JP2020530484A - 血栓性微小血管症治療における使用のためのクラスタリン - Google Patents
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Abstract
Description
を表す。クラスタリンは、動物クラスタリンであってもよく、ヒトクラスタリンであってもよい。クラスタリンは、血漿クラスタリン、組換えクラスタリンおよび合成クラスタリンを含む群から選択されるクラスタリンであってよい。
配列番号1 クラスタリン_ホモサピエンス
MMKTLLLFVG LLLTWESGQV LGDQTVSDNE LQEMSNQGSK YVNKEIQNAV NGVKQIKTLI EKTNEERKTL LSNLEEAKKK KEDALNETRE SETKLKELPG VCNETMMALW EECKPCLKQT CMKFYARVCR SGSGLVGRQL EEFLNQSSPF YFWMNGDRID SLLENDRQQT HMLDVMQDHF SRASSIIDEL FQDRFFTREP QDTYHYLPFS LPHRRPHFFF PKSRIVRSLM PFSPYEPLNF HAMFQPFLEM IHEAQQAMDI HFHSPAFQHP PTEFIREGDD DRTVCREIRH NSTGCLRMKD QCDKCREILS VDCSTNNPSQ AKLRRELDES LQVAERLTRK YNELLKSYQW KMLNTSSLLE QLNEQFNWVS RLANLTQGED QYYLRVTTVA SHTSDSDVPS
GVTEVVVKLF DSDPITVTVP VEVSRKNPKF METVAEKALQ EYRKKHREE
、例えば、極性、水素結合電位、疎水性、酸性、塩基性、芳香族性などの同様な特性を有するアミノ酸による、アミノ酸置換を含むクラスタリンの高次構造と機能全体のいずれも損なっていない多様体において、天然クラスタリン中の所与のアミノ酸残基が修飾されているクラスタリンであってもよい。結果として、多様体は、少なくとも70%のアミノ酸同一性を有し、かつ、比較される天然または親タンパク質と同一または実質的に類似の同じ特性または機能を有するポリペプチドをも表す。
S、TTP、HELLP症候群または二次性TMAであろうがなかろうが治療を行うことができる。このことは、TMAのサブタイプを定義することを待たないで、患者の治療を可能とし、したがって、疾病、および/または症状発現の悪化を避ける利点を有する。あるいは、クラスタリンのアッセイ後に治療を行うことができ、このアッセイは患者を層別化し、必要に応じて、疾病の重症度を示すマーカーであるクラスタリンが低レベルの患者にのみ治療を提案することを可能とする。
形剤、および必要に応じて少なくとも1つの生分解性高分子などの徐放性マトリックスを含んでもよい。
記の可能性のある他成分を含む滅菌担体中に、滅菌された様々な活性成分の混合により調製することができる。滅菌された注射可能な溶液の調製のための滅菌された散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分の散剤+事前にろ過滅菌された液剤から得られるいずれかの追加の所望成分を作り出す真空乾燥および凍結乾燥技術である。例えば、水性液剤における非経口投与のため、液剤は必要に応じて適切に緩衝してよく、液体希釈剤を先ず充分量の生理食塩水またはグルコースを用いて等張性にしてよい。これらの水性液剤は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および腹腔内投与に特に適している。
1)前記患者から得られた生体サンプルにおいて、クラスタリンレベルLcを測定するステップ、および
2)ステップ1)で測定されたレベルLcを、スコアS1=Lc/Lrefの算出によって参照クラスタリンレベルLrefと比較するステップ、を含み、
・S1≦1の場合、前記患者はクラスタリンを用いたTMA治療の利益を受ける可能性があると見なされ、
・S1>1の場合、前記患者はクラスタリンを用いたTMA治療の利益を受ける可能性があると見なされない、
方法に関する。
滴定の形態)、ポリ塩化ビニル(例えば、マイクロ滴定ウェルまたはシート)、ポリスチレンラテックス(例えば、マイクロ滴定ビーズまたはプレート)、ポリフッ化ビニリデン、ジアゾ化紙、ナイロン膜、活性ビーズ、または磁気反応ビーズなどの基材であってよいが、これらに限定されない。クラスタリンを、クラスタリン特異的抗体またはアプタマーなどの二次結合パートナーを用いて明らかにしてもよい。通例、二次結合パートナーは酵素と結合した特定の抗体である。クラスタリンレベルを、競合アッセイ、直接反応アッセイまたはサンドイッチアッセイなどの免疫アッセイを含む標準的な免疫診断技術を用いて測定することができる。このようなアッセイは、これに限定されないが、凝集アッセイ、ELISAなどの酵素媒介免疫アッセイ、ビオチン/アビジン型のアッセイ、ラジオイムノアッセイ、免疫電気泳動法または免疫沈降法を含む。アッセイは、例えば、ヒトクラスタリンELISAキットアッセイ、Invitrogen社により市販されているThermo Scientific(商標)Pierce(商標)、またはヒトの血清および血漿のアッセイに特異的なQuantikine(登録商標)ELISAアッセイ−R&D Systems社であってよい。
を中和する
の血清の存在下、組換えクラスタリン(標的用量25μg/ml)の添加有りまたは無しで、2時間、6時間または24時間インキュベートする。細胞死(アポトーシスまたはネクローシス細胞死)の分析を、フローサイトメトリー標識(アネキシン5、ヨウ化プロピジウム)によって行う。
− 結果は、マウスモデルで志賀毒素によって誘発される毒性の制御におけるクラスタリンの必須的役割を示すことを可能とする、
− 結果は、HUSマウスモデルのTMAにおけるクラスタリンの保護的役割および治療的役割を示し、かつ、コントロール群と比較して、補充を受けたマウスの腎機能の改善ならびに溶血および血小板減少症パラメーターの改善を示す、
ことが期待される。
Claims (11)
- 血栓性微小血管症治療におけるその使用のためのクラスタリン。
- 前記クラスタリンは配列番号1のヒトクラスタリンである、請求項1に記載のその使用のためのクラスタリン。
- 前記クラスタリンは配列番号1と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%の同一性を有するペプチド配列を有する、請求項1に記載のその使用のためのクラスタリン。
- 前記クラスタリンは組換えクラスタリン、血漿クラスタリンおよび合成クラスタリンから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のその使用のためのクラスタリン。
- 前記血栓性微小血管症は血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、細菌に関連するかまたは関連しない溶血性***症候群(HUS)、HELLP症候群および二次性TMAから選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のその使用のためのクラスタリン。
- 前記治療は前記クラスタリンの経口投与または非経口投与を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のその使用のためのクラスタリン。
- 前記非経口投与は静脈内投与、筋肉内投与および皮下投与を含む群から選択される、請求項6に記載のその使用のためのクラスタリン。
- 血栓性微小血管症治療におけるその使用のための、クラスタリンを含む医薬組成物であって、前記組成物はプロテアーゼのフォンウィルブランド因子を含まない、医薬組成物。
- 前記クラスタリンは請求項2〜4のいずれか一項に定義されている、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は注射可能な溶液の形態である、請求項8または9に記載の医薬組成物。
- TMAに罹患しているかまたは罹患している可能性がある患者のex vivo層別化方法であって、前記方法は:
1)前記患者から得られた生体サンプルにおいて、クラスタリンレベルLcを測定するステップ、および
2)ステップ1)で測定されたレベルLcを、スコアS1=Lc/Lrefの算出によってクラスタリンレベルLrefと比較するステップ、
を含み、
・S1≦1の場合、前記患者はクラスタリンを用いたTMA治療の利益を受ける可能性があると見なされ、
・S1>1の場合、前記患者はクラスタリンを用いたTMA治療の利益を受ける可能性があると見なされない、
方法。
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