JP2020523369A - Gls1阻害剤としての化合物 - Google Patents
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- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
Abstract
Description
本出願は、2017年06月13日に出願された中国特許出願であるCN201710444039.6の優先権を主張する。その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、選択的に1、2又は3個のRで置換された:C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択されるものであり;
R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、それぞれ独立して選択的に1、2又は3個のRで置換された:C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択されるものであり;
R3はHから選択されるものであり;
あるいは、R1とR3が結合して一つのC3-6シクロアルキルを形成し;
環Bは、フェニル、5〜6員のヘテロアリールから選択されるものであり;
nは、0、1、2、または3から選択されるものであり;
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、選択的に1、2または3個のR'で置換された:C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択されるものであり;
R'は、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり;
R1がHから選択されるものであり、あるいは、R1とR3が結合して一つのC3-6シクロアルキル基を形成する場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子ではなく;
R1がHから選択されるものではない場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)または(S)の単一の鏡像異性体形で或いは1つの鏡像異性体に富む形で存在し;
上記C1-6ヘテロアルキル、5〜6員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」は、N、-O-、-S-、-NH-から選択されるものであり;
上記ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3または4から選択されるものである。
ただし、
n、R1、R2およびR3は、本発明で定義されるとおりである。
R1がHから選択されるものではない場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)または(S)の単一の鏡像異性体形で或いは1つの鏡像異性体に富む形で存在し;
本発明はまた下式で表されるも提供する。
別に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、以下の意味を有する。特定の用語またはフレーズは、特定の定義がない限り、未定義または不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それに対応する商品またはその有効成分を指すことを意図する。
異性体2(実施例2)の保持時間が6.30 minであり、1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.51 - 1.63 (m, 2 H), 2.18 (br d, J=10.04 Hz, 2 H), 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.88 - 3.93 (m, 1 H), 4.33 (br d, J=13.55 Hz, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 8.47 (d, J=3.51 Hz, 1 H).
表1に示された化合物は、化合物1または2と同様の方法で調製できた。
試薬と装置 表2に示されたようであった:
関連する試薬は、実験当日に準備するべきであった。
最終に調製した実験用バッファーにおける各成分の最終濃度は、50 mM Tris-HCl pH 8.0、0.25 mM EDTA、150 mM K2HPO4、0.1mg/mL BSA、1mM DTT、0.01%Triton X-100であった。
試薬を取り出し、氷の上に置いて、自然に溶かさせ用意した。
実験ボードは、実験前に実験Labcyte ECHOによって準備されたボードであり、当該ボードには化合物勾配濃度及び対応するDMSO溶液が含まれる。
1000 rpmで30秒間遠心しており;
膜で密封し、プレートを23℃で1時間インキュベートしており;
1時間のインキュベーション後、20μLの溶液Aを実験プレートの列1〜24に加えており(つまり、プレート全体がサンプリングされた);
1000 rpmで30秒間遠心しており;
実験プレートをSpectraMax 340PCに置き、プレートを動的モードで20分間連続して読み取った(読み取り間隔を1分に設定した)。
本発明により設計された化合物は、良好なGLS1酵素阻害活性を示している。
実験目的:マウス体内における化合物の薬物動態学を測定することである
実験材料:
C57BL/6匹のマウス(雌、7〜9週齢、上海スラーク)
実験操作:試験化合物を溶解して得られた透明な溶液を尾静脈注射と胃内投与で雌のC57BL/6マウス(C57BL/6)(一晩絶食、7〜9週齢)に投薬した。静脈内注射群は試験化合物が投与された0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8および24時間後に、胃内投与群は試験化合物が投与された0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8、および24時間後に、それぞれに血液を下顎静脈から収集し、遠心分離させて血漿を得た。LC-MS/MSを使用して血中薬物濃度を測定し、WinNonlinTM Version 6.3薬物動態学ソフトウェアを使用して、非コンパートメントモデル線形対数台形法により関連する薬物動態学パラメーターを計算した。テスト結果は次のとおりであった。
実験目的:マウス肺癌3LL細胞皮下異種移植腫瘍C57/BL6ヌードマウスモデルに対する試験化合物のin vivo薬力学的効果を評価すること。
実験動物:雌C57 / BL6ヌードマウス、6〜8週齢、体重18〜22グラム、サプライヤー:Shanghai Lingchang Biotechnology Co.、Ltd.
3.1細胞培養
マウス肺癌3LL細胞をin vitroで単層で培養し、培養条件は、RPMI-1640培地に10%ウシ胎児血清、100 U / mLペニシリン、100μg/ mLストレプトマイシンおよび2 mMグルタミンを加え、37℃ 5%CO2で培養することであった。トリプシン-EDTAで週に2回定期的に消化処理を行い継代した。細胞の飽和度が80%〜90%である場合、細胞を収集し、カウントし、および接種した。
0.1mLの2×106個の3LL細胞を各C57 / BL6の右背中に皮下接種した。平均腫瘍体積が66mm3に達したとき、グループ分けに投与を開始した。
試験化合物を、0.2%Tween 80、25%HPBCD(ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)、10 mMクエン酸緩衝液、pH= 4との溶媒で、1 mg / mLの透明な溶液に調製した。PD-1(Bioxcell、バッチ番号5792-210715/665417S1)をろ過したPBS(リン酸緩衝液)に加え、よく混合して、用意品である8.25 mg / mlの透明な溶液を得た。PD-L1(Bioxcell、バッチ番号:665717O1B / 66571713)をろ過したPBSに加え、十分に混合して、用意品である5.5 mg / mlの透明な溶液を得た。
実験的指標は、腫瘍の成長が抑制、遅延、または治癒したかどうかを調べることであった。ノギスを使用して、腫瘍の直径を週に2回測定した。腫瘍体積の計算式:V=0.5a×b2、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表した。
統計分析には、各グループの各時点での腫瘍体積の平均値および標準誤差(SEM)が含まれた(具体的なデータについては、表5を参照)。投与後12日目のデータに基づいてグループ間の差異を評価するために統計分析を実施した。複数のグループ間の比較は、一元配置分散分析(one-way ANOVA)によって分析され、Dunnet(両側)法によってテストされた。すべてのデータ分析はSPSS17.0で実行された。p <0.05は有意差が生じると見なされた。
実験において、試験化合物が動物の体重に対する影響を調べ、同時に、動物の日常行動、摂食量摂水量(目視検査のみ)、外観異変がまたはその他の異常な状態を定期的にチェックした。各グループの動物匹数に基づいて、グループ内の動物の死亡匹数と副作用を記録した。
3.7.1動物の体重
実験動物の体重は、薬物毒性を間接的に決定するための参照指標として使用された。このモデルのすべての投与グループにおいて、有意な体重減少が見つけられおらず、罹患も死亡も発生しなかった。試験物質がマウス肺癌3LL細胞皮下移植腫瘍雌マウスC57 / BL6モデルの体重に対する影響を図1に示した。
マウス肺癌3LL細胞皮下移植腫瘍雌C57 / BL6モデルに対して実施例17を投与し治療を行った後の各群の腫瘍体積の変化は、表5のように示された。
マウス肺癌3LL細胞移植腫瘍モデルでは、溶媒コントロール群腫瘍マウスの腫瘍体積は、投与開始した12日後に2081mm3に達した。
Claims (18)
- 式(I)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、選択的に1、2又は3個のRで置換された:C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択されるものであり;
R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、それぞれ独立して選択的に1、2又は3個のRで置換された:C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択されるものであり;
R3はHから選択されるものであり;
あるいは、R1とR3が結合して一つのC3-6シクロアルキルを形成し;
環Bは、フェニル、5〜6員のヘテロアリールから選択されるものであり;
nは、0、1、2または3から選択されるものであり;
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、選択的に1、2または3個のR'で置換された:C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキルから選択されるものであり;
R'は、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり;
R1がHから選択されるものであり、あるいは、R1とR3が結合して一つのC3-6シクロアルキル基を形成する場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子ではなく;
R1がHから選択されるものではない場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)または(S)の単一の鏡像異性体形で或いは1つの鏡像異性体に富む形で存在し;
前記C1-6ヘテロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」は、N、-O-、-S-、-NH-から選択されるものであり;
前記ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して1、2、3または4から選択されるものである。 - 前記RがH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、或いは、選択的に1、2又は3個のR'で置換された:C1-3アルキル、C1-3アルコキシから選択されるものであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 前記RがH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、或いは選択的に1、2又は3個のR'で置換された:Me、Et、
- 前記RがH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、Et、
- 前記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、或いは、選択的に1、2又は3個のRで置換された:C1-3アルキル、C1-3アルコキシから選択されるものであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、Et、
- 前記R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、それぞれ独立して選択的に1、2又は3個のRで置換された:C1-3アルキル、C1-3アルコキシから選択されるものであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 前記R2は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、
- 前記nは、0、1または2から選択されるものであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 前記構造単位
- 前記環Bは、フェニル、ピリジンから選択されるものであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 前記構造単位
- 前記構造単位
- 以下の化合物から選択されることを特徴とする請求項1〜13のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
n、R1、R2およびR3は、請求項1〜13で定義されるとおりであり;
R1がHから選択されるものであり、或いは、R1とR3が結合して一つのC3-6シクロアルキル基を形成する場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子ではなく;
R1がHから選択されるものではない場合、「*」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)または(S)の単一の鏡像異性体形で或いは1つの鏡像異性体に富む形で存在する。] - 下式で表される化合物。
- 以下の化合物から選択されることを特徴とする請求項15に記載の化合物。
- 有効成分としての治療有効量の請求項1〜16のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- GLS1阻害剤に関与する薬剤を調製することにおける請求項1〜16のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩或いは請求項17に記載の組成物の応用。
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