JP2020525420A

JP2020525420A - アミノピリミジン化合物、その調製方法、およびその使用

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Publication number: JP2020525420A
Application number: JP2019569934A
Authority: JP
Inventors: ペイロンチャン; ヘペンシ; ウェンリラン; チタオソン
Original assignee: ベイジンアダマドルバイオテクノロジーリミテッドライアビリティカンパニー
Priority date: 2017-06-13
Filing date: 2018-06-13
Publication date: 2020-08-27
Anticipated expiration: 2038-06-13
Also published as: CN108707139A; US11352352B2; TWI808977B; AU2018286221A1; KR102388312B1; BR112019025836A2; KR20200011977A; MY199042A; ES2963921T3; US20200087296A1; WO2018228446A1; EP3640248A1; AU2018286221B2; CN108707139B; EP3640248B1; TW201904957A; EP3640248B8; JP7028900B2; EP3640248A4

Abstract

本発明はアミノピリミジン化合物、その調製方法、およびその使用に関する。アミノピリミジン化合物は式Iに示される構造を有し、該化合物は上皮増殖因子受容体(EGFR)キナーゼ阻害剤である。本発明はまた、該化合物を含む薬学的組成物、それを調製するための方法、および抗腫瘍薬の調製におけるその使用にも関する。

Description

本発明は、アミノピリミジン化合物、その調製方法、およびその使用に関し、具体的には、EGFRキナーゼシグナル伝達を阻害、制御、および/または調節するための化合物、それを調製するための方法、それを含む薬学的組成物、ならびにその使用に関する。

タンパク質キナーゼは、ATPからタンパク質のチロシン残基、セリン残基、および/またはスレオニン残基のヒドロキシル基への末端リン酸の移動を触媒する、シグナル伝達経路の酵素成分である。したがって、タンパク質キナーゼの機能を阻害する化合物は、タンパク質キナーゼ活性化の生理学的結果を評価するための有益な手段である。哺乳動物における正常または変異タンパク質キナーゼの過剰発現または不適切な発現が広範に試験され、糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼疾患、統合失調症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、およびがんを含む多くの疾患の発生において重要な役割を果たすことが示された。タンパク質キナーゼ阻害剤はヒトおよび動物疾患の処置において特別な有用性を示す。

細胞制御を実現する主要機構の1つは、膜を通じた細胞外シグナルの伝達であり、これにより細胞内での生化学経路が調節される。タンパク質のリン酸化は、細胞内シグナルを分子から分子に伝達する1つの過程であり、これにより最終的に細胞応答が生じる。タンパク質のリン酸化は主にセリン残基、スレオニン残基、またはチロシン残基において生じ、したがって、タンパク質キナーゼはリン酸化部位、すなわちセリン/スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼの特異性により分類されている。リン酸化が細胞内に遍在する過程であることから、また、細胞表現型がこれらの経路の活性に大きく影響されることから、現在、いくつかの疾患状態および/または障害は、キナーゼカスケードの分子成分の異常活性化または機能的変異の結果であると考えられている。

EGFRは、ErbB受容体ファミリーの受容体チロシンキナーゼのメンバーである。EGFRの過剰発現(上方制御)または過剰活性化は、頭頸部がん、卵巣がん、子宮頸がん、膀胱がん、食道がん、胃がん、乳がん、子宮内膜がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、および神経膠芽腫を含む多くの種類のがんに関連している。

EGFRは、がん遺伝子として、EGFRを標的とする小分子阻害剤、例えば非小細胞肺がん(NSCLC)用のゲフィチニブ(イレッサ)およびエルロチニブ(タルセバ)による抗がん治療を可能にした。しかし、多くの患者は処置期間後に薬物耐性を発生させており、主な理由の1つはT790M変異である。T790Mは、ATPに対するEGFRの親和性を増加させるものであり、この親和性は可逆的チロシンキナーゼ阻害剤に対する最も一般的な耐性獲得機構である。非可逆的EGFR阻害剤は、活性中心に位置するシステイン残基(Cys797)を共有結合的にアルキル化することができ、したがって可逆的阻害剤に対する耐性獲得を克服することができる。

NSCLC患者の50%〜80%においては、EGFRが過剰発現されることで、がんが引き起こされる。イレッサおよびタルセバなどの、臨床的に使用されている第一世代EGFR阻害剤は、NSCLCの処置において大きな成功を収めた。しかし、発疹および下痢などの明らかな副作用が臨床的に観察されており、さらに、患者は1年の処置後に薬物耐性を発生させる。臨床データは、患者の約50%がT790M変異による薬物耐性を発生させることを示した。アファチニブなどの第二世代阻害剤はEGFRに対するより強い親和性およびT790M変異体に対する低い選択性を示し、したがって該薬物はインビボで有効濃度に到達することができない。

第一世代阻害剤の薬物耐性および第二世代阻害剤の選択性の問題をより良く解決するには、T790Mを選択的に阻害可能な第三世代阻害剤を開発することが非常に重要である。

本発明は、下記式Iで表される構造を有する、EGFR T790Mの高選択的阻害を示す新規アミノピリミジン化合物を提供する:

式中、
R¹は水素または

であり;
R²はC_1〜6アルキルまたはOR⁸であり、R⁸は水素、C_1〜8アルキル、ハロゲン化C_1〜8アルキル、C_3〜8シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜8シクロアルキル、C_3〜7シクロアルキル-C_1〜6アルキル、N、O、およびSより選択される1〜2個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換4〜7員ヘテロシクリル、または、N、O、およびSより選択される1〜2個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換4〜7員ヘテロシクリル-C_1〜8アルキルであり;
Xは化学結合、O、S、CO、NR³、またはCR³であり、ここでR³は水素、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_3〜8シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜8シクロアルキル、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、C_1〜8アルキル-CO、または4〜6員ヘテロシクリルであり;
R⁴はC_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリルまたは4〜7員ビシクロ架橋ヘテロシクリルであり、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、ハロゲン化C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルコキシ、ハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシ、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、アミノ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-アミノ-C_1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ-C_1〜8アルキル、アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ、C_3〜6シクロアルキル-アミノ、C_1〜6アルキルカルボニル、C_1〜6アルキル-アミノ-アシル、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ-アシル、C_3〜6シクロアルキル-アミノ-アシル、C_1〜6アシル-アミノ、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリル-アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は、それらが連結されている炭素原子と一緒になって環を形成してもよく;
R⁵は、2個の環により形成される縮合環であり、かつ

より選択され、
該縮合環は、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、ハロゲン化C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルコキシ、ハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシ、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、アミノ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-アミノ-C_1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C_1〜8アルキル、アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ、C_3〜6シクロアルキル-アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ-アシル、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ-アシル、C_3〜6シクロアルキル-アミノ-アシル、C_1〜6アシル-アミノ、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリル-アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で不必要に置換され、ここで置換基は、それらが連結されている炭素原子と一緒になって環を形成してもよく;
R⁶は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C_1〜3アルキル、ハロゲン化C_1〜3アルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロゲン化C_1〜3アルコキシ、C_3〜6シクロアルコキシ、またはハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシであり;
Z¹はC-R⁷であり、Z²はNであるか、または、Z¹はNであり、Z²はC-R⁷であり(すなわち、Z¹およびZ²は同時にNであることができない)、ここでR⁷は水素、ハロゲン、シアノ、C_1〜3アルキル、ハロゲン化C_1〜3アルキル、C_3〜6シクロアルキル、またはハロゲン化C_3〜6シクロアルキルである。

いくつかの態様では、R²はOR⁸であり、R⁸はC_1〜5アルキル、ハロゲン化C_1〜5アルキル、C_3〜7シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜7シクロアルキル、またはC_3〜7シクロアルキル-メチルであり; 好ましくは、R²はOR⁸であり、R⁸はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロブチル、またはシクロプロピルメチルであり;
いくつかの態様では、Xは化学結合またはNR³であり、ここでR³は水素、メチル、エチル、およびメトキシエチルであり;
いくつかの態様では、R⁴はC_1〜3アルキル、C_3〜6シクロアルキル、N、O、およびSからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリルまたは4〜7員ビシクロ架橋ヘテロシクリルであり、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、ハロゲン化C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルコキシ、ハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシ、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、ヒドロキシル-C_1〜6アルキル、アミノ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-アミノ-C_1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C_1〜8アルキル、アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ、C_3〜6シクロアルキル-アミノ、C_1〜6アルキルカルボニル、C_1〜6アルキル-アミノ-アシル、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ-アシル、C_3〜6シクロアルキル-アミノ-アシル、C_1〜6アシル-アミノ、および置換または非置換4〜7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
好ましくは、R⁴は以下からなる群より選択される。

いくつかの態様では、R⁵は以下からなる群より選択される。

いくつかの態様では、R⁶は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C_1〜3アルキル、ハロゲン化C_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、およびハロゲン化C_1〜3アルコキシである。

いくつかの態様では、Z¹はC-R⁷であり、Z²はNであるか、または、Z¹はNであり、Z²はC-R⁷であり、ここでR⁷は水素である。

いくつかの特定の態様では、式I中、
R¹は水素であり;
R²はOR⁸であり、ここでR⁸はC_1〜5アルキル、ハロゲン化C_1〜5アルキル、C_3〜7シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜7シクロアルキル、またはC_3〜7シクロアルキル-メチルであり;
Xは化学結合またはNR³であり、ここでR³は水素、C_1〜6アルキル(例えばメチルおよびエチル)、ならびにメトキシエチルであり;
R⁴はC_1〜3アルキル、C_3〜6シクロアルキル、N、O、およびSからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリルまたは4〜7員ビシクロ架橋ヘテロシクリルであり、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、ハロゲン化C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルコキシ、ハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシ、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、アミノ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-アミノ-C_1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C_1〜8アルキル、アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ、C_3〜6シクロアルキル-アミノ、C_1〜6アルキルカルボニル、C_1〜6アルキル-アミノ-アシル、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ-アシル、C_3〜6シクロアルキル-アミノ-アシル、C_1〜6アシル-アミノ、および置換または非置換4〜7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵は、2個の環により形成される縮合環であり、かつ

より選択され、
ここで、該縮合環は、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、ハロゲン化C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルコキシ、ハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシ、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、アミノ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-アミノ-C_1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C_1〜8アルキル、アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ、C_3〜6シクロアルキル-アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ-アシル、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ-アシル、C_3〜6シクロアルキル-アミノ-アシル、C_1〜6アシル-アミノ、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリル-アルキルからなる群より選択される1〜3個の置換基で不必要に置換され、ここで置換基は、それらが連結されている炭素原子と一緒になって環を形成してもよく;
R⁶は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C_1〜3アルキル、ハロゲン化C_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、およびハロゲン化C_1〜3アルコキシであり;
Z¹はC-R⁷であり、Z²はNであるか、または、Z¹はNであり、Z²はC-R⁷であり、ここでR⁷は水素である。

他の特定の態様では、式I中、
R¹は水素であり;
R²はOR⁸であり、R⁸はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロブチル、およびシクロプロピルメチルであり;
Xは化学結合またはNR³であり、ここでR³は水素、C_1〜6アルキル(例えばメチルおよびエチル)、ならびにメトキシエチルであり;
R⁴は

からなる群より選択され;
R⁵は

からなる群より選択され;
R⁶は水素またはハロゲンであり;
Z¹はC-R⁷であり、Z²はNであるか、または、Z¹はNであり、Z²はC-R⁷であり、ここでR⁷は水素である。

さらに他の特定の態様では、式I中、
R¹は水素であり;
R²はOR⁸であり、R⁸はメチル、エチル、またはジフルオロメチルであり;
Xは化学結合またはNR³であり、ここでR³は水素、C_1〜6アルキル(例えばメチルおよびエチル)であり;
R⁴は

からなる群より選択され;
R⁵は

いくつかの態様では、本出願は、上記化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、薬学的組成物は錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、坐薬、注射剤、溶液剤、懸濁液剤、プラスター剤、パッチ剤、ローション剤、液滴剤、リニメント剤、およびスプレー剤である。

いくつかの態様では、本出願は、抗腫瘍薬の調製における上記化合物および/または薬学的組成物の使用を提供する。いくつかの態様では、抗腫瘍薬は以下の状態に適用される: 頭頸部がん、黒色腫、膀胱がん、食道がん、未分化大細胞リンパ腫、腎細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、肺がん、肝細胞がん、消化管間質腫瘍、甲状腺がん、胆管癌、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、および中皮腫。

いくつかの態様では、本出願は、対象において腫瘍を処置するための方法であって、該対象に治療有効量の上記化合物または薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供し、ここで対象は哺乳動物であることが好ましく、哺乳動物はヒトであることが好ましい。

いくつかの態様では、投与アプローチは経口投与、粘膜投与、舌下投与、点眼投与、局所投与、非経口投与、直腸投与、大槽投与、膣内投与、腹腔投与、膀胱投与、および鼻腔投与を含む。

いくつかの態様では、腫瘍は頭頸部がん、黒色腫、膀胱がん、食道がん、未分化大細胞リンパ腫、腎細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、肺がん、肝細胞がん、消化管間質腫瘍、甲状腺がん、胆管癌、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、および中皮腫を含む。

いくつかの態様では、本発明は、以下の工程を含む、式Iに示される化合物を調製するための方法を提供する: 塩基の存在下で化合物1と化合物Mとを反応させて化合物2を形成する工程、該反応後に酸の存在下で化合物2と化合物3とを反応させて式Iに示される化合物を得る工程;

ここで、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、X、Z¹、およびZ²は上記定義の通りであり、
好ましくは、塩基は炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムであり;
好ましくは、酸はメチルスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸である;
いくつかの態様では、式Iに示される化合物を調製するための前記方法は以下の工程を含む:
(1) 塩基の存在下で化合物1と化合物Mとを反応させて化合物2を供給する工程;
(2) 酸の存在下で化合物2と化合物4とを反応させて化合物5を形成する工程;
(3) 塩基の存在下で化合物5とR⁴-X-Hとを反応させて化合物6を得る工程;
(4) 化合物6を還元して化合物7を得る工程;
(5) 化合物7と化合物8とを反応させて式Iに示される化合物を形成する工程;

ここで、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、X、Z¹、およびZ²は上記定義の通りである。

好ましくは、工程(1)において、塩基は炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムであり;
好ましくは、工程(2)において、酸はメチルスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸であり;
好ましくは、工程(3)において、塩基はジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、およびトリエチルアミンより選択される。

本発明の他の特徴および利点を以下の通り詳述する。以下の実施例および具体的態様は、本発明の範囲を限定することよりもむしろ、本発明の技術的解決策ならびにその技術的効果および利点を記述することを目的とする。

EGFRキナーゼ阻害剤としての化合物の構造
本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物に関する:

式中、
R¹は水素または

であり;
R²はC_1〜6アルキルまたはOR⁸であり、R⁸は水素、C_1〜8アルキル、ハロゲン化C_1〜8アルキル、C_3〜8シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜8シクロアルキル、C_3〜7シクロアルキル-C_1〜6アルキル、N、O、およびSからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換4〜7員ヘテロシクリル、または、N、O、およびSからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換4〜7員ヘテロシクリル-C_1〜8アルキルであり;
Xは化学結合、O、S、CO、NR³、またはCR³であり、ここでR³は水素、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_3〜8シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜8シクロアルキル、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、C_1〜8アルキル-CO、または4〜6員ヘテロシクリルであり;
R⁴はC_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリルまたは4〜7員ビシクロ架橋ヘテロシクリルであり、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、ハロゲン化C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルコキシ、ハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシ、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、アミノ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-アミノ-C_1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、シアノ-C_1〜8アルキル、アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ、C_3〜6シクロアルキル-アミノ、C_1〜6アルキルカルボニル、C_1〜6アルキル-アミノ-アシル、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ-アシル、C_3〜6シクロアルキル-アミノ-アシル、C_1〜6アシル-アミノ、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリル-アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は、それらが連結されている炭素原子と一緒になって環を形成してもよく;
R⁵は、2個の環により形成される縮合環であり、かつ

;
より選択され、
該縮合環は、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、ハロゲン化C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルコキシ、ハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシ、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、アミノ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-アミノ-C_1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C_1〜8アルキル、アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ、C_3〜6シクロアルキル-アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ-アシル、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ-アシル、C_3〜6シクロアルキル-アミノ-アシル、C_1〜6アシル-アミノ、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリル-アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で不必要に置換され、ここで置換基は、それらが連結されている炭素原子と一緒になって環を形成してもよく;
R⁶は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C_1〜3アルキル、ハロゲン化C_1〜3アルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロゲン化C_1〜3アルコキシ、C_3〜6シクロアルコキシ、およびハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシであり;
Z¹はC-R⁷であり、Z²はNであるか、または、Z¹はNであり、Z²はC-R⁷であり(ここで、Z¹およびZ²は同時にNであることができない)、ここでR⁷は水素、ハロゲン、シアノ、C_1〜3アルキル、ハロゲン化C_1〜3アルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキルである。

いくつかの態様では、R²はOR⁸であり、ここでR⁸はC_1〜5アルキル、ハロゲン化C_1〜5アルキル、C_3〜7シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜7シクロアルキル、またはC_3〜7シクロアルキル-メチルであり; 好ましくは、R²はOR⁸であり、R⁸はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロブチル、またはシクロプロピルメチルである。

いくつかの態様では、Xは化学結合またはNR³であり、ここでR³は水素、メチル、エチル、およびメトキシエチルである。

いくつかの態様では、R⁴はC_1〜3アルキル、C_3〜6シクロアルキル、N、O、およびSより選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリルまたは4〜7員ビシクロ架橋ヘテロシクリルであり、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、ハロゲン化C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルコキシ、ハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシ、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、ヒドロキシル-C_1〜6アルキル、アミノ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-アミノ-C_1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C_1〜8アルキル、アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ、C_3〜6シクロアルキル-アミノ、C_1〜6アルキルカルボニル、C_1〜6アルキル-アミノ-アシル、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ-アシル、C_3〜6シクロアルキル-アミノ-アシル、C_1〜6アシル-アミノ、および置換または非置換4〜7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
好ましくは、R⁴は以下からなる群より選択される。

いくつかの態様では、R⁵は以下である。

別途指示がない限り、以下の定義は、本発明を記述するために使用される様々な用語の意味および範囲を説明および規定するために記載される。

炭化水素基中の炭素原子数の最小値および最大値は接頭辞で表され、例えば、接頭辞(C_a〜b)アルキルとは、「a」〜「b」個の炭素原子を含む任意のアルキルを意味する。したがって、例えば、(C_1〜6)アルキルとは、1〜6個の炭素原子を含むアルキルを意味する。アルキルは分岐鎖または直鎖である。

本出願の化合物中の原子は同位体原子を含み、例えば、水素は重水素またはトリチウムでありうる。

「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖の一価の飽和脂肪族基を意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、および他の同様の基、好ましくはC_1〜8アルキル、より好ましくはC_1〜6アルキル、より好ましくはC_1〜4アルキルが挙げられるがそれに限定されない。

「シクロアルキル」とは、場合によっては他の基との組み合わせでの、飽和単環式または多環式アルキルを意味する。シクロアルキルとしてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、好ましくはC_3〜8シクロアルキル、より好ましくはC_3〜6シクロアルキル、より好ましくはC_3〜4シクロアルキルが挙げられるがそれに限定されない。

「アルコキシ」とは、酸素原子と結合した直鎖または分岐鎖の一価の飽和脂肪族基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、および他の同様の基、好ましくはC_1〜8アルコキシ、より好ましくはC_1〜6アルコキシ、より好ましくはC_1〜4アルコキシが挙げられるがそれに限定されない。

「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を意味する。

「ハロアルキル」(またはハロゲン化アルキル)とは、1個または複数の水素が同じまたは異なるハロゲンで置換された、本明細書に定義されるアルキルを意味する。例示的なハロアルキルとしては-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃、ペルフルオロアルキル(例えば-CF₃)などが挙げられる。

「ヘテロシクリル」とは、N、O、またはSからなる群より選択されるヘテロ原子を含み、残りの原子がCである、非芳香族単環式基を意味する。複素環部分の例としてはピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、好ましくは4〜7員ヘテロシクリル、より好ましくは4〜6員ヘテロシクリルが挙げられるがそれに限定されない。

環状基は種々のやり方で別の基と結合しうる。結合のやり方が示されていない場合、すべてのありうるやり方が含まれるように意図されている。例えば、「ピリジル」は2-、3-、または4-ピリジルを含み、「チエニル」は2-または3-チエニルを含む。

「薬学的塩」とは、好適な無毒の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基により形成される、式Iで表される化合物の生物学的有効性および特性を保持する従来の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例としては、無機酸および有機酸から誘導される塩が挙げられ、ここで無機酸としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。有機酸としてはp-メチルベンゼンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸などが挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化第四級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導される塩が挙げられる。薬学的化合物(すなわち薬物)を塩に変化させることで該化合物の物理安定性および化学安定性、吸湿性、流動性、ならびに溶解性を改善することは、薬剤師には周知である。

EGFRキナーゼ阻害剤としての化合物を調製するための方法
本出願はまた、式Iに示される化合物を調製するための方法に関する。本発明の化合物は任意の従来の手段を通じて調製可能である。これらの化合物を合成するための適切な方法を実施例に示す。複数工程の合成経路においては、特定の状況下で反応順序を調整することができる。

いくつかの態様では、本発明は、式Iに示される化合物を調製するための方法であって、塩基の存在下で化合物1と化合物Mとを反応させて化合物2を形成する工程、該反応後に酸の存在下で化合物2と化合物3とを反応させて式Iに示される化合物を得る工程を含む方法を提供する:

好ましくは、塩基は炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムであり;
好ましくは、酸はメチルスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸である。

いくつかの態様では、式Iに示される化合物を調製するための方法は以下の工程を含む:
(1) 塩基の存在下で化合物1と化合物Mとを反応させて化合物2を供給する工程;
(2) 酸の存在下で化合物2と化合物4とを反応させて化合物5を形成する工程;
(3) 塩基の存在下で化合物5とR⁴-X-Hとを反応させて化合物6を得る工程;
(4) 化合物6を還元して化合物7を得る工程;
(5) 化合物7と化合物8とを反応させて式Iに示される化合物を得る工程;

EGFRキナーゼ阻害剤としての薬学的組成物
本発明はまた、EGFRキナーゼ阻害剤としての化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。

本明細書において、「薬学的に許容される担体」という用語は、1つの位置、体液、組織、臓器(内部もしくは外部)、または身体部分から別の位置、体液、組織、臓器(内部もしくは外部)、または身体部分への本発明の化合物の付加または送達に関与する、薬学的に許容される物質、成分、または媒体、例えば液体充填剤もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。薬学的に許容される担体は、過度の毒性または副作用を示さず、かつ動物組織に接触させるために使用可能な、媒体、希釈剤、賦形剤、または他の材料でありうる。典型的な薬学的に許容される担体としては糖類、デンプン、セルロース、マルトース、トラガントガム、ゼラチン、リンゲル液、アルギン酸、生理食塩水、および緩衝剤などが挙げられる。

それぞれの薬学的に許容される担体は、他の成分と適合性があるはずであり、例えば、本発明の化合物との製剤を形成することができ、生体組織または生体臓器に対する過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を示さず、妥当なベネフィットリスク比を示す。

いくつかの薬学的に許容される担体としては(1) ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖類; (2) コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン; (3) セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびアセチルセルロースなどのその誘導体; (4) トラガントゴム末; (5) マルトース; (6) ゼラチン; (7) 滑石末; (8) カカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤; (9) ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油; (10) プロピレングリコールなどのグリコール; (11) グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール; (12) オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどの脂質; (13) アガロペクチン; (14) 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤; (15) アルギン酸; (16) 滅菌パイロジェンフリー水; (17) 生理食塩水; (18) リンゲル液; (19) エタノールおよびプロパノールなどのアルコール; (20) リン酸緩衝液; (21) アセトンなどの薬学的製剤中の他の無毒で適合性のある物質が挙げられる。

薬学的組成物は、生理的条件を模倣するための薬学的に許容される成分、例えばpH調整剤および緩衝剤、毒性調整剤など、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含みうる。

薬学的成分を固体剤形(例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤など)および液体剤形(例えば水溶液剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤など)などの任意の好適な製剤に製剤化することができる。薬学的組成物を調製するための方法は周知であり、薬学的組成物は例えばRemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)により提供される従来のプロセスに従って調製可能である。

いくつかの態様では、本発明の化合物または薬学的組成物を、注射(例えば皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘膜、嚢内、ボックス、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、表皮、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、胸骨内、および/または輸液)ならびに非注射経路(例えば経口、非経口、頬側、鼻腔、鼻腔内、粘膜、表皮、プラスター、真皮、点眼、肺内、舌下、直腸、膣内、または表皮層局所適用)により投与される、薬物放出に好適な剤形に製剤化することができる。

好適な製剤としては、注射用剤形、例えば乳剤、溶液剤、および懸濁液剤、経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣丸剤、散剤、および顆粒剤、局所剤形または経皮吸収剤形、例えばスプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、薬物パッチ、および吸入器、ならびに膣内または直腸剤形、例えば坐薬が挙げられる(がそれに限定されない)。これらの製剤は化合物および好適な賦形剤に従って適切な条件下で調製可能であり、調製方法および調製プロセスは当技術分野において周知であり、例えばRemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)により提供される。

いくつかの態様では、本出願は、上記化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、薬学的組成物は錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、坐薬、注射剤、溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、パッチ剤、ローション剤、液滴剤、リニメント剤、およびスプレー剤である。

EGFRキナーゼ阻害剤としての薬学的組成物の使用
別の局面では、本発明は、薬物の調製および疾患の処置における上記化合物および/または薬学的組成物の使用を提供する。

いくつかの態様では、本発明は、抗腫瘍薬の調製における上記化合物および/または薬学的組成物の使用を提供する。

いくつかの態様では、本出願は、抗腫瘍薬の調製における上記化合物および/または薬学的組成物の使用を提供する。いくつかの態様では、抗腫瘍薬は以下の状態に適用される: 頭頸部がん、黒色腫、膀胱がん、食道がん、未分化大細胞リンパ腫、腎細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、肺がん、肝細胞がん、消化管間質腫瘍、甲状腺がん、胆管癌、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、または中皮腫。

いくつかの態様では、本出願は、対象において腫瘍を処置するための方法であって、該対象に治療有効量の上記化合物または薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供し、ここで対象は哺乳動物であることが好ましく、哺乳動物はヒトであることが好ましい。いくつかの態様では、投与方法は経口投与、粘膜投与、舌下投与、点眼投与、局所投与、非経口投与、直腸投与、大槽投与、膣内投与、腹腔投与、膀胱投与、および鼻腔投与を含む。

本発明の化合物または薬学的組成物は、経口、静脈内注射、鼻腔内、外用薬、筋肉内注射、皮内注射、経皮投与、または皮下経路などの任意の好適な経路を通じて生物に進入しうる。いくつかの態様では、本発明の化合物または薬学的組成物の投与方法は経口投与、粘膜投与、舌下投与、点眼投与、局所投与、非経口投与、直腸投与、大槽投与、膣内投与、腹腔投与、膀胱投与、および鼻腔投与を含む。

いくつかの態様では、本発明の化合物または薬学的組成物を第2の有効物質と同時に投与することで、生物中で相加効果、さらには相乗効果を実現することができる。例えば、本発明の化合物を第2の有効物質と組み合わせて薬学的組成物にしてもよく、独立した組成物中の第2の有効物質と同時に投与してもよく、第2の有効物質と順番に投与してもよい。がんの処置のために本発明の化合物と同時に投与可能な第2の有効物質としては、フルオロウラシル、アドリアマイシン、ダウノルビシン、タモキシフェン、リュープロレリン、ゴセレリン、フルタミド、ニルマイト、フィナステリド、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌ワクチン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンd、ダウノマイシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、アドリアマイシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、ヒドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオロテストステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、タモキシフェン、テニポシド、テストステロン、二塩化チタン、トポテカン、トラスツズマブ、レチノイン酸、ビンブラスチン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ホルミルテトラヒドロ葉酸、ペントスタチン、ミスラマイシン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ポルフィマーナトリウム、リツキシマブ、ストレプトゾトシン、スラミン、リュープロレリン、レバミソール、ロムスチン、ムスタルゲン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、白金、パクリタキセル、パミドロン酸、チオグアニン、チオホスホラミド、クロロメタン、トポテカンフェロセン、トラスツズマブ、レチノイン酸、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンが挙げられるがそれに限定されない。

いくつかの態様では、本発明により提供される化合物を、がんの処置のための非化学的方法と同時に使用することができる。いくつかの態様では、本発明により提供される化合物を放射線療法と同時に適用することができる。いくつかの態様では、本発明により提供される化合物を外科手術、腫瘍温熱療法、超音波集束療法、寒冷療法、またはそれらの組み合わせと併用することができる。

いくつかの態様では、本発明により提供される化合物をステロイドと同時に使用することができる。適切なステロイドとしてはアムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、コルチコステロン、コルチゾン、ヒドロキシプレドニゾン、デキサメタゾン、ジフルオロサトン、ジフルオロメタゾン、ジフルプレドナート、グリチルレチン酸、フルアザコート、フルメタゾン、フルオレノン、フルクロロニド、リデックス、酢酸フルオロリラクサント、フルオロブチルエステル、フルオロコロン、ヒドロキシフルオロアセトン、酢酸フルペロン、酢酸フルプレドニジン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、フッ素プロピオネート、ホルモコータル、プロピオン酸クロベタゾール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、6-メチルプレドニゾン、フロ酸ザイレン、パラメタゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、および25-ジエチルアミン酢酸プレドニゾロンが挙げられるがそれに限定されない。

いくつかの態様では、本発明により提供される化合物を免疫療法剤と同時に使用することができる。適切な免疫療法剤としては腫瘍細胞多剤耐性逆転剤(ベラパミルなどの)、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、サリドマイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、およびモノクローナル抗体が挙げられる。

態様の詳細な説明
実施例1
1,2,6-トリメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩の調製

工程1
tert-ブチル 3,4,5-トリメチルピペラジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル 3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(520mg、2.43mmol)およびTHF(10mL)をアルゴン保護下で100mL三つ口ビンに加え、約0℃に冷却した。NaH(70mg、2.91mmol)をその中に加え、0℃で半時間攪拌した後、CH₃I(690mg、4.86mmol)のTHF(1mL)溶液をその中に滴下した。添加後、反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次に室温に昇温させ、攪拌し続けた。反応をTLCでモニタリングし、反応が完了した後、水50mLおよび酢酸エチル30mLをその中に加え、攪拌して層分離し、水相を酢酸エチル(30mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(50mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物510mgを得た。

工程2
1,2,6-トリメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩

tert-ブチル 3,4,5-トリメチルピペラジン-1-カルボキシレート、ジクロロメタン(10mL)、およびトリフルオロ酢酸(4mL)を順次100mL一つ口ビン中に加え、室温で攪拌し、反応をTLCでモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を減圧濃縮して1,2,6-トリメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩870mg(理論上280mg)を得た。

実施例2
cis 1,2,6-トリメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩の調製

工程1
cis tert-ブチル 3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート

cis 2,6-ジメチルピペラジン(1.0g、8.76mmol)およびジクロロメタン(20mL)を100mL一つ口ビンに加え、0〜5℃に冷却した。トリエチルアミン(2.22g、21.89mmol)をその中に加えた後、(Boc)₂O(1.92g、8.76mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をその中に滴下し、次に反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応をTLCでモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を減圧濃縮し、DCM/MeOH = 30/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して生成物1.9gを得た。

工程2
cis tert-ブチル 3,4,5-トリメチルピペラジン-1-カルボキシレート

cis tert-ブチル 3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレートおよびCH₃Iを出発原料とし、実施例1の工程1の方法に従って化合物を合成した。

工程3
cis 1,2,6-トリメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩

cis tert-ブチル 3,4,5-トリメチルピペラジン-1-カルボキシレートを出発原料とし、実施例1の工程2の方法に従って化合物を合成した。

実施例3
(1S,4S)-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタントリフルオロ酢酸塩の調製

cis tert-ブチル (1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートおよびCH₃Iを出発原料とし、実施例1の方法に従って化合物を合成した。

実施例4
1-エチル-2,6-ジメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩の調製

工程1
tert-ブチル 4-エチル-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル 3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレートおよびC₂H₅Iを出発原料とし、DMFを溶媒とし、温度80℃で7〜8時間とし、実施例1の工程1の方法に従って化合物を合成した。

工程2
1-エチル-2,6-ジメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩

tert-ブチル 4-エチル-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレートを出発原料とし、実施例1の工程2の方法に従って化合物を合成した。

実施例5
(S)-1-エチル-2-メチルピペラジントリフルオロ酢酸塩の調製

tert-ブチル (S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートおよびC₂H₅Iを出発原料として使用した以外は実施例1の方法に従って化合物を合成した。

実施例6
(R)-1-エチル-2-メチルピペラジントリフルオロ酢酸塩の調製

tert-ブチル (R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートおよびC₂H₅Iを出発原料とし、DMFを溶媒として使用した以外は実施例1の方法に従って化合物を合成した。

実施例7
(S)-1,2-ジメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩の調製

tert-ブチル (S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートを出発原料として使用した以外は実施例1の方法に従って化合物を合成した。

実施例8
(R)-1,2-ジメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩の調製

tert-ブチル (R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートを出発原料として使用した以外は実施例1の方法に従って化合物を合成した。

実施例9
(R)-1,3-ジメチルピペラジンの調製

水素化アルミニウムリチウム(1.36g、36mmol)をアルゴン保護下で250mL三つ口ビンに加え、約0℃に冷却した後、THF(100mL)をその中に滴下し、添加が完了した後、tert-ブチル (R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.60g、18mmol)のTHF(10mL)溶液をその中に滴下し、温度を-5〜0℃に維持し、添加が完了した後、温度を60℃に上昇させ、還流下で2時間反応させた。反応をTLCでモニタリングした。出発原料を完全に反応させた後、温度を約0℃に冷却し、水(1.37mL)、水酸化ナトリウム水溶液(2N、1.37mL)、および水(2.74mL)を順次ゆっくりと滴下して反応を停止させ、5分間攪拌し、濾過し、濾過ケークをメタノール15mLで洗浄し、濾液を40℃で濃縮して無色油状物2gを得た。粗生成物を、中性アルミナを吸着剤とし、DCM/MeOH = 20/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、濃縮して無色油状物1.3gを収率65%で得た。

実施例10
N,1-ジメチルピロリジン-3-アミンの調製

tert-ブチル 3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを出発原料として使用した以外は実施例9の方法に従って化合物を合成した。

実施例11
N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル-1-アミンの調製

工程1
tert-ブチルメチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミンカルボキシレート

2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル-1-アミン(1.0g、6.98mmol)およびDCM(15mL)を100mL三つ口ビンに加えた。混合物を氷水浴中で0℃に冷却した。トリメチルアミン(1.41g、13.96mmol)をその中に加え、0.5時間攪拌した後、(Boc)₂O(1.53g、6.98mmol)のDCM(5mL)溶液を滴下した。添加が完了した後、温度を室温に上昇させ、攪拌下で反応させた。反応をTLCでモニタリングした。反応が完了した後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をDCM/MeOH = 30/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して目標化合物1.4gを得た。

工程2
N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル-1-アミン

tert-ブチルメチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミンカルボキシレートを出発原料とし、実施例9の方法に従って化合物を合成した。

実施例12
N-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)エチルアミントリフルオロ酢酸塩

工程1
tert-ブチル (2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミンカルボキシレート

1-(2-アミノエチル)ピペラジン(500mg、3.84mmol)およびTHF(10mL)をアルゴン保護下で100mL三つ口ビンに加え、0〜5℃に冷却した後、(Boc)₂O(1.05g、4.81mmol)のTHF(2mL)溶液をその中に滴下し、添加が完了した後、反応混合物を室温に昇温させ、攪拌下で反応させた。反応をTLCでモニタリングし、反応が完了した後、水50mLおよび酢酸エチル50mLを加え、攪拌して層分離し、水相を酢酸エチル(40mL)で1回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(50mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物891mgを得た。

工程2
tert-ブチルメチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミンカルボキシレート

DMF(10mL)およびNaH(220mg、5.50mmol)をアルゴン保護下で100mL三つ口ビンに加え、氷塩浴中で約0〜5℃に冷却し、tert-ブチル (2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミンカルボキシレート(890mg、3.67mmol)のDMF(5mL)溶液を滴下し、添加が完了した後、反応混合物を0〜5℃で1時間攪拌した。CH₃I(780mg、5.50mmol)のDMF(1mL)溶液を滴下し、添加が完了した後、反応混合物を0〜5℃で1時間攪拌し、次に室温に1日間昇温させて反応させた。TLCを使用して反応をモニタリングし、反応が完了した後、塩化アンモニウム水溶液50mLおよび酢酸エチル40mLを加え、攪拌して層分離し、水相を酢酸エチル(30mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(50mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH = 30/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して140mgを得た。

工程3
N-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)エチルアミントリフルオロ酢酸塩

メチル (2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミンカルボキシレート(130mg、0.54mmol)、ジクロロメタン(3mL)、およびトリフルオロ酢酸(2mL)を100mL一つ口ビン中に順次加え、室温で攪拌し、TLCを使用して反応をモニタリングし、反応が完了した後、反応混合物を減圧濃縮してN-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)エチルアミントリフルオロ酢酸塩148mgを得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。

実施例13
N-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミントリフルオロ酢酸塩の調製

1-(2-アミノエチル)ピロリジンを出発原料として使用した以外は実施例12の方法に従って化合物を合成した。

実施例14
N-メチル-2-モルホリンエチル-1-アミントリフルオロ酢酸塩の調製

工程1
tert-ブチル (2-モルホリンエチル)アミンカルボキシレート
1-(2-アミノエチル)モルホリン(500mg、3.84mmol)、ジオキサン10mL、炭酸ナトリウム(814mg、7.68mmol)、および水(2mL)をアルゴン保護下で100mL三つ口ビンに順次加え、氷塩浴中で0℃に冷却した。(Boc)₂O(992mg、4.55mmol)のジオキサン(1mL)溶液を滴下し、攪拌下で反応させた。TLCを使用して反応をモニタリングし、反応が完了したときに、水(50mL)および酢酸エチル(40mL)をその中に加え、攪拌して層分離し、水相を酢酸エチル(40mL)で1回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(50mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物885mgを得た。

工程2
tert-ブチルメチル(2-モルホリンエチル)アミンカルボキシレート

tert-ブチル (2-モルホリンエチル)アミンカルボキシレートを出発原料として使用した以外は実施例12の工程2の方法に従って化合物を合成した。

工程3
N-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミントリフルオロ酢酸塩

tert-ブチルメチル(2-モルホリンエチル)アミンカルボキシレートを出発原料として使用した以外は実施例12の工程3の方法に従って化合物を合成した。

実施例15
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩の調製

工程1
tert-ブチル 4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート

tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.0g、5.37mmol)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(1.07g、10.7mmol)、およびメタノール(20mL)を100mL一つ口ビンに順次加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(507mg、8.06mmol)を数回に分けて加え、添加が完了した後、酢酸0.5mLを加え、室温で6〜7時間攪拌した。TLCを使用して反応をモニタリングした。反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、水相を酢酸エチル(100mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、濃縮した。粗生成物をDCM/MeOH = 20/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、濃縮して無色油状物1.5gを得た。

工程2
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩

tert-ブチル 4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.5g、5.55mmol)およびジクロロメタン(20mL)を100mL一つ口ビンに加え、トリフルオロ酢酸(6mL)を攪拌下で加え、添加が完了した後、混合物を攪拌下、室温で2〜3時間反応させた。TLCを使用して反応をモニタリングした。反応が完了した後、濃縮し、メチルtert-ブチルエーテルで析出させ、5分間攪拌し、濾過し、濾過ケークを乾燥させて白色固体1.75gを得た。

実施例16
N1-(tert-ブチル)-N2-メチルエタン-1,2-ジアミンの調製

N-Boc-(メチルアミノ)アセトアルデヒドおよびtert-ブチルアミンを出発原料として使用し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用し、トリクロロメタンを溶媒として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例17
1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩の調製

N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドンおよび1-メチルピペラジンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例18
1-メチル-4,4'-ビピペリジン塩酸塩の調製

工程1
トリフルオロメタンスルホン酸1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルエステル

THF(30mL)をアルゴン保護下で250mL三つ口ビンに加え、-78℃に冷却し、LDA(30.4mL、60.8mmol)を滴下し、温度を-78℃に維持し、1-メチルピペリジン-4-オン(4.0mL、30.4mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下し、添加が完了した後、混合物を-10℃に30分間昇温させて反応させた。反応混合物を-78℃に冷却し、N,N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アニリン(16.29g、45.63mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下し、添加が完了した後、混合物を室温に1〜2時間昇温させて反応させた。TLCを使用して反応をモニタリングした。反応が完了した後、反応物を濃縮した。粗生成物をPE/EA=5/1(中性アルミナ)を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、濃縮して淡黄色油状物8.0gを収率74.07%で得た。

工程2
tert-ブチル 1'-メチル-1',2',3,3',6,6'-ヘキサヒドロ-(4,4'-ビピリジン)-1(2H)-カルボキシレート

トリフルオロメタンスルホン酸1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルエステル(1.0g、4.08mmol)、N-tert-ブトキシカルボニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(2.5g、8.1mmol)、炭酸ナトリウム(865mg、8.1mmol)、Pd(PPh₃)₄(940mg、0.81mmol)、トルエン(24mL)、エタノール(4mL)、および水(4mL)を100mL一つ口ビンに順次加え、添加が完了した後、反応混合物を120℃に7〜8時間加熱して反応させた。TLCを使用して反応をモニタリングした。反応が完了した後、水5mLを加え、水相を酢酸エチル(100mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、濃縮した。粗生成物をDCM/MeOH = 10/1で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、濃縮して淡黄色油状物500mgを収率44.24%で得た。

工程3
tert-ブチル 1'-メチル-(4,4'-ビピペリジン)-1-カルボキシレート

tert-ブチル 1'-メチル-1',2',3,3',6,6'-ヘキサヒドロ-(4,4'-ビピリジン)-1(2H)-カルボキシレート(500mg、1.79mmol)およびメタノール(20mL)を100mL一つ口ビンに順次加え、Pd/C(200mg、50%)を攪拌下で加え、添加が完了した後、混合物を水素圧下にて攪拌下、室温で14〜16時間反応させ、濾過し、濾液を濃縮して黄色油状物450mgを収率88.75%で得た。

工程4
1-メチル-4,4'-ビピペリジン塩酸塩

tert-ブチル 1'-メチル-(4,4'-ビピペリジン)-1-カルボキシレート(450mg、1.59mmol)およびジクロロメタン(10mL)を100mL一つ口ビンに加えた後、トリフルオロ酢酸(5mL)を攪拌下でゆっくりと加え、添加が完了した後、混合物を攪拌下、室温で2〜3時間反応させた。反応物を濃縮した。メチルtert-ブチルエーテル(20mL)および濃塩酸(2mL)を残渣に加え、濃縮して白色様固体380mgを収率93.82%で得た。

実施例19
N,1-ジメチルピペリジン-3-アミンの調製

tert-ブチル 3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを出発原料として使用した以外は実施例9の方法に従って化合物を合成した。

実施例20
N,1'-ジメチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-アミンの調製

工程1
tert-ブチル (1'-メチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)アミノカルボキシレート

tert-ブチルピペリジン-4-イルアミノカルボキシレートおよび1-メチル-ピペリジン-4-オンを出発原料として使用した以外は実施例15の工程1の方法に従って化合物を合成した。

工程2
N,1'-ジメチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-アミン

tert-ブチル (1'-メチル-[1,4'-ビピペリジン]-4-イル)アミノカルボキシレートを出発原料として使用した以外は実施例9の方法に従って化合物を合成した。

実施例21
N1,N1,N4-トリメチル-シクロヘキサン-1,4-ジアミンの調製

tert-ブチル (4-オキシシクロヘキシル)アミンカルボキシレートおよびジメチルアミン塩酸塩を出発原料として使用した以外は実施例20の方法に従って化合物を合成した。

実施例22
N-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサン-1-アミン

tert-ブチル (4-オキシシクロヘキシル)アミンカルボキシレートおよび1-メチルピペラジンを出発原料として使用した以外は実施例20の方法に従って化合物を合成した。

実施例23
N-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロヘキシル-1-アミン

工程1
tert-ブチル (4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シクロヘキシル-3-エン-1-イル)アミノカルボキシレート

N-tert-ブトキシカルボニル-シクロヘキシル-3-エンアミノ-4-ボロン酸ピナコールエステルおよび1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネートを出発原料として使用した以外は実施例18の工程2の方法に従って化合物を合成した。

工程2
tert-ブチル (4-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロヘキシル)アミノカルボキシレート

tert-ブチル (4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シクロヘキシル-3-エン-1-イル)アミノカルボキシレートを出発原料として使用した以外は実施例18の工程3の方法に従って化合物を合成した。

工程3
N-メチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロヘキシル-1-アミン

tert-ブチル (4-(1-メチルピペリジン-4-イル)シクロヘキシル)アミノカルボキシレートを出発原料として使用した以外は実施例9の方法に従って化合物を合成した。

実施例24
N-メチル-N-(2-(メチルアミノ)エチル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩

工程1
tert-ブチルメチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノカルボキシレート

N1,N2-ジメチルエチル-1,2-ジアミン(4g、45mmol)を100mL一つ口ビンに加え、氷水浴中で約0℃に冷却した後、(Boc)₂O(5g、23mmol)のDCM(20mL)溶液を滴下し、添加が完了した後、混合物を25℃に昇温させ、攪拌下で4時間反応させ、反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウムを残渣に加え、酢酸エチル(30mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(20mLx3)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH = 30/1で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して黄色油状物2.1gを得た。

工程2
tert-ブチルメチル(2-(N-メチルアセトアミノ)エチル)アミノカルボキシレート

tert-ブチルメチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノカルボキシレート(2.15g、11.4mmol)、DCM(10mL)、およびトリメチルアミン(2.3g、23mmol)を100mL三つ口ビンに順次加え、氷塩浴中で-5〜0℃に冷却した後、無水酢酸(1.4g、14.7mmol)を滴下し、添加が完了した後、混合物を25℃に昇温させ、攪拌下で1時間反応させた。水(20mL)を反応混合物に加え、DCM(30mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(20mLx3)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH = 50/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して黄色油状物2.3gを得た。

工程3
N-メチル-N-(2-(メチルアミノ)エチル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩

tert-ブチルメチル(2-(N-メチルアセトアミド)エチル)アミノカルボキシレート(2.4g、0.01mol)およびDCM(10mL)を100mL一つ口ビンに加え、トリフルオロ酢酸(3.0g、0.026mol)を攪拌下で滴下し、攪拌下、25℃で3時間反応させた。反応混合物を50℃で減圧濃縮し、無水エタノール(10mLx2)を加え、2回濃縮し、メチルtert-ブチルエーテルを残渣に加え、攪拌し、濾過し、濾過ケークを減圧乾燥させて緑色油状物3.1gを得た。

実施例25
tert-ブチルシクロプロピル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノカルボキシレート

工程1
N-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)フタルイミド

N-(2-アセトアルデヒド)フタルイミド、シクロプロピルアミン(663mg、11.6mmol)、およびトリクロロメタン(30mL)を100mL一つ口ビンに加え、室温で1時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.73g、31.7mmol)を加え、添加が完了した後、混合物を室温で5〜6時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpHをpH＞8に調整し、水相をDCM(100mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH = 50/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して淡黄色固体1.0gを収率28.7%で得た。

工程2
tert-ブチルシクロプロピル(2-(フタルイミド-2-イル)エチル)アミノカルボキシレート

N-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)フタルイミド(1.0g、4.34mmol)、DCM(20mL)、DIPEA(616mg、4.78mmol)、および(Boc)₂O(1.04g、4.78mmol)を100mL一つ口ビンに加えた。混合物を25℃で3〜4時間攪拌した。水(50mL)を反応混合物に加え、DCM(30mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(20mLx3)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、減圧濾過し、濾液を45℃で減圧濃縮して粗生成物を得て、これをDCM/MeOH = 50/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して白色固体1.0gを収率69.9%で得た。

工程3
tert-ブチル (2-アミノエチル)(シクロプロピル)アミノカルボキシレート

tert-ブチルシクロプロピル(2-(フタルイミド-2-イル)エチル)アミノカルボキシレート(1.0g、3.0mmol)および無水エタノール(100mL)を100mL一つ口ビンに順次加えた後、ヒドラジン水和物(1.89g、30mmol)を攪拌下でその中に加え、混合物を攪拌下、25℃で2〜3時間反応させ、濾過し、濾液を45℃で減圧濃縮して黄色油状物700mgを収率115%で得た。

工程4
tert-ブチルシクロプロピル(2-ホルミルアミノエチル)アミノカルボキシレート

tert-ブチル (2-アミノエチル)(シクロプロピル)アミノカルボキシレート(650mg、3.25mmol)およびギ酸エチル(15mL)を100mL一つ口ビンに加え、攪拌下、25℃で15時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮して黄色油状物700mgを収率94.5%で得た。

工程5
tert-ブチルシクロプロピル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノカルボキシレート

tert-ブチルシクロプロピル(2-ホルミルアミノエチル)アミノカルボキシレート(700mg、3.07mmol)およびテトラヒドロフラン(15mL)をアルゴン保護下で100mL一つ口ビンに順次加え、BH₃(Me₂S)(3mL)をゆっくりと滴下した後、65℃に加熱した。反応混合物を3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。無水エタノール(15mL)および炭酸カリウム(1.0g)を残渣に加え、25℃で15時間攪拌して反応させた。濾過し、濾液を減圧濃縮し、水(30mL)を残渣に加え、水相を酢酸エチル(50mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH = 30/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して淡黄色油状物210mgを収率31.9%で得た。

実施例26
2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-N-メチルエタン-1-アミン

tert-ブチルメチル(2-オキソエチル)アミノカルボキシレートおよび3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例27
N-メチル-N-(3-(メチルアミノ)プロピル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩

N1,N3-ジメチルプロピル-1,3-ジアミンを出発原料として使用した以外は実施例24の方法に従って化合物を合成した。

実施例28
tert-ブチルイソプロピル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノカルボキシレート

工程1
2-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)フタルイミド

N-イソプロピルエチレンジアミン、無水フタル酸(4.5g、0.03mol)、p-トルエンスルホン酸(500mg、3mmol)、およびトルエン(20mL)を100mL三つ口ビンに順次加え、還流下で115℃に4時間加熱して反応させた。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpHをpH＞8に調整し、酢酸エチル(30mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(20mLx3)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過した後、濾液を45℃で減圧濃縮して淡黄色油状物4.2gを得た。

工程2、3、4、5
tert-ブチルイソプロピル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノカルボキシレート

2-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)フタルイミドを出発原料として使用した以外は実施例25の工程2、3、4、および5の方法に従って化合物を合成した。

実施例29
N1,N1-ジイソプロピル-N2-メチルエチレンジアミン

N1,N1-ジイソプロピルエチレンジアミンを出発原料として使用した以外は実施例11の方法に従って化合物を合成した。

実施例30
1-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル-2-イル)ピペラジン

工程1
tert-ブチル 4-(1-エトキシ-2-メチル-1-オキソプロピル-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート(2.5g、13.4mmol)、炭酸カリウム(2.78g、20.1mmol)、およびDMF(60mL)を100mL一つ口ビンに順次加え、10分間攪拌した後、エチル 2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(2.86g、14.7mmol)をその中に加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。水(100mL)を反応混合物に加え、水相を酢酸エチル(100mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH = 30/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を収集し、減圧濃縮して黄色油状物1.0gを収率30.3%で得た。

工程2
tert-ブチル 4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル 4-(1-エトキシ-2-メチル-1-オキソ-プロピル-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.22g、4.06mmol)およびテトラヒドロフラン(40mL)をアルゴン保護下で100mL三つ口ビン中に順次加え、氷水浴中で0℃に冷却した後、水素化アルミニウムリチウム(310mg、8.13mmol)のテトラヒドロフラン溶液をその中に滴下し、攪拌下、0℃で2時間反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、水相をDCM(100mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH = 20/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)で精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して無色油状物1.0gを収率96.2%で得た。

工程3
tert-ブチル (1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル 4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(780mg、3.02mmol)、イミダゾール(617mg、9.06mmol)、およびDMF(20mL)をアルゴン保護下で100mL一つ口ビンに順次加え、すべての材料が攪拌下で溶解した後、tert-ブチルジメチルクロロシラン(1.0g、6.04mmol)をその中に加え、反応混合物を油浴中で80℃に加熱し、攪拌下で4〜5時間反応させた。室温に冷却し、水(50mL)を反応混合物に加え、水相を酢酸エチル(80mLx3)で3回抽出した後、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH = 20/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して淡黄色油状物1.4gを収率125%で得た。

工程4
1-(1-(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル-2-イル)ピペラジン

tert-ブチル (1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルプロピル-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.4g、3.76mmol)およびDCM(20mL)を100mL一つ口ビンに順次加え、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(5mL)をその中に滴下し、混合物を0℃で4〜5時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウムをその中に加えてpHをpH＞7に調整し、水相をDCM(80mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して淡黄色油状物1.0gを収率98.0%で得た。

実施例31
(2S,6R)-1,2,6-トリメチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩

(2R,6S)-1,2,6-トリメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩およびN-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例32
1-イソプロピル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩

1-イソプロピルピペラジンおよびN-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例33
アリル (2R,6S)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩

工程1
4-(tert-ブチル)(2R,6S)-2,6-ジメチルピペラジン-1,4-ジカルボン酸1-アリルエステル

tert-ブチル cis-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(2g、9.34mmol)、ピリジン(1.47g、18.6mmol)、およびDCM(10mL)を100mL三つ口ビンに順次加え、0℃に冷却した後、クロロギ酸アリル(1.68g、14mmol)のDCM溶液をその中に滴下し、室温に終夜昇温させて反応させた。水(20mL)を反応混合物に加え、層分離した後、有機相を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をPE/EA = 5/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して無色油状物1.2gを収率43.2%で得た。

工程2
アリル (2R,6S)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩

4-(tert-ブチル)(2R,6S)-2,6-ジメチルピペラジン-1,4-ジカルボン酸-1-アリルエステル(1.1g、3.69mmol)およびDCM(10mL)を100mL一つ口ビン中に順次加えた後、トリフルオロ酢酸(5mL)を攪拌下でその中に加え、室温で2〜3時間反応させ、反応混合物を減圧濃縮した。濃塩酸(1mL)およびエタノール(5mL)をその中に加え、濃縮し続けた。イソプロピルエーテル(10mL)を残渣に加え、10分間攪拌し、濾過し、濾過ケークを乾燥させて黄色固体640mgを収率74.15%で得た。

実施例34
N1-エチル-N1,N2-ジメチルエチレンジアミン塩酸塩

N1,N2-ジメチルエチレンジアミンを出発原料として使用した以外は実施例2の方法に従って化合物を合成した。

実施例35
cis-2,6-ジメチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリントリフルオロ酢酸塩

cis-2,6-ジメチルモルホリンおよびN-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例36
3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-メチルプロパン-1-アミン

3-(メチルアミノ)プロパノールを出発原料として使用した以外は実施例30の工程3の方法に従って化合物を合成した。

実施例37
4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペリジン

2-(ピペリジン-4-イル)エタン-1-オールを出発原料として使用した以外は実施例30の工程3の方法に従って化合物を合成した。

実施例38
(R)-N,1-ジメチルピロリジン-3-アミン

tert-ブチル (R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートを出発原料として使用した以外は実施例11の方法に従って化合物を合成した。

実施例39
N-メチル-2-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)エチルアミントリフルオロ酢酸塩

N-Boc-(メチルアミノ)アセトアルデヒドおよび(2S,6R)-1,2,6-トリメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩を出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例40
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-N-メチルエチルアミン塩酸塩

N-Boc-(メチルアミノ)アセトアルデヒドおよび1-シクロプロピルピペラジンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例41
1-(4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル-1-オン塩酸塩

1-(ピペラジン-1-イル)アセトンおよびN-Boc-4-ピペリドンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例42

1-(ピペラジン-1-イル)アセトンおよびN-Boc-(メチルアミノ)アセトアルデヒドを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例43
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン

1-メチル-4-ピペリドンおよびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例44
2-(ジメチルアミノ)-1-(ピペラジン-1-イル)アセトン塩酸塩

工程1
N,N-ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩

N,N-ジメチルグリシン(1g、10mmol)、アセトニトリル(15mL)、およびDMF(5d)をアルゴン保護下で100mL三つ口ビンに順次加えた後、塩化オキサリル(1.23g、10mmol)をその中に室温で滴下し、油浴中で30℃に3時間昇温させて反応させた。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をさらに処理せずに次の工程に直接使用した。

工程2〜3
2-(ジメチルアミノ)-1-(ピペラジン-1-イル)アセトン塩酸塩

N,N-ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを出発原料として使用した以外は実施例33の方法に従って化合物を合成した。

実施例45
N,N-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩

工程1
tert-ブチル 4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート

N,N-ジメチル-2-クロロアセトアミド(200mg、1.65mmol)、THF(10mL)、トリエチルアミン(334mg、2当量)、およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(337mg、1.1当量)を100mL一つ口ビンに順次加え、攪拌下、室温で反応させた。TLCを使用して反応をモニタリングし、反応が完了したときに、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 20/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して410mgを得た。

工程2
N,N-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩

tert-ブチル 4-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート、DCM(10mL)、およびトリフルオロ酢酸(2mL)を100mL一つ口ビンに順次加え、攪拌下、室温で反応させ、TLCを使用して反応をモニタリングし、反応が完了したときに、反応混合物を減圧濃縮してトリフルオロ酢酸塩600mgを得た。

実施例46
4-(ジエチルアミノ)ピペリジン

ジエチルアミンおよびN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例47
アリルイソプロピル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノカルボキシレート塩酸塩

工程1
tert-ブチル (2-(イソプロピルアミノ)エチル)(メチル)カルバメート

イソプロピルアミンおよびN-Boc-(メチルアミノ)アセトアルデヒドを出発原料として使用した以外は実施例15の工程1の方法に従って化合物を合成した。

工程2〜3
アリルイソプロピル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノカルボキシレート塩酸塩

tert-ブチル (2-(イソプロピルアミノ)エチル)(メチル)カルバメートおよびクロロギ酸アリルを出発原料として使用した以外は実施例33の方法に従って化合物を合成した。

実施例48
N1-イソプロピル-N1,N2-ジメチルエチレンジアミン

工程1
tert-ブチルメチル(2-(イソプロピルアミノ)エチル)カルバメート

工程2、3
N1-イソプロピル-N1,N2-ジメチルエチレンジアミン

tert-ブチルメチル(2-(イソプロピルアミノ)エチル)カルバメートおよびCH₃Iを出発原料として使用した以外は実施例2の工程2、3の方法に従って化合物を合成した。

実施例49
N,1,2,6-テトラメチルピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩

工程1
tert-ブチル (2,6-ジメチルピリジン-4-イル)カルバメート

2,6-ジメチルピリジン-4-アミン(1g、8.2mmol)、DCM(20mL)、トリメチルアミン(1.66g、16.4mmol)、およびDMAP(0.1g、0.82mmol)を100mL三つ口ビンに順次加えた後、(Boc)₂O(1.79g、8.2mmol)のDCM(5mL)溶液を攪拌下、室温で滴下し、添加が完了した後、混合物を攪拌下、室温で1〜2時間反応させた。水(50mL)およびDCM(30mL)を反応混合物中に加え、濾過し、濾液を層分離し、水相をDCMで2回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 25/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して白色固体750mgを得た。

工程2
tert-ブチル (2,6-ジメチルピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート

DMF(30mL)およびNaH(406mg、10.13mmol)をアルゴン保護下で100mL三つ口ビンに順次加え、氷水浴中で0〜5℃に冷却した後、tert-ブチル (2,6-ジメチルピリジン-4-イル)カルバメート(750mg、3.38mmol)のDMF(5mL)溶液をその中に滴下し、添加が完了した後、混合物を0〜5℃で1時間反応させた。CH₃I(720mg、1.5当量)のDMF(5mL)溶液をその中に滴下した後、混合物を室温に昇温させ、攪拌下で1〜2時間反応させた。反応が完了したときに、反応混合物を0〜10℃に冷却し、水(15mL)をその中に滴下し、酢酸エチル(20mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して淡黄色液体900mgを得た。

工程3
4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-1,2,6-トリメチルピリジニウム

tert-ブチル (2,6-ジメチルピリジン-4-イル)(メチル)カルバメート(400mg、1.69mmol)、DMF(10mL)、およびCH₃I(1.2g、8.47mmol)50mL封管に順次加え、油浴中で75〜80℃に加熱し、7〜8時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、さらに精製せずに次の工程に直接適用した。

工程4
tert-ブチル (1,2,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-4-イル)(メチル)カルバメート

前工程から誘導された反応混合物、エタノール(30mL)、および水(3mL)を250mL三つ口ビンに順次加え、氷水浴中で0〜5℃に冷却した後、NaBH₄(241mg、6.37mmol)をその中に数回に分けて加え、室温に昇温させ、攪拌下で終夜反応させた。水(50mL)を反応混合物に加え、酢酸エチル(50mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して油状物110mgを得た。

工程5
tert-ブチル (1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート

tert-ブチル (1,2,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-4-イル)(メチル)カルバメート(110mg、0.43mmol)、メタノール(10mL)、およびPd/C(20mg)を100mL一つ口ビンに順次加え、水素を3回置換し、混合物を攪拌下、室温で2〜3時間反応させた。次に混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物115mgを得た。

工程6
N,1,2,6-テトラメチルピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩

tert-ブチル (1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート(115mg、0.45mmol)およびDCM(5mL)を100mL三つ口ビンに順次加えた後、トリフルオロ酢酸(3mL)をその中に室温で滴下し、添加が完了した後、混合物を室温で攪拌した。反応が完了したときに、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、減圧濃縮し続けて残渣180mgを得て、残渣をさらに精製せずに次の工程に直接適用した。

実施例50
1-イソプロピル-N-メチルピペリジン-4-アミン

tert-ブチルメチル(ピペリジン-4-イル)カルバメートおよびアセトンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例51
4-ピペリジノピペリジン

N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドンおよびピペリジンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例52
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン

1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジンを出発原料として使用した以外は実施例30の工程3の方法に従って化合物を合成した。

実施例53
N,N-ジエチル-N'-メチルエチレンジアミントリフルオロ酢酸塩

エチレンジアミンおよびN-Boc-(メチルアミノ)アセトアルデヒドを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例54
1-ヒドロキシエチルピペリジン

2-ブロモエタノール(1g)およびDCM(24mL)を100mL三つ口ビンに加えた後、ピペリジン(2mL)を攪拌下でその中に加え、室温で終夜反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、tert-ブチルメチルエーテル(10mL)を残渣に加え、攪拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して570mgを得た。

実施例55
N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチルアミントリフルオロ酢酸塩

N-Boc-(メチルアミノ)アセトアルデヒドおよびメチルピペラジンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例56
N-イソプロピル-N,N'-ジメチルエチレンジアミン塩酸塩

N,N'-ジメチルエチレンジアミンを出発原料として使用した以外は実施例2の方法に従って化合物を合成した。

実施例57
4-(3-メトキシピロリジン-1-イル)ピペリジン

3-メトキシピロリジンおよびN-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例58
4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピペリジン塩酸塩

4-メトキシピペリジンおよびN-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例59
4-(3-メトキシアクリジン-1-イル)ピペリジン

3-メトキシアクリジン塩酸塩およびN-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例60
4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)ピペリジン

テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンを出発原料として使用した以外は実施例18の方法に従って化合物を合成した。

実施例61
1-(オキセタン-3-イル)-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩

1-(オキセタン-3-イル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩およびN-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例62
1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン

工程1
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-ブロモブタンアミド

1-ベンジルピペリジン-4-アミン(2.5g、1.0当量)、DCM(30mL)、およびピリジン(1.5当量)を100mL三つ口ビンに順次加え、0℃に冷却した後、塩化4-ブロモブチリル(1.2当量)をその中に滴下し、0℃で反応させ、TLCを使用して反応をモニタリングした。反応が完了したときに、飽和炭酸カリウム(30mL)を加え、DCM(30mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 80/1→25/1の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して油状物4gを得た。

工程2
1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン

N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-ブロモブタンアミド(4g、1.0当量)およびTHF(30mL)を100mL一つ口ビンに加え、0℃に冷却した後、水素化ナトリウム(2.0当量)を数回に分けて加え、反応液を室温で攪拌し、TLCでモニタリングした。飽和炭酸カリウム(30mL)を加えて反応を停止させ、DCM(30mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 100/1→25/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して油状物1.6gを得た。

工程3
1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン

1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン(1.6g、1.0当量)およびメタノール(30mL)を100mL一つ口ビンに加え、攪拌下で溶解させた後、10% Pd/Cおよびギ酸アンモニウム(6.5当量)を加え、加熱して還流させ、TLCを使用して反応をモニタリングし、濾過し、濾液を減圧濃縮して油状残渣1.1gを得て、これを次の工程に直接適用した。

実施例63
1-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)ピペラジン

ジヒドロフラン-3(2H)-オンおよびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例64
1-(3-メトキシシクロペンチル)ピペラジン

工程1
tert-ブチル 4-(3-オキソシクロペンタ-1-エン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート

1,3-シクロペンタンジオン(7g、38mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(7.4g、75mmol)、およびDCM(100mL)を250mL一つ口ビンに順次加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して白色固体12gを得た。

工程2
tert-ブチル 4-(3-ヒドロキシシクロペンチル)ピペラジン-1-カルボキシレート

水素化アルミニウムリチウム(6.8g、180mmol)およびテトラヒドロフラン(200mL)を1L三つ口ビンに加え、氷塩浴中で-5〜0℃に冷却した後、tert-ブチル 4-(3-オキソシクロペンタ-1-エン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(12g、45mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を滴下し、0℃で30分間反応させた。氷塩浴中、-5〜0℃で水を反応混合物にゆっくりと滴下し、DCM(50mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(100mLx3)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、減圧濾過し、濾液を45℃で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して赤褐色固体1.76gを得た。

工程3
tert-ブチル 4-(3-メトキシシクロペンチル)ピペラジン-1-カルボキシレート

tert-ブチル 4-(3-ヒドロキシシクロペンチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.73g、6.4mmol)およびDMF(50mL)を100mL一つ口ビンに加え、攪拌して溶解させ、氷塩浴中で-5〜0℃に冷却した後、ナトリウムtert-ブトキシド(1.23g、12.8mmol)を数回に分けて加え、この温度で30分間反応させた。水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(20mLx3)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、減圧濾過した後、濾液を45℃で減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 50/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して黄色油状物1.25gを得た。

工程4
1-(3-メトキシシクロペンチル)ピペラジン

tert-ブチル 4-(3-メトキシシクロペンチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.25g、4.4mmol)およびDCM(20mL)を100mL一つ口ビンに加え、攪拌して溶解させた後、トリフルオロ酢酸(10g、88mmol)を滴下し、室温で2時間反応させた。反応混合物を50℃で減圧濃縮し、無水エタノール(10mL)を残渣に加えた後、50℃で減圧濃縮し、イソプロピルエーテルを残渣に加え、室温で1時間攪拌し、白色固体を析出させ、濾過し、濾過ケークを50℃で乾燥させて白色固体1.6gを得た。

実施例65
1-(オキセタン-3-イル)ピペラジントリフルオロ酢酸塩

3-オキセタノンおよび1-Boc-ピペラジンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例66
N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩

4-N-tert-ブトキシカルボニル-4-N-メチルアミノピペリジンおよびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンを出発原料として使用した以外は実施例15の方法に従って化合物を合成した。

実施例67
1-(2-メトキシエチル)-N-メチルピロリジン-3-アミン

tert-ブチルメチル(ピロリジン-3-イル)カルバメートおよび1-ブロモ-2-メトキシエタンを出発原料として使用した以外は実施例45の方法に従って化合物を合成した。

実施例68
1-(2-メトキシエチル)-N-メチルピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩

tert-ブチルメチル(ピペリジン-4-イル)カルバメートおよび1-ブロモ-2-メトキシエタンを出発原料として使用した以外は実施例45の方法に従って化合物を合成した。

実施例69
1-N-エチル-N-メチルピペラジン-4-アミン

tert-ブチルメチル(ピペリジン-4-イル)カルバメートおよびヨードエタンを出発原料として使用した以外は実施例1の方法に従って化合物を合成した。

実施例70
1-メチル-6-(トリフルオロメチル)インドール-5-ボロン酸ピナコールエステルの調製

工程1
2-メチル-5-(トリフルオロメチル)アニリン

1-メチル-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(3g、14mmol)、エタノール(30mL)、およびPd/C(100mg)を100mL一つ口ビンに順次加えた。混合物を水素圧下、室温で12〜14時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮して淡黄色油状物2.6gを収率101.5%で得た。

工程2
4-ブロモ-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)アニリン

2-メチル-5-(トリフルオロメチル)アニリン(2.6g、14mmol)およびアセトニトリル(40mL)を100mL一つ口ビンに順次加え、10℃に冷却した後、NBS(2.9g、16mmol)を数回に分けて加えた。添加が完了したときに、混合物を25℃で1.5時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液50mLを加えて反応を停止させ、水相を酢酸エチル(80mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をPE/EA = 6/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して淡黄色油状物3.43gを収率91.5%で得た。

工程3
5-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール

4-ブロモ-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)アニリン(3.43g、13.55mmol)および酢酸(130mL)を100mL一つ口ビンに順次加えた後、亜硝酸ナトリウム(1.02g、14.91mmol)の水(3.5mL)溶液をその中に滴下した。添加が完了した後、混合物を室温で12〜14時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム(PH＞7)を加え、濾過し、濾過ケークを収集し、石油エーテル30mLで析出させ、20分間攪拌し、濾過し、乾燥させて淡黄色固体2.2gを収率61.6%で得た。

工程4
5-ブロモ-1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール

5-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(2.2g、8.33mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)を100mL三つ口ビンに順次加え、0℃に冷却した後、水素化ナトリウム(433mg、10.83mmol)をその中に加えた。添加が完了した後、混合物を0℃で30分間反応させた。ヨードメタン(1.77g、12.5mmol)のTHF(4mL)溶液を滴下し、その間、混合物の温度を0℃に維持し、添加が完了した後、混合物を室温に昇温させ、攪拌下で2時間反応させた。次に水20mLを加えて反応液を反応停止させ、水相を酢酸エチル(60mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をPE/EA = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、濃縮して淡黄色固体600mgを収率26.1%で得た。

工程5
1-メチル-6-(トリフルオロメチル)インドール-5-ボロン酸ピナコールエステル

5-ブロモ-1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(500mg、1.79mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(685.2mg、2.69mmol)、酢酸カリウム(352.5mg、3.58mmol)、Pd(dppf)Cl₂(131.6mg、0.179mmol)、および1,4-ジオキサン(15mL)をアルゴン保護下で100mL一つ口ビンに順次加え、添加が完了した後、混合物を100℃に7時間加熱して反応させた。次に反応混合物を室温に冷却し、水20mLをその中に加え、水相を酢酸エチル(50mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をPE/EA = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、濃縮して淡黄色油状物300mgを収率51.1%で得た。

実施例71
1-メチル-7-フルオロインドール-5-ボロン酸ピナコールエステルの調製

工程1
5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド

2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(1g、7.04mmol)および濃硫酸(50mL)を100mL三つ口ビンに順次加え、室温で攪拌して黄褐色溶液を得た。次にNBS(1.05g、5.90mmol)を数回に分けてゆっくりと加え、添加が完了した後、混合物を45〜50℃に2〜3時間加熱して反応させた。反応混合物を氷水200mLにゆっくりと滴下し、酢酸エチル(50mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して生成物280mgを得た。材料を再利用した。

工程2
5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール

5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(200mg)およびヒドラジン水和物(10mL)を100mL三つ口ビンに順次加え、攪拌下で100〜110℃に3〜4時間加熱して反応させ、室温に冷却した後、水30mLおよび酢酸エチル30mLをその中に加え、攪拌して層分離し、水相を酢酸エチル(20mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(30mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、次に粗生成物をPE/EA = 4/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、濃縮して32mgを得た。

工程3
1-メチル-5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール

5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドールを出発原料として使用した以外は実施例70の工程4の方法に従って化合物を合成した。

工程4
1-メチル-7-フルオロインドール-5-ボロン酸ピナコールエステル

1-メチル-5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドールを出発原料として使用した以外は実施例70の工程5の方法に従って化合物を合成した。

実施例72
1-メチル-7-(トリフルオロメチル)インドール-5-ボロン酸ピナコールエステルの調製

2-メチル-6-(トリフルオロメチル)アニリンを出発原料として使用した以外は実施例70の工程2〜5の方法に従って化合物を合成した。

実施例73
1-メチル-6-フルオロインドール-5-ボロン酸ピナコールエステルの調製

4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルアニリンを出発原料として使用した以外は実施例70の工程3〜5の方法に従って化合物を合成した。

実施例74
1,3-ジメチルインドール-6-ボロン酸ピナコールエステルの調製

6-ブロモ-3-メチル-1H-インドールを出発原料として使用した以外は実施例70の工程4、5の方法に従って化合物を合成した。

実施例75
1-メチル-3-フルオロインドール-6-ボロン酸ピナコールエステルの調製

工程1
1-メチル-6-ブロモ-3-フルオロ-1H-インドール

6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール(2g、9.48mmol)、Selectfluor(フッ素化試薬)(4.4g、12.32mmol)、およびアセトニトリル(40mL)を100mL一つ口ビンに順次加え、油浴中で100℃に加熱し、攪拌下で反応させた。TLCを使用して反応をモニタリングした。反応が完了したときに、混合物を室温に冷却し、水(60mL)および酢酸エチル(80mL)をその中に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水(50mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させた。濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をPE/EA = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して白色固体620mgを得た。

工程2
1-メチル-3-フルオロインドール-6-ボロン酸ピナコールエステル

1-メチル-6-ブロモ-3-フルオロ-1H-インドールを出発原料として使用した以外は実施例70の工程5の方法に従って化合物を合成した。

実施例76
2-メチル-2H-インドール-6-ボロン酸ピナコールエステルの調製

6-ブロモ-2-メチル-2H-インドールを出発原料として使用した以外は実施例70の工程5の方法に従って化合物を合成した。

実施例77
ベンゾチアゾール-5-ボロン酸ピナコールエステルの調製

5-ブロモベンゾチアゾールを出発原料として使用し、DMFを溶媒として使用した以外は実施例70の工程5の方法に従って化合物を合成した。

実施例78
ベンゾチアゾール-6-ボロン酸ピナコールエステルの調製

6-ブロモベンゾチアゾールを出発原料として使用し、DMFを溶媒として使用した以外は実施例70の工程5の方法に従って化合物を合成した。

実施例79
2-メチル-ベンゾチアゾール-6-ボロン酸ピナコールエステルの調製

6-ブロモ-2-メチルベンゾチアゾールを出発原料として使用した以外は実施例70の工程5の方法に従って化合物を合成した。

実施例80
1-エチルインドール-5-ホウ酸ピナコールエステルの調製

5-ブロモインドールおよびC₂H₅Iを出発原料として使用した以外は実施例70の工程4、5の方法に従って化合物を合成した。

実施例81
1-イソプロピルインドール-5-ホウ酸ピナコールエステルの調製

5-ブロモインドールおよびヨードイソプロパンを出発原料として使用した以外は実施例70の工程4、5の方法に従って化合物を合成した。

実施例82
1-イソプロピルインドール-6-ホウ酸ピナコールエステルの調製

6-ブロモインドールおよびヨードイソプロパンを出発原料として使用した以外は実施例70の工程4、5の方法に従って化合物を合成した。

実施例83
4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-2-メトキシ-5-ニトロアニリン

2-(ジメチルアミノ)エタノール(718mg、8.06mmol)およびDMF(30mL)を100mL三つ口ビンに加え、氷水浴中で0〜5℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(1.5g、13.4mmol)を数回に分けてその中に加え、同温で30分間反応させた後、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(500mg、2.69mmol)をその中に加え、この温度で20分間反応させた。反応が完了するまでTLCを使用して反応をモニタリングした後、混合物を室温に冷却した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(20mLx3)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して褐色油状物265mgを得た。

実施例84
N-(4-アミノ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルアセトアミド

工程1
tert-ブチル (4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート

4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(5g、27mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.33g、2.7mmol)、およびDCM(50mL)を250mL一つ口ビンに加え、10分間攪拌した後、トリメチルアミン(5.4g、53.75mmol)および(Boc)₂O(5.87g、27mmol)をその中に加え、添加が完了した後、室温で4.5時間反応させた。水(30mL)をその中に加え、混合物をDCM(40mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(20mLx3)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を45℃で減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をPE/EA = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して黄褐色固体5.34gを得た。

工程2
tert-ブチル (2-メトキシ-4-(メチルアミノ)-5-ニトロフェニル)カルバメート

tert-ブチル (4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート(1.7g、5.9mmol)、メチルアミン塩酸塩(1.2g、17.8mmol)、炭酸ナトリウム(3.15g、29.7mmol)、ヨウ化カリウム(986mg、5.9mmol)、およびN-メチルピロリドン(30mL)を100mL封管に順次加え、油浴中で60℃に7時間加熱して反応させた。混合物を室温に冷却し、水(30mL)をその中に加え、酢酸エチル(20mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(20mLx3)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで0.5時間乾燥させ、減圧濾過し、濾液を45℃で減圧濃縮して粗生成物の赤褐色固体1.9gを得た。

工程3
tert-ブチル (4-(2-クロロ-N-メチルアセトアミド)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-カルバメート

tert-ブチル (2-メトキシ-4-(メチルアミノ)-5-ニトロフェニル)カルバメート(1.7g、6mmol)、炭酸カリウム(4g、28.6mmol)、テトラヒドロフラン30mL、および塩化クロロアセチル(1.9g、17mmol)をアルゴン保護下で100mL三つ口ビンに順次加え、油浴中で70℃に3時間加熱して反応させた。水(30mL)を反応混合物に加え、酢酸エチル(30mLx3)で3回抽出し、飽和食塩水(20mLx3)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで0.5時間乾燥させ、減圧濾過し、濾液を45℃で減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をPE/EA = 1/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して淡黄色固体1.5gを得た。

工程4
tert-ブチル (4-(2-(ジメチルアミノ)-N-メチルアセトアミド)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート

tert-ブチル (4-(2-クロロ-N-メチルアセトアミド)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート(1.5g、4mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(982mg、12mmol)、炭酸カリウム(2.8g、20mmol)、およびアセトン(30mL)を100mL封管に順次加え、油浴中で50℃に15時間加熱して反応させた。水(30mL)を反応混合物に加え、酢酸エチル(30mLx3)で3回抽出し、反応混合物を飽和食塩水(20mLx3)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで0.5時間乾燥させ、減圧濾過し、濾液を45℃で減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して赤褐色油状物1.2gを得た。

工程5
N-(4-アミノ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルアセトアミド

tert-ブチル (4-(2-(ジメチルアミノ)-N-メチルアセトアミド)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート(1.2g、3.1mmol)およびDCM(20mL)を100mL一つ口ビンに加え、攪拌して溶解させた後、トリフルオロ酢酸(7.2g、62.8mmol)をその中に滴下し、室温で2.5時間反応させた。水(30mL)を反応混合物に加え、炭酸ナトリウムを数回に分けて加えてpHをpH＞8に調整し、酢酸エチル(30mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(20mLx3)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで0.5時間乾燥させ、減圧濾過し、濾液を45℃で減圧濃縮して黄色固体673mgを得た。

実施例85
N-(4-アミノ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-N-メチルプロパンアミド

tert-ブチル (2-メトキシ-4-(メチルアミノ)-5-ニトロフェニル)カルバメートおよび塩化クロロプロピルを出発原料として使用した以外は実施例84の方法に従って化合物を合成した。

実施例86
5-(ジフルオロメトキシ)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン

工程1
4-フルオロ-2-ジフルオロメトキシニトロベンゼン

5-フルオロ-2-ニトロフェノール(3g、19.1mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(3.8g、28.6mmol)、炭酸カリウム(5.28g、38.2mmol)、およびDMF(100mL)をアルゴン保護下で100mL一つ口ビンに順次加え、80℃に7〜8時間加熱して反応させた。次に混合物を室温に冷却し、氷水をその中に加え、水相を酢酸エチル(80mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮した。粗生成物をPE/EA = 20/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して淡黄色油状物3.26gを収率82.5%で得た。

工程2
2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロアニリン

4-フルオロ-2-ジフルオロメトキシニトロベンゼン(3.26g、15.7mmol)、Pd/C(800mg、20%)、およびメタノール(50mL)を100mL一つ口ビンに順次加え、水素で2回置換した後、水素圧下、室温で2〜3時間反応させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して無色油状物2.6gを収率93.5%で得た。

工程3
2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロアニリン

濃硫酸(15mL)を100mL三つ口ビンに加え、0℃に冷却し、2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロアニリン(2.56g、14.4mmol)をその中に加え、0℃で15分間反応させた後、硝酸カリウム(1.60g、15.9mmol)を数回に分けて加え、0℃で2〜3時間反応させた。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと注いでpH＞7に調整し、水相を酢酸エチル(80mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をPE/EA = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して淡黄色固体1.8gを収率56.3%で得た。

工程4
5-(ジフルオロメトキシ)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,4-ジアミン

2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-5-ニトロアニリン(1g、4.5mmol)、N1,N1,N2-トリメチルエチレンジアミン(2.3g、22.5mmol)、DIPEA(2.9g、22.5mmol)、およびNMP(20mL)をアルゴン保護下で100mL一つ口ビンに順次加えた。混合物を100℃に4〜5時間加熱して反応させた。室温に冷却し、水(100mL)を反応混合物に加え、水相を酢酸エチル(80mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH = 50/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィー(中性Al₂O₃)で精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して淡赤色油状物1.2gを収率88.2%で得た。

実施例87
5-(エチルオキシ)-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミン

5-フルオロ-2-ニトロフェノールおよびC₂H₅Iを出発原料として使用した以外は実施例86の方法に従って化合物を合成した。

実施例88
4-フルオロ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン

工程1
4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ニトロベンゼン

濃硫酸(20mL)を250mL三つ口ビンに加え、氷塩浴中で-5〜0℃に冷却し、3-(トリフルオロメトキシ)フルオロベンゼン(10g、60mmol)をその中に加えた後、硝酸カリウム(5.9g、60mmol)を数回に分けて加え、攪拌下、0℃で1時間反応させた。反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、混合物を酢酸エチル(40mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(20mLx3)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、減圧濾過し、濾液を45℃で減圧濃縮して淡黄色油状物8.5gを得た。

工程2、3
4-フルオロ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン

4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)ニトロベンゼンを出発原料として使用した以外は実施例86の工程2、3の方法に従って化合物を合成した。

実施例89

工程1
1,5-ジフルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゼン

メタノール(60mL)を100mL一つ口ビンに加え、氷水浴中で0〜10℃に冷却し、ナトリウム(2.6g、112.94mmol)を数回に分けて加え、攪拌して溶解させて2Nナトリウムメトキシドメタノール溶液を得て、これをアルゴン保護下で保存した。

1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼン(10g、56.47mmol)およびメタノール(100mL)を別の250mL乾燥三つ口ビンに順次加え、攪拌して溶解させ、0〜5℃に冷却した。調製したナトリウムメトキシドメタノール溶液を反応混合物に滴下し、添加が完了した後、混合物を同温で2〜3時間反応させた。2N HClを滴下してpHを中性に調整した後、反応混合物を水200mLに注ぎ、酢酸エチル(100mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(100mLx2)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物10gを得て、粗生成物を石油エーテル(30mL)で溶解させ、室温で攪拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物4gを得て、これをPE/EA = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、濃縮して2.2gを得た。

工程2
2,4-ジフルオロ-6-メトキシアニリン

1,5-ジフルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゼン(4.3g、1当量)、メタノール(50mL)、酢酸アンモニウム(3.5g、2当量)、およびPd/C(430mg、0.1当量)を250mL一つ口ビンに順次加え、水素で3回置換し、混合物を攪拌下、室温で反応させ、TLCを使用して反応をモニタリングし、反応が完了したときに、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をPE/EA = 20/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して3.8gを得た。

工程3
2,4-ジフルオロ-6-メトキシ-3-ニトロアニリン

濃硫酸(20mL)を100mL三つ口ビンに加え、氷塩浴中で約0℃に冷却し、2,4-ジフルオロ-6-メトキシアニリン(3.8g、1当量)をその中に加え、攪拌して溶解させた後、硝酸カリウム(2.42g、1当量)をその中に数回に分けて加え、同温で反応させた。TLCを使用して反応をモニタリングした。反応が完了したときに、反応混合物を氷水に注ぎ、溶液のpHを炭酸ナトリウムでpH＞7に調整し、溶液を酢酸エチル(100mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(100mLx2)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをPE/EA = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、濃縮して2.1gを得た。

実施例90
4-アミノ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N-メチル-2-ニトロベンズアミド

工程1
4-アミノ-5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸

濃硫酸(10mL)を100mL三つ口ビンに加え、氷塩浴中で0℃に冷却し、4-アミノ-3-メトキシ安息香酸(1.1g、6.58mmol)をその中に数回に分けて加え、添加が完了した後、0℃で30分間攪拌した。次に硝酸カリウム(700mg、1.05当量)をその中に数回に分けて加え、同温で反応させた。TLCを使用して反応をモニタリングした。反応が完了したときに、反応混合物を氷水(500mL)に注ぎ、溶液のpHを炭酸ナトリウムで3〜4に調整し、溶液を酢酸エチル(300mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(500mLx2)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、DCM(30mL)で析出させ、濾過し、濾過ケークを乾燥させて1.1gを得た。

工程2
4-アミノ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N-メチル-2-ニトロベンズアミド

4-アミノ-5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(400mg、1.89mmol)、DMF(20mL)、EDCI(543mg、1.5当量)、HOBt(384mg、1.5当量)、トリエチルアミン(574mg、3当量)、およびN1,N1,N2-トリメチルエチレンジアミン(386mg、2当量)を100mL一つ口ビンに順次加え、油浴中で50〜55℃に加熱し、攪拌した。TLCを使用して反応をモニタリングし、反応が完了したときに、混合物を室温に冷却し、水(100mL)をその中に加え、酢酸エチル(50mLx4)で4回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(50mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをDCM/MeOH = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して370mgを得た。

実施例91
中間体A1の調製

1-メチルインダゾール-5ホウ酸(300mg、1.70mmol)、4,6-ジクロロピリミジン(330mg、2.216mmol)、炭酸ナトリウム(360mg、3.41mmol)、およびアセトニトリル/水 = 4/1(15mL)を100mL三つ口ビンに順次加えた。テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(200mg、0.171mmol)をアルゴン保護下で数回に分けて加え、油浴中で65〜70℃に約7時間加熱して反応させた後、室温に冷却した。水(50mL)およびジクロロメタン(50mL)をその中に加え、5分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(30mLx2)で2回抽出した。有機相を一緒にし、飽和食塩水(50mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させた。濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをPE/EA = 6/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を収集し、減圧濃縮して中間体A1: 330mgを得た。

実施例92〜112
中間体A2〜A22の調製
市販のまたは実施例70〜82により調製されるホウ酸エステルまたはホウ酸化合物、および4,6-ジクロロピリミジンまたは2,4-ジクロロピリミジンを出発原料として使用した以外は実施例91における中間体A1を合成する方法により中間体A2〜A22を調製した。(表1)

（表１）中間体A2〜A22

実施例113
中間体B1の調製
N-(5-アミノ-4-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド

4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(3g、16mmol)、DCM(50mL)、ピリジン(2.5g、32.2mmol)、およびDMAP(0.19g、1.6mmol)を100mL三つ口ビンに加えた後、(Boc)₂O(3.5g、0.016mol)のDCM(10mL)溶液をその中に滴下し、添加が完了した後、混合物を40℃で反応させ、反応が完了したときに、減圧濃縮し、次に水(100mL)および酢酸エチル(100mL)を加え、攪拌した後、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を一緒にし、水(100mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物3.6gを収率78%で得た。

工程2
tert-ブチル (2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)カルバメート

tert-ブチル (4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート(2.1g、07.3mmol)、DMF(50mL)、N-メチルピペラジン(808mg、8.06mmol)、およびDIPEA(1.03g、8.03mmol)を250mL一つ口ビンに順次加え、室温で攪拌し、反応が完了したときに、飽和塩化アンモニウム(150mL)および酢酸エチル(50mL)をその中に加え、攪拌した後、有機相を分離し、水相を廃棄し、有機相をpHが中性になるまで水で洗浄した後、飽和食塩水(30mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、勾配溶離液PE/EA = 5/1→1/1およびDCM/MeOH = 10/1によるカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して2.65gを収率98%で得た。

工程3
tert-ブチル (5-アミノ-2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)カルバメート

tert-ブチル (2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)カルバメート(2.65g、7.23mmol)、メタノール(10mL)、および10% Pd/C(265mg)を250mL一つ口ビンに加え、水素圧下にて攪拌下、室温で反応させ、反応が完了したときに、濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物2.35gを収率96.7%で得た。

工程4
tert-ブチル (5-アクリルアミド-2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)カルバメート

tert-ブチル (5-アミノ-2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)カルバメート(2.3g、6.8mmol)およびTHF(20mL)を250mL三つ口ビンに加え、0℃に冷却し、塩化アクリル(680mg、7.5mmol)をその中に滴下し、添加が完了した後、混合物を室温に昇温させて反応させ、反応が完了したときに、反応混合物のpHを飽和炭酸水素ナトリウムで中性に調整し、次にDCM(20mL)および水(20mL)を加え、有機相を分離し、水相を廃棄し、有機相を飽和食塩水(50mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物2.3gを収率100%で得た。

工程5
N-(5-アミノ-4-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド

tert-ブチル (5-アクリルアミド-2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)カルバメート(1.9g、6.88mmol)、4mol/L塩酸(16mL)、およびTHF(30mL)を250mL一つ口ビンに加え、攪拌下、室温で反応させ、反応が完了した後、反応混合物のpHを飽和炭酸水素ナトリウムで中性に調整し、次に水(20mL)およびDCM(20mL)をその中に加え、有機相を分離し、水相をDCM(20mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、水(20mLx2)で2回、続いて飽和食塩水(20mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、DCM/MeOH = 30/1で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して472mgを得た。

実施例114
中間体B2の調製
N-(5-アミノ-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド

N-メチルピペラジンをN,N,N'-トリメチルエチレンジアミンで代替した以外は実施例113の方法に従って中間体B2を合成した。

実施例115
中間体B3の調製
N-(5-アミノ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン)-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド

N-メチルピペラジンを3-(ジメチルアミノ)アゼチジン塩酸塩で代替した以外は実施例113の方法に従って中間体B3を合成した。

実施例116
中間体B4の調製
N-(5-アミノ-4-メトキシ-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド

工程1
4-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン

85%硫酸(39mL)および4-ブロモ-2-メトキシアニリン(5g、24.8mmol)を100mL一つ口ビンに順次加え、0〜5℃に冷却し、グアニジン硝酸塩(3.2g、26.1mmol)をその中に数回に分けて加え、添加が完了した後、混合物を同温で45分間反応させた。反応混合物を50%水酸化ナトリウム水溶液(100mL、pH＞8)に注いだ。5〜10℃で攪拌し、濾過し、濾過ケークを水100mLですすぎ、乾燥させた。粗生成物をn-ヘキサン50mLで20分間洗浄し、濾過し、濾過ケークを乾燥させて黄色固体4.9gを収率80.19%で得た。

工程2
tert-ブチル (4-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート

4-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(4.9g、19mmol)、ジクロロメタン(50mL)、トリエチルアミン(4.0g、38mmol)、DMAP(243mg、1.9mmol)、および(Boc)₂O(5.21g、23mmol)を250mL一つ口ビンに順次加え、攪拌下、25℃で4時間反応させた。水(100mL)をその中に加えて反応を停止させ、水相をジクロロメタン(100mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をPE/EA = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、濃縮して黄色固体1.4gを収率20.31%で得た。

工程3
tert-ブチル (2-メトキシ-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-ニトロフェニル)カルバメート

tert-ブチル (4-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート(500mg、1.44mmol)、1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(322mg、1.44mmol)、アセトニトリル(40mL)、炭酸ナトリウム(306mg、2.88mmol)、水(8mL)、およびPd(PPh₃)₄(167mg、0.144mmol)をアルゴン保護下で100mL一つ口ビンに順次加え、攪拌下、80℃で3.5時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)をその中に加え、水相を酢酸エチル(50mLx2)で抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH = 20/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、濃縮して黄色固体480mgを収率91.5%で得た。

工程4
tert-ブチル (5-アミノ-2-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-カルバメート

tert-ブチル (2-メトキシ-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-ニトロフェニル)カルバメート(480mg、1.32mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)、およびPd/C(50mg)を100mL一つ口ビンに順次加えた。混合物を水素圧下にて攪拌下、室温で12〜14時間反応させた。濾過し、濾液を減圧濃縮して淡黄色油状物340mgを収率76.8%で得た。

工程5
tert-ブチル (5-アクリロイルアミノ-2-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)カルバメート

tert-ブチル (5-アミノ-2-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)カルバメートを出発原料として使用した以外は実施例113の工程4の方法に従って化合物を合成した。

工程6
N-(5-アミノ-4-メトキシ-2-(4-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アクリルアミド

tert-ブチル (5-アクリロイルアミノ-2-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)カルバメート(300mg、0.77mmol)およびジクロロメタン(20mL)を100mL一つ口ビンに順次加えた後、トリフルオロ酢酸(4mL)を滴下した。添加が完了した後、混合物を室温で30分間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)を反応混合物に加えた後、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(50mLx2)で抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して淡灰色固体170mgを収率76.6%で得た。

実施例117
中間体B5の調製
N-(5-アミノ-4-メトキシ-2-(1-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アクリルアミド

工程1
3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸

4-アミノ-3-メトキシ安息香酸(5g、29.9mmol)および酢酸エチル(200mL)を500mL三つ口ビンに加え、氷塩浴中で0℃に冷却した後、TFAA(5mL)の酢酸エチル(5mL)溶液を滴下した。混合物を攪拌下、同温で2時間反応させた後、室温に昇温させ、2時間攪拌し続けた。水(200mL)をその中に加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(50mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(100mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、減圧濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物7.8gを得た。

工程2
5-メトキシ-2-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸

3-メトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸(1g、3.8mmol)および濃硫酸(10mL)を100mL三つ口ビンに加え、氷塩浴中で0℃に冷却した後、硝酸カリウム(840mg、5.7mmol)を数回に分けて加え、攪拌下、同温で1時間反応させた。反応混合物を氷水100mLにゆっくりと滴下した後、酢酸エチル100mLをその中に加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(50mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(50mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、減圧濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物500mgを得た。

工程3
2,2,2-トリフルオロ-N-(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5-ニトロフェニル)アセトアミド

5-メトキシ-2-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸(500mg、1.622mmol)、ジクロロメタン(30mL)、N-メチルピペラジン(325mg、3.245mmol)、EDCI(436mg、2.271mmol)、HOBt(313mg、2.044mmol)、およびトリメチルアミン(656mg、6.49mmol)を100mL三つ口ビンに加え、室温で約2時間攪拌し、反応混合物のpHを中性に調整し、酢酸エチル(30mLx3)で3回抽出した。有機相を一緒にし、飽和食塩水(50mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させた。減圧濾過を行い、濾液を減圧濃縮して黄褐色油状物250mgを得た。

工程4
N-(5-アミノ-2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド

2,2,2-トリフルオロ-N-(2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5-ニトロフェニル)アセトアミドを出発原料として使用した以外は実施例113の工程3の方法に従って化合物を合成した。

工程5
N-(4-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)フェニル)アクリルアミド

N-(5-アミノ-2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミドを出発原料として使用した以外は実施例113の工程4の方法に従って化合物を合成した。

工程6
N-(5-アミノ-4-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アクリルアミド

N-(4-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-5-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)フェニル)アクリルアミド(410mg、0.99mmol)、アセトニトリル(30mL)、および炭酸カリウム(683mg、4.95mmol)の水(30mL)溶液を250mL一つ口ビンに加え、室温で終夜攪拌した。反応が完了した後、水30mLおよびジクロロメタン50mLをその中に加えて有機相を分離し、水相をジクロロメタン(30mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(30mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、減圧濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物290mgを得た。

実施例118
中間体B6の調製
N-(3-アミノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)アクリルアミド

工程1
1,3-ジフルオロ-5-メトキシ-2-ニトロベンゼン

1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼンを出発原料として使用した以外は実施例89の工程1の方法に従って化合物を合成した。

工程2
N1-(3-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-N1,N2,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン

1,3-ジフルオロ-5-メトキシ-2-ニトロベンゼン(1.27g、6.72mmol)およびDMF(50mL)を100mL三つ口ビンに順次加え、攪拌して溶解させた後、DIPEA(1.13g、1.3当量)およびN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(686mg、1当量)をその中に加え、油浴中で50〜55℃に加熱して4〜5時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、水150mLに注ぎ、酢酸エチル(100mL、50mL、50mL)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液(50mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して油状粗生成物1.8gを得た。

工程3
N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン

N1-(3-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-N1,N2,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン(1.8g、6.63mmol)およびメタノール(36mL)を100mL一つ口ビンに順次加え、攪拌して溶解させた後、Pd/C 180mgをその中に加え、混合物を水素圧下、室温で5〜6時間攪拌した。Pd/Cを濾去し、濾液を減圧濃縮して生成物1.7gを得た。

工程4
N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-6-フルオロ-4-メトキシフェニル)アクリルアミド

N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-フルオロ-5-メトキシ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(920mg、3.81mmol)および乾燥THF(20mL)を100mL三つ口ビンに加え、攪拌して溶解させた。反応混合物を0〜5℃に冷却した。アクリルアミド(379mg、1.1当量)のTHF(1mL)溶液をその中に滴下し、添加が完了した後、混合物を同温で30分間反応させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mLに注ぎ、DCM(50mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを勾配溶離液DCM/MeOH = 20/1→10/1によるカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して灰色固体596mgを得た。

工程5
N-(6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-フルオロ-4-メトキシ-3-ニトロフェニル)アクリルアミド

N-(2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-6-フルオロ-4-メトキシフェニル)アクリルアミド(519mg、1.76mmol)および濃硫酸(10mL)を100mL三つ口ビンに加え、攪拌して溶解させ、0〜5℃に冷却した。硝酸カリウム(195mg、1.93mmol)を反応混合物中に数回に分けてゆっくりと加え、添加が完了した後、混合物を攪拌下、同温で30分間反応させ、次に室温に昇温させ、1〜2時間攪拌した。反応混合物を氷水200mLにゆっくりと滴下して反応停止させ、pHを炭酸ナトリウムで中性に調整し、酢酸エチル(100mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集して生成物137mgを得た。

工程6
N-(3-アミノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)アクリルアミド

N-(6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-2-フルオロ-4-メトキシ-3-ニトロフェニル)アクリルアミド(137mg、0.4mmol)、Fe(135mg、6当量)、塩化アンモニウム(127mg、6当量)、無水エタノール(8mL)、および水(2mL)を100mL三つ口ビンに順次加え、油浴中で90〜100℃に2〜3時間加熱して反応させた。混合物を室温に冷却し、反応混合物を水30mLに注ぎ、酢酸エチル(30mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、続いてこれをDCM/MeOH = 5/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して90mgを得た。

実施例119
中間体C1の調製
N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-アミン

4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン(2g、10.75mmol)、中間体A1(2.38g、9.77mmol)、1,4-ジオキサン(100mL)、およびメタンスルホン酸(2.82g、29.32mmol)を250mL一つ口ビンに順次加えた。混合物を油浴中で加熱して還流させ、約4時間攪拌した後、室温に自然冷却した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、濾過し、残渣を石油エーテルですすぎ、40〜45℃で2〜3時間乾燥させて黄色固体3.8gを得た。

実施例120〜149
中間体C2〜C31の調製
中間体Aおよび置換ニトロアニリンを出発原料として使用した以外は中間体C1を合成する方法により中間体C2〜C31を調製した。(表2)

（表２）中間体C2〜C31

実施例150
N-(2-(2-(ジメチルアミノ)エチル-メチルアミノ)-4-メトキシ-5-{[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}フェニル)アクリルアミド(最終生成物1)

中間体A1(200mg、0.82mmol)、イソブタノール(15mL)、中間体B2(218mg、0.74mmol)、およびメタンスルホン酸(102mg、1.06mmol)を100mL三つ口ビンに順次加えた。混合物を油浴中で105〜110℃に約1.5時間加熱して還流させ、室温に自然冷却した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をジクロロメタン/MeOH/アンモニア = 20/1/0.1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮し、残渣をn-ヘキサンですすぎ、減圧濾過し、濾過ケークを40℃で2時間加熱して淡白色固体108mgを得た。

実施例151〜166
最終生成物2〜17の調製
中間体AおよびB(表3)を使用した以外は上記最終生成物1を合成する方法により最終生成物2〜17を調製した。

（表３）最終生成物2〜17

実施例167
最終生成物18の調製
N-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4-メトキシ-5-{[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}フェニル)アクリルアミド(最終生成物18)

工程1
N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-アミン

N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-アミン(中間体C1)(400mg、1.014mmol)およびDMF(20mL)を100mL一つ口ビンに加え、1-エチルピペラジン(150mg、1.319mmol)およびDIPEA(196mg、1.521mmol)を攪拌下、室温でその中に加えた。混合物を油浴中で攪拌下、45〜50℃に加熱して反応させ、反応をTLCでモニタリングした。反応が完了した後、水50mLおよび酢酸エチル30mLをその中に加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(30mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、水(50mLx2)で2回、続いて飽和食塩水(50mLx2)で2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、減圧濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を勾配溶離液DCM/MeOH = 10/1→5/1によるカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して390mgを得た。反応混合物に加える塩基はTEAまたはNa₂CO₃/KIとすることができた。

工程2
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-N1-(6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン

N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-アミン(390mg、0.798mmol)、DCM(10mL)、THF(10mL)、および10% Pd/C(80mg)を100mL一つ口ビンに順次加え、水素圧下にて攪拌下、室温で約10時間反応させた。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物300mgを得た。あるいは、攪拌下、85〜90℃で鉄粉およびNH₄Clを還元剤として使用し、エタノールおよび水を溶媒として使用することでニトロ基を還元した。

工程3
N-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-4-メトキシ-5-{[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}フェニル)アクリルアミド

4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-N1-(6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン(300mg、0.654mmol)およびTHF(10mL) を100mL一つ口ビンに加え、氷塩浴中で冷却し、塩化アクリル(65mg、0.72mmol)をその中に滴下し、添加が完了した後、系は透明から混濁に変化し、TLCを使用して反応をモニタリングし、出発原料が完全に反応したときに、飽和炭酸水素ナトリウム溶液30mLをその中に加え、次にジクロロメタン30mLをその中に加え、攪拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(30mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(30mLx2)で2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、減圧濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮し、残渣をn-ヘキサンですすぎ、減圧濾過し、残渣を45℃で2時間乾燥させて淡黄色固体76mgを得た。

実施例168〜411
最終生成物19〜262の調製
中間体C、および市販のまたは実施例1〜69により合成されるアミンまたはアルコールを出発原料として使用した以外は最終生成物18を合成する方法(実施例167)によって最終生成物19〜262を調製した。(表4)

（表４）最終生成物19〜262

実施例412〜430
中間体C、および市販のまたは実施例1〜69により合成される保護基を有するアミンを出発原料として使用した以外は、最終生成物18を合成する方法(実施例167)によって、保護基を有する最終生成物を調製した。アルゴン保護下で、保護基を有する最終生成物を、攪拌下、室温でDCMまたはDCM/MeOHを溶媒としてPd(ppH₃)₄/TESで脱保護するか、あるいは、攪拌下、室温でDCMを溶媒としてTFAまたはHClなどの酸で脱保護することで、最終生成物263〜281を得た。(表5)

（表５）最終生成物263〜281

実施例431
最終生成物282の調製
N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-エチル-5-{[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}フェニル)アクリルアミド(最終生成物282)

工程1
2-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロアニリン

2-ブロモ-4-フルオロアニリン(10g、52.9mmol)および濃硫酸(100mL)を250mL一つ口ビンに順次加え、30℃で1時間攪拌した。混合物を-5〜-10℃に冷却し、硝酸カリウム(5.61g、55.5mmol)をその中に数回に分けて加え、添加が完了した後、0℃で2時間反応させ、材料が完全に反応したときに、反応混合物を冷50%水酸化ナトリウム水溶液(pH＞7)に注ぎ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をPE/EA = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して淡黄色固体6.0gを収率48.8%で得た。

工程2
2-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロアニリン

2-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロアニリン(1.0g、4.27mmol)、N-メチルピペラジン(2.13g、21.3mmol)、DIPEA(2.75g、21.3mmol)、およびNMP(20mL)を100mL一つ口ビンに順次加え、添加が完了した後、混合物を120℃に1.5時間加熱して反応させた。TLCを使用して反応をモニタリングした。材料が完全に反応したときに、混合物を室温に冷却し、次に水100mLに注ぎ、水相を酢酸エチル(100mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH = 50/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して淡赤色固体1.4gを収率104.4%で得た。

工程3
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロ-2-ビニルアニリン

2-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロアニリン(1.3g、4.14mmol)、ビニルボロン酸(956mg、6.21mmol)、酢酸パラジウム(278mg、1.24mmol)、トリフェニルホスフィン(542mg、2.07mmol)、炭酸セシウム(13.5g、41.4mmol)、トルエン(40mL)、および水(10mL)をアルゴン保護下で100mL一つ口ビンに順次加えた。添加が完了したときに、混合物を100℃に2〜3時間加熱して反応させた。材料が完全に反応した後、混合物を室温に冷却し、次に水50mLをその中に加え、水相を酢酸エチル(100mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH = 50/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して淡赤色油状物490mgを収率45.4%で得た。

工程4
(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロ-2-ビニルフェニル)ピリミジン-4-アミン

4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロ-2-ビニルアニリンおよび中間体A1を出発原料として使用した以外は実施例150の方法により化合物を調製して、淡赤色固体460mgを収率55.7%で得た。

工程5
6-エチル-N1-(6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル-1,3-ジアミン

(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロ-2-ビニルフェニル)ピリミジン-4-アミンを出発原料として使用した以外は実施例167の工程2の方法により化合物を調製して、淡赤色固体120mgを収率58.4%で得た。

工程6
N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-エチル-5-{[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}フェニル)アクリルアミド

6-エチル-N1-(6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル-1,3-ジアミンを出発原料として使用した以外は実施例167の工程3の方法により化合物を調製して、淡黄色固体40mgを収率21.1%で得た。

実施例432
最終生成物283の調製
N-(2-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)-4-エチル-5-{[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}フェニル)アクリルアミド(最終生成物283)

2-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロアニリンおよび4-モルホリノピペリジンを出発原料として使用した以外は最終生成物282を合成する方法により最終生成物283を調製した。

実施例433
最終生成物284の調製
N-(2-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシ-5-{[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}フェニル)アクリルアミド(最終生成物284)

工程1
tert-ブチル 4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート

tert-ブチル (4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメートおよび3-(ジメチルアミノ)ピロリジン二塩酸塩を出発原料として使用した以外は実施例113の工程2の方法により化合物を調製した。

工程2
1-(4-アミノ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン

tert-ブチル 4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート(210mg、1.91mmol)、DCM(10mL)、およびトリフルオロ酢酸(4mL)を100mL一つ口ビンに順次加え、室温で30分間攪拌した。材料が完全に反応した後、反応混合物のpHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性に調整し、次にジクロロメタン(30mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(30mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をDCM/CH₃OH = 30/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して赤色油状物110mgを得た。

工程3
N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-アミン

1-(4-アミノ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンおよび中間体A1を出発原料として使用した以外は実施例150の方法により化合物を調製した。

工程4
(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-6-メトキシ-N1-6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン

N-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-アミンを出発原料として使用した以外は実施例167の工程2の方法により化合物を調製した。

工程5
N-(2-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシ-5-{[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}フェニル)アクリルアミド

(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-6-メトキシ-N1-6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ベンゼン-1,3-ジアミンを出発原料として使用した以外は実施例167の工程3の方法により化合物を調製した。

実施例434〜439
中間体Aおよび実施例83〜90により調製されるニトロアニリンを出発原料として使用した以外は最終生成物284を合成する方法により最終生成物285〜290を調製した。(表6)

（表６）最終生成物285〜290

実施例440
最終生成物291の調製
N-(4-シクロプロポキシ-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(最終生成物291)

工程1
2,4-ジフルオロアニリン

2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(1g)、メタノール(10mL)、およびPd/C(100mg)を100mL一つ口ビンに順次加え、水素で3回置換し、混合物を攪拌下、室温で2〜3時間反応させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物810mgを得た。

工程2
2,4-ジフルオロ-5-ニトロアニリン

2,4-ジフルオロアニリン(630mg、4.88mmol)および濃硫酸(10mL)を100mL三つ口ビンに加え、混合物を氷水浴中で0〜5℃に冷却した。硝酸カリウム(542mg、1.1当量)をその中に数回に分けてゆっくりと加え、混合物を同温で1〜2時間反応させた。反応混合物を水(200mL)にゆっくりと滴下した後、pHを炭酸ナトリウムで中性に調整し、酢酸エチル(50mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物750mgを得た。

工程3
4-シクロプロポキシ-2-フルオロ-5-ニトロアニリン

2,4-ジフルオロ-5-ニトロアニリン(650mg)およびDMF(20mL)を100mL三つ口ビンに加え、混合物を氷水浴中で0〜5℃に冷却し、シクロプロパノール(216.8mg、1当量)をその中に加えた。ナトリウムtert-ブトキシド(466mg、1.3当量)をその中に数回に分けてゆっくりと加え、混合物を同温で1〜2時間反応させた。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をPE/EA = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して392mgを得た。

工程4
5-シクロプロポキシ-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-4-ニトロフェニル-1,2-ジアミン

4-シクロプロポキシ-2-フルオロ-5-ニトロアニリン(300mg)、DMF(5mL)、N1,N1,N2-トリメチルエチレンジアミン(433mg、3当量)、およびDIPEA(548mg、3当量)を100mL三つ口ビンに順次加え、混合物を攪拌下で溶解させた。油浴中で攪拌下、50〜60℃に6〜7時間加熱して反応させた。反応が完了した後、混合物を室温に自然冷却し、水(50mL)を加え、反応混合物を酢酸エチル(30mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、続いて粗生成物をDCM/MeOH = 20/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して292mgを得た。

工程5
N-(4-シクロプロポキシ-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド

5-シクロプロポキシ-N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-4-ニトロフェニル-1,2-ジアミン(310mg)および酢酸エチル(25mL)を100mL三つ口ビンに加え、無水トリフルオロ酢酸(243mg、1.1当量)の酢酸エチル(0.5mL)溶液を攪拌下、室温でその中に滴下し、添加が完了した後、混合物を攪拌下、室温で1時間反応させた。水(50mL)をその中に加え、混合物を酢酸エチル(30mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物300mgを得た。

工程6
N-(5-アミノ-4-シクロプロピル-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド

N-(4-シクロプロポキシ-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-ニトロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(300mg)、メタノール(10mL)、およびPd/C(30mg)を100mL一つ口ビンに順次加え、水素で3回置換し、混合物を室温で2〜3時間反応させた。濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物300mgを得た。

工程7
N-(4-シクロプロポキシ-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド

N-(5-アミノ-4-シクロプロピル-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(80mg)、中間体A1(54mg、1当量)、炭酸セシウム(144mg、2当量)、キサントホス(26mg、0.2当量)、トルエン(10mL)、およびPd₂(dba)₃(20mg、0.1当量)をアルゴン保護下で100mL三つ口ビンに順次加え、混合物を油浴中で90〜95℃に加熱し、攪拌下で8〜10時間反応させた。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、続いて粗生成物をDCM/MeOH = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して80mgを得た。

工程8
5-シクロプロポキシ-N1-2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N4-(6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル-1,2,4-トリアミン

N-(4-シクロプロポキシ-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(80mg)、およびエタノール/水 = 1/1の1Nピペリジン溶液(8mL)を100mL一つ口ビンに加え、混合物を攪拌下、室温で8〜10時間反応させた。水(30mL)および酢酸エチル(30mL)をその中に加えた後、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して50mgを得た。

工程9
N-(4-シクロプロポキシ-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド

5-シクロプロポキシ-N1-2-(ジメチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N4-(6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル-1,2,4-トリアミンを出発原料として使用した以外は実施例167の工程3の方法により最終生成物291を調製した。

実施例441
最終生成物292の調製
N-(4-シクロプロポキシ-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-((4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(最終生成物292)

2,4-ジフルオロアニリンおよび中間体A3を出発原料として使用した以外は最終生成物291を調製する方法により最終生成物292を調製した。

実施例442
最終生成物293の調製
N-(2-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(最終生成物293)

工程1
tert-ブチル ((5-メトキシ-4-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート

中間体C1(300mg、0.76mmol)、炭酸カリウム(726mg、9当量)、1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-メチルアミノピペリジン(489mg、3当量)、ヨウ化カリウム(758mg、6当量)、およびDMF(20mL)を100mL三つ口ビンに加え、混合物を油浴中で50〜60℃に加熱し、攪拌下で3日間反応させた後、室温に冷却し、水(20mL)およびDCM(20mL)を加え、次に有機相を分離し、水相をDCM(30mLx4)で4回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(30mLx3)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 50/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して赤色固体340mgを得た。

工程2
2-メトキシ-N4-メチル-N1-(6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イル)-フェニル-1,4-ジアミン

tert-ブチル (5-メトキシ-4-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(340mg、0.6mmol)およびDCM(5mL)を100mL一つ口ビンに加え、材料が攪拌下で溶解した後、トリフルオロ酢酸(4mL)をその中に滴下し、添加が完了した後、混合物を攪拌下、室温で反応させた。TLCを使用して反応をモニタリングし、反応が完了したときに、反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH = 9になるように調整し、次に混合物をDCM(30mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、減圧濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をDCM/MeOH = 10/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して120mgを得た。

工程3
1-(4-((5-メトキシ-4-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタノン

2-メトキシ-N4-メチル-N1-(6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)-5-ニトロ-N4-(ピペリジン-4-イル)-フェニル-1,4-ジアミン(120mg、0.25mmol)、トリエチルアミン(50mg、2当量)、およびDCM(15mL)を100mL三つ口ビンに加え、混合物を攪拌して溶解させた。混合物を0〜5℃に冷却し、無水酢酸(30mg、1.2当量)を反応混合物に滴下し、添加が完了した後、混合物を室温に昇温させ、攪拌した。TLCを使用して反応をモニタリングし、反応が完了したときに、水(20mL)および酢酸エチル(30mL)を加え、次に有機相を分離し、水相を酢酸エチル(30mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水(30mLx2)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物100mgを得た。

工程4、5
N-(2-((1-アセチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-4-メトキシ-5-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド

1-(4-((5-メトキシ-4-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-ニトロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタノンを出発原料として使用した以外は実施例167の工程2、3の方法により最終生成物293を調製した。

実施例443
最終生成物294の調製
N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-メトキシ-5-{[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}フェニル)アクリルアミド(最終生成物294)

工程1
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ホルミル-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アセトアミド

5-メトキシ-2-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)安息香酸(1g、3.24mmol)、DCM(10mL)、およびDMF 2滴をアルゴン保護下で100mL三つ口ビンに加え、塩化アシル(824mg、2当量)のDCM(1mL)を攪拌下、室温でその中に滴下し、反応混合物が透明になるまで混合物を同温で1時間攪拌し、反応混合物を100mL一つ口ビンに移し、3分の1が残るまで減圧濃縮し、トルエン20mLをその中に加え、室温で減圧濃縮した。残渣をアルゴン保護下で上記100mL三つ口ビンに移し、0〜5℃に冷却し、テトラトリフェニルホスフィン(374mg)をその中に加えた後、水素化トリブチルスズ(1400mg)をその中に約30分かけてゆっくりと滴下し、添加が完了した後、混合物を攪拌下、同温で2時間反応させ、次に室温に終夜昇温させて反応させた。反応が完了した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をPE/EA = 5/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して446mgを収率47%で得た。

工程2
2-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-ニトロアニリン

2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ホルミル-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)アセトアミド(100mg、0.34mmol)、メタノール(5mL)、酢酸1〜2滴、およびN-メチルピペラジン(34mg、0.34mmol)を100mL三つ口ビンに順次加えた。混合物を室温で攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(64mg、1.0mmol)をその中に数回に分けて約10分かけて加え、添加が完了した後、混合物を室温で約6〜7時間攪拌した。反応が完了したときに、1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、室温で攪拌し、TLCを使用して反応をモニタリングし、反応が完了したときに、水(20mL)および酢酸エチル(20mL)をその中に加え、5分間攪拌し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル(20mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで30分間乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を勾配溶離液DCM/MeOH = 50/1→10/1によるカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して30mgを得た。

工程3
N-(2-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)-6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-アミン

2-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-ニトロアニリンおよび中間体A1を出発原料として使用した以外は実施例150の方法により化合物を調製した。

工程4、5
N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-メトキシ-5-{[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル]アミノ}フェニル)アクリルアミド

N-(2-メトキシ-4-((4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)-6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-アミンを出発原料として使用した以外は実施例167の工程2、3の方法により化合物を調製した。

実施例444
最終生成物295の調製
(E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(2-アセチル-4-メトキシ-5-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタ-2-エンアミド(最終生成物295)

工程1
tert-ブチル (4-(1-ブトキシビニル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート

tert-ブチル (4-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート(1.4g、4.04mmol)、1-(エテニルオキシ)ブタン(4.04g、40.4mmol)、トリメチルアミン(531.2mg、5.26mmol)、n-ブタノール(60mL)、およびPd(PPh₃)₄(468mg、0.404mmol)をアルゴン保護下で100mL一つ口ビンに順次加えた。混合物を110℃に12時間加熱して反応させ、室温に冷却し、水(50mL)を加え、反応混合物を酢酸エチル(50mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をPE/EA = 100/1を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を収集し、減圧濃縮して淡黄色油状物1.4gを収率94.6%で得た。

工程2
tert-ブチル (4-アセチル-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート

tert-ブチル (4-(1-ブトキシビニル)-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート(1.4g、3.8mmol)、テトラヒドロフラン(30mL)、および3N HCl(12mL)を100mL一つ口ビンに順次加え、混合物を室温で1時間攪拌して反応させた。出発原料が完全に反応した後、飽和炭酸ナトリウム50mLを加えてpHを＞7に調整し、酢酸エチル(50mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、濃縮して淡黄色油状物1.0gを収率84.7%で得た。

工程3
1-(4-アミノ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)エタン-1-オン

tert-ブチル (4-アセチル-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)カルバメート(1.0g、3.22mmol)、ジクロロメタン(20mL)、およびトリフルオロ酢酸(8mL)を100mL一つ口ビンに順次加えた。混合物を室温で1時間反応させた後、飽和炭酸ナトリウム60mLを加えてpHを＞7に調整し、水相をジクロロメタン(50mLx2)で2回抽出し、有機相を一緒にし、濃縮して淡黄色油状物520mgを収率76.8%で得た。

工程4
1-(5-メトキシ-4-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-ニトロフェニル)エタン-1-オン

1-(4-アミノ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)エタン-1-オン(162mg、0.771mmol)および中間体A1を出発原料として使用し、DMEを溶媒として使用した以外は実施例150の方法により化合物を調製した。

工程5
1-(2-アミノ-5-メトキシ-4-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)エタン-1-オン

1-(5-メトキシ-4-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-ニトロフェニル)エタン-1-オン(100mg、0.24mmol)、テトラヒドロフラン/ジクロロメタン = 1/1(20mL)、およびPd/C(10mg)を100mL一つ口ビンに順次加えた。混合物を水素圧下、室温で10時間攪拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して淡黄色固体70mgを収率75.4%で得た。

工程6
(E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(2-アセチル-4-メトキシ-5-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)ブタ-2-エンアミド

trans-4-ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩(220mg、1.70mmol)、アセトニトリル(3mL)、およびDMF 1滴を50mL一つ口ビンに順次加えた後、塩化アシル(600mg、4.76mmol)を室温で滴下し、添加が完了した後、混合物を45℃に0.5〜1時間加熱して反応させ、材料が完全に反応した後、混合物を減圧濃縮して黒色油状物200mgを得た。

1-(2-アミノ-5-メトキシ-4-((6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)エタン-1-オン(70mg、0.18mmol)およびジクロロメタン(10mL)を100mL一つ口ビンに順次加えた後、混合物を0〜5℃に冷却し、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(80.7mg、0.549mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液をその中に滴下した。添加が完了した後、混合物を室温で30分間反応させ、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液30mLを加え、水相をジクロロメタン(50mLx3)で3回抽出し、有機相を一緒にし、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーで精製して淡黄色固体6mgを収率7%で得た。

実施例445
最終生成物296の調製
本出願に開示される公知の化合物(最終生成物296)を調製するために、CN102083800Aの実施例92の方法を使用した(表7参照)。

（表７）EGFRキナーゼ阻害剤としての化合物(最終生成物)

実施例446
細胞増殖阻害実験
本実施例では、CellTiter-Glo(CTG)法を使用して3つのがん細胞株NCI-H1975、PC-9、およびA-431における増殖に対する上記で調製した化合物の阻害効果を評価し、50%阻害濃度(IC₅₀)を計算した。

1. 実験設計
化合物を選択された細胞株において試験し、溶媒を対照として設定し、9つの濃度を各濃度について三つ組のウェルを用いて検出した。

2. 試薬および材料
1) 2.1ウシ胎仔血清FBS(GBICO、カタログ番号10099-141)
2) CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(Promega、カタログ番号G7572)
3) 96ウェル透明平底黒色壁プレート(Corning(登録商標)、カタログ番号3340)

3. 機器
EnVisionマルチラベル微孔質プレート検出器、PerkinElmer、2104-0010A;
CO₂インキュベーター、Thermo Scientific、モデル3100シリーズ;
安全キャビネット、Thermo Scientific、モデル1300シリーズA2;
倒立顕微鏡、Olympus、CKX41SF;
冷蔵庫、SIEMENS、KK25E76TI。

4. 実験方法
1日目: 細胞のインキュベーションおよび播種
1) 対数増殖期の細胞を収集し、細胞カウンターでカウントした。細胞生存率をトリパンブルー排除アッセイで検出することで各細胞株の生存率が90%を超えることを確実にした。
2) 完全培地を希釈して細胞濃度を調整し、細胞懸濁液90μLを96ウェルプレート(T0プレートおよび試験すべき薬物プレート)に加えて細胞密度を所定の濃度に到達させた。
3) 96ウェルプレート中の細胞を37℃、5% CO₂、および湿度95%の条件で終夜インキュベートした。
2日目: T0プレートの読み取り
1) 培地10μLをT0プレートに加えた。
2) 細胞プレートを室温に30分間平衡させている間、CTG試薬を融解させた。
3) 同量のCTG溶液を各ウェルに加えた。
4) 細胞プレートをオービタルシェーカー上で2分間振盪して細胞を溶解させた。
5) 細胞プレートを室温で10分間放置して冷光シグナルを安定化した。
6) 冷光値をEnVisionで読み取った。
薬物添加
1) 薬物希釈。試験すべき化合物を溶解させ、容器に入れた後、勾配溶離を行って10倍希釈溶液を得た。
2) 薬物添加。薬物溶液10μLを96ウェルプレートの各ウェル中に加え、これに細胞を播種し、各ウェル濃度について三つ組のウェルを設定した。A-431に対する試験すべき化合物の最高濃度を30μMとし、9つの濃度を3倍希釈で設定した。一方、NCI-H1975およびPC-9に対する最高濃度を1.111μMとし、9つの濃度を3倍希釈で設定した。
3) 培養。薬物が添加された96ウェルプレート中の細胞を37℃、5% CO₂、および湿度95%の条件で3日間培養した後、CTGアッセイをそれぞれ行った。
3日目: 終了時のプレートの読み取り
1) 細胞プレートを室温に30分間平衡させている間、CTG試薬を融解させた。
2) 同量のCTG溶液を各ウェルに加えた。
3) 細胞プレートをオービタルシェーカー上で2分間振盪して細胞を溶解させた。
4) 細胞プレートを室温で10分間放置して冷光シグナルを安定化した。
5) 冷光値をEnVisionで読み取った。

5. データ処理
GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用してデータを解析し、非線形S字曲線回帰をデータのフィッティングに使用して用量効果曲線を得て、続いてIC₅₀値を計算した。
細胞生存率(%) = (Lum_薬物 - Lum_対照)/(Lum_細胞 - Lum_対照) x 100%

6. 実験結果
（表８）細胞株NCI-H1975、PC-9、およびA-431における化合物のIC₅₀

注: NC = 計算せず; NT = 試験せず。

結論
本発明の実施例の最終生成物は、EGFR変異NCI-H1975細胞に対する非常に強力な阻害効果を示し、しかし野生型A-431細胞に対しては低い阻害効果を示した。さらに、それらは野生型/変異細胞に対する良好な選択性を示した。

実施例447
P-gp基質評価実験
1. 実験設計
細胞培養
1) L-グルタミンを含む高グルコースDMEM培地を使用し、10%ウシ胎仔血清、0.1mg/mLストレプトマイシン、および0.6μg/mLペニシリンを加えた。
2) MDCKII-MDR1をT-75細胞培養ビン中で培養した。インキュベーターを37℃、5% CO₂、および相対湿度95%の条件に設定した。細胞コンフルエンスが70〜90%に到達したときに細胞をTranswellに播種することができた。
3) 細胞播種前に、細胞培地50μLをTranswellの上部区画中の各ウェルに加え、細胞培地25mLをTranswellの下部区画に加えた。37℃、5% CO₂インキュベーター中で1時間インキュベートした後、培養プレートを使用して細胞を播種することができる。
4) 細胞をPBS(5mL)で穏やかに洗浄した後、PBSを廃棄し、EDTAを含むトリプソゲン1.5mLをその中に加えて、細胞が完全に脱離するまで37℃で5〜10分間インキュベートした。血清含有培地を加えて消化プロセスを終了した。
5) 細胞懸濁液を丸底遠心管に移し、120xgで10分間遠心した。
6) 細胞を培地に細胞1.56x10⁶個/mLの最終濃度で再懸濁させた。

MDCKII-MDR1細胞の播種
1) 細胞懸濁液を96ウェルTranswellプレートの上部区画に各ウェル50μLで加え、最終播種密度を細胞5.45x10⁵個/cm²とした。
2) 播種の48時間後に培地を取り換え、培養を4〜7日間行い、培地を1日おきに取り換えた。

細胞単層の完全性の評価
1) 4〜7日間の培養後、MDCKII-MDR1およびMDCKIIは完全に統合および分化するはずである。このとき、それらを透過試験に適用することができた。
2) 細胞単層の電気抵抗を抵抗計(米国、Millipore)により測定し、各ウェルの電気抵抗を記録した。
3) 検出を完了した後、Transwellプレートをインキュベーターに戻した。
4) 電気抵抗値を計算した:
電気抵抗測定値(ohm) x 層面積(cm²) = TEER値(ohm・cm²)
TEER値が42ohms・cm²未満であった場合、ウェルを透過試験に使用することはできない。

薬物透過試験
1) MDCKII-MDR1 Transwellプレートをインキュベーターから取り出した。細胞単層をHBSS緩衝液(25mM HEPES、pH 7.4)で2回すすぎ、37℃で30分間インキュベートした。
2) 頂部から底部への化合物の輸送速度を測定した。TAまたは対照薬物を含むHBSS緩衝液(25mM HEPES、pH 7.4)100μLを上部区画(頂部)中の各ウェルに加え、HBSS緩衝液(25mM HEPES、pH 7.4)300μLを下部区画(底部)中の各ウェルに加えた。
3) 底部から頂部への化合物の輸送速度を測定した。HBSS緩衝液(25mM HEPES、pH 7.4)100μLを上部区画(頂部)中の各ウェルに加え、TAまたは対照薬物を含むHBSS緩衝液(25mM HEPES、pH 7.4)300μLを下部区画(底部)中の各ウェルに加えた。
4) 上部および下部のトランスポーターを一緒にし、37℃で2時間インキュベートした。
5) インキュベーションを完了した後、Transwellプレートの上部区画および下部区画中の各ウェルから試料80μLをそれぞれ取り出し、新たな試料管に加えた。内部標準(200nMアルプラゾラム、200nMラベロール(labellol)、200nMジクロフェナク酸、および100nMトルエンスルホニル尿素)を含む3倍量のアセトニトリルを試料管中に加え、5分間ボルテックスした後、管を4,000gで15分間遠心した。上清70μLを取り出し、等量の水で希釈した後、LC-MS/MS分析に供した。すべての試料を三つ組で調製した。
6) 2時間のインキュベーション後の細胞単層の完全性を蛍光黄色の漏出により評価し、ストック蛍光黄色溶液を最終濃度が100μMになるまでHBSS(25mM HEPES、pH 7.4)を使用して希釈した。蛍光黄色溶液100μLをTranswellプレートの上部区画中の各ウェルに加え、HBSS(25mM HEPES、pH 7.4)300μLをTranswellプレートの下部区画中の各ウェルに加えた。37℃で30分間のインキュベーション後、上部区画および下部区画中の各ウェルから溶液80μLをそれぞれ取り出して新たな96ウェルプレートに入れた。蛍光を励起波長485nmおよび発光波長530nmでマイクロプレートリーダーを使用して測定した。

2. データ処理
データ計算をExcelを通じて行い、化合物の見かけの透過性指数(P_app、cm/秒)を以下に示す式を通じて計算した:

ここで、式中の膜面積はTranswell-96プレートの膜面積(0.143cm²)であり; インキュベーション時間の単位は秒である。

流出比を以下に示す式を通じて計算した:

（表９）試験する化合物の流出比

[本発明1001]
式Iに示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物:

式I中、
R ¹ は水素または

であり;
R ² はC _1〜6 アルキルまたはOR ⁸ であり、R ⁸ は水素、C _1〜8 アルキル、ハロゲン化C _1〜8 アルキル、C _3〜8 シクロアルキル、ハロゲン化C _3〜8 シクロアルキル、C _3〜7 シクロアルキル-C _1〜6 アルキル、N、O、およびSより選択される1〜2個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換4〜7員ヘテロシクリル、または、N、O、およびSより選択される1〜2個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換4〜7員ヘテロシクリル-C _1〜8 アルキルであり;
Xは化学結合、O、S、CO、NR ³ 、またはCR ³ であり、ここでR ³ は水素、C _1〜6 アルキル、ハロゲン化C _1〜6 アルキル、C _3〜8 シクロアルキル、ハロゲン化C _3〜8 シクロアルキル、C _1〜6 アルコキシ-C _1〜6 アルキル、C _1〜8 アルキル-CO、または4〜6員ヘテロシクリルであり;
R ⁴ はC _1〜6 アルキル、C _3〜6 シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリルまたは4〜7員ビシクロ架橋ヘテロシクリルであり、C _1〜6 アルキル、ハロゲン化C _1〜6 アルキル、C _1〜6 アルコキシ、ハロゲン化C _1〜6 アルコキシ、C _3〜6 シクロアルキル、ハロゲン化C _3〜6 シクロアルキル、C _3〜6 シクロアルコキシ、ハロゲン化C _3〜6 シクロアルコキシ、C _1〜6 アルコキシ-C _1〜6 アルキル、ヒドロキシル-C _1〜6 アルキル、アミノ-C _1〜6 アルキル、C _1〜6 アルキル-アミノ-C _1〜6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C _1〜8 アルキル、アミノ、C _1〜6 アルキル-アミノ、ジ(C _1〜6 アルキル)-アミノ、C _3〜6 シクロアルキル-アミノ、C _1〜6 アルキルカルボニル、C _1〜6 アルキル-アミノ-アシル、ジ(C _1〜6 アルキル)-アミノ-アシル、C _3〜6 シクロアルキル-アミノ-アシル、C _1〜6 アシル-アミノ、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリル-アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は、それらが連結されている炭素原子と一緒になって環を形成してもよく;
R ⁵ は、2個の環により形成される縮合環であり、かつ

より選択され、
該縮合環は、C _1〜6 アルキル、ハロゲン化C _1〜6 アルキル、C _1〜6 アルコキシ、ハロゲン化C _1〜6 アルコキシ、C _3〜6 シクロアルキル、ハロゲン化C _3〜6 シクロアルキル、C _3〜6 シクロアルコキシ、ハロゲン化C _3〜6 シクロアルコキシ、C _1〜6 アルコキシ-C _1〜6 アルキル、ヒドロキシル-C _1〜6 アルキル、アミノ-C _1〜6 アルキル、C _1〜6 アルキル-アミノ-C _1〜6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C _1〜8 アルキル、アミノ、C _1〜6 アルキル-アミノ、ジ(C _1〜6 アルキル)-アミノ、C _3〜6 シクロアルキル-アミノ、C _1〜6 アルキル-アミノ-アシル、ジ(C _1〜6 アルキル)-アミノ-アシル、C _3〜6 シクロアルキル-アミノ-アシル、C _1〜6 アシル-アミノ、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリル-アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で不必要に置換され、ここで置換基は、それらが連結されている炭素原子と一緒になって環を形成してもよく;
R ⁶ は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C _1〜3 アルキル、ハロゲン化C _1〜3 アルキル、C _3〜6 シクロアルキル、ハロゲン化C _3〜6 シクロアルキル、C _1〜3 アルコキシ、ハロゲン化C _1〜3 アルコキシ、C _3〜6 シクロアルコキシ、またはハロゲン化C _3〜6 シクロアルコキシであり;
Z ¹ はC-R ⁷ であり、Z ² はNであるか、または、Z ¹ はNであり、Z ² はC-R ⁷ であり、ここでR ⁷ は水素、ハロゲン、シアノ、C _1〜3 アルキル、ハロゲン化C _1〜3 アルキル、C _3〜6 シクロアルキル、またはハロゲン化C _3〜6 シクロアルキルである。
[本発明1002]
式I中、R ² がOR ⁸ であり、ここでR ⁸ がC _1〜5 アルキル、ハロゲン化C _1〜5 アルキル、C _3〜7 シクロアルキル、ハロゲン化C _3〜7 シクロアルキル、またはC _3〜7 シクロアルキル-メチルであり; 好ましくは、式I中、R ² がOR ⁸ であり、R ⁸ がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロブチル、およびシクロプロピルメチルである、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
[本発明1003]
式I中、Xが化学結合またはNR ³ であり、ここでR ³ が水素、メチル、エチル、およびメトキシエチルである、本発明1001または1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
[本発明1004]
式I中、R ⁴ がC _1〜3 アルキル、C _3〜6 シクロアルキル、N、O、およびSからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリルまたは4〜7員ビシクロ架橋ヘテロシクリルであり、C _1〜6 アルキル、ハロゲン化C _1〜6 アルキル、C _1〜6 アルコキシ、ハロゲン化C _1〜6 アルコキシ、C _3〜6 シクロアルキル、ハロゲン化C _3〜6 シクロアルキル、C _3〜6 シクロアルコキシ、ハロゲン化C _3〜6 シクロアルコキシ、C _1〜6 アルコキシ-C _1〜6 アルキル、ヒドロキシル-C _1〜6 アルキル、アミノ-C _1〜6 アルキル、C _1〜6 アルキル-アミノ-C _1〜6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C _1〜8 アルキル、アミノ、C _1〜6 アルキル-アミノ、ジ(C _1〜6 アルキル)-アミノ、C _3〜6 シクロアルキル-アミノ、C _1〜6 アルキルカルボニル、C _1〜6 アルキル-アミノ-アシル、ジ(C _1〜6 アルキル)-アミノ-アシル、C _3〜6 シクロアルキル-アミノ-アシル、C _1〜6 アシル-アミノ、および置換または非置換4〜7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
好ましくは、R ⁴ が

からなる群より選択される、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
[本発明1005]
式I中、R ⁵ が

からなる群より選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
[本発明1006]
式I中、R ⁶ が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C _1〜3 アルキル、ハロゲン化C _1〜3 アルキル、C _1〜3 アルコキシ、またはハロゲン化C _1〜3 アルコキシであり; 好ましくは、式I中、Z ¹ がC-R ⁷ であり、Z ² がNであるか、または、Z ¹ がNであり、Z ² がC-R ⁷ であり、ここでR ⁷ が水素である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
[本発明1007]
式I中、
R ¹ が水素であり;
R ² がOR ⁸ であり、ここでR ⁸ がC _1〜5 アルキル、ハロゲン化C _1〜5 アルキル、C _3〜7 シクロアルキル、ハロゲン化C _3〜7 シクロアルキル、またはC _3〜7 シクロアルキル-メチルであり;
Xが化学結合またはNR ³ であり、ここでR ³ が水素、メチル、エチル、またはメトキシエチルであり;
R ⁴ がC _1〜3 アルキル、C _3〜6 シクロアルキル、N、O、およびSからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリルまたは4〜7員ビシクロ架橋ヘテロシクリルであり、C _1〜6 アルキル、ハロゲン化C _1〜6 アルキル、C _1〜6 アルコキシ、ハロゲン化C _1〜6 アルコキシ、C _3〜6 シクロアルキル、ハロゲン化C _3〜6 シクロアルキル、C _3〜6 シクロアルコキシ、ハロゲン化C _3〜6 シクロアルコキシ、C _1〜6 アルコキシ-C _1〜6 アルキル、ヒドロキシル-C _1〜6 アルキル、アミノ-C _1〜6 アルキル、C _1〜6 アルキル-アミノ-C _1〜6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C _1〜8 アルキル、アミノ、C _1〜6 アルキル-アミノ、ジ(C _1〜6 アルキル)-アミノ、C _3〜6 シクロアルキル-アミノ、C _1〜6 アルキルカルボニル、C _1〜6 アルキル-アミノ-アシル、ジ(C _1〜6 アルキル)-アミノ-アシル、C _3〜6 シクロアルキル-アミノ-アシル、C _1〜6 アシル-アミノ、および置換または非置換4〜7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R ⁵ が、2個の環により形成される縮合環であり、かつ

より選択され、
ここで、該縮合環が、C _1〜6 アルキル、ハロゲン化C _1〜6 アルキル、C _1〜6 アルコキシ、ハロゲン化C _1〜6 アルコキシ、C _3〜6 シクロアルキル、ハロゲン化C _3〜6 シクロアルキル、C _3〜6 シクロアルコキシ、ハロゲン化C _3〜6 シクロアルコキシ、C _1〜6 アルコキシ-C _1〜6 アルキル、ヒドロキシル-C _1〜6 アルキル、アミノ-C _1〜6 アルキル、C _1〜6 アルキル-アミノ-C _1〜6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C _1〜8 アルキル、アミノ、C _1〜6 アルキル-アミノ、ジ(C _1〜6 アルキル)-アミノ、C _3〜6 シクロアルキル-アミノ、C _1〜6 アルキル-アミノ-アシル、ジ(C _1〜6 アルキル)-アミノ-アシル、C _3〜6 シクロアルキル-アミノ-アシル、C _1〜6 アシル-アミノ、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリル-アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で不必要に置換され、ここで置換基が、それらが連結されている炭素原子と一緒になって環を形成してもよく;
R ⁶ が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C _1〜3 アルキル、ハロゲン化C _1〜3 アルキル、C _1〜3 アルコキシ、およびハロゲン化C _1〜3 アルコキシであり;
Z ¹ がC-R ⁷ であり、Z ² がNであるか、または、Z ¹ がNであり、Z ² がC-R ⁷ であり、ここでR ⁷ が水素であり;
好ましくは、式I中、
R ¹ が水素であり;
R ² がOR ⁸ であり、R ⁸ がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロブチル、およびシクロプロピルメチルであり;
Xが化学結合またはNR ³ であり、ここでR ³ が水素、メチル、エチル、およびメトキシエチルであり;
R ⁴ が

からなる群より選択され;
R ⁵ が

からなる群より選択され;
R ⁶ が水素およびハロゲンであり;
Z ¹ がC-R ⁷ であり、Z ² がNであるか、または、Z ¹ がNであり、Z ² がC-R ⁷ であり、ここでR ⁷ が水素であり;
より好ましくは、式I中、
R ¹ が水素であり;
R ² がOR ⁸ であり、R ⁸ がメチル、エチル、およびジフルオロメチルであり;
Xが化学結合またはNR ³ であり、ここでR ³ が水素、C _1〜6 アルキル(例えばメチルおよびエチル)であり;
R ⁴ が

からなる群より選択され;
R ⁵ が

からなる群より選択され;
R ⁶ が水素またはハロゲンであり;
Z ¹ がC-R ⁷ であり、Z ² がNであるか、または、Z ¹ がNであり、Z ² がC-R ⁷ であり、ここでR ⁷ が水素であり;
最も好ましくは、式Iに示される化合物が以下の化合物:

より選択される、本発明1001〜1005のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
[本発明1008]
以下の工程を含む、本発明1001〜1007のいずれかの化合物を調製するための方法:
塩基の存在下で化合物1と化合物Mとを反応させて化合物2を形成する工程、
該反応後に酸の存在下で化合物2と化合物3とを反応させて式Iに示される化合物を得る工程;

ここで、R ¹ 、R ² 、R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 、X、Z ¹ 、およびZ ² は本発明1001〜1007のいずれかに定義の通りであり、
好ましくは、塩基は炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムより選択され;
好ましくは、酸はメチルスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸より選択される;
あるいは、式Iに示される化合物を調製するための前記方法は以下の工程を含む:
(1) 塩基の存在下で化合物1と化合物Mとを反応させて化合物2を供給する工程;
(2) 酸の存在下で化合物2と化合物4とを反応させて化合物5を形成する工程;
(3) 塩基の存在下で化合物5とR ⁴ -X-Hとを反応させて化合物6を得る工程;
(4) 化合物6を還元して化合物7を得る工程;
(5) 化合物7と化合物8とを反応させて式Iに示される化合物を形成する工程;

ここで、R ¹ 、R ² 、R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 、X、Z ¹ 、およびZ ² は本発明1001〜1007のいずれかに定義の通りであり;
好ましくは、工程(1)において、塩基は炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムより選択され;
好ましくは、工程(2)において、酸はメチルスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸より選択され;
好ましくは、工程(3)において、塩基はジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、およびトリエチルアミンより選択される。
[本発明1009]
本発明1001〜1007のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物であって、好ましくは、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、坐薬、注射剤、溶液剤、懸濁液剤、プラスター剤、パッチ剤、ローション剤、液滴剤、リニメント剤、およびスプレー剤である、前記薬学的組成物。
[本発明1010]
抗腫瘍薬の調製における、本発明1001〜1007のいずれかの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および/または本発明1009の薬学的組成物の使用であって、好ましくは、該抗腫瘍薬が以下の状態に適用される、前記使用:
頭頸部がん、黒色腫、膀胱がん、食道がん、未分化大細胞リンパ腫、腎細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、肺がん、肝細胞がん、消化管間質腫瘍、甲状腺がん、胆管癌、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、または中皮腫。
[本発明1011]
対象に治療有効量の本発明1001〜1007のいずれかの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、または本発明1009の薬学的組成物を投与する段階を含む、対象において腫瘍を処置する方法であって、
好ましくは、対象は哺乳動物、好ましくはヒトであり;
好ましくは、投与アプローチは経口投与、粘膜投与、舌下投与、点眼投与、局所投与、非経口投与、直腸投与、大槽投与、膣内投与、腹腔投与、膀胱投与、および鼻腔投与を含み;
好ましくは、腫瘍は頭頸部がん、黒色腫、膀胱がん、食道がん、未分化大細胞リンパ腫、腎細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、肺がん、肝細胞がん、消化管間質腫瘍、甲状腺がん、胆管癌、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、および中皮腫より選択される、
前記方法。
本発明の他の特徴および利点を以下の通り詳述する。以下の実施例および具体的態様は、本発明の範囲を限定することよりもむしろ、本発明の技術的解決策ならびにその技術的効果および利点を記述することを目的とする。

Claims

式Iに示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物:

式I中、
R¹は水素または

であり;
R²はC_1〜6アルキルまたはOR⁸であり、R⁸は水素、C_1〜8アルキル、ハロゲン化C_1〜8アルキル、C_3〜8シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜8シクロアルキル、C_3〜7シクロアルキル-C_1〜6アルキル、N、O、およびSより選択される1〜2個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換4〜7員ヘテロシクリル、または、N、O、およびSより選択される1〜2個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換4〜7員ヘテロシクリル-C_1〜8アルキルであり;
Xは化学結合、O、S、CO、NR³、またはCR³であり、ここでR³は水素、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_3〜8シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜8シクロアルキル、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、C_1〜8アルキル-CO、または4〜6員ヘテロシクリルであり;
R⁴はC_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリルまたは4〜7員ビシクロ架橋ヘテロシクリルであり、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、ハロゲン化C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルコキシ、ハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシ、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、ヒドロキシル-C_1〜6アルキル、アミノ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-アミノ-C_1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C_1〜8アルキル、アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ、C_3〜6シクロアルキル-アミノ、C_1〜6アルキルカルボニル、C_1〜6アルキル-アミノ-アシル、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ-アシル、C_3〜6シクロアルキル-アミノ-アシル、C_1〜6アシル-アミノ、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリル-アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は、それらが連結されている炭素原子と一緒になって環を形成してもよく;
R⁵は、2個の環により形成される縮合環であり、かつ

より選択され、
該縮合環は、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、ハロゲン化C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルコキシ、ハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシ、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、ヒドロキシル-C_1〜6アルキル、アミノ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-アミノ-C_1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C_1〜8アルキル、アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ、C_3〜6シクロアルキル-アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ-アシル、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ-アシル、C_3〜6シクロアルキル-アミノ-アシル、C_1〜6アシル-アミノ、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリル-アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で不必要に置換され、ここで置換基は、それらが連結されている炭素原子と一緒になって環を形成してもよく;
R⁶は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C_1〜3アルキル、ハロゲン化C_1〜3アルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロゲン化C_1〜3アルコキシ、C_3〜6シクロアルコキシ、またはハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシであり;
Z¹はC-R⁷であり、Z²はNであるか、または、Z¹はNであり、Z²はC-R⁷であり、ここでR⁷は水素、ハロゲン、シアノ、C_1〜3アルキル、ハロゲン化C_1〜3アルキル、C_3〜6シクロアルキル、またはハロゲン化C_3〜6シクロアルキルである。
式I中、R²がOR⁸であり、ここでR⁸がC_1〜5アルキル、ハロゲン化C_1〜5アルキル、C_3〜7シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜7シクロアルキル、またはC_3〜7シクロアルキル-メチルであり; 好ましくは、式I中、R²がOR⁸であり、R⁸がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロブチル、およびシクロプロピルメチルである、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
式I中、Xが化学結合またはNR³であり、ここでR³が水素、メチル、エチル、およびメトキシエチルである、請求項1または2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
式I中、R⁴がC_1〜3アルキル、C_3〜6シクロアルキル、N、O、およびSからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリルまたは4〜7員ビシクロ架橋ヘテロシクリルであり、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、ハロゲン化C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルコキシ、ハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシ、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、ヒドロキシル-C_1〜6アルキル、アミノ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-アミノ-C_1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C_1〜8アルキル、アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ、C_3〜6シクロアルキル-アミノ、C_1〜6アルキルカルボニル、C_1〜6アルキル-アミノ-アシル、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ-アシル、C_3〜6シクロアルキル-アミノ-アシル、C_1〜6アシル-アミノ、および置換または非置換4〜7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
好ましくは、R⁴が

からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
式I中、R⁵が

からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
式I中、R⁶が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C_1〜3アルキル、ハロゲン化C_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、またはハロゲン化C_1〜3アルコキシであり; 好ましくは、式I中、Z¹がC-R⁷であり、Z²がNであるか、または、Z¹がNであり、Z²がC-R⁷であり、ここでR⁷が水素である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
式I中、
R¹が水素であり;
R²がOR⁸であり、ここでR⁸がC_1〜5アルキル、ハロゲン化C_1〜5アルキル、C_3〜7シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜7シクロアルキル、またはC_3〜7シクロアルキル-メチルであり;
Xが化学結合またはNR³であり、ここでR³が水素、メチル、エチル、またはメトキシエチルであり;
R⁴がC_1〜3アルキル、C_3〜6シクロアルキル、N、O、およびSからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員ヘテロシクリルまたは4〜7員ビシクロ架橋ヘテロシクリルであり、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、ハロゲン化C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルコキシ、ハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシ、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、ヒドロキシル-C_1〜6アルキル、アミノ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-アミノ-C_1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C_1〜8アルキル、アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ、C_3〜6シクロアルキル-アミノ、C_1〜6アルキルカルボニル、C_1〜6アルキル-アミノ-アシル、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ-アシル、C_3〜6シクロアルキル-アミノ-アシル、C_1〜6アシル-アミノ、および置換または非置換4〜7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵が、2個の環により形成される縮合環であり、かつ

より選択され、
ここで、該縮合環が、C_1〜6アルキル、ハロゲン化C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、ハロゲン化C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲン化C_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルコキシ、ハロゲン化C_3〜6シクロアルコキシ、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキル、ヒドロキシル-C_1〜6アルキル、アミノ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-アミノ-C_1〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、シアノ-C_1〜8アルキル、アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ、C_3〜6シクロアルキル-アミノ、C_1〜6アルキル-アミノ-アシル、ジ(C_1〜6アルキル)-アミノ-アシル、C_3〜6シクロアルキル-アミノ-アシル、C_1〜6アシル-アミノ、置換または非置換ヘテロシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリル-アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で不必要に置換され、ここで置換基が、それらが連結されている炭素原子と一緒になって環を形成してもよく;
R⁶が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C_1〜3アルキル、ハロゲン化C_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、およびハロゲン化C_1〜3アルコキシであり;
Z¹がC-R⁷であり、Z²がNであるか、または、Z¹がNであり、Z²がC-R⁷であり、ここでR⁷が水素であり;
好ましくは、式I中、
R¹が水素であり;
R²がOR⁸であり、R⁸がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロブチル、およびシクロプロピルメチルであり;
Xが化学結合またはNR³であり、ここでR³が水素、メチル、エチル、およびメトキシエチルであり;
R⁴が

からなる群より選択され;
R⁵が

からなる群より選択され;
R⁶が水素およびハロゲンであり;
Z¹がC-R⁷であり、Z²がNであるか、または、Z¹がNであり、Z²がC-R⁷であり、ここでR⁷が水素であり;
より好ましくは、式I中、
R¹が水素であり;
R²がOR⁸であり、R⁸がメチル、エチル、およびジフルオロメチルであり;
Xが化学結合またはNR³であり、ここでR³が水素、C_1〜6アルキル(例えばメチルおよびエチル)であり;
R⁴が

からなる群より選択され;
R⁵が

からなる群より選択され;
R⁶が水素またはハロゲンであり;
Z¹がC-R⁷であり、Z²がNであるか、または、Z¹がNであり、Z²がC-R⁷であり、ここでR⁷が水素であり;
最も好ましくは、式Iに示される化合物が以下の化合物:

より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
以下の工程を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法:
塩基の存在下で化合物1と化合物Mとを反応させて化合物2を形成する工程、
該反応後に酸の存在下で化合物2と化合物3とを反応させて式Iに示される化合物を得る工程;

ここで、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、X、Z¹、およびZ²は請求項1〜7のいずれか一項に定義の通りであり、
好ましくは、塩基は炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムより選択され;
好ましくは、酸はメチルスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸より選択される;
あるいは、式Iに示される化合物を調製するための前記方法は以下の工程を含む:
(1) 塩基の存在下で化合物1と化合物Mとを反応させて化合物2を供給する工程;
(2) 酸の存在下で化合物2と化合物4とを反応させて化合物5を形成する工程;
(3) 塩基の存在下で化合物5とR⁴-X-Hとを反応させて化合物6を得る工程;
(4) 化合物6を還元して化合物7を得る工程;
(5) 化合物7と化合物8とを反応させて式Iに示される化合物を形成する工程;

ここで、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、X、Z¹、およびZ²は請求項1〜7のいずれか一項に定義の通りであり;
好ましくは、工程(1)において、塩基は炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムより選択され;
好ましくは、工程(2)において、酸はメチルスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸より選択され;
好ましくは、工程(3)において、塩基はジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、およびトリエチルアミンより選択される。
請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物であって、好ましくは、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、坐薬、注射剤、溶液剤、懸濁液剤、プラスター剤、パッチ剤、ローション剤、液滴剤、リニメント剤、およびスプレー剤である、前記薬学的組成物。
抗腫瘍薬の調製における、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および/または請求項9記載の薬学的組成物の使用であって、好ましくは、該抗腫瘍薬が以下の状態に適用される、前記使用:
頭頸部がん、黒色腫、膀胱がん、食道がん、未分化大細胞リンパ腫、腎細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、肺がん、肝細胞がん、消化管間質腫瘍、甲状腺がん、胆管癌、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、または中皮腫。
対象に治療有効量の請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、または請求項9記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、対象において腫瘍を処置する方法であって、
好ましくは、対象は哺乳動物、好ましくはヒトであり;
好ましくは、投与アプローチは経口投与、粘膜投与、舌下投与、点眼投与、局所投与、非経口投与、直腸投与、大槽投与、膣内投与、腹腔投与、膀胱投与、および鼻腔投与を含み;
好ましくは、腫瘍は頭頸部がん、黒色腫、膀胱がん、食道がん、未分化大細胞リンパ腫、腎細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃がん、肺がん、肝細胞がん、消化管間質腫瘍、甲状腺がん、胆管癌、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、および中皮腫より選択される、
前記方法。