に示すように、抗CD47抗体とは対照的に、抗SIRPa抗体はヒト赤血球または血小板に結合しない。その結果、抗CD47は、in vitroでヒト血小板凝集を誘導するが、抗SIRPa抗体はしない。同様に、抗SIRPa抗体は、可逆的なADP誘導ヒト血小板凝集を妨げないが、抗インテグリンアルファ2bは完全にそれを抑制する。
方法:同種CD4 T細胞は、健康なボランティアのバフィーコートのhPBMCからAutoMACS(Miltenyi)を使用する陽性選択によって単離された。CD4は、96丸底ウェルプレートに播種された(50000個の細胞/ウェル)。CD14+細胞は、卵巣がん患者の腹水から同じ方法によって単離された。CD14+細胞は、5日間、1:1比で同種CD4 T細胞と播種された。いくつかの条件で、ヒトLPS変異同種単球由来樹状細胞(moDC)が、1:5比で添加され、T細胞を刺激し、腹水から精製された異なる比のCD14+MDSCの免疫抑制作用を分析した。SIRPa/CD47経路を標的化する抗体は、飽和濃度(10μg/ml)で、増殖試験の開始時から添加された。増殖は、培養の最後12時間の3H−チミジンの取り込みによって測定された。
結果:図21A及び図21Bに示すように、卵巣がん性腹水から精製された新しいまたは凍結ヒト骨髄性細胞(TAM)は、低刺激同種ヒトTリンパ球である。抗CD47抗体とは対照的に、抗SIRPa抗体は、骨髄性細胞特性を改変し、ヒトT細胞活性化及び増殖を可能にする。
図21Cに示すように、卵巣がん性腹水から精製されたヒト骨髄性細胞(MDSC)は、1:1及び2:1の骨髄性細胞対T細胞比で同種moDCによって誘導されるヒトT細胞増殖を抑制できる。抗CD47抗体とは対照的に、抗SIRPa抗体は、ヒトMDSCによって誘導される免疫抑制を増強しない。
方法:ELISAアッセイのため、組換えhSIRPa(Sino Biologicals,Beijing,China;reference 11612−H08H)は、炭酸緩衝液(pH9.2)中、0.5μg/mlでプラスチック上に固定化され、異なる改変抗SIRPa抗体が添加され、SIRPaへの結合が測定された。インキュベーション及び洗浄後、ペルオキシダーゼ標識ロバ抗ヒトIgG(Jackson Immunoresearch;USA;reference 709−035−149)が添加され、従来の方法によって曝露された。顕色はペルオキシダーゼ標識抗ヒトIgG−Fcによって実施され、TMB基質を使用して450nmでの比色分析により曝露された。ED50は、次いで、このアッセイにおいてシグナルの50%に達する示した抗体の濃度として測定された。
結果:図22は、免疫療法剤を含む全ての改変抗SIRPa抗体が、陽性対照として使用した親抗体(HEFLB)と比較して良好な濃度でSIRPaに機能的に結合することを示す。
方法:組換えhSIRPa(Sino Biologicals,Beijing,China;reference 11612−H08H)は、炭酸緩衝液(pH9.2)中、0.5μg/mlでプラスチック上に固定化され、改変抗体が添加された。改変抗SIRPa抗体上の融合タンパク質の検出は、マウス抗ヒトPD1(eBiosciences;reference 12−2799−41)、マウス抗ヒトPDL1(BD biosciences;reference 558065)、マウス抗ヒトCD80(BD biosciences;reference 557226)、マウス抗ヒトCD86(BD biosciences;reference 555658)、マウス抗ヒトOX40L(R&Dsystems;reference MAB10541)、マウス抗ヒト4−1BBL(BD biosciences;reference 559446)、またはマウス抗ヒトICOSL(BD biosciences;reference 552502)によって実施された。インキュベーション及び洗浄後、ペルオキシダーゼ標識抗マウスIgG(Jackson Immunoresearch;USA;reference 715−036−151)が添加され、従来の方法によって曝露された。
結果:図23は、改変抗SIRPa抗体の融合タンパク質の全てのECDが、重鎖または軽鎖に連結した場合、特異的なモノクローナル抗体によってよく認識されることを示す。
方法:重鎖に連結した(VHprot+VL(■))または軽鎖に連結した(VH+VLprot(△))融合タンパク質を有する異なる改変抗SIRPa抗体の固定化SIRPa−HisでのELISAによる評価。検出は、異なる融合コンジュゲートの特異的リガンド:PDL1Fc(PD1のため)、PD1His(PDL1のため)、CTLA4−Fc(CD80及びCD86のため)、図B−OX40Fc(OX40Lのため)、4−1BBFcHis(4−1BBLのため)、CD28Fc(ICOSLのため)で実施され、それぞれマウス抗ヒトPDL1、マウス抗His、マウス抗ヒトCTLA4Fc、マウス抗ヒトOX40、マウス抗ヒトHis、マウス抗ヒトCD28、次いでペルオキシダーゼ標識抗マウスIgG、次いでTMB基質を使用する450nmでの比色分析により曝露された。
結果:図24は、PD1、PDL1、CD80、CD86、OX40L、4−1BBL、及びICOSLを含む改変抗SIRPa抗体が、抗体の重鎖または軽鎖に連結される融合タンパク質の特異的リガンドに独立して結合できることを示す。
方法:競合ELISAアッセイのため、組換えhSIRPa(Sino Biologicals,Beijing,China;reference1 1612−H08H)は、炭酸緩衝液(pH9.2)中、0.5μg/mlでプラスチック上に固定化された。各精製された抗体(異なる濃度)は最終6μg/ml(固定濃度)のビオチン化ヒトCD47Fc(AcroBiosystems interchim;France;reference:#CD7−H82F6)と混合され、37℃で2時間競合結合を測定された。インキュベーション及び洗浄後、ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン(Vector laboratoring;USA;reference SA−5004)が添加され、ビオチン−CD47Fc結合が検出され、従来の方法によって曝露された。
結果:図25は、免疫療法剤を含む全ての改変抗SIRPa抗体が、SIRPaへの結合をCD47と競合することができることを示す。重鎖または軽鎖に融合したタンパク質を含む改変抗体と親抗SIRPa抗体単独(HEFLB)との間で顕著な差は観察されない。全ての構築物は、陽性対照として使用した抗SIRPa単独(HEFLB)と比較して、CD47−SIRPa相互作用に対するそれらのアンタゴニスト活性を保存した。
方法:ポリプロピレンP96プレートは、1μg/mlのOKT3でコートされた(抗CD3抗体)。PBSによる洗浄後、ヒトPBMC(100000個の細胞/w)は、37℃、5%CO2で3日間、完全培地(2%ヒトSABを含む)中、10μg/mlの可溶性HEFLB抗体、抗PD1 Keytruda mAb、組換えタンパク質、各融合タンパク質(比1:1)の対照としてOSE172+組換えタンパク質(PD1−His;PDL1−Fc;CD80−Fc;CD86−Fc;4−1BBL−FcまたはICOSL−his)、改変抗SIRPa抗体、または陽性対照としてPha−Lが添加された。3Hチミジンは、測定の8時間前に取り込まれ、結果はcpmで表され、増殖のレベルが決定された。刺激の48時間後(3H取り込みの24時間前)、25μl/ウェルの上清が回収され、サイトカイン分泌の濃度が測定された。TNFaは、ヒトTNFaキット(BD biosciences;reference 555212)によりELISAによって測定された。結果は、上清中のサイトカインのpg/mlで表された。
結果:図26は、TNFaの過剰な分泌を誘導するPD1HisまたはCD86−Fc単独を除き、細胞が抗SIRPa抗体(HEFLB)または抗PD1 Keytrudaまたは非融合免疫療法剤とインキュベートされる場合、TNFa分泌の差を示さない。これらの過剰発現は、細胞が抗SIRPa(HEFLB)及び組換えタンパク質PD1HisまたはCD86−Fcと組み合わせてインキュベートされた場合、改変されなかった。同様に、抗SIRPa HEFLBと非融合組換えタンパク質の他の組合せは、TNFa分泌を増加しない。
興味深いことに、PD1、PDL1、CD80、または4−1BBLを含む改変抗SIRPa抗体は、免疫療法剤が重鎖のC末端ドメイン上にある場合、TNFaの重要な分泌を誘導する。合わせると、これらの結果は、重鎖にPD1、PDL1、CD80、または4−1BBLを含む改変抗SIRPa抗体の炎症促進性サイトカインTNFa分泌への可能な正の効果を示す。
方法:ポリプロピレンP96プレートは、1μg/mlのOKT3でコートされた(抗CD3抗体)。PBSによる洗浄後、ヒトPBMC(100000個の細胞/w)は、37℃、5%CO2で3日間、完全培地(2%ヒトSABを含む)中、10μg/mlの可溶性HEFLB抗体、抗PD1 Keytruda mAb、組換えタンパク質、各融合タンパク質(比1:1)の対照としてOSE172+組換えタンパク質(PD1−His;PDL1−Fc;CD80−Fc;CD86−Fc;4−1BBL−FcまたはICOSL−his)、改変抗SIRPa抗体、または陽性対照としてPha−Lが添加された。3Hチミジンは、測定の8時間前に取り込まれ、結果はcpmで表され、増殖のレベルが決定された。刺激の48時間後(3H取り込みの24時間前)、25μl/ウェルの上清が回収され、サイトカイン分泌の濃度が測定された。IFNgは、ヒトIFNgキット(BD biosciences;reference 555142)によりELISAによって測定された。結果は、上清中のサイトカインのpg/mlで表された。
結果:図27は、炎症促進性IFNgサイトカイン分泌(T細胞特異的サイトカイン)が、重鎖のC末端ドメイン上のPD1、PDL1、CD80、または4−1BBLを含む抗SIRPa抗体によって強く増加されるため、TNFa分泌で観察された上記の結果を確認する。
方法:ヒトTリンパ球(LT)は、ヒトPBMCからPan T細胞単離キット(Miltenyi Biotec;reference 130−096−535)によってソートされ、TexMaCS培地(Miltenyi Biotec;reference 130−097−196)中、37℃、5%CO2で終夜インキュベートされた。次の日、ポリプロピレンP96プレートは、1μg/mlのOKT3でコートされた(プレ活性化シグナル)。PBSによる洗浄後、ヒトLT(100000個の細胞/w)は、37℃、5%CO2で3日間、完全培地(2%ヒトSABを含む)中、10μg/mlの可溶性HEFLB、抗PD1 Keytruda mAb、各融合タンパク質の対照として組換えタンパク質(PD1−His;PDL1−Fc;CD80−Fc;CD86−Fc;4−1BBL−FcまたはICOSL−his)、HEFLB+組換えタンパク質(比1:1)、各異なる改変抗SIRPa抗体、または陽性対照としてPha−Lが添加された。3Hチミジンは、測定の8時間前に取り込まれ、結果はcpmで表され、増殖のレベルを決定した。
結果:図28は、抗CD3によって誘導されたヒトT細胞増殖は、抗SIRPa抗体単独(HEFLB)によって著しく改変されないことを示す。重鎖上にPD1、PDL1、CD80、CD86または4−1BBLを含む改変抗SIRPa抗体は、ヒトの単離されたT細胞の増殖を増加する。タンパク質が軽鎖に融合される場合、またはOX40LまたはICOSL(重鎖または軽鎖)に融合される場合、同じ二機能性抗SIRPa抗体による効果が観察されない。
方法:ヒトTリンパ球(LT)は、ヒトPBMCからPan T細胞単離キット(Miltenyi Biotec;reference 130−096−535)によってソートされ、TexMaCS培地(Miltenyi Biotec;reference 130−097−196)中、37℃、5%CO2で終夜インキュベートされた。次の日、ポリプロピレンP96プレートは、1μg/mlのOKT3でコートされた(プレ活性化シグナル)。PBSによる洗浄後、ヒトLT(100000個の細胞/w)は、37℃、5%CO2で3日間、完全培地(2%ヒトSABを含む)中、10μg/mlの可溶性HEFLB抗体、抗PD1 Keytruda mAb、各融合タンパク質の対照として組換えタンパク質(PD1−His;PDL1−Fc;CD80−Fc;CD86−Fc;4−1BBL−FcまたはICOSL−his)、HEFLB+組換えタンパク質(比1:1)、各異なる改変抗SIRPa抗体、または陽性対照としてPha−Lが添加された。3Hチミジンは、測定の8時間前に取り込まれ、結果はcpmで表され、増殖のレベルが決定された。刺激の48時間後(3H取り込みの24時間前)、25μl/ウェルの上清が回収され、サイトカイン分泌の濃度が測定された。TNFaは、ヒトTNFaキット(BD biosciences;reference 555212)によりELISAによって測定され、IFNgは、ヒトIFNgキット(BD biosciences;reference 555142)によりELISAによって測定された。結果は、上清中のサイトカインのpg/mlで表された。
結果:T細胞増殖試験と同様に、図29に記載のTNFa分泌は、T細胞が、抗CD3(OKT3)によって刺激された場合、抗SIRPa HEFLB mAbを添加する場合でさえも、顕著な量のTNFaを分泌しないことを示す。対照的に、TNFa分泌は、重鎖にPD1、PDL1、CD80、または4−1BBLを含む改変抗SIRPa抗体によって誘導される。これらの結果は、PBMCによって分泌されたTNFaで表された結果に匹敵し(実施例28参照)、それらの特異的T細胞経路への融合タンパク質の機能活性を確認した。
方法:ヒト未熟マクロファージは、PBMCから分離されたヒト単球を使用して生成され(UTCG plateform、Nantes)、37℃、5%CO2で、完全培地(10% SVFを含む)中10ng/mlでGM−CSF(CellGenix;reference 1412−050)と2日間インキュベートされた。ポリプロピレンP96プレートは、PBS中10μg/mlのCD47Fc(Sino Biologicals,Beijing,China;reference 12283−H02H)でコートされた。PBSによる洗浄後、ヒト未熟マクロファージ(掻爬及び洗浄した)(100000個の細胞/w)は、37℃、5%CO2で24時間、10μg/mlの可溶性HEFLB抗体、抗PD1 Keytruda mAb、または改変抗SIRPa抗体が添加された。上清が回収され、MIP1a(CCL3)分泌の濃度が測定された。MIP1aは、ヒトMIP1a/CCL3キット(R&Dsystems;reference DY270)によりELISAによって測定された。結果は、上清中のサイトカインのpg/mlで表された。
結果:免疫療法剤を含む異なる改変抗体の機能性SIRPaアンタゴニスト活性を確認するため、MIP1a、CD47−Sirpa相互作用によって阻害される可能性のある標的でのテストが実施された。図30に示すように、マクロファージは基底状態(CD47なし)でMIP1aを分泌する。マクロファージがCD47Fcとインキュベートされる場合、分泌は強く阻害され、CD47によるSIRPa阻害シグナルの活性化が免疫抑制を誘導し、MIP1a分泌を阻害することを実証する。抗SIRPa HEFLB抗体による相互作用の遮断は、この分泌を基底のMIP1a分泌レベルに回復する。これは、CD47−SIRPa相互作用への抗SIRPa抗体の良好なアンタゴニスト活性を確認する。図30に示すように、PD1、PDL1、CD80または4−1BBLを含む改変抗SIRPa抗体は、抗SIRPa抗体単独よりもヒトマクロファージによるMIP1aの高い分泌を誘導する。これらの結果は、改変抗体が、タンパク質に融合していない抗SIRPa HEFLB抗体よりも高いレベルのMIP1a分泌を生成することができるため、増加したSIRPaアンタゴニスト特性を有することを示す。また、CD86を含む改変抗体は、抗SIRPa抗体単独と同じ結果を示す。
本発明者らは、改変抗SIRPa抗体として実施例に記載された二機能性抗SIRPa抗体は、SIRPaと融合タンパク質として記載された免疫療法剤のリガンド(融合タンパク質のリガンドは、PD1、PDL1、PDL2、CD28、CTLA4、4−1BB、ICOSまたはOX40)の両方に結合することができたことを示す。二機能性抗SIRPa抗体上の免疫療法剤は特異的な抗体によってよく認識され、二機能性抗SIRPa抗体の各免疫療法剤のECDの良好な発現を示す。
驚くべき方法により、重鎖上に免疫療法剤としてPD1、PDL1、CD80、または4−1BBLのECDを含む二機能性抗SIRPa抗体は、MIP1aの過剰な分泌を誘導するCD47に対するSIRPaの相互作用を阻害するそれらの能力に関して機能的であり、T細胞活性化及び増殖を誘導するまたは阻害しないそれらの能力に関して機能的であった。重鎖上にPD1、PDL1、CD80、または4−1BBLのECDを含む二機能性抗SIRPa抗体は、PBMCによるTNFa及びIFNg分泌(炎症促進性サイトカイン)への相乗的な有効性を示し、単独または抗SIRPa抗体と組み合わされた免疫療法剤と比較して、炎症促進性腫瘍環境を誘導する能力がある。
方法:活性ELISAアッセイのため、hSIRPg−His(Sino Biologicals,Beijing,China;reference 11828−H08H)は、炭酸緩衝液(pH9.2)中、1μg/mlでプラスチック上に固定化され、精製された抗体が添加され、ヒト化抗SIRPa抗体HEFLB、抗SIRPa Kwar抗体、及びPDL1、CD80、CD86または4−1BBLのECDに融合した改変抗SIRPa抗体の結合が測定された。インキュベーション及び洗浄後、ペルオキシダーゼ標識ロバ抗ヒトIgG(Jackson Immunoresearch;USA;reference 709−035−149)が添加され、従来の方法によって曝露された。
結果:図31に示すように、Kwar抗体はSIRPgに結合できる。しかしながら、任意の免疫療法剤と融合した本発明の抗SIRPa抗体の二機能性形態は、HEFLB親抗体のようなSIRPgに結合せず、SIRPa−CD47相互作用に対する二機能性抗SIRPa抗体の特異性がある。
方法:ヒト未熟マクロファージは、PBMCから分離されたヒト単球を使用して生成され(UTCG plateform、Nantes)、37℃、5%CO2で、完全培地(10% SVFを含む)中10ng/mlでGM−CSF(CellGenix;reference 1412−050)と2日間インキュベートされた。ポリプロピレンP96プレートは、PBS中10μg/mlのCD47Fc(Sino Biologicals,Beijing,China;reference 12283−H02H)でコートされた。PBSによる洗浄後、ヒト未熟マクロファージ(掻爬及び洗浄した)(100000個の細胞/w)は、37℃、5%CO2で24時間、10μg/mlの可溶性HEFLB抗体または改変抗SIRPa抗体(VH−PDL1、VH−4−1BBL、VH−CD80、またはVH−CD86)が添加された。次いで、本発明者らは、OKT3によってプレ活性化されたヒトTリンパ球を添加した(Tリンパ球は、実施例31に記載の方法に従って単離された)。上清が回収され、MIP1a(CCL3)(キットR&Dsystems;reference DY270)、TNFa(キットBD biosciences;reference 555212)、またはIFNg分泌(キットBD biosciences;reference 555142)が測定された。
結果:同じアッセイでSIRPa−CD47相互作用及びT細胞活性化の阻害の測定を可能にする共培養系において、本発明者らは、PDL1、CD80または4−1BBLに融合した二機能性抗SIRPa抗体が、単独または組換えPDL1またはCD80または4−1BBLと別々に組み合わせた抗SIRPa抗体と比較して、MIP1a(A)、TNFa(B)及びIFNg(C)の高い分泌を誘導できる興味深いが、予期しない方法を観察した(図32)。さらに、二機能性抗SIRPaの機能的有効性は、免疫療法剤が抗SIRPa抗体のVH鎖のC末端部分に融合される場合に観察される(図26及び27に示す)。この機能的効果は、軽鎖に融合された場合、または免疫療法剤がCD86、ICOS−LまたはOX40Lである場合、二機能性抗SIRPaに観察されない(データは示さない)。これらの結果は、PDL1、CD80、及び4−1BBLと結合した改変抗SIRPa抗体が、抗SIRPa抗体単独または組換え免疫療法剤との別々の組合せより、またはB12−PDL1、またはB12−CD80、またはB12−4−1BBLのような関連二機能性抗体よりも、SIRPa−CD47相互作用により強い阻害効果を有し、T細胞活性化により有効性を有することを示す。本明細書に示した二機能性分子は、PD1/PDL1またはCTLA−4/80またはCD80/PDL1軸の阻害、ならびに4−1BB/4−1BBLまたはCD80/CD28シグナルの強化を通してT細胞活性化を誘導することができる(可能な獲得免疫応答、特に抗腫瘍応答及び/または長命メモリーT細胞の誘導を誘導する)。
方法:ヒト未熟マクロファージは、PBMCから分離されたヒト単球を使用して生成され(UTCG plateform、Nantes)、37℃、5%CO2で24時間、完全培地(10% SVFを含む)中10ng/mlでGM−CSF(CellGenix;reference 1412−050)とインキュベートされた。IBIDIチャンバー8ウェル(IBIDI;Germany;reference 80826)は、PBS中10μg/mlのCD47Fc(Sino Biologicals,Beijing,China;reference 12283−H02H)でコートされた。PBSによる洗浄後、ヒト未熟マクロファージ(掻爬及び洗浄した)(300000個の細胞/w)は、37℃、5%CO2で24時間、IBIDIチャンバー中、10μg/mlの可溶性HEFLB及び二機能性抗Sirpa−PDL1が添加された。上清が回収され、MIP1a(CCL3)分泌の濃度が測定された。次いで、別の健康なドナーからのTリンパ球は、Pan T細胞単離キット(Miltenyi Biotec;reference 130−096−535)によるFicoll後に分離され、FURA−2カルシウム指示薬(Invitrogen;reference F1221)によって染色された。Fura−2標識T細胞(300000個の細胞/ウェル)が未熟マクロファージ及び抗体を含有するウェルに添加され、最終3μg/mlでアゴニスト抗CD3の添加によって刺激された(Inserm U1064;Nantes,clone OKT3)。各ウェルのタイムラプスがNikon顕微鏡によって実施された。Fura−2指示薬は、未刺激T細胞では青を示し、T細胞活性化により、より赤くなった。
結果:図33に示すように、二機能性抗SIRPa−PDL1抗体は、SIRPaとCD47との間の相互作用の阻害及び共培養アッセイでの内在性PDL1−PD1相互作用の阻害により、強いT細胞活性化を誘発した。そのような内在性PD1/PDL1相互作用の遮断は、図33の右側の対照と比較してより多量のカルシウムの細胞での存在によって反映される(オレンジ/赤い細胞)。このアッセイは、二機能性抗SIRPa−PDL1がT細胞を活性化できることを確認する。
Claims (24)
- a)HCDR1、HCDR2、ならびにHCDR3を含む重鎖可変ドメイン、及び
b)LCDR1、LCDR2、ならびにLCDR3を含む軽鎖可変ドメイン
を含み、
− 前記HCDR1が、配列番号14に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
− 前記HCDR2が、配列番号15または配列番号16に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
− 前記HCDR3が、配列番号17、配列番号18、配列番号19、または配列番号20に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
− 前記LCDR1が、配列番号21に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
− 前記LCDR2が、配列番号22に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
− 前記LCDR3が、配列番号23に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
重鎖定常ドメインまたはその断片を含み、前記重鎖定常ドメインまたはその断片が、免疫療法剤に連結されており、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、及びその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかまたはそれからなる、二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。 - 抗SIRPaアンタゴニスト抗体であり、ヒトCD47のヒトSIRPaに対する結合を阻害する、請求項1に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。
- ヒトSIRPgに特異的に結合せず、ヒトCD47のヒトSIRPgに対する結合を阻害せず、ヒトT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させる、請求項1または2に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。
- ヒトSIRPgに特異的に結合せず、ヒトCD47のヒトSIRPgに対する結合を阻害せず、ヒトT細胞の活性化を阻害せず、好ましくは増加させる、請求項1から3のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。
- − 配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、ならびに配列番号30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号31、配列番号32、ならびに配列番号33からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメインを含み、
特に、
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる軽鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、ならびに配列番号30、特に配列番号29、配列番号30、より詳しくは配列番号30からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる重鎖可変ドメイン
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。 - − 配列番号24に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号31に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン
または
− 配列番号25に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号25に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号26に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号26に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号27に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号27に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号28に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号28に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号29に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号29に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号30に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号32に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン、
または
− 配列番号30に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖可変ドメイン、及び
− 配列番号33に記載のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。 - 前記免疫療法剤が、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、及び配列番号88からなる群から選択される配列を含むかまたはそれからなるタンパク質である、請求項1から6のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。
- 重鎖が、好ましくは配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、GGG、GGS、及び配列番号93からなる群から選択されるリンカー配列によって免疫療法剤に連結されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記免疫療法剤が、前記二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片の前記重鎖定常ドメインまたはその断片のC末端に連結されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記二機能性抗ヒトSIRPa抗体がヒト化モノクローナル抗体であり、特に抗体軽鎖定常ドメインが、ヒトカッパ軽鎖定常ドメインに由来し、より詳しくは前記抗体軽鎖定常ドメインが配列番号35の配列からなり、及び/または抗体重鎖定常ドメインが、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4重鎖定常ドメイン、特にヒトIgG4重鎖定常ドメインに由来し、より詳しくは前記抗体重鎖定常ドメインが配列番号34の配列からなる、請求項1から9のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。
- − 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号56のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号57のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号36のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号43のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号37のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号37のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号38のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号38のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号39のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号39のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号40のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号40のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号41のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号41のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号42のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、ならびに配列番号88からなる群から選択される配列を含むかもしくはそれからなるタンパク質にそのC末端で連結されている、配列番号42のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖
を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。 - − 配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号98、ならびに配列番号178からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号57のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号105、ならびに配列番号179からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号43のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号112、ならびに配列番号180からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号112、ならびに配列番号180からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号119、ならびに配列番号181からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号119、ならびに配列番号181からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号126、ならびに配列番号182からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号126、ならびに配列番号182からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号133、ならびに配列番号183からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号133、ならびに配列番号183からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号136、配列番号137、配列番号138、配列番号140、ならびに配列番号184からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号136、配列番号137、配列番号138、配列番号140、ならびに配列番号184からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖、
または
− 配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号147、ならびに配列番号185からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号44のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖
または
− 配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号147、ならびに配列番号185からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる重鎖、及び
− 配列番号45のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなる軽鎖
を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。 - PD1、PDL1、CD80、及び4−1BBLバリアントからなる群から選択される前記免疫療法剤バリアントが、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号85、及び配列番号88からなる群から選択される1つのアミノ酸配列と少なくとも70%の同一性を共有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記免疫療法剤断片が、50〜300アミノ酸残基からなる、請求項1から12のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。
- 医薬として使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片、または
免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含む、二機能性抗ヒトSIRPaアンタゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片であって、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、ヒトCD47のヒトSIRPaに対する結合を阻害し、ヒトSIRPgに特異的に結合せず、特にヒトT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはヒトCD47のヒトSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはヒトPBMCならびに/もしくはT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくは前記ヒトT細胞の活性化を増加させる、二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。 - がん、特に炎症性のがん、ならびに浸潤性の骨髄系細胞を有するがん、特に浸潤性のMDSCならびに/またはTAM細胞を有するがん、感染性疾患、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、神経疾患、脳の損傷、神経損傷、赤血球増加症、ヘモクロマトーシス、外傷、敗血症ショック、慢性感染性疾患、特にシュードモナス(Pseudomonas)ならびにCMV、線維症、アテローム性動脈硬化症、肥満、II型糖尿病、及び移植機能障害からなる群から選択される疾患の予防もしくは処置における請求項15に記載の使用、またはワクチン接種での使用のための、
請求項1から14のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片、または
免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含む、二機能性抗ヒトSIRPaアンタゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片であって、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、ヒトCD47のヒトSIRPaに対する結合を阻害し、ヒトSIRPgに特異的に結合せず、特にヒトT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくはヒトCD47のヒトSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはヒトPBMCならびに/もしくはT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくは前記ヒトT細胞の活性化を増加させる、二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。 - がん、特に炎症性のがん、ならびに浸潤性の骨髄系細胞を有するがん、特に浸潤性のMDSCならびに/またはTAM細胞を有するがんの予防もしくは処置における請求項16に記載のその使用のための、
請求項1から14のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片、または
免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含む、二機能性抗ヒトSIRPaアンタゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片であって、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、ヒトCD47のヒトSIRPaに対する結合を阻害し、ヒトSIRPgに特異的に結合せず、特にヒトT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくは前記ヒトCD47の前記ヒトSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはヒトPBMCならびに/もしくはT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくは前記ヒトPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくは前記ヒトT細胞の活性化を増加させる、二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。 - 前記二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片が、SIRPa陽性腫瘍を提示する患者に投与される、請求項17に記載のその使用のための、
請求項1から14のいずれか一項に記載の二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片、または
免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含む、二機能性抗ヒトSIRPaアンタゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片であって、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、ヒトCD47のヒトSIRPaに対する結合を阻害し、ヒトSIRPgに特異的に結合せず、特にヒトT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、及び/もしくは前記ヒトCD47の前記ヒトSIRPgに対する結合を阻害せず、及び/もしくはヒトPBMCならびに/もしくはT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、及び/もしくは前記ヒトPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、及び/もしくはヒトマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、及び/もしくは前記ヒトT細胞の活性化を増加させる、二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片。 - 請求項1から14のいずれか一項に記載の二機能性抗体またはその抗原結合性断片をコードする単離された核酸分子または単離された核酸分子の群。
- 請求項19に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項19に記載の核酸分子または単離された核酸分子の群、及び/または請求項20に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の少なくとも1つの二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片;及び/または
免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含む、二機能性抗ヒトSIRPaアンタゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片であって、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、ヒトCD47のヒトSIRPaに対する結合を阻害し、ヒトSIRPgに特異的に結合せず、特にヒトT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、ならびに/もしくは前記ヒトCD47の前記ヒトSIRPgに対する結合を阻害せず、ならびに/もしくはヒトPBMCならびに/もしくはT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、ならびに/もしくは前記ヒトPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、ならびに/もしくはヒトマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ならびに/もしくは前記ヒトT細胞の活性化を増加させる、二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片;及び/または
請求項19に記載の単離された核酸分子または単離された核酸分子の群;及び/または
請求項20に記載のベクター;及び/または
請求項21に記載の細胞;及び
薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。 - 請求項1から14のいずれか一項に記載の少なくとも1つの二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片;及び/または
免疫療法剤に連結された重鎖定常ドメインもしくはその断片を含む、二機能性抗ヒトSIRPaアンタゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片であって、前記免疫療法剤が、ヒトPD1、ヒトPDL1、ヒトCD80、ヒト4−1BBL、その免疫療法剤バリアント、ならびにその免疫療法剤断片、好ましくはその細胞外ドメインからなる群から選択されるタンパク質を含むかもしくはそれからなり、ヒトCD47のヒトSIRPaに対する結合を阻害し、ヒトSIRPgに特異的に結合せず、特にヒトT細胞の増殖を阻害せず、好ましくは増加させ、ならびに/もしくは前記ヒトCD47の前記ヒトSIRPgに対する結合を阻害せず、ならびに/もしくはヒトPBMCならびに/もしくはT細胞によるTNFaの分泌を増加させ、ならびに/もしくは前記ヒトPBMCによるIFNgの分泌を増加させ、ならびに/もしくはヒトマクロファージによるMIP1aの分泌を増加させ、ならびに/もしくは前記ヒトT細胞の活性化を増加させる、二機能性抗ヒトSIRPa抗体またはその抗原結合性断片;及び/または
請求項19に記載の単離された核酸分子または単離された核酸分子の群;及び/または
請求項20に記載のベクター;及び/または
請求項21に記載の細胞;及び
化学療法剤、放射線療法剤、細胞療法剤、免疫療法剤、抗生物質、プロバイオティクス、治療ワクチン、特に適応免疫細胞、特にTならびにBリンパ球の免疫チェックポイント遮断剤もしくは活性化剤、ならびに抗体−薬物コンジュゲートからなる群から選択される第2の治療剤
を含む組合せ産物。 - 前記二機能性抗ヒトSIRPaアンタゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片、または前記単離された核酸分子または単離された核酸分子の群、または前記ベクター、または前記細胞、及び前記第2の治療剤が、個別、連続的、または組合せ治療のために、特に組合せまたは連続的使用のために製剤化される、請求項23に記載の組合せ産物。
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