JP2020528923A - Fgfr4阻害活性が示されるアルデヒド基ピリジン誘導体、その製造方法および応用 - Google Patents
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Abstract
Description
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
あるいは、R12とR13はそれと直接に連結した窒素原子とともに3-10員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
好適な形態として、前記の式(I)化合物、その立体異性体または薬学的に許容される塩においてR1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(O)NR12R13、-C0-4-N(R12)-C(O)R11または-C0-4-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(O)NR12R13、-C0-4-N(R12)-C(O)R11または-C0-4-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
好適な形態として、前記の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩においてXは-N(R5)-または-C(R6R7)-から選ばれ、
R5は水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10または-C0-4-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R6、R7はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10または-C0-4-NR12R13から選ばれるか、あるいはR6とR7はそれと直接に連結した炭素原子とともに=O、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基を形成しており、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(O)NR12R13、-C0-4-N(R12)-C(O)R11または-C0-4-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R6、R7はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれるか、あるいはR6とR7はそれと直接に連結した炭素原子とともに=O、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9、-O-R10または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
(ただし、R1は重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基、ジメチルアミノアシル基、メチルチオ基、スルホニル基またはメチルスルホニル基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
さらに好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R1は重水素、ハロゲン、エチニル基またはシクロプロピル基から選ばれ、前記エチニル基またはシクロプロピル基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2は-S-R9、-O-R10または-NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成し、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
最も好適な形態として、前記の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は以下に示される化合物を含むが、これらに限定されない。
(ii) C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、前記C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、ヒドロキシ基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。)
最も好適な形態として、前記の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は以下に示される化合物を含むが、これらに限定されない。
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R13 aは(i) C1-8アルキル基から選ばれ、前記C1-8アルキル基はさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、前記C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、ヒドロキシ基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、または
(ii) C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基から選ばれ、前記C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、前記C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、ヒドロキシ基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R12 a、R13 aはそれに直接に連結した窒素原子とともに4-10員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。)
最も好適な形態として、前記の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は以下に示される化合物を含むが、これらに限定されない。
上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9、-O-R10または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
またさらに好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R1はシアノ基またはエチニル基から選ばれ、前記エチニル基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
本願の発明者は、幅広く、深く研究したところ、初めて、式(I)の構造を有するFGFR4阻害剤を研究・開発し、当該一連の化合物はFGFR4キナーゼの活性に対して強い阻害作用を有し、かつ非常に高い選択性を有し、癌、特に前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫を治療する薬物の製造に幅広く応用することができ、新世代のFGFR4阻害剤薬物として開発されることが期待されている。これに基づき、本発明を完成させた。
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
「架橋シクロアルキル基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキル基に分かれ、架橋シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない:
前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基または複素環基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はシクロアルキル基で、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
「縮合複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基をいい、一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはS(O)r(ここで、rは整数の0、1、2である)から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合複素環基に分かれ、縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない:
「架橋複素環基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する多環式複素環基をいい、これらの環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはS(O)r(ここで、rは整数の0、1、2である)から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋複素環基に分かれ、架橋複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない:
複素環基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
アリール基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
ヘテロアリール基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
1、1-((2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチルピペラジン-2-オンの製造
3,6-ジブロモ-2-メチルピリジン(10.0 g, 39.86 mmol)を四塩化炭素(100 mL)に溶解させ、さらにNBS(14.189 g, 79.71 mmol)およびAIBN(1.307 g, 7.97 mmol)を入れ、還流まで加熱し、一晩反応させた。反応させた後、ジクロロメタンを入れて希釈し、さらに順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[石油エーテル:酢酸エチル=5:1] 3,6-ジブロモ-2-(ジブロモメチル)ピリジンを得た(15.0 g,収率:92%)。ESI-MS 410.0 [M+H]+。
工程2:3,6-ジブロモメチルピリジンアルデヒドの合成
3,6-ジブロモ-2-(ジブロモメチル)ピリジン(20.0 g,48.94 mmol)をエタノール-水の混合溶剤(200 mL / 50 mL)に溶解させ、硝酸銀を入れ(16.63 g,97.87 mmol)、80℃まで加熱し、一晩反応させた。反応させた後、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[石油エーテル:酢酸エチル=5:1] 3,6-ジブロモメチルピリジンアルデヒドを得た(11.0 g,収率:85%)。ESI-MS 266.0 [M+H]+。
工程3:3,6-ジブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジンの合成
3,6-ジブロモメチルピリジンアルデヒド(10.0 g, 37.75 mmol)をトルエン(100 mL)に溶解させ、エチレングリコール(5.85 g, 94.38 mmol)を入れ、さらにp-トルエンスルホン酸(3.23 g, 18.88 mmol)を入れ、分水器で110℃まで加熱し、一晩反応させた。反応させた後、濃縮し、粗製品3,6-ジブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジンを得て、直接に次の反応に使用した。ESI-MS 310.0 [M+H]+。
工程4:5-ブロモ-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-メチルピリジン-2-アミンの合成
3,6-ジブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(8.0 g, 25.89 mmol)をMeNH2/EtOH(70 mL,7.0 M)に溶解させ、試験管に入れ、120℃で一晩反応させた。反応させた後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[石油エーテル:酢酸エチル=2:1] 5-ブロモ-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-メチルピリジン-2-アミンを得た(4.72 g,収率:70%)。ESI-MS 259.2, 261.2 [M+H]+。
工程5:2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ニコチンアルデヒドの合成
5-ブロモ-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-メチルピリジン-2-アミン(4.72 g, 18.22 mmol)を乾燥THF(100 mL)に溶解させ、反応液で-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(28.5 mL,1.6 M,45.54 mmol)を滴下し、低温に維持したまま2時間反応させた後、DMF(13.3 g,182.17 mmol)を滴下し、室温に戻し、一晩反応させた。反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合併し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[石油エーテル:酢酸エチル=2:1] 2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ニコチンアルデヒドを得た(2.0 g,収率:53%)。ESI-MS 209.2 [M+H]+。
工程6:1-((2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチルピペラジン-2-オンの合成
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ニコチンアルデヒド(600 mg, 2.88 mmol)およびエチル N-(2-アミノエチル)-N-メチルグリシン酸塩塩酸(1.847 g, 11.53 mmol)を1,2-ジクロロエタン(100 mL)に溶解させた後、DIPEA(1.859 g,14.41 mmol)、MgSO4(3.47 g,28.82 mmol)およびNaBH (OAc) 3(916 mg,4.32 mmol)を入れ、室温で一晩反応させた。反応させた後、飽和NaHCO3水溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[ジクロロメタン:メタノール=10:1] 生成物1-((2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチルピペラジン-2-ケトンを得た(602 mg,収率:68%)。ESI-MS 307.4 [M+H]+。
6-アミノ-4-フッ素ニコチンニトリル(200 mg, 1.46 mmol)をDMSO(10 mL)に溶解させ、3-メトキシピロリジン塩酸塩(603 mg, 4.38 mmol)およびDIPEA(942 mg, 7.30 mmol)を入れ、80℃まで加熱し、撹拌しながら一晩反応させた。反応させた後、ジクロロメタンを入れて希釈し、順に水、飽和塩で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、快速にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ、 [CH2Cl2/MeOH 10:1] 6-アミノ-4-(3-メトキシピロリジン-1-イル)ニコチンニトリルを得た(270 mg,収率:85%)。ESI-MS 219.2 [M+H]+。
4-フッ素-5-ヨードピリジン-2-アミン(1.4g, 5.88mmol)をシクロプロピルアミン(20 mL)に溶解させ、80℃の外気温で96時間反応させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[溶離剤:CH2Cl2 ~ CH2Cl2/MeOH (20:1)] N4-シクロプロピル-5-ヨードピリジン-2,4-ジアミンを得た(1.38g, 収率:85%)。MS m/z (ESI): 276.2 [M+H]+。
実施例1 3-(5-シアノ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-(6-ホルミル-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素の製造
6-アミノ-4-(シクロプロピルアミノ)ニコチノニトリル(100 mg,0.574 mmol)を乾燥アセトニトリル(10 mL)に溶解させ、DIPEA(222 mg,1.722 mmol)を入れ、最後フェニルクロロホルメート(180 mg, 1.148 mmol)を滴下し、室温で撹拌しながら1時間反応させた。反応させた後、ジクロロメタンを入れて希釈し、さらに順に水、飽和塩で洗浄し、無水塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、快速にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ、[石油エーテル:酢酸エチル1:1] フェニル(5-シアノ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)カルバメート(120 mg, 収率:71%)を得た。ESI-MS 295.3 [M+H]+。
1-((2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチルピペラジン-2-オン(40 mg,0.131 mmol)およびフェニル(5-シアノ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)カルバメート(38 mg,0.131 mmol)を乾燥トルエン(10 mL)に溶解させ、マイクロ波で120℃まで加熱し、5時間反応させた。反応させた後、濃縮し、粗製品をPTLCによって分離させ、[ジクロロメタン:メタノール=10:1] 1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3-(5-シアノ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素(14 mg,収率:21%)を得た。ESI-MS 507.6 [M+H]+。
1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3-(5-シアノ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素(14 mg, 0.028 mmol)をTHF/H2Oの混合液(10 mL,4:1)に溶解させ、濃塩酸を3滴滴下し、室温で撹拌しながら一晩反応させた。反応させた後、飽和炭酸水素ナトリウムを入れて弱アルカリ性に中和し、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合併し、順に水、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、PTLCによって分離させ、[ジクロロメタン:メタノール=10:1] 3-(5-シアノ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-(6-ホルミル-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素(8 mg,収率:62%)を得た。ESI-MS 463.4 [M+H]+。
実施例2〜51は実施例1の合成方法を参照して製造した。
シクロプロパンニトリル(800 mg, 11.9 mmol) をテトラヒドロフラン (50 mL)に溶解させ、室温でヘキサメチルジシラジドカリウムのテトラヒドロフラン溶液(14.3 mL, 14.3 mmol)を入れ、20分撹拌した後、さらに2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-フルオロピリジン(4.02 g, 23.8.mmol) を入れ、70℃で撹拌しながら16時間反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[溶離剤:PE ~ PE /EtOAc (3:1)] 1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ニトリル(450 mg, 収率18%)を得た。MS m/z (ESI): 217.2 [M+H]+。
1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ホルムアミド(70 mg, 0.29 mmol)、6-クロロ-4-(シクロプロピルアミノ)ニコチンニトリル(69.2 mg, 0.36 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(27.2 mg, 0.03 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィン)-9,9-ジメチルオキサゼピン(17.3 mg, 0.03 mmol)をメタノール (30 mL)に溶解させ、炭酸セシウム(193 mg, 0.59 mmol) を130℃のマイクロ波で2時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[溶離剤:CH2Cl2 ~ CH2Cl2/MeOH (10:1)] 1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-N-(5-シアノ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ホルムアミド(100 mg, 収率:14%)を得た。MS m/z (ESI): 392.0 [M+H]+。
工程4:N-(5-シアノ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-(6-ホルミルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ホルムアミドの合成
1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-N-(5-シアノ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ホルムアミド(100 mg, 0.25 mmol) をテトラヒドロフランおよび水(10:1)の混合溶液(11 mL)に溶解させ、濃塩酸(0.3 mL)を入れ、4時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(4 mL)で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し(20 mL * 3)、有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、薄層クロマトグラフィー法によって分離させ[溶離剤:CH2Cl2 ~ CH2Cl2/MeOH (10:1)] N-(5-シアノ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-(6-ホルミルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ホルムアミド(3 mg, 収率:3%)を得た。MS m/z (ESI): 348.3 [M+H]+。
実施例53〜55は実施例52の合成方法を参照して製造した。
工程2:1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-ヨードピリジン-2-イル)-1-メチル尿素の合成
N2-ジ(フェノキシオキソ)-N4-シクロプロピル-5-ヨードピリジン-2,4-ジアミン(50 mg, 0.10 mmol)、1-((2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチルピペラジン-2-オン(30 mg, 0.10 mmol)をトルエン(4 mL)に溶解させ、120℃のマイクロ波で3時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[溶離剤:CH2Cl2 ~ CH2Cl2/MeOH (15:1)] 1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-ヨードピリジン-2-イル)-1-メチル尿素(11 mg, 収率:18%)を得た。MS m/z (ESI): 608.2 [M+H]+。
1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-ヨードピリジン-2-イル)-1-メチル尿素(11 mg, 0.02mmol)をテトラヒドロフランおよび水の混合溶剤(3 mL)に溶解させ、濃塩酸を1滴入れ、室温で30分反応させ、炭酸水素ナトリウムで弱アルカリ性に中和し、酢酸エチルおよび水を入れ、順に有機相、飽和塩で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、準備ボードによって分離させ、[溶離剤:CH2Cl2 ~ CH2Cl2/MeOH (12:1)] 3-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-ヨードピリジン-2-イル)-1-(6-ホルミル-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素(4 mg, 収率:39%)を得た。MS m/z (ESI): 564.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.50 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 0.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 0.59 - 0.55 (m, 2H).
実施例57 3-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル)-1-(6-ホルミル-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素の製造
工程1:3-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル)-1-(6-(ジメトキシメチル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素の合成
3-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-ヨードピリジン-2-イル)-1-(6-ホルミル-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素(300 mg, 0.49 mmol)、シクロプロピルアセチレン(162 mg,2.45 mmol)、CuI(19 mg, 0.01 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(7 mg, 0.01 mmol)、トリエチルアミン(148 mg, 1.47 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解させ、窒素による保護で80℃に加熱し、4時間反応させた。酢酸エチルを入れてろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ、[DCM/MeOH] 3-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル)-1-(6-(ジメトキシメチル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素(152 mg, 収率:56%)を得た。MS m/z (ESI): 548 [M+H]+。
3-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル)-1-(6-(ジメトキシメチル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素(7 mg, 0.013 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)および水(1 mL)の緩和溶剤に溶解させ、濃塩酸を2滴滴下し、完成までLCMS監視を実施し、直ちに氷水浴で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、準備ボードによって分離させ、3-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-2-イル)-1-(6-ホルミル-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素(3 mg, 収率:47%)を得た。MS m/z (ESI): 502 [M+H]+。
実施例58〜74は実施例57の合成方法を参照して製造した。
生物学的測定・評価
I、一、FGFR4の体外の生物化学的キナーゼ分析
本発明では、FGFR4 Caliper Assayによって化合物のFGFR4に対する阻害活性の特性を測定した。具体的な実験過程は以下のようになる。
II、FGFR4細胞増殖実験
本発明では、Cell Titer Glo(CTG)実験によって化合物の細胞増殖に対する機能的作用を評価した。中国科学院細胞ライブラリー由来のHuh7肝細胞癌細胞(カタログ番号TChU182)でDMEM高ブドウ糖(Gibco、カタログ番号1773536)、10%牛胎児血清(Gibco、10099-141)において37 ℃、5%CO2インキュベーターで培養した。細胞増殖/生存の化合物による阻害は細胞のATPレベルの定量で評価し、CTG試薬(Promega, #G7573)を使用した。具体的な実験過程は以下のようになる。
上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
、あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
好適な形態として、前記の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩においてXは-N(R5)-または-C(R6R7)-から選ばれ、
R5は水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10または-C0-4-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R6、R7はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10または-C0-4-NR12R13から選ばれるか、あるいはR6とR7はそれと直接に連結した炭素原子とともにC(O)、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基を形成しており、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(O)NR12R13、-C0-4-N(R12)-C(O)R11または-C0-4-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ
、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R6、R7はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれるか、あるいはR6とR7はそれと直接に連結した炭素原子とともにC(O)、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9、-O-R10または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9、-O-R10または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
Claims (24)
- 式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
(ただし、
Xは-N(R5)-または-C(R6R7)-から選ばれる。
R1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R3、R4はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)(=NR8)R9、-C0-8-P(O)(R9)2、-C0-8-S(O) R9、-C0-8-S(O)2R9、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれるか、或いはR3とR4はそれに直接に連結した窒素原子とともに3-10員複素環基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R5は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R6、R7はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれるか、あるいはR6とR7およびそれと直接に連結した炭素原子とともに=O、C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成しており、
上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
各R8は独立に水素、重水素、C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキルC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる。
各R9は独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
各R10は独立に水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
各R11は独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルキルオキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
各R12、各R13はそれぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、トシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R12とR13はそれと直接に連結した窒素原子とともに3-10員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
各rは独立に0、1または2から選ばれる。) - R1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(O)NR12R13、-C0-4-N(R12)-C(O)R11または-C0-4-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(O)NR12R13、-C0-4-N(R12)-C(O)R11または-C0-4-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
好ましくは、R1は重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-NR12R13または-C0-4-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-O-R10または-C0-4-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C0-4-O-R10、-C0-4-O-C(O)R11または-C0-4-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
さらに好ましくは、R1は重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基、ジメチルアミノアシル基、メチルチオ基、スルホニル基またはメチルスルホニル基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい
ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R3、R4はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-8-C(O)R11または-C0-8-C(O)NR12R13から選ばれるか、あるいはR3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに3-8員複素環基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-O-R10または-C0-4-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
好ましくは、R3は水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、アミノメチル基またはシアノメチル基から選ばれ、
R4は-C0-2-C(O)R11または-C0-2-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-C0-2-O-R10または-C0-2-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-8員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-C0-2-O-R10または-C0-2-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
さらに好ましくは、R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい
ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - Xは-N(R5)-または-C(R6R7)-から選ばれ、
R5は水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10または-C0-4-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R6、R7はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10または-C0-4-NR12R13から選ばれるか、あるいはR6とR7はそれと直接に連結した炭素原子とともに=O、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基を形成しており、
上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(O)NR12R13、-C0-4-N(R12)-C(O)R11または-C0-4-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい
ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - Xは-N(R5)-または-C(R6R7)-から選ばれ、
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R6、R7はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれるか、あるいはR6とR7はそれと直接に連結した炭素原子とともに=O、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、
上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9、-O-R10または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい
ことを特徴とする請求項4に記載の式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 下記式(IIa)で表される化合物から選ばれることを特徴とする請求項1-5のいずれかに記載の式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
(ただし、R1は重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基、ジメチルアミノアシル基、メチルチオ基、スルホニル基またはメチルスルホニル基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2、R9、R10、R11、R12、R13、rは請求項1に記載の通りである。) - R1は重水素、ハロゲン、エチニル基またはシクロプロピル基から選ばれ、前記エチニル基またははシクロプロピル基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい、
ことを特徴とする請求項6に記載の式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R1はシアノ基から選ばれ、
R2は-S-R9、-O-R10または-NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成し、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい
ことを特徴とする請求項6に記載の式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 下記式(IIIa-1)で表される化合物から選ばれることを特徴とする請求項6または9に記載の式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R9 aは水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-8アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基、3-8員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R9、R10、R11、R12、R13、rは請求項1に記載の通りである。) - 下記式(IIIa-2)で表される化合物から選ばれることを特徴とする請求項6または9に記載の式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R10 aは(i)C1-4アルキル基から選ばれ、前記C1-4アルキル基はさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、前記C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、ヒドロキシ基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
(ii)C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、前記C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、ヒドロキシ基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。) - 下記式(IIIa-3)で表される化合物から選ばれることを特徴とする請求項6または9に記載の式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R12 aは水素または重水素から選ばれ、
R13 aは(i)C1-8アルキル基から選ばれ、前記C1-8アルキル基はさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、前記C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、ヒドロキシ基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、または
(ii) C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基から選ばれ、前記C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、前記C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、ヒドロキシ基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R12 a、R13 aはそれに直接に連結した窒素原子とともに4-10員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。) - 下記式(IIb)で表される化合物から選ばれることを特徴とする請求項1-5のいずれかに記載の式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
(ただし、R1は重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基、ジメチルアミノアシル基、メチルチオ基、スルホニル基またはメチルスルホニル基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R6、R7はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれるか、あるいはR6とR7はそれと直接に連結した炭素原子とともに=O、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、
上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9、-O-R10または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、R13、rは請求項1に記載の通りである。) - R1はシアノ基またはエチニル基から選ばれ、前記エチニル基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい
ことを特徴とする請求項16に記載の式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜19のいずれかに記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む薬物組成物。
- 請求項1〜19のいずれかに記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項25に記載の薬物組成物の使用であって、FGFR4阻害剤薬物の製造における使用。
- 請求項1〜19のいずれかに記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項25に記載の薬物組成物の使用であって、癌、好ましくは前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫を治療する薬物の製造における使用。
- 癌、好ましくは前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫を治療するために使用される、請求項1〜19のいずれかに記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項20に記載の薬物組成物。
- 癌を治療する方法であって、患者に請求項1〜19のいずれかに記載の式(I)の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項20に記載の薬物組成物を投与する工程を含み、好ましくは前記癌は前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫である方法。
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