JP2020520985A - がん療法における免疫関連有害事象の治療のための可溶性cd24の使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図していない。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、「a」、「an」、および「the」という単数形は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を包含する。
成熟CD24またはそのバリアントを含み得るCD24タンパク質が本明細書で提供される。成熟CD24は、CD24の細胞外ドメイン(ECD)に対応する。成熟CD24は、ヒトまたは別の哺乳動物に由来し得る。上述のように、成熟ヒトCD24タンパク質は31アミノ酸長で、C末端に可変のアラニン(A)またはバリン(V)残基を有する:
SETTTGTSSNSSQSTSNSGLAPNPTNATTK(V/A)(配列番号1)
SETTTGTSSNSSQSTSNSGLAPNPTNATTK(配列番号2)
NQTSVAPFPGNQNISASPNPTNATTRG(配列番号3)
TVTTSAPLSSNSPQNTSTTPNPANTTTKA(配列番号10)
CD24タンパク質は、そのN末端またはC末端で、ヒトまたはマウスまたは別の種に由来し得る哺乳動物Igタンパク質の一部を含み得るタンパク質タグに融合され得る。この部分は、Igタンパク質のFc領域を含み得る。Fc領域は、Igタンパク質のヒンジ領域、CH2、CH3、およびCH4ドメインの少なくとも1つを含み得る。Igタンパク質は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、またはIgAであり得、Fc領域は、Igのヒンジ領域、ならびにCH2およびCH3ドメインを含み得る。Fc領域は、ヒト免疫グロブリンG1(IgG1)アイソタイプ(配列番号7)を含み得る。Igタンパク質はIgMであってもよく、Fc領域はIgMのヒンジ領域、ならびにCH2、CH3、およびCH4ドメインを含んでもよい。タンパク質タグは、タンパク質の精製を支援する親和性タグ、および/または機能性タンパク質の溶解度と回収率を高める溶解度増強タグであってもよい。タンパク質タグは、CD24タンパク質の価数を高めることもある。タンパク質タグには、GST、His、FLAG、Myc、MBP、NusA、チオレドキシン(TRX)、低分子ユビキチン様修飾因子(SUMO)、ユビキチン(Ub)、アルブミン、またはラクダ科動物Igも含まれ得る。融合タンパク質を作製し、融合タンパク質を精製する方法は、当該技術分野で周知である。
CD24タンパク質は、高度にグリコシル化されている可能性があり、免疫細胞の共刺激や損傷関連分子パターン分子(DAMP)との相互作用など、CD24の機能に関与している可能性がある。CD24タンパク質は、真核生物発現系を使用して調製され得る。発現系は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞などの哺乳動物細胞におけるベクターからの発現を伴う場合がある。系はまた、真核細胞に感染するために使用され得る複製欠損レトロウイルスベクターなどのウイルスベクターであり得る。CD24タンパク質は、細胞ゲノムに組み込まれたベクターまたはベクターの一部からCD24タンパク質を発現する安定な細胞株から産生されてもよい。安定した細胞株は、組み込まれた複製欠損レトロウイルスベクターからCD24タンパク質を発現し得る。発現系は、GPEx(商標)であり得る。
CD24タンパク質は、薬学的に許容される量のCD24タンパク質を含み得る医薬組成物に含まれてもよい。医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでもよい。医薬組成物は、CD24タンパク質を長期間にわたって安定に保つことができる溶媒を含んでもよい。溶媒は、−20℃(−15〜−25℃)で少なくとも66か月間CD24タンパク質を安定に保つことができるPBSであってよい。溶媒は、別の薬物と組み合わせてCD24タンパク質を収容し得る。
CD24タンパク質の用量は、許容される毒性と臨床効果を有する用量を決定するための臨床試験を通じて最終的に決定され得る。初期臨床用量は、げっ歯類および非ヒト霊長類の薬物動態および毒性研究を通じて推定できる。CD24タンパク質の用量は、所望の効果および投与経路に応じて、0.01mg/kg〜1000mg/kgであり得、1〜500mg/kgであり得る。CD24タンパク質は、静脈内注入または皮下、壁内(すなわち、腔または臓器の壁内)、または腹腔内注射によって投与でき、用量は、対象がヒトの場合、10〜1000mg、10〜500mg、10〜240mg、10〜120mg、または10、30、60、120、または240mgとなり得る。
a.免疫関連有害事象
CD24タンパク質を、それを必要とする対象に投与することにより、irAEを緩和、軽減、最小化、または治療する方法が本明細書で提供される。irAEはがん療法に関連し得、対象はがん患者であり得る。がん療法は、がん免疫療法であり得る。CD24タンパク質は、がん療法に関連するirAEを有するか、またはirAEを発症するリスクのある対象に投与することができる。がん療法が開始される前、またはirAEの臨床徴候が現れる前に、CD24タンパク質を予防的に使用してirAEを予防することができる。がん療法が開始され、臨床症状が診断された後、irAEを治療するためにCD24タンパク質を治療的に投与することもできる。irAEは、下痢もしくは別の胃腸障害、赤芽球癆、小球性貧血、ループス、自己免疫性腎炎、自己免疫性肝炎、肺炎、心筋炎、心膜炎、内分泌障害、アジソン病、性腺機能低下症、シェーグレン症候群、またはI型糖尿病であり得る。
本明細書では、同種異系造血幹細胞移植(HSCT)の後に、活性化ナチュラルキラー(aNK)細胞を受け取ったか、または受け取っている可能性のある対象において、CD24タンパク質を、それを必要とする対象に投与することによる、移植片対宿主病(GvHD)を軽減または治療する方法も記載されている。NK細胞は生着を促進し、同種異系HSCT後の移植片対白血病を媒介することができるが、HSCT後に自然に再構成するNK細胞によって媒介される移植片対白血病の効力は限定的である。前臨床研究は、NK細胞の活性化が受容体発現の活性化を上方制御し、殺傷能力を増強することを実証している(Shah et al 2015)。次いで、これは、超高リスクの固形腫瘍を有する小児および若年成人におけるHLA適合、T細胞除去非骨髄破壊性末梢血幹細胞移植後のドナー由来活性化NK細胞(aNK−DLI)の養子移入を研究する臨床試験で試験された。aNK−DLIは強力な殺傷能力を示し、高レベルの活性化受容体発現を示した。しかしながら、移植レシピエント9人中5人がaNK−DLI後の急性移植片対宿主病(GVHD)を経験し、3人の対象でグレード4のGVHDが観察された。GVHDは、一致した血縁関係のないドナーと一致した兄弟ドナーのレシピエントでより一般的であり、より高いドナーCD3キメリズムと関連していた。T細胞の用量がこの環境でGVHDに必要な閾値を下回っていることを考えると、おそらく基礎となるT細胞のアロ反応性を増強することにより、aNK−DLIが観察される急性GVHDに寄与すると結論付けられた。
医薬組成物の投与経路は非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、関節内、および直接注射が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物は、ヒト患者、ネコ、イヌ、または大型動物に投与されてもよい。組成物は、1日に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12回投与されてもよい。
CD24タンパク質は、サイトカイン放出症候群(CRS)をさらに軽減、緩和、または治療するために、別の薬剤と組み合わせて使用できる。サイトカイン放出症候群は、インターロイキン(IL)−6およびIFN−γを含むいくつかのサイトカインの循環レベルの上昇に関連している。したがって、他の薬剤は、トシリズマブ(Actemra)、抗IL−6受容体抗体、またはコルチコステロイドを含むまたは含まない別のサイトカイン標的化剤であり、免疫抑制に使用でき、特にCAR−Tを投与された患者において症候群を逆転させるために使用できる。CRS管理に使用される他の薬剤は、シルツキシマブ(抗IL−6、シルバント)、エタネルセプト(TNFα阻害剤、エンブレル)、インフリキシマブ(抗TNFα、レミケード)、またはアナキンラ(インターロイキン1受容体アンタゴニスト、キネレット)であり得る。CD24タンパク質は、損傷組織から放出され炎症カスケードを開始するDAMPの効果を標的にして軽減するために使用できるが、併用療法はエフェクターサイトカイン分子を標的として、それによりCRSを軽減、軽減、または治療するための補完的な2方向のアプローチを提供する。
マウスにおけるCD24薬物動態
1mgのCD24Fc(CD24Fc)をナイーブC57BL/6マウスに注入し、各時点で3匹のマウスにおいて、異なる時点(5分、1時間、4時間、24時間、48時間、7日、14日、21日)で血液試料を採取した。血清を1:100に希釈し、CD24Fcのレベルを、捕捉抗体としての精製抗ヒトCD24(3.3μg/ml)、および検出抗体としてのペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ヒトIgG Fc(5μg/ml)を使用するサンドイッチELISAを使用して検出した。図3Aに示すように。CD24Fcの減衰曲線は、タンパク質の典型的な二相減衰を明らかにした。最初の体内分布段階の半減期は12.4時間であった。第2の相は、中央コンパートメントからの1次消去のモデルに従う。第2の相の半減期は9.54日で、これはインビボの抗体の半減期に類似する。これらのデータは、融合タンパク質が血流中で非常に安定していることを示唆している。融合タンパク質を皮下注射した別の研究では、9.52日のほぼ同一の半減期が観察された(図3B)。さらに重要なことに、CD24Fcが血中のピークレベルに達するには約48時間かかったが、AUCで測定した血中の融合タンパク質の総量は、どちらの注射経路でもほぼ同じであった。したがって、治療の観点から、注射の異なる経路が薬物の治療効果に影響を与えるべきではない。この観察により、霊長類の毒性および臨床試験の実験計画が大幅に簡素化された。
組織損傷に対する宿主の応答におけるCD24−Siglec 10相互作用
20年近く前、Matzingerは、一般に危険理論と呼ばれるものを提案した。本質的に、彼女は、免疫系が宿主の危険を感知すると、活性化すると主張した。当時、危険の性質は明確に定義されていなかったが、壊死は、危険関連分子パターンについてDAMPと呼ばれるHMGB1および熱ショックタンパク質などの細胞内成分の放出に関連していると判断された。DAMPは、炎症性サイトカインの産生および自己免疫疾患を促進することがわかっている。動物モデルでは、HMGB1およびHSP90の阻害剤がRAを改善することがわかった。DAMPの関与により、RA療法について、DAMPへの宿主の応答に対する負の調節が検討され得るという見通しが立てられた。
CD24、およびGvHDの予防
CD24Fcは、HMGB1、Siglec 10と相互作用し、Siglec GとSHP−1との間の結合を誘導する。
CD24FcとSiglec 10との間の相互作用を測定するために、CD24FcをCHIPに固定し、Biacoreを使用して異なる濃度のSiglec−10Fcの結合を測定した。図5Aに示すように、CD24Fcは、1.6×10−7MのKdでSiglec 10と結合する。これは、対照Fcよりも100倍高い親和性である。CD24FcとHMGB1との間の相互作用は、CD24Fc結合プロテインGビーズを使用したプルダウン実験に続いて、抗IgGまたは抗HMGB1のいずれかを使用したウエスタンブロットによって確認された。これらのデータは、FcではなくCD24FcがHMGB1に結合すること、およびこの結合がカチオン依存性であることを示している(図5B)。CD24FcがヒトSiglec 10のマウス対応物であるSiglec Gのアゴニストであるかどうかを判定するために、CD24−/−脾臓細胞をCD24Fc、対照Fc、またはビヒクル(PBS)対照で30分間刺激した。次に、Siglec Gを免疫沈降し、抗ホスホチロシンまたは抗SHP−1でプローブした。図5Cに示すように、CD24Fcは、Siglec Gの実質的なリン酸化と、適応免疫と自然免疫の両方の阻害剤として周知であるSHP−1の結合を誘導した。
ヒトT細胞による炎症性サイトカインの産生に対するCD24Fcの影響を研究するために、ヒトPBMLの成熟T細胞は、異なる濃度のCD24FcまたはヒトIgG1 Fcの存在下でT細胞受容体の一般的に使用されるアゴニストである抗CD3抗体(OKT3)によって活性化された。4日後、上清を収集し、IFN−γおよびTNF−αの産生を酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)で測定して、活性化を確認した。図6の結果は、2つの異なる製造ロットからのCD24Fcが、対照IgG Fc対照と比較して、活性化ヒトPBMLからのIFN−γおよびTNF−α産生を有意に減少させたことを実証した。さらに、CD24Fcを追加すると、サイトカイン産生が用量依存的に抑制された。したがって、CD24Fcは、インビトロで抗CD3誘導のヒトPBML活性化を阻害できる。この研究は、CD24Fcの作用機序がT細胞活性化の阻害による可能性があることを示しただけでなく、薬物の効力と安定性試験のための信頼できるバイオアッセイを確立した。
GvHDは、同種異系BM移植の主要な合併症として既知である。しかしながら、すべてのヒト化動物モデルでのGvHD誘導は、大量のヒトPBMCの移植に依存している。これらのヒト化動物モデルの一部は、ヒトに見られる全身GvHDを達成できなかった。したがって、新生NOD/SCIDIL2rγヌル(NSG)マウスの50万個のヒトBM細胞を使用して、ヒト化全身GvHD動物モデルが開発された。結果は、マウスが100%浸透度の異種GvHDを発症し、すべてのマウスが移植後14日という早い時期に高いヒトキメラ現象を示したことを示し、これは、7日後にほぼ2倍に大幅に増加した(データ示さず)。総死亡率は、使用するドナーに応じて、移植後1〜2か月以内に100%である(データ示さず)。さらに、ヒトT細胞は、肺、肝臓、皮膚、および腸を含む複数の標的器官に浸潤している。本発明者らの知る限りでは、これはヒト急性GVHDの発病機序の最良のモデルであるが、疾患の重症度および急速な発症のために治療上より困難である。
ヒトにおけるCD24薬物動態
この例は、ヒトにおけるCD24タンパク質の薬物動態の分析を示している。これは、健康な男性および女性の成人対象におけるCD24Fcの安全性、忍容性、およびPKを評価するための、フェーズI、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回用量漸増試験から得られた。この研究には、それぞれ8人の対象からなる5つのコホートで合計40人の対象が登録された。各コホートの8人の対象のうち6人に試験薬を投与し、2人の対象にプラセボ(0.9%塩化ナトリウム、生理食塩水)を投与した。第1のコホートには10mgを投与した。後続のコホートには、30mg、60mg、120mg、および240mgのCD24Fcまたは対応するプラセボを投与し、少なくとも3週間おきに投与して、以前の各コホートの安全性と忍容性のデータを確認できるようにした。適切な安全性と忍容性が実証された場合にのみ、対象の新しいコホートへの次の高用量の投与が許可された。
スクリーニング来院(来院1)は、能動的な治療期間の開始の21日前までに行われた。インフォームドコンセントを提供した後、対象は適格性のスクリーニング手順を受けた。
対象は−1日目(来院2)に臨床薬理学ユニット(CPU)に入院し、最低10時間の一晩の絶食に続いて1日目に無作為化治療期間が開始された。対象は、単回投与としてのCD24Fcまたはプラセボによる治療にランダムに割り当てられた。対象は4日目の朝まで閉じ込められたままであった。
すべての対象は、追跡来院(来院3、来院4、来院5、来院6、および来院7)のために7日目、14日目、21日目、28日目、ならびに42日目(±1日)にCPUに戻された。来院7は、すべての対象の最終来院であった。
CD24Fc:IV注入により投与される10mg、30mg、60mg、120mg、または240mgの単回投与。ロット番号:09MM−036。CD24Fcは、ヒトCD24の成熟配列とヒト免疫グロブリンG1(IgG1Fc)の結晶化可能領域断片からなる完全にヒト化された融合タンパク質であった。CD24Fcは、IV投与用の無菌、透明、無色、防腐剤を含まない水溶液として供給された。CD24Fcは、10mg/mLの濃度と7.2のpHで、単回投与注射液として製剤化された。各CD24Fcバイアルには、16mL±0.2mL中のCD24Fcに160mgのCD24Fc、5.3mgの塩化ナトリウム、32.6mgのリン酸ナトリウム二塩基性七水和物、および140mgのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物が含まれていた。CD24Fcは、クロロブチルゴムストッパーとアルミニウムフリップオフシール付きの透明なホウケイ酸ガラスバイアルで供給された。
図9に示すように、CD24Fcの平均血漿濃度は、投与されたCD24Fcの用量に比例して増加した。120mgを除くすべての投与群について、投与後1時間でCD24Fcの最大平均血漿濃度に達した。120mg群のCD24Fcの最大平均血漿濃度は、投与後2時間で到達した。42日目(984時間)までに、すべての群のCD24Fcの平均血漿濃度は、最大平均血漿濃度の2%〜4%に減少した。
図10は、PK評価可能集団のCD24Fc Cmax対用量の用量比例プロットを示す。図11は、PK評価可能集団のCD24Fc AUC0−42d対用量の用量比例プロットを示す。図12は、PK評価可能集団のCD24Fc AUC0−inf対用量の用量比例プロットを示す。表2は、用量比例性の検出力分析を示している。
血漿CD24FcのCmaxおよびAUCは、マウス、サル、およびヒトに投与された用量に比例して増加した。血漿CD24Fcは、1.01〜1.34時間でTmaxに達した。血漿CD24Fcのt1/2は、280.83〜327.10時間の範囲であった。
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Claims (40)
- 対象のがん療法に関連する免疫関連有害事象(irAE)の治療における使用のためのCD24タンパク質。
- 前記がん療法が、抗CTLA4抗体である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記抗CTLA4抗体が、イピリムマブである、請求項2に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記抗CTLA4抗体が、別の療法と組み合わせて投与される、請求項2に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- がん療法が、抗PD−1抗体である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記抗PD−1抗体が、別の療法と組み合わせて投与される、請求項5に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- がん療法が、抗PD−L1抗体である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記抗PD−L1抗体が、別の療法と組み合わせて投与される、請求項7に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記がん療法が、キメラ抗原受容体T細胞である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記がん療法が、T細胞受容体(TCR)改変T細胞である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記がん療法が、活性化ナチュラルキラー細胞である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記がん療法が、放射線療法である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記がん療法が、化学療法である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記がん療法が、がん細胞標的化抗体を含む、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記CD24タンパク質が、成熟ヒトCD24またはそのバリアントを含む、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記成熟ヒトCD24が、配列番号1または2に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜15のいずれかに記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記CD24タンパク質が、タンパク質タグをさらに含み、前記タンパク質タグが、前記CD24タンパク質のN末端またはC末端で融合している、請求項1〜16のいずれかに記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記タンパク質タグが、哺乳動物免疫グロブリン(Ig)タンパク質の一部を含む、請求項17に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記Ig部分が、ヒトIgタンパク質のFc領域である、請求項18に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記Fc領域が、前記ヒトIgタンパク質のヒンジ領域ならびにCH2およびCH3ドメインを含み、前記Igが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、およびIgAからなる群から選択される、請求項19に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記Fc領域が、IgMのヒンジ領域ならびにCH2、CH3、およびCH4ドメインを含む、請求項18に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記CD24タンパク質の配列が、配列番号6、11、または12に記載のアミノ酸配列を含む、請求項20に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記CD24タンパク質が、真核生物タンパク質発現系を使用して産生される、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記発現系が、チャイニーズハムスター卵巣細胞株に含まれるベクターまたは複製欠損レトロウイルスベクターを含む、請求項23に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記複製欠損レトロウイルスベクターが、真核細胞のゲノムに安定して組み込まれている、請求項24に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記irAEが、下痢または別の胃腸障害である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記irAEが、赤芽球癆である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記irAEが、小球性貧血である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記irAEが、ループスである、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記irAEが、自己免疫性腎炎である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記irAEが、自己免疫性肝炎である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記irAEが、肺炎である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記irAEが、心筋炎および心膜炎などの心疾患である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記irAEが、内分泌障害である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記irAEが、アジソン病である、請求項1に記載のCD24タンパク質。
- 前記irAEが、性腺機能低下症である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記irAEが、シェーグレン症候群である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記irAEが、I型糖尿病である、請求項1に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記CD24タンパク質が、可溶性である、請求項1〜38のいずれか1項に記載の使用のためのCD24タンパク質。
- 前記CD24タンパク質が、グリコシル化されている、請求項1〜39のいずれか1項に記載の使用のためのCD24タンパク質。
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