JP2020527591A - 活性薬剤送達のための微粒子製剤 - Google Patents
活性薬剤送達のための微粒子製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020527591A JP2020527591A JP2020503002A JP2020503002A JP2020527591A JP 2020527591 A JP2020527591 A JP 2020527591A JP 2020503002 A JP2020503002 A JP 2020503002A JP 2020503002 A JP2020503002 A JP 2020503002A JP 2020527591 A JP2020527591 A JP 2020527591A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- particles
- poly
- cargo
- composition
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 131
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 37
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 title description 37
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 9
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 99
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 86
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 67
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 65
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 33
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 153
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 26
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 23
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 21
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 21
- -1 poly (methyl vinyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 15
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 7
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 5
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 claims description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- PKWQQFDYTCZGQI-UHFFFAOYSA-N hexadecyl 2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(=C)C#N PKWQQFDYTCZGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002724 Poly(ethyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 claims description 3
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 3
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 abstract description 43
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 28
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 abstract description 15
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 abstract description 14
- YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N Octyl 4-methoxycinnamic acid Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N 0.000 abstract description 14
- 229960001679 octinoxate Drugs 0.000 abstract description 14
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 229960001173 oxybenzone Drugs 0.000 abstract description 14
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 abstract description 13
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 abstract description 12
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 abstract description 12
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 abstract description 12
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 abstract description 12
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 abstract description 12
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 11
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 abstract description 10
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 34
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 31
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 31
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 18
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 16
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 15
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 14
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 14
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 5
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N nile red Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=O)C2=C1 VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229940002639 xalatan Drugs 0.000 description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 4
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 4
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 4
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 3
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 3
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 3
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEZZCSHVIGVWFI-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1O MEZZCSHVIGVWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 2
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 2
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 2
- PEYVWSJAZONVQK-UHFFFAOYSA-N hydroperoxy(oxo)borane Chemical compound OOB=O PEYVWSJAZONVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 2
- QRWOVIRDHQJFDB-UHFFFAOYSA-N isobutyl cyanoacrylate Chemical compound CC(C)COC(=O)C(=C)C#N QRWOVIRDHQJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- FMJSMJQBSVNSBF-UHFFFAOYSA-N octocrylene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=C(C#N)C(=O)OCC(CC)CCCC)C1=CC=CC=C1 FMJSMJQBSVNSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000601 octocrylene Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- PSBDWGZCVUAZQS-UHFFFAOYSA-N (dimethylsulfonio)acetate Chemical compound C[S+](C)CC([O-])=O PSBDWGZCVUAZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXXWGIXGAYXKS-UHFFFAOYSA-N 2-ethenoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC=C JQXXWGIXGAYXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSSJONWNBBTCMG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid (3,3,5-trimethylcyclohexyl) ester Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WSSJONWNBBTCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- JBRZTFJDHDCESZ-UHFFFAOYSA-N AsGa Chemical compound [As]#[Ga] JBRZTFJDHDCESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N BAPTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1N(CC(O)=O)CC(O)=O FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMRHJJZUHUTGKE-UHFFFAOYSA-N Ethylhexyl salicylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1O FMRHJJZUHUTGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 1
- 240000001973 Ficus microcarpa Species 0.000 description 1
- 229910001218 Gallium arsenide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100037644 Kelch-like protein 41 Human genes 0.000 description 1
- 108050003242 Kelch-like protein 41 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N N-methylaminoacetic acid Natural products C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 229920002730 Poly(butyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002255 antigout agent Substances 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- XNEFYCZVKIDDMS-UHFFFAOYSA-N avobenzone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XNEFYCZVKIDDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005193 avobenzone Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004347 betaxolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- CMDKPGRTAQVGFQ-RMKNXTFCSA-N cinoxate Chemical compound CCOCCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 CMDKPGRTAQVGFQ-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 229960001063 cinoxate Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GSVLCKASFMVUSW-UHFFFAOYSA-N decyl(dimethyl)phosphine oxide Chemical compound CCCCCCCCCCP(C)(C)=O GSVLCKASFMVUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960004960 dioxybenzone Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010048 enbucrilate Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FGBJXOREULPLGL-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanoacrylate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C#N FGBJXOREULPLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053009 ethyl cyanoacrylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004881 homosalate Drugs 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 238000002430 laser surgery Methods 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940112534 lumigan Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005459 micromachining Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004493 normal intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960003921 octisalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- NPKKRSHVJIQBKU-UHFFFAOYSA-N ornogenin Natural products CC(OC(=O)C=Cc1ccccc1)C2(O)CCC3(O)C4(O)CC=C5CC(O)CCC5(C)C4CC(OC(=O)C=Cc6ccccc6)C23C NPKKRSHVJIQBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910021420 polycrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920005591 polysilicon Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000004616 primary angle-closure glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940117986 sulfobetaine Drugs 0.000 description 1
- CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N sulisobenzone Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000368 sulisobenzone Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical compound FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000454 timolol hemihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UEVAMYPIMMOEFW-UHFFFAOYSA-N trolamine salicylate Chemical compound OCCN(CCO)CCO.OC(=O)C1=CC=CC=C1O UEVAMYPIMMOEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030300 trolamine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004317 unoprostone Drugs 0.000 description 1
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
- A61K8/85—Polyesters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
- A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Birds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2017年7月17日提出の米国特許仮出願第62/533,534号および2017年7月17日提出の米国特許仮出願第62/533,537号に対する優先権を主張し、これらの出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
局所点眼剤などの現行の薬物送達システムは、薬物投与の数分以内に眼の表面から急速に洗い落とされ、点眼剤の約5%しか実際に眼組織に到達しない。低いバイオアベイラビリティおよび眼表面からの薬物の急速なクリアランスにより投与頻度が高くなっている。投薬計画に対する患者のコンプライアンスおよび局所薬物治療の副作用は、緑内障などの眼疾患の処置の成功を妨げてきた。いくつかの試験は、緑内障患者の約50%が、期間の75%にわたりその薬物治療を順守していないことを示した。緑内障患者の一部における不十分なコンプライアンスに加えて、世界中の高齢者もまた、持続性眼薬物送達システムの需要増大を押し進めている。
1. 積荷を含むポリマー粒子の集団を含む組成物であって、粒子は約1μm〜約25μmの範囲の平均粒径を有する、組成物。
2. 粒子が、対象の眼に局所投与された時に積荷を担持および放出するように適合されている、態様1の組成物。
3. ポリマーが、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)、ポリ乳酸、ポリ(グリコール酸)、ポリ(アクリル酸)、アルギネート、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、セルロースアセテートフタレート、ポリ(エチルシアノアクリレート)、ポリ(ヘキサデシルシアノアクリレート)、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸-ポリエチレングリコール共重合体、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)-ポリエチレングリコール共重合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様1または態様2の組成物。
4. ポリマーがポリ(乳酸-コ-グリコール酸)である、態様3の組成物。
5. ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)が約4kDa〜約150kDa(重量平均)の範囲の分子量を有する、態様4の組成物。
6. 分子量が約7kDa〜約17kDa(重量平均)の範囲である、態様4または態様5の組成物。
7. ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)中の乳酸とグリコール酸のモル比が約5:95〜約95:5の範囲である、態様4〜6のいずれかの態様の組成物。
8. 乳酸とグリコール酸のモル比が約50:50である、態様7の組成物。
9. 平均粒径が約10μm〜約20μmの範囲である、態様1〜8のいずれかの態様の組成物。
10. 積荷が1種または複数種の眼用治療剤を含む、態様1〜9のいずれかの態様の組成物。
11. 積荷が2種以上の眼用治療剤を含む、態様10の組成物。
12. 積荷がプロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、αアゴニスト、β遮断薬、UV遮断薬、またはそれらの組み合わせを含む、態様1〜9のいずれかの態様の組成物。
13. 積荷がラタノプロストを含む、態様1〜9のいずれかの態様の組成物。
14. 積荷の量が粒子の全重量に基づいて約0.1%(w/w)〜約50%(w/w)の範囲である、態様1〜13のいずれかの態様の組成物。
15. 積荷の量が粒子の全重量に基づいて1%(w/w)〜約20%(w/w)の範囲である、態様14の組成物。
16. 積荷が粒子のさらなる集団を含み、粒子のさらなる集団は少なくとも1種の薬物を含む、態様1〜15のいずれかの態様の組成物。
17. 粒子が粘膜付着性コーティングでコーティングされている、態様1〜16のいずれかの態様の組成物。
18. 粘膜付着性コーティングがキトサンを含む、態様17の組成物。
19. 平均粒径が約10μm〜約20μmの範囲であり;
ポリマーが、約7kDa〜約17kDa(重量平均)の範囲の分子量を有するポリ(乳酸-コ-グリコール酸)であり、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)中の乳酸とグリコール酸のモル比は約50:50であり;
積荷がプロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、αアゴニスト、β遮断薬、UV遮断薬、またはそれらの組み合わせを含み;
積荷の量が粒子の全重量に基づいて1%(w/w)〜約20%(w/w)の範囲であり;かつ
粒子がキトサンを含む粘膜付着性ポリマーでコーティングされている、態様1の組成物。
20. 粒子が流体媒質中に懸濁されている、態様1〜19のいずれかの態様の組成物。
21. 粒子が固体ポリマーマトリックス中に部分的または完全に埋め込まれている、態様1〜19のいずれかの態様の組成物。
22. 固体ポリマーマトリックスが、ポリビニルアルコール、ポリ(エチレングリコール)、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ(N-2-ヒドロキシプロピル)メチルアクリルアミド)、ポリ(メチルビニルエーテル-alt-無水マレイン酸)、およびポリ(2-アルキル-2-オキサゾリン)からなる群より選択される1種または複数種のポリマーを含む、態様21の組成物。
23. 固体ポリマーマトリックスがポリビニルアルコールを含む、態様21または態様22の組成物。
24. 対象の眼に投与するための眼用組成物として製剤化される、態様1〜23のいずれかの態様の組成物。
25. 患者における眼疾患または眼障害の処置において用いるための、態様1〜24のいずれかの態様の組成物。
26. 眼疾患または眼障害が緑内障である、態様25の組成物。
27. 眼疾患または眼障害の処置用の医薬の製造において用いるための、請求項1〜24のいずれか一項記載の組成物。
28. 眼疾患または眼障害が緑内障である、態様27の組成物。
29. 態様1〜24のいずれかの態様の組成物の有効量を、それを必要としている対象に投与する段階を含む、緑内障を処置するための方法。
30. 態様1〜20のいずれかの態様の組成物を含む第1の容器と、組成物中の粒子を懸濁するための流体媒質を含む第2の容器とを含むキットであって、流体媒質は任意に1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む、キット。
31. 流体媒質が水性である、態様30のキット。
32. 流体媒質が、溶解した積荷を含む、態様30または態様31のキット。
33. 溶解した積荷の濃度が、流体媒質における積荷の溶解限度であるかまたはその付近である、態様30〜32のいずれかの態様のキット。
34. 流体媒質中に粒子を懸濁するための説明書をさらに含む、態様30のキット。
I. 定義
特に記載がないかぎり、「平均(average)」なる用語は、本明細書における「平均(mean)」と同義であり、当技術分野における通常の意味を有する。さらに、特に記載がないかぎり、「粒径」および「粒子直径」は本明細書において同義であり、光散乱法および顕微鏡法を含むがそれらに限定されない、当技術分野において公知の方法によって測定することができる。
本発明の組成物および方法において用いる粒子は、積荷を担持および放出することができる。いくつかの態様においては、制御された速度で積荷を放出するように粒子を適合させ、これは所与の細胞および/または組織に送達する積荷の持続放出に寄与することができる。粒子からの積荷の放出は、一定期間(例えば、5日間)にわたって制御された持続的速度で起こり得る。本明細書を通して用いられる「放出」なる用語は、何かを利用可能にすることを意味し、この用語は溶出を含む。本明細書を通して用いられる「積荷」なる用語は、本発明の粒子が担持および放出するように適合されているものを意味し、この用語には、薬物およびより小さい平均粒径を有する他の粒子、例えば、ナノ粒子が含まれるが、それらに限定されない。好ましい積荷には、薬物、例えば、眼用治療剤が含まれる。適用に応じて、積荷は、各粒子内または各粒子の表面上に担持されてもよい。
マイクロ流体力学技術、例えば、毛細管マイクロ流体技術を用いて、本発明の粒子を製造することができる。毛細管マイクロ流体技術は、最終粒径および薬物充填の正確な制御を伴う、高度単分散ポリマー粒子(図2A)のスケーラブルな製造が可能であることが示されている。本発明の粒子の製造のための毛細管マイクロ流体技術の一例が図1に示されており、ここで分散相の流体は、水力学的に毛細管のノズルに集束して流れて、エマルジョン液滴を形成し、これらを回収し、回収後に溶媒蒸発させて、所望の粒子を生成する。毛細管マイクロ流体技術の一例を以下にさらに詳細に説明する。
関連する局面において、本発明は、前述の集団粒子および固体ポリマーマトリックスを含む組成物を提供する。本発明の粒子は、固体ポリマーマトリックス中に部分的または完全に埋め込まれ、これは直接局所適用を介して標的組織または器官(例えば、眼の結膜)に投与することができる。典型的には、固体ポリマーマトリックスは本質的に親水性であり、体液との接触後にゲル化、部分的溶解、および/または完全な溶解を提供し、その後標的への粒子の送達を提供する。固体ポリマーマトリックス中の含有のための適切な材料の例には、ポリ(エチレングリコール)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ(N-2-ヒドロキシプロピル)メチルアクリルアミド)、ポリ(メチルビニルエーテル-alt-無水マレイン酸)、およびポリ(2-アルキル-2-オキサゾリン)、例えばポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)が含まれるが、それらに限定されない。
本発明の組成物は、溶液またはゲルの形態であり得る。組成物は、適切な賦形剤をさらに含んでもよい。本発明の組成物は、点眼剤、軟膏、および/またはローションの形態で、眼に局所的に適用することができる。
実施例1. ラタノプロスト充填微粒子の調製
図1に示すとおり、ガラス毛細管マイクロ流体装置を用いて有機/水(O/W)エマルジョンを生成した。軸対称同軸ガラス毛細管集束装置を、四角い毛細管および丸い毛細管を用いて組み立てた。丸い毛細管の表面を、酸素プラズマ(100W)で120秒間処理して親水化した。水連続相(W)を、蒸留水中にPVA(67,000g/mol;1%w/v)を混合することにより調製した。分散相(O)を、50mgの50:50 PLGA(30,000〜60,000g/mol)および10mgの疎水性薬物であるラタノプロストを5mLのジクロロエタン中で15分間溶解し、続いて0.22μmのPTFEシリンジフィルターでろ過することにより調製した。W相およびO相を、2つのシリンジポンプをそれぞれ115μL/分および20μL/分で用い、外側の同軸領域を通して四角い毛細管の両端から注入した。流体は、水力学的に、丸い毛細管のノズルに集束して流れ、その結果、エマルジョン液滴を形成した。試料回収のために6cmのIDガラスウェルを使用した。約125μLのO/Wエマルジョンを、予め分配したラタノプロスト溶液(30μg/mL)の薄膜(1.0mm)を含むガラスウェル中に直接分散させた。溶媒の蒸発を室温(25℃)で1時間行った。粒子を蒸留水で3回洗浄し、秤量したバイアルに入れ、3時間減圧乾燥した。粒子の重量を乾燥後に測定した。
乾燥粒子を実施例1に従って調製し、リン酸緩衝食塩水、pH5.5(氷酢酸で調節)中または水、pH5(1M水酸化ナトリウムで調節)中の0.5%低分子量キトサン(50〜190kDa、粘度測定により決定した)に再懸濁させた。懸濁液を4℃で終夜インキュベートした。最終微粒子懸濁液は、濃度が8%〜10%(v/v)、サイズが11μm〜16μm(平均15μm)の範囲であり、ゼータ電位が+20mVであった。濃度が20〜25%の範囲の懸濁液も調製した。
既知の重量の粒子試料をバイアル中1mLのPBS緩衝液に加え、37℃、225rpmで振とうした。1×PBS(リン酸緩衝食塩水)溶液(pH7.4)を放出媒質として使用した。場合によって、様々な振とう速度(例えば、150rpm)および温度(例えば、室温)を使用した。2つの100μL試料を24時間間隔で7日まで採取し、放出媒質の体積を一定に保つために新しいPBS緩衝液を溶液に添加した。放出試料を、等量の50%放出媒質および50%アセトニトリルを混合することにより調製した。放出試料がPBS緩衝液中の微粒子の上清であるため、移動担体としてのアセトニトリルの使用は、PLGA微粒子の分解に影響をおよぼさない。
実施例2および実施例3に従い、赤色蛍光色素(ナイルレッド)を充填したキトサンコーティングPLGA粒子を調製し、粒子をウサギ(4羽、8つの眼)に投与した。4羽のウサギを用いて1週間の試験を行った。最大7日までの眼滞留時間が達成された。色素充填製剤の投与前および投与後に撮影したウサギの眼の画像を図4に示す。微粒子は、眼炎症の徴候または他の有害作用を伴わずに、前眼領域に最大1週間まで保持された。
図1に示すとおり、ガラス毛細管マイクロ流体装置を用いてO/Wエマルジョンを生成した。軸対称同軸ガラス毛細管集束装置を、四角い毛細管および丸い毛細管を用いて組み立てた。丸い毛細管の表面を、酸素プラズマ(100W)で120秒間処理して親水化した。水連続相(W)を、蒸留水中にPVA(1%w/v)を混合することにより調製した。分散相(O)を、50mgの75:25 PLGAおよび0.5mgのナイルレッドを5mLのジクロロエタン中で15分間溶解し、続いて0.22μmのPTFEシリンジフィルターでろ過することにより調製した。W相およびO相を、2つのシリンジポンプをそれぞれ115μL/分および20μL/分で用い、外側の同軸領域を通して四角い毛細管の両端から注入した。流体は、水力学的に、丸い毛細管のノズルに集束して流れ、その結果、エマルジョン液滴を形成した。試料回収のために6cmのIDガラスウェルを使用した。約125μLのO/Wエマルジョンを、予め分配した蒸留水の薄膜(1.0mm)を含むガラスウェル中に直接分散させた。溶媒の蒸発を室温(25°)で1時間行った。粒子を蒸留水で3回洗浄し、秤量したバイアルに入れ、3時間減圧乾燥した。粒子の重量を乾燥後に測定した。
実施例5に記載の手順を用いて、赤色蛍光色素(ナイルレッド)を充填したPLGA粒子を調製した。粒子をキトサンコーティング溶液(水中0.5%(w/v)キトサン、0.5%(v/v)氷酢酸、pH5.0)に懸濁することにより、キトサンでコーティングした。コーティングした微粒子5〜10%(w/v)を、ポリビニルアルコール(PV)2%(w/v)と水中で混合し、氷酢酸でpH5.5に調節して、フレーク組成物を調製した。30μLの微粒子/PVA懸濁液を乾燥させて、固体製剤を得た。固体製剤は、およそ10mm×6mm×0.1mmの寸法を有するフレークであった。微粒子は、最終フレーク製剤の95〜99%(w/w)を構成していた。
ビーグルを、第0日のベースライン眼内圧(IOP)値に基づいて3群に分け、3群間に差はなかった。0.577%(w/w)のラタノプロストを含む50μLの微粒子懸濁液(7)、またはビヒクルを、各イヌの右眼に時点0において局所投与した。0.005%(w/w)のラタノプロストを含む、50μLのXALATANを、各イヌの右眼に1日1回7日間(第0日〜第6日)、各日の最初のIOP測定後に局所投与した。IOPは第0日、第1日、第3日、および第6日に、1日2回(およそ10:20および16:50)、TONOVET眼圧計(Icare Finland Oy)を用いて測定した。IOPの変化を時点0の値との差として算出した。微粒子懸濁液は、ビヒクルと比較して、1回の投与後6時間および24時間の時点でIOPを有意に低下させた(図6)。XALATANは、ビヒクルと比較して、全ての測定点でIOPを有意に低下させた。微粒子懸濁液は1回だけ(第0日)投与し、一方XALATANは複数回(第0日から第6日まで1日1回)投与した。
アトロピン充填微粒子を、PLGA 502H(PLGA 50:50、MW=7,000〜17,000)を用い、前述のとおりに製造した。粒径は15〜20μmであり、薬物充填量は4.6%(封入効率28%)であった。粒子を、酢酸(0.5% v/v)含有キトサン溶液(0.5% w/v)100μL中に1時間懸濁し、蒸留水で3回洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥微粒子(5mg)を、プラズマ前処理ガラスバイアル中のPBS緩衝液1mLに加え、225rpm、37℃で振とうした。PBS(リン酸緩衝食塩水)溶液(pH7.4)を放出媒質として用いた。最大7日までの特定の時点で、バイアルを3220×gで10分間遠心分離し、100μLの媒質を2回採取した。放出媒質の体積を一定に保つために新しいPBS緩衝液を溶液に添加した。HPLC分析のために、放出試料を、等量の放出媒質およびアセトニトリルを混合することにより調製した。
ブリモニジン充填微粒子を、PLGA 502H(PLGA 50:50、MW=7,000〜17,000)を用い、前述のとおりに製造した。粒径は15〜20μmであり、薬物充填量は3.4%(封入効率50%)であった。実施例8に記載のとおり、薬物放出のアッセイのために、粒子をキトサンでコーティングし、PBSと混合した。HPLC分析のために、放出試料を、等量の放出媒質およびメタノールを混合することにより調製した。実施例8に記載のとおり、アセトニトリルを用いて封入ブリモニジンの全量を表す試料も調製した。HPLCを、移動相として50:50(v/v)の比の10mMリン酸緩衝液(pH=3)およびメタノールを用い、1mL/分の流量で行った。検出器波長を256nmに設定し、ブリモニジン塩基は2.7分の特徴的保持時間で溶出した。
チモロール充填微粒子を、PLGA 502H(PLGA 50:50、MW=7,000〜17,000)を用い、前述のとおりに製造した。粒径は15〜20μmであり、薬物充填量は5.3%(封入効率32%)であった。実施例8に記載のとおり、薬物放出のアッセイのために、粒子をキトサンでコーティングし、PBSと混合した。HPLC分析のために、放出試料を、等量の放出媒質および0.1%酢酸含有アセトニトリルを混合することにより調製した。実施例8に記載のとおり、アセトニトリルを用いて封入ブリモニジンの全量を表す試料も調製した。HPLCを25℃で、移動相として40:60(v/v)の比の水(+0.1%酢酸)およびアセトニトリル(+0.1%酢酸)を用い、1mL/分の流量で行った。検出器波長を295nmに設定し、チモロール塩基は2.0分の特徴的保持時間で溶出した。
ブリンゾラミドおよびドルゾラミド充填微粒子を、PLGA 502H(PLGA 50:50、MW=7,000〜17,000)を用い、前述のとおりに製造した。微粒子を、0.5%(v/v)酢酸を含む0.5%(w/v)キトサン溶液100μLに1時間懸濁し、蒸留水で3回洗浄し、減圧下で乾燥した。
UV遮断剤であるメトキシケイ皮酸オクチル(OMC)およびベンゾフェノン-3(BP3)を充填した微粒子を、PLGA 502H(PLGA 50:50、MW=7,000〜17,000)を用い、前述のとおりに製造した。微粒子を、0.5%(v/v)酢酸を含む0.5%(w/v)キトサン溶液100μLに1時間懸濁し、蒸留水で3回洗浄し、減圧下で乾燥した。
薬物放出特性に対する粒径およびポリマー組成の影響を試験するために、微粒子懸濁液を比較した。充填手順に用いたポリマーと薬物の重量比は5:1であった。
Claims (34)
- 積荷を含むポリマー粒子の集団を含む組成物であって、該粒子は約1μm〜約25μmの範囲の平均粒径を有する、組成物。
- 前記粒子が、対象の眼に局所投与された時に前記積荷を担持および放出するように適合されている、請求項1記載の組成物。
- 前記ポリマーが、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)、ポリ乳酸、ポリ(グリコール酸)、ポリ(アクリル酸)、アルギネート、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、セルロースアセテートフタレート、ポリ(エチルシアノアクリレート)、ポリ(ヘキサデシルシアノアクリレート)、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸-ポリエチレングリコール共重合体、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)-ポリエチレングリコール共重合体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- 前記ポリマーがポリ(乳酸-コ-グリコール酸)である、請求項3記載の組成物。
- 前記ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)が約4kDa〜約150kDa(重量平均)の範囲の分子量を有する、請求項4記載の組成物。
- 分子量が約7kDa〜約17kDa(重量平均)の範囲である、請求項4記載の組成物。
- 前記ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)中の乳酸とグリコール酸のモル比が約5:95〜約95:5の範囲である、請求項4記載の組成物。
- 乳酸とグリコール酸のモル比が約50:50である、請求項7記載の組成物。
- 前記平均粒径が約10μm〜約20μmの範囲である、請求項1記載の組成物。
- 前記積荷が1種または複数種の眼用治療剤を含む、請求項1記載の組成物。
- 前記積荷が2種以上の眼用治療剤を含む、請求項10記載の組成物。
- 前記積荷がプロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、αアゴニスト、β遮断薬、UV遮断薬、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1記載の組成物。
- 前記積荷がラタノプロストを含む、請求項1記載の組成物。
- 積荷の量が前記粒子の全重量に基づいて約0.1%(w/w)〜約50%(w/w)の範囲である、請求項1記載の組成物。
- 積荷の量が前記粒子の全重量に基づいて1%(w/w)〜約20%(w/w)の範囲である、請求項14記載の組成物。
- 前記積荷が粒子のさらなる集団を含み、該粒子のさらなる集団は少なくとも1種の薬物を含む、請求項1記載の組成物。
- 前記粒子が粘膜付着性コーティングでコーティングされている、請求項1記載の組成物。
- 前記粘膜付着性コーティングがキトサンを含む、請求項17記載の組成物。
- 前記平均粒径が約10μm〜約20μmの範囲であり;
前記ポリマーが、約7kDa〜約17kDa(重量平均)の範囲の分子量を有するポリ(乳酸-コ-グリコール酸)であり、該ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)中の乳酸とグリコール酸のモル比は約50:50であり;
前記積荷がプロスタグランジン、炭酸脱水酵素阻害剤、αアゴニスト、β遮断薬、UV遮断薬、またはそれらの組み合わせを含み;
積荷の量が前記粒子の全重量に基づいて1%(w/w)〜約20%(w/w)の範囲であり;かつ
前記粒子がキトサンを含む粘膜付着性ポリマーでコーティングされている、
請求項1記載の組成物。 - 前記粒子が流体媒質中に懸濁されている、請求項1記載の組成物。
- 前記粒子が固体ポリマーマトリックス中に部分的または完全に埋め込まれている、請求項1記載の組成物。
- 前記固体ポリマーマトリックスが、ポリビニルアルコール、ポリ(エチレングリコール)、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ(N-2-ヒドロキシプロピル)メチルアクリルアミド)、ポリ(メチルビニルエーテル-alt-無水マレイン酸)、およびポリ(2-アルキル-2-オキサゾリン)からなる群より選択される1種または複数種のポリマーを含む、請求項21記載の組成物。
- 前記固体ポリマーマトリックスがポリビニルアルコールを含む、請求項21記載の組成物。
- 前記対象の眼に投与するための眼用組成物として製剤化される、請求項1記載の組成物。
- 患者における眼疾患または眼障害の処置において用いるための、請求項1〜24のいずれか一項記載の組成物。
- 前記眼疾患または眼障害が緑内障である、請求項25記載の組成物。
- 眼疾患または眼障害の処置用の医薬の製造において用いるための、請求項1〜24のいずれか一項記載の組成物。
- 前記眼疾患および/または眼障害が緑内障である、請求項27記載の組成物。
- 請求項1〜24のいずれか一項記載の組成物の有効量を、それを必要としている対象に投与する段階を含む、緑内障を処置するための方法。
- 請求項1〜20のいずれか一項記載の組成物を含む第1の容器と、該組成物中の前記粒子を懸濁するための流体媒質を含む第2の容器とを含むキットであって、該流体媒質は任意に1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む、キット。
- 前記流体媒質が水性である、請求項30記載のキット。
- 前記流体媒質が、溶解した積荷を含む、請求項30または請求項31記載のキット。
- 前記溶解した積荷の濃度が、前記流体媒質における該積荷の溶解限度であるかまたはその付近である、請求項30〜32のいずれか一項記載のキット。
- 前記流体媒質中に前記粒子を懸濁するための説明書をさらに含む、請求項30記載のキット。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762533537P | 2017-07-17 | 2017-07-17 | |
US201762533534P | 2017-07-17 | 2017-07-17 | |
US62/533,537 | 2017-07-17 | ||
US62/533,534 | 2017-07-17 | ||
PCT/IB2018/055266 WO2019016686A1 (en) | 2017-07-17 | 2018-07-17 | MICROPARTICLE FORMULATIONS FOR THE ADMINISTRATION OF ACTIVE AGENTS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020527591A true JP2020527591A (ja) | 2020-09-10 |
Family
ID=65016083
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020503002A Pending JP2020527591A (ja) | 2017-07-17 | 2018-07-17 | 活性薬剤送達のための微粒子製剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200206137A1 (ja) |
EP (1) | EP3654950A4 (ja) |
JP (1) | JP2020527591A (ja) |
CN (1) | CN111050754A (ja) |
TW (1) | TW201907907A (ja) |
WO (1) | WO2019016686A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG10201907677QA (en) * | 2019-08-20 | 2021-03-30 | Yin Sze Loh | Formulations for use in the prevention and/or treatment of peripheral neuropathy and its associated diseases. |
BR112022015533A2 (pt) | 2020-02-06 | 2022-09-27 | Ocular Therapeutix Inc | Composições e métodos para tratar doenças oculares |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6322516A (ja) * | 1986-06-25 | 1988-01-30 | チバ―ガイギー アクチエンゲゼルシャフト | 制御放出性医薬組成物 |
JP2008291010A (ja) * | 2007-04-26 | 2008-12-04 | Galenisearch Laboratories Inc | 局所滞留性徐放性マイクロ粒子 |
US20150374633A1 (en) * | 2013-03-05 | 2015-12-31 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Thermoresponsive hydrogel containing polymer microparticles for noninvasive ocular drug delivery |
WO2016037169A1 (en) * | 2014-09-06 | 2016-03-10 | Integral Biosystems Llc | Methods and biocompatible compositions to achieve sustained drug release in the eye |
WO2016042163A2 (en) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Medterials, Inc. | Ophthalmic drug compositions |
WO2016100380A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | The Johns Hopkins University | Sunitinib formulations and methods for use thereof in treatment of glaucoma |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2296621A1 (en) * | 2008-05-20 | 2011-03-23 | Yale University | Biodegradable sustained-release polymeric microparticulates comprising a hydrophobic drug and determined for ophthalmic use |
US20110206773A1 (en) * | 2008-05-20 | 2011-08-25 | Yale University | Sustained delivery of drugs from biodegradable polymeric microparticles |
US20100104654A1 (en) * | 2008-10-27 | 2010-04-29 | Allergan, Inc. | Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof |
US20100247606A1 (en) * | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Allergan, Inc. | Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions |
CN104394891B (zh) * | 2012-03-16 | 2019-04-16 | 约翰霍普金斯大学 | 用于递送活性剂的非线性多嵌段共聚物-药物结合物 |
-
2018
- 2018-07-17 JP JP2020503002A patent/JP2020527591A/ja active Pending
- 2018-07-17 US US16/631,436 patent/US20200206137A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-17 WO PCT/IB2018/055266 patent/WO2019016686A1/en unknown
- 2018-07-17 EP EP18836055.6A patent/EP3654950A4/en active Pending
- 2018-07-17 CN CN201880057738.8A patent/CN111050754A/zh active Pending
- 2018-07-17 TW TW107124648A patent/TW201907907A/zh unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6322516A (ja) * | 1986-06-25 | 1988-01-30 | チバ―ガイギー アクチエンゲゼルシャフト | 制御放出性医薬組成物 |
JP2008291010A (ja) * | 2007-04-26 | 2008-12-04 | Galenisearch Laboratories Inc | 局所滞留性徐放性マイクロ粒子 |
US20150374633A1 (en) * | 2013-03-05 | 2015-12-31 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Thermoresponsive hydrogel containing polymer microparticles for noninvasive ocular drug delivery |
WO2016037169A1 (en) * | 2014-09-06 | 2016-03-10 | Integral Biosystems Llc | Methods and biocompatible compositions to achieve sustained drug release in the eye |
WO2016042163A2 (en) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Medterials, Inc. | Ophthalmic drug compositions |
WO2016100380A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | The Johns Hopkins University | Sunitinib formulations and methods for use thereof in treatment of glaucoma |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
J FUNCT BIOMATER. 2016, 7, 21, vol. 7, JPN6022025613, 2016, pages 1 - 12, ISSN: 0004975850 * |
JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY, vol. 55, JPN6022025615, 2003, pages 1451 - 1463, ISSN: 0004975851 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201907907A (zh) | 2019-03-01 |
EP3654950A4 (en) | 2021-04-21 |
WO2019016686A1 (en) | 2019-01-24 |
EP3654950A1 (en) | 2020-05-27 |
CN111050754A (zh) | 2020-04-21 |
US20200206137A1 (en) | 2020-07-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Almeida et al. | In situ gelling systems: a strategy to improve the bioavailability of ophthalmic pharmaceutical formulations | |
Ludwig | The use of mucoadhesive polymers in ocular drug delivery | |
JP6751669B2 (ja) | 眼科及び/又はその他の応用のための組成物及び方法 | |
JP5826872B2 (ja) | 眼内使用のための環状脂質インプラントの製造法 | |
Villanueva et al. | Pharmaceutical technology can turn a traditional drug, dexamethasone into a first-line ocular medicine. A global perspective and future trends | |
US20100247606A1 (en) | Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions | |
JP2015013863A (ja) | 増大した前眼部クリアランス速度を有するα−2アドレナリン受容体アゴニストを用いる眼科治療 | |
CN111700879A (zh) | 显示提高的粘膜转移的药物纳米粒子 | |
JP2015166384A (ja) | トリアムシノロンアセトニドおよびヒアルロン酸を含有する眼の局所治療用組成物 | |
CN110996904A (zh) | 眼用组合物及使用方法 | |
US20190008920A1 (en) | Ophthalmic compositions and methods of use | |
JP2020527591A (ja) | 活性薬剤送達のための微粒子製剤 | |
US11219596B2 (en) | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications | |
WO2012054498A1 (en) | Polymeric microparticles | |
WO2020240451A1 (en) | In-situ gelling nanoemulsion of brinzolamide | |
WO2020047197A1 (en) | Ophthalmic compositions and methods of use | |
US11911385B1 (en) | Methotrexate treatment methods | |
Formica et al. | Nano technological drug release approaches for the treatment of eye diseases: myth, reality or challenge | |
Campos et al. | Nanomedicines for Ocular NSAIDs: State-of-the-Art Update of the Safety on Drug Delivery | |
Bhanu Malhotra et al. | Ocular drug delivery systems. | |
WO2021240376A2 (en) | Ophthalmic nanoemulsion compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210125 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210716 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220622 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230130 |