JP2020527152A - 治療のための薬剤、使用及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法施行規則(37 C.F.R.)第1.821条に従う1つ又は複数の配列表(以下を参照されたい)を含み、これは、コンピュータ可読媒体(ファイル名:0993_ST25.txt、2016年6月22日に作成され、144kBのサイズを有する)で開示され、このファイルは、全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書において使用される際、「ソルチリン」という用語は、ソルチリンタンパク質(例えば、Q99523、1及び2としてUniProtにおいて同定される)と同義である。ソルチリンのアミノ酸の番号付けは、以下に示されるように配列番号145に対して示され、メチオニン(M)は、アミノ酸1である。
(i)0.5〜10nM、例えば1〜5nM又は1〜2nMの、ソルチリンに対する結合親和性(KD)、
(ii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのクリアランスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのエンドサイトーシスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iv)ヒト−ソルチリン発現ノックインマウスにおいて血漿中のPGRNの量及び/又は濃度を増加させる能力
の1つ又は複数を示す抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
(a)配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、
(b)配列番号2のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、
(d)配列番号4のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、
(e)配列番号5のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、及び
(f)配列番号6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号7を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号8を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号9を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号10を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号11を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号12を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号13を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号14を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号15を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号16を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号17を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号18を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号19を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号20を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号21を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号22を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号23を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号24を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号25を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号26を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号27を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号28を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号29を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号30を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号31を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号32を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号33を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号34を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号35を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号36を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号37を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号38を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号39を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号40を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号41を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号42を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号43を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号44を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号45を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号46を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号47を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号48を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号49を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号50を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号51を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号52を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号53を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号54を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号55を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号56を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号57を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号58を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号59を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号60を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号61を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号62を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号63を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号64を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号65を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号66を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号67を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号68を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号69を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号70を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号71を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号72を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号73を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号74を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号75を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号76を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号77を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号78を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号79を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号80を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号81を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号82を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号83を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号84を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号85を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号86を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号87を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号88を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号89を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号90を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号91を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号92を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号93を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号94を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号95を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号96を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号97を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号98を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号99を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号100を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号101を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号102を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
したがって、本発明は、
a.配列番号103を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号104を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号105を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号106を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号107を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号108を含む軽鎖可変領域CDR3
を含むか又はそれからなる抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
(i)本明細書に記載される本発明の抗体の可変領域又は前記領域の抗原結合部分、及び
(ii)免疫グロブリンのCH領域又はCH2及びCH3領域を含むその領域
を含む一価抗体であり、ここで、CH領域又はその領域は、ヒンジ領域に対応する領域及び免疫グロブリンがIgG4サブタイプでない場合、CH3領域などのCH領域の他の領域がポリクローナルヒトIgGの存在下で同一のCH領域とともにジスルフィド結合を形成するか、又は同一のCH領域とともに他の共有結合又は安定した非共有重鎖間結合を形成することが可能なアミノ酸残基を含まないように修飾されている。
(i)ソルチリンに対する結合親和性(KD)、
(ii)a、
(iii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのクリアランスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iv)ソルチリン発現細胞によってPGRNのエンドサイトーシスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(v)ヒト−ソルチリン発現ノックインマウスにおいて血漿中のPGRNの量及び/又は濃度を増加させる能力、脳内のPGRNの量及び/又は濃度を増加させる能力、及び/又は
(vi)慢性的に投与されるときの、前頭側頭型認知症(FTD)及び/又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療を提供する能力
である。
(i)ソルチリンに対する結合親和性(KD)、
(ii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのクリアランスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのエンドサイトーシスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iv)ヒト−ソルチリン発現ノックインマウスにおいて血漿中のPGRNの量及び/又は濃度を増加させる能力、
(v)脳内のPGRNの量及び/又は濃度を増加させる能力、及び/又は
(vi)慢性的に投与されるときの、前頭側頭型認知症(FTD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)及び/又はアルツハイマー病(AD)の治療を提供する能力
であり、特に、このような変化した機能性は、構造変化の結果であり、したがってそれと切り離すことができない、調製物に関する。
(i)本明細書に定義される抗ソルチリン抗体又はその抗原結合フラグメント又は調製物であって、このような用語が本明細書において定義される際、このような抗ソルチリン抗体又はその抗原結合フラグメントを含む調製物、及び
(ii)薬学的に許容できる担体
を含む医薬組成物に関する。
本文及び実施例から明らかであろうように、本発明は、以下の実施形態にさらに関する。
(i)0.5〜10nM、例えば1〜5nM又は1〜2nM又はさらにそれを超える、例えば0.5pM〜500pMの、ソルチリンに対する結合親和性(KD)、
(ii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのクリアランスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのエンドサイトーシスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iv)ヒト−ソルチリン発現ノックインマウスにおいて血漿中のPGRNの量及び/又は濃度を増加させる能力
の1つ又は複数を示す、いずれかの先行する実施形態に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
(i)ソルチリンに対する結合親和性(KD)、
(ii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのクリアランスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのエンドサイトーシスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iv)ヒト−ソルチリン発現ノックインマウスにおいて血漿中のPGRNの量及び/又は濃度を増加させる能力、及び/又は
(v)慢性的に投与されるときの、前頭側頭型認知症(FTD)及び/又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療を提供する能力
からなる群から選択される、調製物。
(i)ソルチリンに対する結合親和性(KD)、
(ii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのクリアランスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのエンドサイトーシスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iv)ヒト−ソルチリン発現ノックインマウスにおいて血漿中のPGRNの量及び/又は濃度を増加させる能力、及び/又は
(v)慢性的に投与されるときの、前頭側頭型認知症(FTD)及び/又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療を提供する能力
である、調製物。
実施例1は、シャッフル構築物を開示する。実施例2は、ソルチリン構築物の発現を開示する。実施例3は、ソルチリン構築物の精製を開示する。
実施例4は、免疫化及びハイブリドーマを開示する。実施例5は、配列分析を開示する。実施例6は、抗体の精製を開示する。
実施例7は、ソルチリンへの結合を開示する。実施例8は、ソルチリン抗体のクロスブロッキング能力を開示する。実施例9は、iPSC中の細胞外PGRNレベルを開示し、実施例10は、血漿PGRNレベルを開示する。
ハイブリドーマスクリーニングプロセス及び抗体のパネルの多様化の両方に使用するために、いわゆる「シャッフル構築物」を設計し、構築し、産生し、ヒトソルチリン及び著しく低い配列相同性を有する遠縁の種(テトラオドン)の両方に由来するアミノ酸配列を含有する一連のキメラソルチリン分子を作製した。特定のキメラ構築物への抗体の結合の喪失を除いて、これらのキメラ構築物のソルチリン構造全体及び機能性が保持され得るという原理は、特定の交換された領域の結合の改善を示すであろう。可溶性細胞外領域(ECD、aa 1−755)構築物をBAPタグ(ビオチンアクセプタペプチド)のいずれかで標識し、ビオチンリガーゼ又はHisタグの共発現によってタンパク質の「インビトロ」ビオチン化を可能にして、容易な精製を可能にした。以下のタンパク質をコードする発現ベクターを調製した:SORT−ECDBAP、SORT−ECDBAP−hB01−05、SORT−ECDBAP−hB06−10、SORT−ECDBAP−hB12390、SORT−ECDBAP−hB45678、SORT−ECDBAP−tetra、SORT、SORT−tetra。
抗体の発現の場合、実施例4、5及び6に記載されるような、適切な重鎖及び軽鎖ベクターをHEK−293F細胞において共発現させた。
SORTECDHisをHEK−293F細胞において発現させた。タンパク質中のHis−タグは、固定化金属親和性クロマトグラフィーによる精製を可能にする。このプロセスにおいて、NiNTA Superflow Cartridge(Qiagen)を50mMのNAH2PO4、300mMのNaCl及び10mMのイミダゾールpH8.0で平衡化する。カラムに1分間の滞留時間でHisタグ化タンパク質を充填する。カラムを50mMのNAH2PO4、300mMのNaCl及び20mMのイミダゾールpH8.0で洗浄する。タンパク質を50mMのNAH2PO4、300mMのNaCl及び250mMのイミダゾールpH8.0で溶離する。続いて、タンパク質を、10.000mwcoのカットオフを有するSlide−A−Lyzer(Thermo Scientific)を用いてPBSに透析する。透析後、タンパク質を、0.2ミクロンのSFCAフィルタ(Thermo Scientific)を用いて滅菌ろ過する。
A − トランスジェニックマウスの免疫化手順
抗体HuMabソルチリンは、HuMAbマウス株HCo12、HCo17、HCo20、HCo12−BALB/c、HCo17−BALB/c及びHCo20−BALB/c(ヒトモノクローナル抗体;Medarex Inc.,San Jose,CA,USA)の免疫化から得られた。これらのマウスは、マウス免疫グロブリン(Ig)重鎖及びマウスκ軽鎖をダブルノックアウトされ、これは、完全マウスの抗体の発現を実質的に不活性化する。様々なマウス株をヒトIg重鎖及びヒトIgκ軽鎖遺伝子座の挿入によってトランスジェニックにし、これは、ヒトVH(重鎖の可変領域)及びVL(軽鎖の可変領域)遺伝子の数が異なる。HCo12−BALB/cマウスは、KCo5−BALB/c(κ軽鎖トランスジェニック)マウスとの異種交配によって得られた。
上に定義されるような十分な抗原特異的抗体価発現を有するHuMAbマウスを殺処分し、腹部大動脈及び大静脈に隣接する脾臓及びリンパ節を採取した。マウスミエローマ細胞株との脾細胞及びリンパ節細胞の融合は、基本的に製造業者の指示に従って、CEEF 50 Electrofusion System(Cyto Pulse Sciences,Glen Burnie,MD,USA)を用いた電気融合によって行った。融合細胞を、HyQ mADCF−Mab(Perbio)中の10%のFetal Clone I Bovine血清(Perbio)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Cambrex)、0.5U/mLのペニシリン、0.5U/mLのストレプトマイシン(Cambrex)、50μMの2−メルカプトエタノール(Invitrogen)、600ng/mLのインターロイキン6(IL−6)(Strathmann)、1×HAT(Sigma)及び0.5mg/mLのカナマイシン(Invitrogen)を含有する融合培地に播種した。10日後、上清を収集し、細胞を、HyQ mADCF−Mab中の10%のFetal Clone I Bovine血清、0.5U/mLのペニシリン、0.5U/mLのストレプトマイシン、600ng/mLのIL−6及び1×proHT(Cambrex)を含有する収集培地で洗浄した。ハイブリドーマ培養物の上清を、一次スクリーニングアッセイ及びSORTECDBAP(配列番号147)、SORTECDBAPhB06−10(配列番号152)、SORTECDBAPhB12390(配列番号153)に結合されたストレプトアビジンビーズによってスクリーニングして、ハイブリドーマ産生ヒト(又はキメラ)抗ソルチリン抗体を検出した。最も良好な一次ウェルからのハイブリドーマ細胞を、40%のCloneMedia(Genetix,Hampshire,UK)及び60%のHyQ 2×完全培地(Hyclone,Waltham,USA)から作製された半固形培地に播種した。各一次ウェルについて、Genetix黒色6ウェルプレートのウェルを播種した。各ウェルから、ClonePix system(Genetix)を用いて25個のサブクローンを採取した。サブクローンを収集培地中に採取した。7日後、サブクローンの上清をソルチリン特異的ヒトIgG結合について再度スクリーニングし、ヒトIgG濃度を、Octet 384red(Fortebio,Menlo Park,USA)を用いて測定した。各一次ウェルから最も良好なサブクローンを選択し、600ng/mLのIL−6、0.5U/mLのペニシリン、0.5U/mLのストレプトマイシン及び1×proHTのみを含有する展開培地中で展開させた。このサブクローンを1つの96ウェルプレートウェルから1つの24ウェルプレートウェル、4つの24ウェルプレートウェル、6つの6ウェルプレートウェルに展開させた。このプロセスによって得られたクローンを初代クローン(PC)と表した。
製造業者の指示に従って、SMART RACE cDNA Amplificationキット(Clontech)を用いて、全RNAを0.2〜5×106個のハイブリドーマ細胞から調製し、5’−RACE−相補的DNA(cDNA)を100ngの全RNAから調製した。VH及びVLコード領域をPCRによって増幅させ、ライゲーション非依存クローニング(Aslanidis,C.and P.J.de Jong,Nucleic Acids Res 1990;18(20):6069−74)により、p33G1f及びp33κ発現ベクター(ヒトIgG1/κ定常領域コード配列を含む)中において、フレーム内で直接クローニングした。各抗体について、16個のVLクローン及び16個のVHクローンをシークエンシングした。適切なオープンリーディングフレーム(ORF)を有するクローンをさらなる研究及び発現のために選択した。重鎖及び軽鎖の全ての組合せのベクターを、293fectinを用いて、FreestyleTM 293−F細胞中で一時的に共発現させた。
培養物の上清を0.2μmのデッドエンドフィルタ上でろ過し、5mLのタンパク質Aカラム(rProtein A FF,Amersham Bioscience)に充填し、0.1Mのクエン酸−NaOH、pH3で溶離した。溶出液を2Mのトリス−HCl、pH9で直ちに中和し、12.6mMのNaH2PO4、140mMのNaCl、pH7.4(B.Braun)に対してO/N(一晩)透析した。透析後、試料を0.2μmのデッドエンドフィルタ上で滅菌ろ過した。純度をSDS−PAGEによって決定し、濃度を比濁法及び280nmでの吸光度によって測定した。精製された抗体を分割し、−80℃で貯蔵した。解凍してから、精製された抗体アリコートを4℃に保持した。質量分析法を行って、ハイブリドーマによって発現される抗体重鎖及び軽鎖の分子量を特定した。
ソルチリンへの抗ソルチリンHuMab抗体の結合反応速度を、Octet 384RED(Fortebio,Menlo Park,USA)を用いて決定した。2μg/mlのHuMab溶液を試料希釈剤(ForteBio,art.No.18−5028)中での希釈によって作製した。Prot Aセンサー(ForteBio,art.no.18−0004)を少なくとも600秒間にわたってキネティクス緩衝液(PBS中1:10の試料希釈剤)で予め湿らせた。続いて、センサーを600秒間にわたってHuMab溶液で固定した。ベースライン反応は、120秒間にわたってキネティクス緩衝液に浸漬することによって得られた。SORTECD構築物の会合が1000秒間のインキュベーション中に行われた。この後、100秒間にわたるキネティクス緩衝液中での解離が続いた。解離後、センサーを再生し(10mMのグリシンpH1.0)、5秒間にわたって3回中和した(キネティクス緩衝液)。全てのHuMabを、4つの濃度のSORTECD構築物(10、5、2.5及び1.25μg/ml)を用いて分析した。76.8kDAの分子量をSORTECDHisに使用した。データを、グローバルフルフィットを用いて、ForteBio Analysis 6.4ソフトウェアと適合させた。結果が図3に示される。
抗体クロスブロック試験を、Octet 384RED(Fortebio,Menlo Park,USA)を用いて行った。2μg/mlのHuMab抗体溶液を試料希釈剤(ForteBio,art.No.18−5028)中での希釈によって作製した。アミン反応性センサー(ForteBio,art.no.18−0008)をHuMantibodyの固定化に使用した。アミン反応性センサーへのカップリング前にHuMantibodyをMES pH6.0緩衝液(18−5027)中で希釈した。カップリングを30℃及び1000rpmで以下の通りに行った:アミン反応性センサーをPBS中で予め湿らせ、続いて、300秒間にわたって(製造業者の指示に従って)EDC/NHS(ForteBio.Art.no.18−1033/18−1034)活性化溶液で活性化した。活性化センサーを600秒間にわたりHuMantibodyで固定化した。固定化センサーをエタノールアミンとの残っているアミン反応性のためにクエンチした(ForteBio,cat no.18−1039)。クエンチ後、センサーを、使用するまでPBS中に入れた。クロスブロック分析は、30℃及び1000rpmでベースライン反応を設定することから開始する。ベースライン反応は、120秒間にわたって試料希釈剤に浸漬することによって得られた。SORTECDHisの会合は、300秒間にわたって行われ、その直後に300秒間にわたってHuMabの会合が行われた。HuMabの会合後、センサーを再生し(10mMのグリシンpH1.0)、5秒間にわたって3回中和した(試料希釈剤)。データを、ForteBio Analysis 6.4ソフトウェアを用いて処理した。
iPSC中の細胞外PGRNについてのELISAアッセイ
ソルチリンE領域抗体900は、PGRNレベルを増加させた一方、対照抗体B12は、細胞外プログラニュリンレベルに影響を与えなかった。アッセイを、96ウェルプレートに平板培養された成長因子成熟iPSCニューロンを用いて行った。抗体を細胞培地に加えた。培養培地を72時間の曝露後に収集し、ヒトPGRN ELISA(Biovendor)によって分析し、製造業者の指示に従って試料を分析した。ソルチリンヒト抗体900は、iPSCニューロンから収集された培地におけるPGRNレベルを増加させた一方、対照抗体B12の効果は、見られなかった(図5)。細胞に曝されていない抗体を含む培地は、PGRN ELISAにおいてシグナルを示さなかった。CellTiter−Glo Luminescent細胞生存率アッセイ(Promega)は、抗体適用の生存率に対する効果を示さなかった。データは、平均±SDとして示される。データを一元配置Anova、続いてダネットの分析によって分析した。***p<0.001。
血漿中のPGRNレベルに対する抗体の効果を分析するために、ヒト化ソルチリンKIマウスに単回注入(10mg/kg)のソルチリン抗体又はアイソタイプ対照を皮下注入によって与えた。動物に麻酔をかけ、投与後48時間の時点で殺処分し、血漿PGRNレベルをELISAによって決定した。
図7A及びBは、見掛け上健常な個体及びPGRN R493X患者から生成された神経分化誘導多能性幹細胞(iPSC)中の細胞外PGRNに対するソルチリン抗体の効果を示す。
水素/重水素交換、続いて質量分析法(HDX−MS)において、タンパク質中の骨格アミド水素の交換速度が測定される。これにより、プロリン残基を除く全タンパク質骨格の立体配座動態を調べることが可能である。交換反応の速度は、骨格アミドの水素結合状態及びより低い程度に溶媒露出度によって決定される。例えば、リガンドの存在によって引き起こされるこれらの2つのパラメータのわずかな変化が重水素取り込みの変化として観察され得る。
ソルチリン(配列番号156)の細胞外領域の重水素取り込みを、E領域に結合するmAb30の非存在下及び存在下で測定した。測定を定常状態条件下で行うのを確実にするために、複合体を25℃で15分間平衡化してから交換反応を開始させた。交換反応を重水素化緩衝液(99%のD2O、20mMのトリス、150mMのNaCl、pDread=7.6)中へのタンパク質試料の1:9(v/v)の希釈によって開始させた。様々な時点(15秒、1分、10分、1時間及び8時間)後、交換反応を氷冷クエンチ緩衝液(2Mのグリシン、0.8Mのトリス−(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、pH=2.3)による1:1(v/v)の希釈によってクエンチし、それによりpHを2.46に低下させた。クエンチされた試料を直ちに−80°の冷凍庫内に入れ、分析するまで貯蔵した。完全に重水素化された対照試料を重水素化変性緩衝液(6Mの塩化グアニジウム、99%のD2O、20mMのトリス、150mMのNaCl、pDread=7.6)中へのソルチリン試料の1:9(v/v)の希釈によって調製し、続いて、25℃で16時間インキュベートしてからそれらをクエンチし、上述されるように処理した。
ペプチドの同定
収集された質量スペクトルは、GFPに対して補正されたロックマスであり、前駆体及びフラグメントイオンを局所タンパク質データベースに適合させるPLGS 3.0において分析された。全てのペプチドの同定を手動で慎重に評価した。
Claims (93)
- 配列番号146によって定義されるソルチリンのE領域内に特異的に結合することが可能な抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 前記抗原結合フラグメントは、Fvフラグメント(例えば、一本鎖Fv又はジスルフィド結合Fv)、Fab様フラグメント(例えば、Fabフラグメント、Fab’フラグメント又はF(ab)2フラグメント)及びドメイン抗体(例えば、単一のVH可変領域又はVL可変領域)からなる群から選択される、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 無傷の抗体からなる、先行請求項に記載の抗体。
- 前記抗体は、サブタイプIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4の抗体からなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号146によって定義されるソルチリンのE領域に結合する、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号146で定義されるソルチリンのE領域内の少なくとも1または複数の連続アミノ酸、例えば1、2、3、4、5、6又は7連続アミノ酸に結合する、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 以下の特性:
a.0.5〜10nM、例えば1〜5nM若しくは1〜2nM又はさらにそれを超える、例えば0.5pM〜500pMの、ソルチリンに対する結合親和性(KD)、
b.ソルチリン発現細胞によってPGRNのクリアランスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
c.ソルチリン発現細胞によってPGRNのエンドサイトーシスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
d.脳内のPGRNの量及び/又は濃度を増加させる能力、及び/又は
e.ヒト−ソルチリン発現ノックインマウスにおいて血漿中のPGRNの量及び/又は濃度を増加させる能力
の1つ又は複数を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - PGRNのクリアランスを減少させ且つ/又は阻害する前記抗体又はその抗原結合フラグメントの前記能力は、22nM以下、例えば22nM〜1nM、又は10nM〜1nM、又は5nM〜1nMのIC50でPGRNのクリアランスを減少させ且つ/又は阻害することを含む、先行請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- ヒト、ヒト化、組み換え又はキメラ抗体である、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号1を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号2を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号3を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号4を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号5を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号6を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号109を含む重鎖可変領域を含む、請求項10に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号110を含む軽鎖可変領域を含む、請求項10に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項11及び12に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項10に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号7を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号8を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号9を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号10を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号11を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号12を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号111を含む重鎖可変領域を含む、請求項14に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号112を含む軽鎖可変領域を含む、請求項14に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項15及び16に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項14に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号13を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号14を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号15を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号16を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号17を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号18を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号113を含む重鎖可変領域を含む、請求項18に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号114を含む軽鎖可変領域を含む、請求項18に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項19及び20に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項18に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号19を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号20を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号21を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号22を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号23を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号24を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号115を含む重鎖可変領域を含む、請求項22に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号116を含む軽鎖可変領域を含む、請求項22に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項23及び24に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項22に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号25を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号26を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号27を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号28を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号29を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号30を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号117を含む重鎖可変領域を含む、請求項26に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号118を含む軽鎖可変領域を含む、請求項26に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項27及び28に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項26に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号31を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号32を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号33を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号34を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号35を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号36を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号119を含む重鎖可変領域を含む、請求項30に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号120を含む軽鎖可変領域を含む、請求項30に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項31及び32に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項30に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号37を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号38を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号39を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号40を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号41を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号42を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号121を含む重鎖可変領域を含む、請求項34に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号122を含む軽鎖可変領域を含む、請求項34に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項35及び36に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項34に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号43を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号44を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号45を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号46を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号47を含む軽鎖可変領域CDR、2及び
f.配列番号48を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号123を含む重鎖可変領域を含む、請求項38に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号124を含む軽鎖可変領域を含む、請求項38に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項39及び40に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項38に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号49を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号50を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号51を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号52を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号53を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号54を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号125を含む重鎖可変領域を含む、請求項42に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号126を含む軽鎖可変領域を含む、請求項42に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項43及び44に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項42に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号55を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号56を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号57を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号58を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号59を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号60を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号127を含む重鎖可変領域を含む、請求項46に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号128を含む軽鎖可変領域を含む、請求項46に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項47及び48に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項46に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号61を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号62を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号63を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号64を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号65を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号66を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号129を含む重鎖可変領域を含む、請求項50に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号130を含む軽鎖可変領域を含む、請求項50に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項51及び52に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項50に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号67を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号68を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号69を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号70を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号71を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号72を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号131を含む重鎖可変領域を含む、請求項54に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号132を含む軽鎖可変領域を含む、請求項54に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項55及び56に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項54に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号73を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号74を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号75を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号76を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号77を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号78を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号133を含む重鎖可変領域を含む、請求項58に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号134を含む軽鎖可変領域を含む、請求項58に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項59及び60に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項58に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号79を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号80を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号81を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号82を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号83を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号84を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号135を含む重鎖可変領域を含む、請求項62に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号136を含む軽鎖可変領域を含む、請求項62に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項63及び64に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項62に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号85を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号86を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号87を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号88を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号89を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号90を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号137を含む重鎖可変領域を含む、請求項66に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号138を含む軽鎖可変領域を含む、請求項66に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項67及び68に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項66に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号91を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号92を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号93を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号94を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号95を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号96を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号139を含む重鎖可変領域を含む、請求項70に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号140を含む軽鎖可変領域を含む、請求項70に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項71及び72に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項70に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号97を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号98を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号99を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号100を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号101を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号102を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号141を含む重鎖可変領域を含む、請求項74に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号142を含む軽鎖可変領域を含む、請求項74に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項75及び76に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項74に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- a.配列番号103を含む重鎖可変領域CDR1、
b.配列番号104を含む重鎖可変領域CDR2、
c.配列番号105を含む重鎖可変領域CDR3、
d.配列番号106を含む軽鎖可変領域CDR1、
e.配列番号107を含む軽鎖可変領域CDR2、及び
f.配列番号108を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号143を含む重鎖可変領域を含む、請求項78に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 配列番号144を含む軽鎖可変領域を含む、請求項78に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 請求項79及び80に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の両方を含む、請求項78に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 先行請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む調製物であって、ソルチリンに結合することが可能でないか又は前記調製物の抗ソルチリン機能性を実質的に変更しないかのいずれかである、自然発生する抗体を実質的に含まず、前記機能性は、
(i)ソルチリンに対する結合親和性(KD)、
(ii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのクリアランスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのエンドサイトーシスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iv)ヒト−ソルチリン発現ノックインマウスにおいて血漿中のPGRNの量及び/又は濃度を増加させる能力、及び/又は
(v)慢性的に投与されるときの、前頭側頭型認知症(FTD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)又はアルツハイマー病(AD)の治療を提供する能力
からなる群から選択される、調製物。 - 先行請求項のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントを含む調製物であって、前記モノクローナル抗体は、自然発生抗ソルチリン抗体の構造と比べてそのアミノ酸配列の構造変化を有し、前記構造変化は、前記モノクローナル抗体が、前記自然発生抗ソルチリン抗体によって示される機能性と比べて変化した機能性を示すことを引き起こし、前記機能性は、
(i)ソルチリンに対する結合親和性(KD)、
(ii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのクリアランスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iii)ソルチリン発現細胞によってPGRNのエンドサイトーシスを減少させ且つ/又は阻害する能力、
(iv)ヒト−ソルチリン発現ノックインマウスにおいて血漿中のPGRNの量及び/又は濃度を増加させる能力、
(v)脳内のPGRNの量及び/又は濃度を増加させる能力、又は
(vi)慢性的に投与されるときの、前頭側頭型認知症(FTD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)及び/又はアルツハイマー病(AD)の治療を提供する能力
からなる群から選択される、調製物。 - 請求項1〜81のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント又は請求項82および83のいずれか一項に記載の調製物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 医薬に使用するための、請求項1〜81のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項82および83のいずれか一項に記載の調製物、又は請求項84に記載の医薬組成物。
- 患者の脳内の減少したPGRNレベル又は減少した機能的PGRNに関連する疾患を治療するのに使用するための、請求項1〜81のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項82および83のいずれか一項に記載の調製物、又は請求項84に記載の医薬組成物。
- 患者の脳内の減少したPGRN又は減少した機能的PGRNレベルに関連する疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜81のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項82および83のいずれか一項に記載の調製物、又は請求項84に記載の医薬組成物の使用。
- 患者の脳内の減少したPGRN又は減少した機能的PGRNレベルに関連する疾患を予防又は治療する方法であって、有効投与量の、請求項1〜81のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項82および83のいずれか一項に記載の調製物、又は請求項84に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
- 前記疾患は、FTD、ALS又はタンパク質症、例えばADである、請求項86に記載の使用のための抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項87に記載の使用、又は請求項88に記載の方法。
- 前記治療は、長期であり、好ましくは少なくとも2週間、例えば少なくとも1か月間、又は少なくとも6か月間、又は少なくとも1年間にわたる、請求項86に記載の使用のための抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項87に記載の使用、又は請求項88に記載の方法。
- 請求項1〜81のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は請求項82および83のいずれか一項に記載の調製物、又は請求項84に記載の医薬組成物を含むキット。
- ヒト細胞株、非ヒト哺乳動物細胞株、昆虫、酵母又は細菌細胞株などの細胞株において生産又は製造された、請求項1〜81のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- CHO細胞株、HEK細胞株、BHK−21細胞株、マウス細胞株(ミエローマ細胞株など)、線維肉腫細胞株、PER.C6細胞株、HKB−11細胞株、CAP細胞株及びHuH−7ヒト細胞株において生産される、請求項92に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
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