JP2020522500A - 胃癌治療成績の予測方法 - Google Patents
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Abstract
癌患者、特に胃癌患者が、FOLFIRIレジメン(イリノテカン/5−フルオロウラシル/フォリン酸)の初回投与に次いで、化学療法剤ドセタキセルおよびシスプラチンの組合せ(FOLFIRI+ドセタキセル/シスプラチン)の別々の逐次投与を含んでなる逐次治療戦略による治療に反応を示すかどうかを明らかにするための方法が提供される。癌患者がFOLFIRI+ドセタキセル/シスプラチンの逐次併用療法に積極的に反応するかどうかを判定するために、癌患者から得られた腫瘍組織から回収される腫瘍細胞、特に胃癌腫瘍細胞において直接、特定のTUBB3およびTYMP断片ペプチドをSRM質量分析により正確に検出および定量化し、参照レベルと比較する。
Description
序文
患者から外科的に切除された腫瘍組織をアッセイすること、ならびに、5−フルオロウラシル/フォリン酸(DeGramont)の投与を含んでなる標準化学療法戦略(治療1)と、これに対する、FOLFIRIレジメン(イリノテカン/5−フルオロウラシル/フォリン酸)の初回投与に次いでドセタキセル/シスプラチンの組合せの逐次投与を含んでなるレジメン(治療2)による治療に最も反応を示す可能性が高い患者を同定することにより、癌患者、特に胃癌(GI)患者を治療するための改善された方法が提供される。治療1は5FU/LVを含んでなり、一方、治療2はFOLFIRI+ドセタキセル/シスプラチンを含んでなる。
患者から外科的に切除された腫瘍組織をアッセイすること、ならびに、5−フルオロウラシル/フォリン酸(DeGramont)の投与を含んでなる標準化学療法戦略(治療1)と、これに対する、FOLFIRIレジメン(イリノテカン/5−フルオロウラシル/フォリン酸)の初回投与に次いでドセタキセル/シスプラチンの組合せの逐次投与を含んでなるレジメン(治療2)による治療に最も反応を示す可能性が高い患者を同定することにより、癌患者、特に胃癌(GI)患者を治療するための改善された方法が提供される。治療1は5FU/LVを含んでなり、一方、治療2はFOLFIRI+ドセタキセル/シスプラチンを含んでなる。
より具体的には、SRM質量分析を用いて、患者の腫瘍組織に由来する腫瘍細胞中のTUBB3およびTYMPタンパク質を測定し、次に、これらの測定値を用いて、FOLFIRIの逐次投与に次いでドセタキセル/シスプラチンの化学療法剤の組合せによる治療に最も反応を示す可能性が高い癌患者、特に胃癌患者を同定する。
クラスIII β−チューブリンとしても知られるTUBB3は、細胞微小管重合体の重要な成分であり、リガンド結合の調節にも積極的に関与する。プロテオミクス解析により、これらのシステイン残基に結合する多くの因子が、酸化ストレスおよび脱グルコース反応に関与することが明らかとなっている。TUBB3は、予後バイオマーカーならびにドセタキセルおよび他の類似のタキサン化合物に対する抵抗性の指標の両方として調べられており、報告では、転帰不良のバイオマーカーとしての高定量レベルのTUBB3を示している。従って、患者の癌細胞中のTUBB3タンパク質の定量的発現レベルの決定は、癌細胞がドセタキセルによる治療にどのように反応を示すかを決定する助けとなり得る。
チミジンホスホリラーゼとしても知られるTYMPは、チミンからdTMPを合成するタンパク質であり、それ自体がピリミジン代謝の一部であるdTMP生合成サルベージ経路の一部である。TYMPは、in vivoでの血管新生を促進し、種々の内皮細胞のin vitroでの成長を刺激する血管新生因子として知られる。TYMPは通常、非常に制限された標的細胞特異性を有し、内皮細胞に対してのみ作用する。しかしながら、場合によっては、TYMPは、腫瘍細胞において高レベルで異常に発現し得る。TYMPは、5−dFURから5FUおよび5FUからFdUM,P(5FU to FdUM,P)へ変換するように機能し、これは、TSタンパク質を阻害する5FUの機能性を促進し、それにより、DNAの産生が遮断され、腫瘍細胞のアポトーシスが誘発される。
TUBB3およびTYMPは、癌患者における治療成績の予後予測因子であり、そのようなものとして、癌の化学療法治療戦略に関する情報を提供し得る。患者の腫瘍細胞から得られたTUBB3およびTYMPタンパク質発現の存在および/または定量レベルは、SRM質量分析の方法を用いて、TUBB3およびTYMP全長タンパク質の各々の部分配列に由来する特定のペプチドを定量することにより決定される。癌患者内に存在する癌細胞においてSRM質量分析により検出されたTUBB3タンパク質の特定の定量レベルは、患者がドセタキセルを含有する化学療法レジメンに対して積極的に反応を示す可能性が高いまたは低いのいずれかであることを示す。SRM質量分析により癌患者内の癌細胞において検出されたTYMPタンパク質の特定の定量レベルは、患者が5FUを含む化学療法レジメンに対して積極的に反応を示す可能性が高いまたは低いのいずれかであることを示す。
カンプトサーとしても知られるイリノテカンは、インターカレーションによりDNAと相互作用し、それにより、転写のためにDNA中のスーパーコイルを弛緩させる酵素トポイソメラーゼI(TOPO1)の進行を阻害する、癌化学療法剤である。ドキソルビシンは、複製のためにDNA鎖を切断した後、TOPO1複合体を安定化し、DNA二重らせんが再度封鎖されるのを防止し、複製の過程を停止する。これは、癌細胞がDNAを合成するのを防止し、癌細胞***および腫瘍成長を停止する。しかしながら、癌細胞中のTOPO1酵素の高発現レベルは、イリノテカンの効果を克服し得、癌細胞におけるイリノテカンの効果に対する抵抗性を生じさせ、癌細胞がDNAを合成するのを許し、細胞***および腫瘍成長を促進し得る。
アドルシルとしても知られるフルオロウラシル(5−FU)は、DNAを遮断することにより機能し、それにより、細胞***を阻害し、腫瘍細胞が***および成長するのを防止する、化学療法剤である。5−FUは様々な様式で作用するが、主にチミジル酸シンターゼ(TS)阻害剤として作用する)。TS活性の妨害は、DNA複製に必要なヌクレオシドであるピリミジンチミジンの合成を遮断する。チミジル酸シンターゼは、デオキシウリジン一リン酸(dUMP)をメチル化して、チミジン一リン酸(dTMP)を形成する。5−FUの投与はdTMPの欠乏を引き起こし、このチミンの欠乏が原因で、急速に***する癌細胞が細胞死を受ける。高レベルのチミジル酸シンターゼは、5−FUの効果を克服し得、一方、高レベルのチミジンホスホリラーゼ(TYMP)タンパク質は、5−FUの活性を促進する。
タキソテールとしても知られるドセタキセルは、パクリタキセル(タキソール)の半合成類似体である。これは、タキサンの薬剤クラスに入る。ドセタキセルは、高い親和性で微小管に可逆的に結合し、微小管を安定化し、解重合を防止することにより、***細胞を死滅させる。この細胞性微小管重合体の安定化は、微小管形成に必要な遊離チューブリン(TUBB3)の有意な減少をもたらし、その結果、中期と後期の間の有糸***が阻害され、さらに癌細胞***および腫瘍成長が防止される。癌細胞中のTUBB3タンパク質の高発現レベルは、ドセタキセルの効果を克服し得、よって、細胞におけるドセタキセルの効果に対する抵抗性をもたらし、細胞が微小管重合体を解重合するのを許し、よって、細胞***および腫瘍成長を促進する。
プラチノールとしても知られるシスプラチンは、DNA複製に干渉することで、細胞を***するのを防止し、アポトーシスを介した腫瘍細胞死をもたらす、癌化学療法剤である。シスプラチンは、いくつかの異なる様式でDNAを不可逆的に架橋し、有糸***に干渉する。損傷したDNAは、DNA修復機序を誘発し、これが次に、修復が不可能と判明した場合にアポトーシスを活性化することにより、腫瘍細胞を死滅させる。
フォリン酸としても知られるロイコボリンカルシウム(LV)は、抗癌特性を有さないが、化学療法剤の中毒性副作用を低減するために用いられる薬剤である。LVは、5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸(CH2THF)の細胞内プールを増加させることにより、フルオロデオキシウリジン一リン酸(FdUMP)のチミジル酸シンターゼへの結合を安定化し、よって、チミジル酸シンターゼ(TS)の阻害を亢進する。ロイコボリンは、それ自体の副作用はほぼないが、フルオロウラシルと併用した場合は、その薬剤の副作用の重症度を増加させることがある。
癌患者、具体的には胃患者(a gastric patient)が、FOLFIRIレジメン(イリノテカン/5−フルオロウラシル/フォリン酸)の初回投与に次いで、化学療法剤ドセタキセルおよびシスプラチンの組合せ(FOLFIRI+ドセタキセル/シスプラチン)の別々の逐次投与を含んでなる治療戦略に対して好ましい様式で臨床的に反応を示すかどうかを判定するための方法が提供される。具体的には、腫瘍サンプルまたは患者から得られたサンプル中のTUBB3およびTYMPタンパク質を測定するための診断方法が提供される。サンプルは、有利には、ホルマリン固定である。特定のTUBB3ペプチド断片および特定のTYMPペプチド断片を同時に測定するSRM/MRMアッセイ、ならびにペプチド断片に関する特定の特徴を用いて、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織に由来する細胞中のTUBB3およびTYMPタンパク質の量を決定する。ペプチド断片は、全長TUBB3およびTYMPタンパク質に由来し、ここで、TUBB3タンパク質に対するペプチド配列は配列番号1(ISVYYNEASSHK)であり、一方、TYMPタンパク質に対するペプチド配列は配列番号2(DGPALSGPQSR)である。意外にも、これらのペプチドは、腫瘍組織のFFPEサンプルから調製された消化物において確実に検出され、かつ同時に定量化され得ることが見出されている。米国特許出願第13,993,045号を参照。その全内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
より具体的には、このSRM/MRMアッセイは、ホルマリン固定癌患者組織などの患者組織サンプルから得られた細胞から調製された複雑なタンパク質ライセートサンプルにおいて、直接これらのペプチドを測定することができる。ホルマリン固定組織からのタンパク質サンプルの調製方法は、米国特許第7,473,532号に記載されており、その全内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。米国特許第7,473,532号に記載の方法は、Expression Pathology Inc.(ロックビル、メリーランド州)から入手可能な液体組織試薬およびプロトコールを用いて、好都合に実施され得る。
癌患者からの組織、および癌組織の最も広くかつ有利に入手可能な形態は、ホルマリン固定パラフィン包埋組織である。外科的に切除された組織のホルムアルデヒド/ホルマリン固定は、世界中ではるかに最も一般的な癌組織サンプルの保存方法であり、標準的な病理学の実践において認められている慣習である。ホルムアルデヒドの水溶液は、ホルマリンと呼ばれる。「100%」ホルマリンは、水中ホルムアルデヒド(これは約40容量%または37質量%である)の飽和溶液からなり、酸化および重合度を制限するために、少量の安定剤、通常メタノールが含まれる。組織を保存する最も一般的な方法は、全組織を長時間(8時間〜48時間)、通常10%中性緩衝ホルマリンと呼ばれる含水ホルムアルデヒドに浸漬した後、固定全組織をパラフィンろうに室温にて長時間保存で包埋することである。よって、ホルマリン固定癌組織を分析するための分子分析方法が、癌患者組織の分析のための最も受け入れられ、頻繁に利用されている方法であろう。
SRM/MRMアッセイの結果は、胃癌組織を含む、組織が回収および保存された患者の特定の癌内でのTUBB3およびTYMPタンパク質の正確かつ精密な定量レベルを相関させるために用いられ得る。これは、癌に関する診断/予後情報を提供するだけでなく、医師または他の医療従事者が患者に対する適当な療法を決定することも可能にする。この場合は、これらのアッセイを利用すれば、癌組織中のTUBB3およびTYMPタンパク質発現の特定のレベルに関する情報を同時に提供でき、また、癌組織を得た患者が、FOLFIRIレジメン(イリノテカン/5−フルオロウラシル/フォリン酸)の投与に次いで、化学療法剤ドセタキセルおよびシスプラチンの組合せ(FOLFIRI+ドセタキセル/シスプラチン)の別々の逐次投与を含んでなる治療戦略に対して好ましい様式で反応を示すかどうかに関する情報を提供できる。
FOLFIRIレジメンによる癌患者の治療は、癌患者、特に胃癌患者の生命を延長することが示されている一般的かつ有効な戦略である。併用療法FOLFIRIレジメンにおける剤の1つは、複数の様式で機能する5−フルオロウラシル(5FU)であり、その様式には、チミジル酸シンターゼの作用を遮断することにより、DNAの産生を停止すること、およびRNAの産生を遮断することにより、アポトーシスを生じさせることが含まれる。TYMPタンパク質は、5−dFURの活性5FUへの変換、および5FUのFUDRへの変換に関与する。これらの変換の両方とも、外因的に投与された5FUの活性を促進することにより、5FUによる腫瘍細胞死滅を亢進し、5FUを含むレジメンで癌患者を治療する場合、より高いレベルのTYMPタンパク質が望ましい。
ドセタキセルによる癌患者の治療も、患者の生命を延長するための一般的かつ有効な戦略である。TUBB3タンパク質は、細胞微小管重合体の重要な成分として機能し、リガンド結合の調節にも積極的に関与する。両機能とも、細胞が成長および***する助けに関与する。ドセタキセルは、正常な微小管過程およびリガンド結合を阻害することにより、腫瘍細胞が成長および***するのを防止する。従って、患者の癌細胞におけるドセタキセルの治療効果は、単にTUBB3タンパク質の過剰発現により克服され得るため、ドセタキセルは、臨床医が患者の癌細胞中のTUBB3タンパク質の定量レベルを知るのに有用である。臨床医が、癌患者の腫瘍細胞が非常に高レベルのTUBB3タンパク質を発現していることを知っている場合、該患者は好ましく反応を示す可能性が低いため、該患者にドセタキセルを処方しない可能性が高い。同様に、患者の腫瘍細胞が非常に少量のTUBB3タンパク質を発現している場合、臨床医は、併用療法戦略における化学療法剤の1つとしてドセタキセルを処方する可能性が高いが、その理由は、該薬剤は、癌細胞における正常な微小管機能およびリガンド結合を阻害することにより、腫瘍の成長を停止する助けとなることができる可能性が高いからである。
現在、癌患者組織、特にFFPE組織中のタンパク質の存在を判定するための最も広く使用され、適用されている方法は、免疫組織化学(IHC)である。IHC法は、目的のタンパク質を検出するために抗体を利用する。IHC検査の結果は、病理学者または組織技師によって解釈されることが最も多い。この解釈は、主観的なものであり、TUBB3およびTYMP陽性腫瘍細胞集団における5FUおよびドセタキセルの感受性などの、標的特異性の腫瘍性タンパク質が標的とする治療薬に対する感受性を予測する定量的データを提供しない。
Her2 IHC検査などの他のIHCアッセイからの研究では、このような検査から得られた結果は誤っている可能性があることを示唆している。これはおそらく、異なる検査室が、陽性および陰性のIHCの状態を分類するための異なるルールを使用していることが原因である。検査を実施する各病理学者も、結果が陽性または陰性であるかどうかを決定するために異なる基準を使用する場合がある。ほとんどの場合、これは、検査結果がボーダーラインにある場合、すなわち、結果が強陽性または強陰性のいずれでもない場合に生じる。他の場合では、癌組織のある領域からの組織は、検査が陽性となり得、一方、癌の異なる領域からの組織は、検査が陰性となる。不正確なIHC検査結果は、癌と診断された患者が考え得る最良のケアを受けないことを意味し得る。癌の全部または一部が特定の標的腫瘍性タンパク質に陽性であるが、検査結果がそれを陰性と分類する場合、医師は正確な治療を推奨する可能性は低いが、患者はそれらの薬剤から利益を得られる可能性がある。癌が腫瘍性タンパク質標的陰性であるが、検査結果がそれを陽性と分類する場合、医師は特定の治療を推奨し得るが、患者は、何らかの利益を得る可能性は低く、薬剤の二次的なリスクに曝露する。
よって、患者が最適な治療を受ける最大の機会を得るように、腫瘍、特に胃腫瘍中のTUBB3およびTYMPタンパク質の定量レベルを正確に評価できる能力には、大きな臨床的価値がある。
ペプチドの検出および特定のTUBB3およびTYMP断片ペプチドの定量レベルの決定は、SRM/MRM法により質量分析計において決定され、それにより、液体組織ライセートに存在する複雑なペプチド混合物内で、各ペプチドのSRM/MRMシグネチャークロマトグラフィーピーク面積が決定される(上記の米国特許第7,473,532号参照)。次に、TUBB3およびTYMPタンパク質の定量レベルは、SRM/MRM法により決定され、それにより、1つの生体サンプル中のTUBB3およびTYMPタンパク質の各々からの個々の特定のペプチドのSRM/MRMシグネチャークロマトグラフィーピーク面積が、個々の特定のTUBB3およびTYMP断片ペプチドの各々に対する既知量の「添加(spiked)」内部標準のSRM/MRMシグネチャークロマトグラフィーピーク面積と比較される。一実施態様では、内部標準は、合成ペプチドが1以上の重同位体で標識された1以上のアミノ酸残基を含有する、同一の正確なTUBB3およびTYMP断片ペプチドの合成バージョンである。このような同位体標識内部標準は、質量分析が、天然TUBB3およびTYMP断片ペプチドクロマトグラフィーシグネチャーピークとは異なり、かつ、比較ピーク(comparator peaks)として使用され得る、予測可能な一貫したSRM/MRMシグネチャークロマトグラフィーピークを生じさせるように合成される。よって、内部標準が、生体サンプルからのタンパク質またはペプチド調製物に既知量で添加され、質量分析により分析される場合、天然ペプチドのSRM/MRMシグネチャークロマトグラフィーピーク面積は、内部標準ペプチドのSRM/MRMシグネチャークロマトグラフィーピーク面積と比較され、この数値比較は、生体サンプルからの最初のタンパク質調製物に存在する天然ペプチドの絶対モル濃度および/または絶対重量のいずれかを示す。断片ペプチドに関する定量的データは、1サンプルあたりに分析されたタンパク質の量に従って示される。
TUBB3およびTYMP断片ペプチドに対するSRM/MRMアッセイを開発するために、ペプチド配列を単に超えた追加の情報が、質量分析計により利用され得る。その追加の情報は、質量分析計(例えば、三連四重極質量分析計)に対して、特定のTUBB3およびTYMP断片ペプチドの正確かつ集中した分析を実施するように指示および命令するのに重要である。SRM/MRMアッセイを実施する場合の重要な考慮は、このようなアッセイは三連四重極質量分析計で効率的に実施され得ることである。その種類の質量分析計は、1細胞内に含まれる全タンパク質からの数十万〜数百万の個々のペプチドからなり得る非常に複雑なタンパク質ライセート内の単一の単離された標的ペプチドを分析するための最も好適な機器であると考えられ得る。追加の情報は、三連四重極質量分析計に対して、1細胞内に含まれる全タンパク質からの数十万〜数百万の個々のペプチドからなり得る非常に複雑なタンパク質ライセート内の単一の単離された標的ペプチドの分析を可能とするための正確な指示を提供する。
SRM/MRMアッセイは、MALDI、イオントラップ、イオントラップ/四重極ハイブリッド、または三連四重極を含むいずれの種類の質量分析計で開発および実施され得るが、SRM/MRMアッセイのための現在最も有利な機器プラットフォームは、三連四重極機器プラットフォームであるとみなされることが多い。一般に標的ペプチド、特に、特定のTUBB3およびTYMP断片ペプチドに関する追加の情報は、各ペプチドのモノアイソトピック質量、その前駆体の荷電状態、前駆体のm/z値、m/z遷移イオン、および各遷移イオンのイオン型の1以上を含み得る。特定のTUBB3およびTYMP断片ペプチドのペプチド配列を表1に示す。
TUBB3およびTYMPの定量化のための適当な参照レベルを決定するため、癌、例えば胃癌に罹患している患者のコホートから腫瘍サンプルを得る。腫瘍サンプルは、標準的な方法を用いてホルマリン固定され、サンプル中のTUBB3およびTYMPのレベルは、上記の方法を用いて測定される。組織サンプルは、当技術分野で周知の方法を用いて、IHCおよびFISHを用いて調べてもよい。コホート内の患者は、1)5−フルオロウラシル/フォリン酸(DeGramont)の投与を含んでなる化学療法戦略(治療1);または2)FOLFIRIレジメン(イリノテカン/5−フルオロウラシル/フォリン酸)の初回投与に次いでドセタキセル/シスプラチンの組合せの逐次投与を含んでなる化学療法治療戦略(治療2)のいずれかの組合せで治療される。治療1は5FU/LVを含んでなり、一方、治療2はFOLFIRI+ドセタキセル/シスプラチンを含んでなる。
患者の反応は、当技術分野で周知の方法を用いて、例えば、治療後の時間間隔での患者の全生存を記録することにより、測定される。好適な参照レベルは、当技術分野で周知の統計的方法を用いて、例えば、ログランク検定の最低p値を決定することにより、決定され得る。参照レベルが決定されたら、それを用いて、患者が治療レジメン1または治療レジメン2の組合せから利益を得られる可能性が高いことを示すTUBB3およびTYMPタンパク質発現レベルを有する患者を同定することができる。当業者ならば、イリノテカン+5−フルオロウラシル+フォリン酸を含んでなるFOLFIRIレジメンが、胃癌患者にとって一般的な治療レジメンであることを認識するであろう。患者の腫瘍サンプル中のTUBB3およびTYMPタンパク質のレベルは、一般にamol/μgで表されるが、他の単位も使用することができる。当業者ならば、参照レベルは、およそ中心値の範囲、例えば、+/−250、150、100、50または25amol/μgとして表され得ることを認識するであろう。
核酸およびタンパク質の両方が、同じ液体組織生体分子調製物から分析され得るため、タンパク質が分析された同じサンプル中の核酸から、疾患の診断および薬物治療の決定に関する追加の情報を生成することが可能である。例えば、TUBB3およびTYMPタンパク質が高レベルで特定の細胞により発現している場合、SRMによりアッセイされる際、データは、細胞の状態およびそれらの制御されない成長の可能性、最適な療法の選択、ならびに潜在的な薬剤耐性に関する情報を提供し得る。同時に、遺伝子ならびに/またはそれらがコードする核酸およびタンパク質(例えば、mRNA分子およびそれらの発現レベルまたはスプライス変異)の状態に関する情報を、同じ液体組織生体分子調製物に存在する核酸から得ることができる。核酸は、TUBB3およびTYMPタンパク質を含むタンパク質のSRM分析と同時に評価され得る。一実施態様では、TUBB3およびTYMPタンパク質および/または1、2、3、4以上の追加のタンパク質に関する情報は、それらのタンパク質をコードする核酸を調べることにより、評価してもよい。それらの核酸は、例えば、シークエンシング法、ポリメラーゼ連鎖反応法、制限断片多型分析、欠失、挿入の同定、および/もしくは限定されるものではないが、一塩基対多型、トランジション、トランスバージョンを含む変異の存在の判定のうち1以上、2以上、もしくは3以上、またはその組合せにより調べられ得る。
5FU/LVを含んでなる治療1レジメンに対する単変量コックスモデルにおいて、TUBB3のタンパク質レベルとOSとの間の関連性を判定することにより、TUBB3を評価した。連続TUBB3データを用いた分析に加えて、コックス比例モデリングおよびゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン有意性検定を用いて、TUBB3レベルにより患者を二分するために、カットオフ閾値を導出した。患者の半分を無作為に選択し、OSイベントの数および学習用セットとしてのコホート(第1対第2)に対してバランスを取った。25〜75パーセンタイルの間の総ての潜在的値を、学習用セットを「高」群対「低」群に二分するための潜在的閾値として評価し、OSの一連の単変量コックスモデルを2値TUBB3変数に対して当てはめた。次に、学習用セットにおいて最良のコックスモデルの当てはめを示した閾値を検証用セットに適用し、コックスモデルの当てはめを二分されたテストケースにおいて評価した。手順を1000回繰り返し、1000の検証用セットにわたる尤度比検定(LR)のp値をロジット法を用いて組み合わせた。閾値を少なくとも10回選択し、最低の組み合わせたp値を選択した。2つのTUBB3群で層別化された併合データセットのカプラン・マイヤー曲線を、可視化のために作成した。上記の手順を用いて、閾値750amol/μgを選択し、患者集団の分離の可能性を検定した。連続変数として、2つの患者集団のわずかな分離がみられたが、基本的にTUBB3とOSとの間の関連性に関する傾向はなく、治療成績に関する予測値も認められず、ここで、より低いTUBB3レベルは、より良いまたはより悪いOSと関連していなかった。93例が750amol/μg以下のTUBB3レベルを示し、29例が750amol/μg超のTUBB3レベルを示している。この胃癌コホートに対するTUBB3 750amol/μg以下およびTUBB3 750amol/μg超のカットオフを用いたカプラン・マイヤー全生存(OS)曲線は、統計的有意性を算出するための2つの異なる方法を用いた、これらのTUBB3タンパク質レベルに基づき、胃癌患者(n=122)の全生存に対する統計的に有意でない予測値を示す(マンテル・コックス検定 p=0.4744;ゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン検定 p=0.2179)。TUBB3 750amol/μg未満群のOSの中央値は1325日であり、一方、TUBB3 750amol/μg超群のOSの中央値は1991日である。結果を図1に示す。
TUBB3に対する上記と同じ分析アプローチを用いて、5FU/LVを含んでなる治療レジメン1で治療された同じ患者集団におけるTYMPとOSとの間の関連性を評価した。上記の手順の後、閾値1335amol/μgを選択した。連続変数として、TYMPはOSとわずかに有意に関連していたため(コックス検定 p=0.0185;ゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン検定 p=0.0378)、治療成績に対するいくつかの予測値が得られた。57例が1335amol/μg以下のTYMPレベルを有し、65例が1335amol/μg超のTYMPレベルを有していた。1335amol/μg超のTYMPレベルを有する患者は、1335amol/μg以下のTYMPレベルを有する患者よりも有意に優れたOSを有していた。TYMPレベル1335amol/μgで二分された併合コホートのカプラン・マイヤーOS曲線を示す。TYMP 1335amol/μg以下のOSの中央値は1062日であり、一方、TYMP 1335amol/μg超群のOSの中央値は2362日であった。これらの結果を図2に示す。
上記と同じ分析アプローチを用いて、FOLFIRI(イリノテカン/5−フルオロウラシル/フォリン酸)に次いでドセタキセル/シスプラチンの組合せの投与を含んでなる治療レジメン2で治療された胃癌患者集団におけるTUBB3とOSとの間の関連性を評価した。上記の手順の後、閾値750amol/μgを選択した。連続変数として、TUBB3はOSと有意に関連していた(コックス検定 p=0.0382;ゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン検定 p=0.0329)。100例が750amol/μg以下のTUBB3レベルを有し、25例が750amol/μg超のTUBB3レベルを有している。750amol/μg未満のTUBB3レベルを有する患者は、750amol/μg超のTUBB3レベルを有する患者よりも有意に優れたOSを有していた。TUBB3レベル750amol/μgで二分された併合コホートのカプラン・マイヤーOS曲線を示した。TUBB3 750amol/μg以下のOSの中央値は1563日であり、一方、TUBB3 750amol/μg超群のOSの中央値は886日であった。これらの結果を図3に示す。
図4は、FOLFIRI(イリノテカン/5−フルオロウラシル/フォリン酸)に次いでドセタキセル/シスプラチンの組合せの投与を含んでなる治療レジメン2で治療された胃癌患者集団におけるTYMPとOSとの間の関連性を示す。初期の分析との比較には、先に導出したカットオフ1335amol/μgを選択した。連続変数として、TUBB3はOSと有意に関連していなかった(コックス検定 p=0.420;ゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン検定 p=0.3448)。69例が1335amol/μg以下のTYMPレベルを有し、56例が1335amol/μg超のTYMPレベルを有していた。1335amol/μg超のTYMPレベルを有する患者は、1335amol/μg未満のTYMPレベルを有する患者よりも大きいOSを有していなかった。TYMPレベル1335amol/μgで二分された併合コホートのカプラン・マイヤーOS曲線を示す。TYMP 1335amol/μg以下のOSの中央値は1379日であり、一方、TYMP 1335amol/μg超群のOSの中央値は1146日であった。
TYMPの発現とOSとの間の不偏の関連性を導出するため、上記と同じ分析アプローチを用いて、FOLFIRI(イリノテカン/5−フルオロウラシル/フォリン酸)に次いでドセタキセル/シスプラチンの組合せの投与を含んでなる治療レジメン2で治療された胃癌患者集団におけるTYMPとOSとの間の関連性を評価した。上記の手順の後、閾値2800amol/μgを選択した。連続変数として、TYMPはOSと有意に関連していた(コックス検定 p=0.0344;ゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン検定 p=0.0211)。94例が2800amol/μg以下のTYMPレベルを有し、31例が2800amol/μg超のTYMPレベルを有していた。2800amol/μg超のTYMPレベルを有する患者は、2800amol/μg未満のTYMPレベルを有する患者よりも有意に優れたOSを有していた。TYMPレベル2800amol/μgで二分された併合コホートのカプラン・マイヤーOS曲線を示す。TYMP 2800amol/μg以下のOSの中央値は1146日であった。一方、TYMP 2800amol/μg超群のOSの中央値は、このOSの中央値はこの患者群により達成されていなかったため(2800日超)、割り当てることができなかった。これらの結果を図5に示す。
併合コホートを、選択された閾値(TUBB3 750amol/μg未満;TYMP 1335amol/μg超)でのTUBB3およびTYMPの組合せを用いて層別化した場合、TUBB3 750amol/μg未満およびTYMP 1335amol/μg超の患者は51例、TUBB3 750amol/μg超およびTOPO2A 1335amol/μg未満の患者は7例であった。カプラン・マイヤーOS曲線を、2つの別々のTUBB3/TYMP群に層別化した。連続変数として、TUBB3 750amol/μg未満およびTYMP 1335amol/μg超を有する患者は、より大きなOSを有していたが、統計的に有意であるとはみなされなかった(コックス検定 p=0.0539;ゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン検定 p=0.0561)。TUBB3 750amol/μg未満およびTYMP 1335amol/μg超の患者群のOSの中央値は1566日であり、一方、TUBB3 750amol/μg超およびTYMP 1335amol/μg未満の患者群のOSの中央値は464日であった。これらの結果を図6に示す。
併合コホートを、異なる選択された閾値(TUBB3 750amol/μg未満;TYMP 2800amol/μg超)でのTUBB3およびTYMPの組合せを用いて層別化した場合、TUBB3 750amol/μg未満およびTYMP 2800amol/μg超の患者は19例、TUBB3 750amol/μg超およびTYMP 2800amol/μg未満の患者は13例であった。カプラン・マイヤーOS曲線を、2つの別々のTUBB3/TYMP群に層別化した。連続変数として、TUBB3 750amol/μg未満およびTYMP 2800amol/μg超を有する患者は、非常に統計的に有意なかなり大きいOSを有していた(コックス検定 p=0.0002;ゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン検定 p=0.0001)。TUBB3 750amol/μg未満およびTYMP 2800amol/μg超の患者群のOSの中央値は、このOSの中央値はこの患者群により達成されていなかったため(2800日超)、割り当てることができなかった。一方、TUBB3 750amol/μg超およびTYMP 2800amol/μg未満の患者群のOSの中央値は408日であった。これらの結果を図7に示す。
Claims (19)
- 癌に罹患している患者の治療方法であって、
(a) 特定のTUBB3断片ペプチドのレベルを定量すること、ならびに患者から得られた腫瘍組織サンプルから調製されたタンパク質消化物中の特定のTYMP断片ペプチドのレベルを定量すること、ならびに質量分析を用いた選択的反応モニタリングにより、前記サンプル中のTUBB3およびTYMPペプチドのレベルを算出すること;
(b) 前記TUBB3断片ペプチドのレベルをTUBB3参照レベルと比較すること、および前記TYMP断片ペプチドをTYMP参照レベルと比較すること、ならびに
(c) TUBB3断片ペプチドのレベルが前記TUBB3参照レベルより低い場合に、FOLFIRIレジメン(イリノテカン/5−フルオロウラシル/フォリン酸)の初回投与に次いで、化学療法剤ドセタキセルおよびシスプラチンの組合せ(FOLFIRI+ドセタキセル/シスプラチン)の別々の逐次投与を含んでなる治療レジメンで患者を治療すること、または
(d) TUBB3断片ペプチドのレベルが前記TUBB3参照レベルより高い場合に、FOLFIRIレジメン(イリノテカン/5−フルオロウラシル/フォリン酸)の初回投与に次いで、化学療法剤ドセタキセルおよびシスプラチンの組合せ(FOLFIRI+ドセタキセル/シスプラチン)の別々の逐次投与を含んでなる治療戦略以外の異なる治療薬を含んでなる異なる治療レジメンで患者を治療すること、または
(e) TYMP断片ペプチドのレベルが前記TYMP参照レベルより高い場合に、FOLFIRIレジメン(イリノテカン/5−フルオロウラシル/フォリン酸)の初回投与に次いで、化学療法剤ドセタキセルおよびシスプラチンの組合せ(FOLFIRI+ドセタキセル/シスプラチン)の別々の逐次投与を含んでなる治療レジメンで患者を治療すること、または
(f) TUBB3断片ペプチドのレベルが前記TYMP参照レベルより低い場合に、FOLFIRIレジメン(イリノテカン/5−フルオロウラシル/フォリン酸)の初回投与に次いで、化学療法剤ドセタキセルおよびシスプラチンの組合せ(FOLFIRI+ドセタキセル/シスプラチン)の別々の逐次投与以外の異なる治療薬を含んでなる異なる治療レジメンで患者を治療すること、
を含んでなる、方法。 - 前記癌が胃癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記タンパク質消化物が、プロテアーゼ消化物を含んでなる、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記タンパク質消化物が、トリプシン消化物を含んでなる、請求項3に記載の方法。
- 質量分析が、タンデム質量分析、イオントラップ質量分析、三連四重極質量分析、MALDI−TOF質量分析、MALDI質量分析、ハイブリッドイオントラップ/四重極質量分析および/または飛行時間型質量分析を含んでなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 使用する質量分析のモードが、選択的反応モニタリング(SRM)、多重反応モニタリング(MRM)、並列反応モニタリング(PRM)、インテリジェント選択的反応モニタリング(iSRM)、および/または多重選択的反応モニタリング(mSRM)である、請求項5に記載の方法。
- 特定のTUBB3ペプチドが、配列番号1として示されるアミノ酸配列を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 特定のTYMPペプチドが、配列番号2として示されるアミノ酸配列を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍サンプルが、細胞、細胞の集合、または固形組織である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍サンプルがホルマリン固定固形組織である、請求項9に記載の方法。
- 組織がパラフィン包埋組織である、請求項10に記載の方法。
- 特定のTUBB3断片ペプチドを定量することが、既知量の添加内部標準ペプチドと比較することにより、前記サンプル中のTUBB3ペプチドの量を決定することを含んでなり、ここで、生体サンプル中の天然ペプチドおよび内部標準ペプチドの両方が、配列番号1に示されるTUBB3断片ペプチドの同じアミノ酸配列に対応する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 特定のTYMP断片ペプチドを定量することが、既知量の添加内部標準ペプチドと比較することにより、前記サンプル中のTYMPペプチドの量を決定することを含んでなり、ここで、生体サンプル中の天然ペプチドおよび内部標準ペプチドの両方が、配列番号2に示されるTYMP断片ペプチドの同じアミノ酸配列に対応する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 内部標準ペプチドが同位体標識ペプチドである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 同位体標識内部標準ペプチドが、18O、17O、15N、13C、2Hまたはその組合せから選択される1以上の重安定同位体を含んでなる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- TUBB3ペプチド断片の特定のレベルが、分析されるタンパク質の約750amol/μgである、請求項1に記載の方法。
- TYMPペプチド断片の特定のレベルが、分析されるタンパク質の約2800amol/μgである、請求項1に記載の方法。
- どの薬剤を治療に使用するかに関する治療の決定が、その生体サンプル中の他のペプチド/タンパク質と組み合わせた特定のTUBB3断片ペプチドの特定のレベルに基づくように、特定のTUBB3断片ペプチドの検出および定量化を、他のタンパク質からの他のペプチドの検出および定量化と多重形式で組み合わせる、請求項12に記載の方法。
- どの薬剤を治療に使用するかに関する治療の決定が、その生体サンプル中の他のペプチド/タンパク質と組み合わせた特定のTYMP断片ペプチドの特定のレベルに基づくように、特定のTYMP断片ペプチドの検出および定量化を、他のタンパク質からの他のペプチドの検出および定量化と多重的に組み合わせる、請求項13に記載の方法。
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