JP2020523998A - パーキンソン病の進行速度を決定するための循環血清マイクロrnaバイオマーカー及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、概して、パーキンソン病に罹患している患者を、疾患の進行速度に基づいて識別することに加えて、臨床医がこのような患者に対する治療プロトコールを決定することを支援するための血清ベースのマイクロRNA及び方法に関する。
パーキンソン病(PD)は、中脳黒質のドパミン含有細胞の高度に特異的な変性であり、線条体におけるドパミン欠乏を招く。PDは、現時点で、世界中の約1千万人が罹患している。治療の最初の5〜7年間は、PD患者の効果的な管理が可能であり、その後、衰弱性であることが多い一連の合併症であって、合わせて後期運動変動(Late Motor Fluctuations)(LMF)と称する一連の合併症が生じる。最も効果的な抗パーキンソン薬である、レボドパ((-)-L-α-アミノ-β-(3,4-ジヒドロキシベンゼン)プロパン酸)、又はL-ドパを用いた治療によって、LMFが出現しやすくなるか、又は出現を促すことさえある場合があると考えられている。ドパミン作動薬は、代替治療として使用されるが、L-ドパと同程度ほど患者の症状軽減をもたらすことはない。
血清サンプルの取扱い及び分類
全ての患者及び対照は、PDの発症率、神経生物学、及び予後を検討する、進行中の集団に基づく前向き縦断的コホート研究であるthe Norwegian ParkWest計画に参加した。the Norwegian ParkWest studyは、西及び南ノルウェーのパーキンソン病(PD)の事象を有する患者を対象とした前向き縦断的多施設共同コホート研究である。2004年11月1日〜2006年8月31日の間、研究地域内のパーキンソン病の新規症例全てをリクルートするよう尽力した。この研究の開始以降、それらの患者の265名中212名(80%)及びこれらの患者と年齢/性別が一致した対照群を追跡した。この研究のさらなる情報は、http://www.parkvest.noで入手可能である。
qPCRによる差次的に発現されたヒトmiRNAの分析
血清サンプルからのRNA単離及びQC
氷上で解凍後、24の血清サンプル(PDのサンプル16)を3000xgで5分間遠心分離し、残屑を除去した。上清を用いて、miRCURY RNA Isolation Kit - Biofluids(Exiqon社、MA)を使用した小RNA単離を実施した。RNA単離前、溶解緩衝液に、0.267fmol/ulのスパイクイン対照cel-miR-39-3p(Qiagen社、CA)を添加した。製造業者のプロトコールに準拠してRNA単離の残る部分を実施し、単離されたRNAをNanodrop 2000(Thermo Scientific社、MA)で定量化した。このRNAを用いてAffymetrix v4マイクロRNAマイクロアレイチップを稼働させ、続くcDNA合成及びqPCRを行った。上記の通り、180の血清サンプル(ParkWest計画からのPD患者由来)からRNAを単離し、Nanodropによってこれらを定量化しなかったが、これらのサンプルから得られたqPCRデータを、参照小RNAであるscaRNA17によって正規化した。
Yale Center for Genome Analysis(http://medicine.yale.edu/keck/ycga/index.aspx)によって、患者24名の血清サンプルから単離されたRNAが定量化され、Affymetrix GeneChip(登録商標)miRNA 4.0 Arrayに用いられた。Affymetrix Expression Consoleソフトウエアから得た、正規化したCELファイルを、分析のためにPartek Genomics Suiteバージョン6.6著作権(C)2012(Partek社、MO)に読み込んだ。「マイクロRNA発現ワークフロー」を使用して差次的に発現されたmiRNAを検出し、ANOVAを使用して、進行が速いPDコホートと進行が遅いPDコホートの間で有意に(p<0.05)発現されたmiRNAのリストを得た。検出されたmiRNAを、さらなるqPCRによる検証のために使用した。
製造業者のプロトコールに準拠してqScript(商標)microRNA cDNA Synthesis kit(Quanta Biosciences社、MD)を使用し、miRNA特異的qPCRのためのcDNAを合成し、続くqPCRを、miRNA特異的フォワードプライマー(表#)及びPerfeCTa(登録商標)Universal PCR primer(Quanta Biosciences社、MD)を使用して実施した。qPCR Cq値を正規化するための参照小RNAとしてscaRNA17及びU6を使用したのに対して、スパイクイン対照としてcel-miR-39-3pを使用した。PerfeCTa(登録商標)SYBR(登録商標)GREEN SuperMix for IQ(商標)(Quanta Biosciences社、MD)を、MyiQ(商標)Single color Real-Time PCR Detection System(Bio-Rad社、CA)における全てのqPCRに対して使用した。MS Excelにおいて、R2=0.97882及びPCR効率92.96%としてcel-miR-39-3pの標準曲線を分析した。必要な箇所には、鋳型なしの対照(NTC)を含めた。
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進行が速い患者8名及び進行が遅い患者8名のサンプルコホートにおけるqPCRによるヒト成熟miRNAの検証
進行が速いPD患者と進行が遅いPD患者の間における、hsa-let7b-3p、hsa-miR-3613-3p、hsa-miR-6865-3p、hsa-pre-miR-532、hsa-miR-663a、及びPrognomiRの平均倍率変化を、以下のTable 2(表2)に示し、図1に例示する。
患者からの血清中の2種以上のmiRNAの組合せのレベルの測定は、潜在的に進行が速いPD患者と進行が遅いPD患者の間を明確に識別する助けとなり得る。血清サンプルは、PDの疑いがある患者から採取した血液から得る。この血清を、全マイクロRNAの単離及び濃縮に使用する。次に、qPCRを用いて、実施例1に記載されている52のmiRNAのうちのいずれか2種以上又は実施例2に記載されている5種のmiRNAのうちのいずれか1種のレベルを測定するために、このRNAを試験する。1.2を上回る倍率変化を有する前記52のmiRNAのうちの1種若しくは複数、又はこれらの5種のmiRNAのうちのいずれか1種若しくは複数が検出可能なレベルであることは、PD患者の進行速度を確定する。所望とあれば、血漿、静脈血若しくは動脈血、又は腰椎穿刺によって採取したCSFサンプルを含む他のサンプル体液を利用してもよい。このような血漿、血液、又はCSFサンプルは、例えば、ヒト又は動物の体外で、処理及び評価するためのサンプルを用意するため、血清に関して上記で検討した通りに処理される。試験マトリックスで使用される組合せ又は組合せのセット中の2種を上回るmiRNAの測定が、PD進行を予測する精度を望ましくも高め得ることが理解されるであろう。診断後、その結果は患者に伝えられる。
実施例4
症状に加えて、病理学的マーカーに関して言えば、多くの神経変性疾患は、相互に綿密に関連する。1種の神経変性疾患に対する血中の予後診断用マーカーは、他の疾患の診断/予後診断のために有用である可能性がある。レビー小体型認知症(DLB)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病(AD)、多系統萎縮症(MSA)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)のような他の神経変性疾患を診断/予後診断するための方法も、上記の候補物質の同様のmiRNA測定を使用して開発され得る。疾患特異的なキットは、[0019]に記載されたmiRNAの様々な組合せを用いて、[0025]に記載されたものと同様に開発され得る。
1種又は複数の組合せで検出されたmiRNAは、細胞内でいくつかのタンパク質を制御することができる。PDのための新規のタンパク質標的は、これらのマイクロRNA及びそれらの組合せを使用して発見され得る。PDの病因におけるこれらのタンパク質の関与をさらに確立して、治療のためにそれらを標的とすることが可能である。
[0019]に記載されたmiRNAに由来する小核酸分子は、PDの脳内の遺伝子を特異的に標的とすることによって治療的に介入し、完全又は部分的な改善を達成するように設計されるであろう。
Claims (23)
- ヒト患者におけるパーキンソン病の進行速度を決定するための方法であって:
前記ヒト患者からのサンプルを用意する工程、
前記サンプル内の配列番号1、12、42、及び45からなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAの発現レベルを決定する工程、及び任意選択で、配列番号2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、43、44、46、47、48、49、50、51、及び52からなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAの発現レベルをさらに決定する工程、並びに
、決定された配列番号の発現レベルを関連づけて、患者におけるパーキンソン病の進行速度を決定する工程
を含む方法。 - 前記配列番号1、12、42、及び45のうちの少なくとも2つに従うmiRNAの相対的発現量が決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記配列番号1、12、42、及び45のうちの少なくとも3つに従うmiRNAの相対的発現量が決定される、請求項2に記載の方法。
- 前記配列番号1、12、42、及び45のそれぞれに従うmiRNAの相対的発現量が決定される、請求項3に記載の方法。
- サンプルが、ヒトの体外で、前記miRNAを決定するために用意され、前記決定の結果は、患者に伝えられる、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプルが、血清、血漿、又は全血である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記miRNAの発現レベルが、qRT-PCRを使用して決定される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記miRNAの発現レベルが、標識されたアンチセンスヌクレオチド配列を使用して決定される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記miRNAの発現レベルが、標識された抗体を使用して決定される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 標識された抗体が、モノクローナルである、請求項9に記載の方法。
- 前記miRNAの相対的発現量が、マイクロアレイプロファイリングを使用して決定される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記miRNAの相対的発現量が、ハイスループットNGSシーケンシングを使用して決定される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも配列番号1及び12に従うmiRNAの相対的発現量が決定される、請求項2に記載の方法。
- 少なくとも配列番号1及び42に従うmiRNAの相対的発現量が決定される、請求項2に記載の方法。
- 少なくとも配列番号1及び45に従うmiRNAの相対的発現量が決定される、請求項2に記載の方法。
- 少なくとも配列番号12及び42に従うmiRNAの相対的発現量が決定される、請求項2に記載の方法。
- 少なくとも配列番号12及び45に従うmiRNAの相対的発現量が決定される、請求項2に記載の方法。
- 少なくとも配列番号42及び45に従うmiRNAの相対的発現量が決定される、請求項2に記載の方法。
- 少なくとも配列番号1、12、及び42に従うmiRNAの相対的発現量が決定される、請求項3に記載の方法。
- 少なくとも配列番号1、12、及び45に従うmiRNAの相対的発現量が決定される、請求項3に記載の方法。
- 少なくとも配列番号1、42、及び45に従うmiRNAの相対的発現量が決定される、請求項3に記載の方法。
- 少なくとも配列番号12、42、及び45に従うmiRNAの相対的発現量が決定される、請求項3に記載の方法。
- 配列番号33に従うmiRNAの相対的発現量も決定される、請求項1及び13から22のいずれか一項に記載の方法。
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