JP2020520892A

JP2020520892A - Tablet containing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and method for producing the same

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Publication number: JP2020520892A
Application number: JP2019553118A
Authority: JP
Inventors: 学中谷; 武司澤田
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2017-04-27
Filing date: 2018-04-26
Publication date: 2020-07-16
Also published as: WO2018197613A1; JP2018184375A

Abstract

【課題】嚥下障害をもつ者であってさえも飲み易く、優れた安定性を示す、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む製剤を提供すること。【解決手段】ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを、実質的に近傍に存在させる工程を含む、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩、及び賦形剤を含む錠剤の製造方法；並びに、当該方法により得られる錠剤。PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a preparation containing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is easy to drink even by a person with dysphagia and exhibits excellent stability. SOLUTION: Dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are present in the vicinity of each other substantially. A method for producing a tablet comprising ethexylate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof, and an excipient; and a tablet obtained by the method.

Description

本発明は、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a tablet containing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for producing the same.

ダビガトランエテキシラート（化学名：３−（｛［２−（｛［４−（アミノ｛［（ヘキシルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イル）アミノ）プロパン酸エチルエステル）は以下の構造を有する化合物である。

Dabigatran etexilate (chemical name: 3-({[2-({[4-(amino{[(hexyloxy)carbonyl]imino}methyl)phenyl]amino}methyl)-1-methyl-1H-benzimidazole- 5-yl]carbonyl}(pyridin-2-yl)amino)propanoic acid ethyl ester) is a compound having the following structure.

ダビガトランエテキシラートは、特許文献１に、１−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミドの名称でその合成方法とともに記載されている。ダビガトランエテキシラートは、ダビガトランのダブルプロドラッグであり、ダビガトランエテキシラート自体は抗トロンビン活性を持たない。しかし、経口投与され消化管から吸収されると、それは、中間代謝物を経て、以下の構造を有する活性代謝物ダビガトランに変換される。

Dabigatran etexilate is described in Patent Document 1 with 1-methyl-2-[N-[4-(N-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid- It is described under the name N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide together with its method of synthesis. Dabigatran etexilate is a double prodrug of dabigatran and dabigatran etexilate itself has no antithrombin activity. However, when administered orally and absorbed from the gastrointestinal tract, it is converted via an intermediate metabolite to the active metabolite dabigatran having the structure:

ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態にあるダビガトランエテキシラートの医薬的に許容される塩のカプセル剤が、プラザキサ（登録商標）カプセルとして上市されている。 Capsules of pharmaceutically acceptable salts of dabigatran etexilate in the form of dabigatran etexilate methanesulfonate are marketed as Plazaxa® capsules.

特許文献２には、ダビガトランエテキシラートの経口投与用医薬組成物が開示されている。具体的には、特許文献２には、薬剤的に許容される有機酸を含む実質的に球状のコア材料と、分離層と、活性成分とを含む、医薬組成物であって、必要に応じてペレットの耐摩耗性及び貯蔵寿命を高めるコーティングで覆われていてもよい医薬組成物が開示されている。また、当該組成物を、有機酸を含む実質的に球形のコア材料に、分離層、活性物質を含む層などをコーティングすることによって製造することが開示されている。 Patent Document 2 discloses a pharmaceutical composition for oral administration of dabigatran etexilate. Specifically, Patent Document 2 discloses a pharmaceutical composition containing a substantially spherical core material containing a pharmaceutically acceptable organic acid, a separation layer, and an active ingredient, and if necessary. Disclosed are pharmaceutical compositions that may be coated with a coating that enhances the wear resistance and shelf life of the pellets. It is also disclosed that the composition is produced by coating a substantially spherical core material containing an organic acid with a separation layer, a layer containing an active substance, and the like.

特許文献３には、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸又はリンゴ酸等の有機酸とを、従来の賦形剤及び充填剤と共に含む錠剤が開示されている。 Patent Document 3 discloses that dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an organic acid such as tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid or malic acid together with conventional excipients and fillers. A tablet containing is disclosed.

特表２００１−５０９８１５号公報Japanese Patent Publication No. 2001-509815 特表２００５−５１９０９９号公報Japanese Patent Publication No. 2005-519099 特表２００７−５０２７８８号公報Japanese Patent Publication No. 2007-502788

プラザキサ（登録商標）カプセルは、２号カプセル（長さ約１８ｍｍ×直径約６ｍｍ）又は１号カプセル（長さ約１９ｍｍ×直径約７ｍｍ）を使用した大きな硬カプセル製剤である。高齢者や嚥下障害をもつ者などの嚥下困難な者が存在すること、日本やアジアの他の地域では、体格が小さく食道が比較的狭い人が多いことを考慮すると、プラザキサ（登録商標）カプセルよりも飲み易い大きさの製剤が望ましい。そのような可能性のある剤形の一つとして、錠剤、特に小型錠剤が考えられる。
プラザキサ（登録商標）カプセルは、虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制に効果を奏する直接トロンビン阻害剤であるから、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を錠剤に剤形変更するに当たっては、その錠剤が既存のカプセル製剤と同等の効果を示すことが必須である。しかしながら、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩は難溶性であり、特に弱酸性から中性領域では、溶解度が極端に低下するため、異なるｐＨの環境下でも吸収のばらつきをできるだけ小さく最小化する手段（例えば、酸を含有させる）が必要である。しかしながら、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩は、それ自体、安定性が悪く、高湿度条件下又は酸性条件下では、その加水分解物が著しく増加することが見出されている。これらも、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む安定な錠剤を得ることを困難にしている。 Plazaxa (registered trademark) capsules are large hard capsule formulations using No. 2 capsules (about 18 mm in length×about 6 mm in diameter) or No. 1 capsules (about 19 mm in length×about 7 mm in diameter). Considering the existence of people with dysphagia, such as the elderly and people with dysphagia, and the fact that many people in Japan and other parts of Asia have small physiques and relatively narrow esophagus, Pradoxa (TM) capsule Formulations of a size that is easier to swallow are desirable. One possible such dosage form is considered to be tablets, especially mini-tablets.
Since Plazaxa (registered trademark) is a direct thrombin inhibitor that is effective in suppressing the onset of ischemic stroke and systemic embolism, dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is changed into tablets. In doing so, it is essential that the tablets exhibit the same effects as existing capsule formulations. However, dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is poorly soluble, and its solubility is extremely lowered particularly in a weakly acidic to neutral region, so that the dispersion of absorption is minimized even under the environment of different pH. Means for minimizing (eg, containing acid) are needed. However, it has been found that dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is itself poorly stable and its hydrolyzate is significantly increased under high humidity or acidic conditions. .. These also make it difficult to obtain stable tablets containing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

特許文献２に開示されている経口投与用組成物は、上述したように、層構造を特徴とする組成物である。この組成物を打錠すると、そのような構造が崩れてしまうことから、この組成物は錠剤の製造には適していない。 The composition for oral administration disclosed in Patent Document 2 is a composition characterized by a layered structure as described above. This composition is not suitable for the production of tablets, since tableting of this composition disrupts such structure.

特許文献３には、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の錠剤が記載されている。しかしながら、錠剤の製造を具体的に記載する実施例は全く記載されておらず、一つの可能性がある例として、全ての材料を直接混合して、錠剤に圧縮することによって錠剤が製造できることが記載されているのみである。また、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を錠剤とした際の安定性についての具体的検討もなされていない。 Patent Document 3 describes tablets of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof. However, there is no example specifically describing the manufacture of tablets, and one possible example is that tablets can be manufactured by directly mixing all the ingredients and compressing into tablets. It is only listed. In addition, no specific study has been made on the stability of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the form of tablets.

したがって、嚥下障害をもつ者であっても簡単に飲み込め、優れた安定性を示す、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の剤形の必要性が依然として存在する。 Therefore, there is still a need for a dosage form of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is easy to swallow even with dysphagia and that exhibits excellent stability.

本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討を重ねた。驚くべきことに、本発明者らは、従来の知見とは異なり、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを完全に分離する剤形、例えば、特許文献２のように多層化する剤形とせずとも、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩とが実質的に近傍に存在する状態にあっても、優れた安定性を有する錠剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。 The present inventors have conducted extensive studies in view of the above problems. Surprisingly, the present inventors have found that, unlike the conventional findings, it was found that dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are used. A pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof and dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable one, even if it is not a completely separate dosage form, for example, a multi-layered dosage form as in Patent Document 2 The present invention has been completed by finding that a tablet having excellent stability can be obtained even in a state where the salt to be produced is substantially present in the vicinity.

すなわち、本発明は以下を提供するものである。
〔１〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを、実質的に近傍に存在させる工程を含む、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩、及び賦形剤を含む錠剤の製造方法。
〔２〕前記工程が、
（１）ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する造粒物を乾式造粒して調製する工程、及び
（２）医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物を調製する工程
を含む、上記〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記工程が、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤とを、混合し、当該混合物を乾式造粒する工程
を含む、上記〔１〕に記載の方法。
〔４〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩が、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である、上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の方法。
〔５〕医薬的に許容される有機酸が、２０℃における水への溶解度が０．９８ｇ／２５０ｍＬより高い有機酸である、上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔６〕医薬的に許容される有機酸が、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１つである、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕医薬的に許容される有機酸がフマル酸である、上記〔６〕に記載の方法。
〔８〕賦形剤が吸湿性の低い賦形剤である、上記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕吸湿性の低い賦形剤が、Ｄ−マンニトール及び／又はエリスリトールである、上記〔８〕に記載の方法。
〔１０〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の表面を、水膨潤性ポリマーでコーティングする工程を更に含む、上記〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕水膨潤性ポリマーがポリビニルアルコールである、上記〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩換算で１５重量％〜６５重量％含み、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を１重量％〜２０重量％含む、上記〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の方法。
〔１３〕（１）ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を、Ｄ−マンニトール、結合剤及び滑沢剤と混合し、当該混合物を乾式造粒して、造粒物を調製する工程；
（２）フマル酸を、Ｄ−マンニトール及び結合剤と混合し、当該混合物を造粒して、造粒物を調製する工程；並びに
（３）工程（１）の造粒物と、（２）の造粒物とを混合し、当該混合物を打錠して、錠剤を調製する工程
を含む、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の製造方法。
〔１４〕ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、フマル酸、Ｄ−マンニトール及び結合剤を混合し、当該混合物を乾式造粒する工程を含む、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の製造方法。
〔１５〕上記〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の方法によって得られる錠剤。
〔１６〕（１）ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する乾式造粒物と
（２）医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物と
を別個の粒子として含み、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤。
〔１７〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤と、の混合物の乾式造粒物を含み、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤。
〔１８〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩が、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である、上記〔１６〕又は〔１７〕に記載の錠剤。
〔１９〕医薬的に許容される有機酸が、２０℃における水への溶解度が０．９８ｇ／２５０ｍＬより高い有機酸である、上記〔１６〕〜〔１８〕のいずれかに記載の方法。
〔２０〕医薬的に許容される有機酸が、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１つである、上記〔１６〕〜〔１９〕のいずれかに記載の錠剤。
〔２１〕医薬的に許容される有機酸がフマル酸である、上記〔２０〕に記載の錠剤。
〔２２〕賦形剤が吸湿性の低い賦形剤である、上記〔１６〕〜〔２１〕のいずれかに記載の錠剤。
〔２３〕吸湿性の低い賦形剤が、Ｄ−マンニトール及び／又はエリスリトールである、上記〔２２〕に記載の錠剤。
〔２４〕錠剤の表面が水膨潤性ポリマーでコーティングされている、上記〔１６〕〜〔２３〕のいずれかに記載の錠剤。
〔２５〕水膨潤性ポリマーがポリビニルアルコールである、上記〔２４〕に記載の錠剤。
〔２６〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩換算で１５重量％〜６５重量％含み、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を１重量％〜２０重量％含む、上記〔１６〕〜〔２５〕のいずれかに記載の錠剤。 That is, the present invention provides the following.
[1] a step of causing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof to exist substantially in the vicinity thereof,
A method for producing a tablet comprising dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof, and an excipient.
[2] The above steps include
(1) a step of dry granulating a granulated product containing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an excipient, and (2) a pharmaceutically acceptable organic acid or The method according to [1] above, which comprises a step of preparing a granulated product containing the hydrate or the acid salt.
[3] The above steps include
A step of mixing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof, and an excipient, and dry granulating the mixture. The method according to [1] above, which comprises:
[4] The method according to any one of [1] to [3] above, wherein the dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dabigatran etexilate methanesulfonate.
[5] The method according to any one of [1] to [4] above, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is an organic acid having a solubility in water at 20° C. of higher than 0.98 g/250 mL.
[6] Any of the above-mentioned [1]-[5], wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is at least one selected from the group consisting of fumaric acid, glutamic acid, aspartic acid, succinic acid and tartaric acid. The method described.
[7] The method according to [6] above, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is fumaric acid.
[8] The method according to any one of [1] to [7] above, wherein the excipient has low hygroscopicity.
[9] The method according to [8] above, wherein the excipient having low hygroscopicity is D-mannitol and/or erythritol.
[10] Dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are substantially in the vicinity of the surface of the tablet. The method according to any one of [1] to [9] above, further comprising a step of coating with a water-swellable polymer.
[11] The method described in [10] above, wherein the water-swellable polymer is polyvinyl alcohol.
[12] A pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate thereof, containing 15% by weight to 65% by weight of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof in terms of dabigatran etexilate methanesulfonate. Alternatively, the method according to any one of [1] to [11] above, containing 1% to 20% by weight of an acid salt.
[13] (1) A step of mixing Dabigatran etexilate methanesulfonate with D-mannitol, a binder and a lubricant, and dry granulating the mixture to prepare a granulated product;
(2) a step of mixing fumaric acid with D-mannitol and a binder, and granulating the mixture to prepare a granulated material; and (3) the granulated material of step (1), and (2) Mixing the granulated product of, and pressing the mixture to prepare a tablet,
A method for producing a tablet, wherein dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are present in the vicinity of each other.
[14] a step of mixing dabigatran etexilate methanesulfonate, fumaric acid, D-mannitol and a binder, and dry granulating the mixture,
A method for producing a tablet, wherein dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are present in the vicinity of each other.
[15] A tablet obtained by the method according to any one of [1] to [14] above.
[16] (1) Dry granulation product containing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an excipient, and (2) pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid thereof. Including granules containing salt as separate particles,
A tablet in which dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are present in the vicinity of each other.
[17] A dry granulation product of a mixture of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof, and an excipient. ,
A tablet in which dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are present in the vicinity of each other.
[18] The tablet according to [16] or [17] above, wherein the dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dabigatran etexilate methanesulfonate.
[19] The method according to any of [16] to [18] above, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is an organic acid having a solubility in water at 20° C. of higher than 0.98 g/250 mL.
[20] In any one of the above [16] to [19], wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is at least one selected from the group consisting of fumaric acid, glutamic acid, aspartic acid, succinic acid and tartaric acid. The tablets described.
[21] The tablet according to [20] above, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is fumaric acid.
[22] The tablet according to any of [16] to [21] above, wherein the excipient is a low hygroscopic excipient.
[23] The tablet according to [22] above, wherein the excipient having low hygroscopicity is D-mannitol and/or erythritol.
[24] The tablet according to any one of [16] to [23] above, wherein the surface of the tablet is coated with a water-swellable polymer.
[25] The tablet according to [24] above, wherein the water-swellable polymer is polyvinyl alcohol.
[26] A pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate thereof, containing 15% by weight to 65% by weight of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof in terms of dabigatran etexilate methanesulfonate. Alternatively, the tablet according to any of [16] to [25] above, which contains 1% by weight to 20% by weight of an acid salt.

本発明によれば、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含有する安定な錠剤を得ることができる。また、本発明の錠剤の製造方法によれば、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の分解物及び加水分解物の形成を効果的に抑制することができる。 According to the present invention, it is possible to obtain stable tablets containing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, according to the method for producing a tablet of the present invention, it is possible to effectively suppress the formation of a decomposed product and a hydrolyzed product of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.

本発明の一実施態様では、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを、実質的に近傍に存在させる工程を含む、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩、及び賦形剤を含む錠剤の製造方法が提供される。 In one embodiment of the present invention, the step of causing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof to be present in substantially close proximity A method for producing a tablet comprising dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof, and an excipient.

ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを「実質的に近傍に存在させる」又はこれらが「実質的に近傍に存在している」とは、本発明所望の効果を達成することが可能な限りにおいて、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩の少なくとも一部を、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の実質的に近傍に存在させること、或いは、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩の少なくとも一部が、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の実質的に近傍に存在していること；或いは、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の少なくとも一部を、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩の実質的に近傍に存在させること、或いは、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の少なくとも一部が、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩の実質的に近傍に存在していることを意味する。例えば、これは、本発明所望の効果を達成することが可能な限りにおいて、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩及び所望により賦形剤を含む造粒物と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含む造粒物とが混合物として存在している状態；或いは、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、所望により賦形剤とが混合物として（必要に応じ得られた混合物が造粒されて）存在している状態を意味する。 Dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are “substantially in the vicinity” or these are “substantially in the vicinity”. Is present in the present invention, as long as it is possible to achieve the effects desired by the present invention, at least a part of a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof is treated with dabigatran etexilate. Or, it is present in the substantial vicinity of a pharmaceutically acceptable salt thereof, or at least a part of a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof is treated with dabigatran etexilate or a pharmaceutical agent. Existing substantially in the vicinity of the pharmaceutically acceptable salt thereof; or at least a part of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with a pharmaceutically acceptable organic acid or a water thereof. Or at least a part of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate thereof. It means that it is present in the substantial vicinity of the acid salt. For example, this is a pharmaceutically acceptable granule containing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally an excipient, as long as it is possible to achieve the desired effect of the present invention. Existing in the form of a mixture with an organic acid or a hydrate or a granulate containing an acid salt thereof; or dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof It means a state in which the organic acid or a hydrate or acid salt thereof and, if desired, an excipient are present as a mixture (if necessary, the obtained mixture is granulated).

本発明の別の実施態様では、（１）ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する乾式造粒物と、（２）医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物と、を別個の造粒物として含み、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤が提供される。 In another embodiment of the present invention, (1) a dry granulation product containing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an excipient, and (2) a pharmaceutically acceptable organic acid. Or a granule containing a hydrate or an acid salt thereof, as a separate granule, and Dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable organic acid or the A tablet is provided in which the hydrate or acid salt is in substantial proximity.

本発明の更に別の実施態様では、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤と、の混合物の乾式造粒物を含み、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤が提供される。 In yet another embodiment of the present invention, a mixture of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof, and an excipient. The dry granulation product of Dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are present in the substantial vicinity. Tablets are provided.

本発明において使用される「ダビガトランエテキシラート」は、公知の化合物である。その製造方法は、特段限定はなく、例えば特表２００１−５０９８１５号公報に記載の製造方法に従って、合成することができる。 "Dabigatran etexilate" used in the present invention is a known compound. The production method is not particularly limited, and it can be synthesized, for example, according to the production method described in Japanese Patent Publication No. 2001-509815.

ダビガトランエテキシラートの「医薬的に許容される塩」は、医薬として使用できるダビガトランエテキシラートの塩である限り特段限定されず、その例としては、有機若しくは無機の酸又は塩基との塩並びに付加塩が挙げられる。塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、メタンスルホン酸との酸付加塩が挙げられる。ダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩が、特に好ましい。 The "pharmaceutically acceptable salt" of dabigatran etexilate is not particularly limited as long as it is a salt of dabigatran etexilate that can be used as a medicine, and examples thereof include salts with organic or inorganic acids or bases, and An addition salt is mentioned. Preferable examples of the salt include acid addition salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid and methanesulfonic acid. The methanesulfonate salt of dabigatran etexilate is particularly preferred.

本発明で使用される「医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩」との語句における「医薬的に許容される有機酸」は、医薬として使用できかつ本発明所望の目的を達成できる限り特段限定はない。そのような有機酸としては、２０℃における水への溶解度が０．９８ｇ／２５０ｍＬより高い医薬的に許容される有機酸が挙げられ、より詳細には、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸、酒石酸及びリンゴ酸からなる群から選択される少なくとも１つを使用することができる。本発明で使用されるダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の安定性の面からは、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸及びコハク酸からなる群から少なくとも１つを選択することができる。また、本発明におけるダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の溶解度の面からは、酒石酸又はフマル酸を選択することができる。安定性及び溶解度を考慮するならば、フマル酸が好ましくは選択される。
医薬的に許容される有機酸の水和物の例としては、一水和物、二水和物、三水和物が挙げられる。また、医薬的に許容される有機酸の酸性塩の例としては、フマル酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。 The "pharmaceutically acceptable organic acid" in the phrase "pharmaceutically acceptable organic acid or hydrate or acid salt thereof" used in the present invention can be used as a medicine and has the desired object of the present invention. There is no particular limitation as long as the above can be achieved. Examples of such an organic acid include pharmaceutically acceptable organic acids having a solubility in water at 20° C. of higher than 0.98 g/250 mL, and more specifically, fumaric acid, glutamic acid, aspartic acid, succinic acid. At least one selected from the group consisting of, tartaric acid and malic acid can be used. From the viewpoint of stability of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention, at least one can be selected from the group consisting of fumaric acid, glutamic acid, aspartic acid and succinic acid. .. Further, tartaric acid or fumaric acid can be selected from the viewpoint of the solubility of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the present invention. Fumaric acid is preferably selected in view of stability and solubility.
Examples of pharmaceutically acceptable hydrates of organic acids include monohydrate, dihydrate and trihydrate. In addition, examples of pharmaceutically acceptable acid salts of organic acids include sodium fumarate, sodium tartrate, and sodium citrate.

本発明で使用される賦形剤は、本発明所望の目的を達成できる限り特段限定されず、その例としては、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ラクトース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化デンプンが挙げられる。本発明所望の目的を達成できる限り、これらの賦形剤を組み合わせてもよい。ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の安定性を考慮すると、賦形剤は好ましくは吸湿性の低いものである。「吸湿性の低い」賦形剤とは、例えば、当該賦形剤が２０℃相対湿度８０％の環境下においても吸湿しないか又はほとんど吸湿しないことを意味する。例えば、吸湿性の低い賦形剤は、好ましくはＤ−マンニトール及び／又はエリスリトールであり、Ｄ−マンニトールが特に好ましい。 The excipient used in the present invention is not particularly limited as long as it can achieve the desired object of the present invention, and examples thereof include D-mannitol, xylitol, erythritol, lactose, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, pregelatinized. Starch is mentioned. These excipients may be combined as long as the desired object of the present invention can be achieved. Considering the stability of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the excipient is preferably one having low hygroscopicity. The “low hygroscopic” excipient means, for example, that the excipient does not absorb or hardly absorbs even in an environment of 20° C. and 80% relative humidity. For example, the low hygroscopic excipient is preferably D-mannitol and/or erythritol, with D-mannitol being particularly preferred.

本発明の更なる実施態様では、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを実質的に近傍に存在させる工程が、（１）ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する造粒物を乾式造粒して調製する工程、及び（２）医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物を調製する工程を含む、錠剤の製造方法が提供される。 In a further embodiment of the invention, the step of bringing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof in substantial proximity And (1) a step of dry granulating a granulated product containing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an excipient, and (2) a pharmaceutically acceptable organic acid Also provided is a method for producing a tablet, which comprises a step of preparing a granulated product containing a hydrate or an acid salt thereof.

本発明のなお更なる実施態様では、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを実質的に近傍に存在させる工程が、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤とを、混合し、当該混合物を乾式造粒する工程を含む、錠剤の製造方法が提供される。 In a still further embodiment of the invention the step of bringing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof in substantial proximity. Is mixed with dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof, and an excipient, and dry-granulates the mixture. There is provided a method for producing a tablet, which comprises the step of:

ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する造粒物を調製する方法は、本発明所望の目的を達成することができる限り特段限定はなく、当該方法は、製剤分野において公知又は周知の方法や装置を使用して行うことができる。造粒物は、乾式造粒又は湿式造粒により調製することができる。ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の安定性を考慮すると、上記造粒物は、好ましくは、乾式造粒により調製される。
具体的には、例えば、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を、賦形剤と、必要に応じ結合剤及び／又は滑沢剤等とを、混合し、当該混合物を乾式造粒して、造粒物を調製することができる。
乾式造粒は、製剤分野において公知又は周知の方法や装置を使用して行うことができる。例えば、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を、賦形剤、結合剤及び滑沢剤と混合して、ローラーコンパクターや径の大きい杵を用いて、薄い圧縮物を調製する。その後、粉砕機や製粒機等を用いて、圧縮物をフレークに粉砕し、その後、整粒機等で整粒して造粒物を得る。 The method for preparing a granulated product containing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an excipient is not particularly limited as long as the object of the present invention can be achieved. , Can be carried out using a known method or device known in the field of formulation. The granulated product can be prepared by dry granulation or wet granulation. Considering the stability of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the above-mentioned granules are preferably prepared by dry granulation.
Specifically, for example, dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with an excipient and, if necessary, a binder and/or a lubricant, and the mixture is dried. The granules can be prepared by granulating.
Dry granulation can be carried out using a method or an apparatus known or well known in the field of formulation. For example, dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with excipients, binders and lubricants to prepare a thin compact using a roller compactor or a large diameter punch. Then, the compressed product is crushed into flakes using a crusher or a granulator, and then granulated by a granulator or the like to obtain a granulated product.

医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物を調製する方法は、製剤分野において公知又は周知の方法や装置を使用して行うことができ、乾式造粒でも湿式造粒でも行うことができる。
具体的には、好ましい実施態様においては、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を、必要に応じ賦形剤及び結合剤と混合し、当該混合物を造粒することによって、造粒物を調製する。
例えば、結合剤を含む水溶液を調製し、当該水溶液と有機酸及び賦形剤の混合物とを造粒装置中で混合し、当該混合物を造粒し、当該粒状物を篩過することによって、造粒物を調製することができる。造粒装置の例としては、流動層造粒機、撹拌造粒機が挙げられる。 The method for preparing a granulated product containing a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof can be carried out by using a method or an apparatus known or well known in the field of formulation, and dry granulation However, wet granulation can also be used.
Specifically, in a preferred embodiment, a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof is mixed with an excipient and a binder, if necessary, and the mixture is granulated. , Prepare granules.
For example, by preparing an aqueous solution containing a binder, mixing the aqueous solution with a mixture of an organic acid and an excipient in a granulator, granulating the mixture, and sieving the granules, Granules can be prepared. Examples of the granulating device include a fluidized bed granulator and a stirring granulator.

上記で得られたそれぞれの造粒物を、賦形剤や結合剤等と混合し、当該混合物を打錠することにより、本発明に係る錠剤を製造することができる。 The tablets according to the present invention can be produced by mixing the granules obtained above with an excipient, a binder and the like and compressing the mixture.

本発明の別の実施態様では、（１）ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を、Ｄ−マンニトール、結合剤及び滑沢剤と混合し、当該混合物を乾式造粒して、造粒物を調製する工程；（２）フマル酸を、Ｄ−マンニトール及び結合剤と混合し、当該混合物を造粒して、造粒物を調製する工程；並びに（３）工程（１）の造粒物と、工程（２）の造粒物とを混合し、当該混合物を打錠して、錠剤を調製する工程を含む、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の製造方法が提供される。 In another embodiment of the present invention, (1) Dabigatran etexilate methanesulfonate is mixed with D-mannitol, a binder and a lubricant, and the mixture is dry granulated to prepare a granulated product. A step of: (2) mixing fumaric acid with D-mannitol and a binder, and granulating the mixture to prepare a granulated material; and (3) the granulated material of step (1), Dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable salt, which comprises a step of mixing the granulated product of step (2) and tableting the mixture to prepare a tablet. Provided is a method for producing a tablet, in which an organic acid or a hydrate or acid salt thereof is present in the vicinity of each other.

本発明の更に別の実施態様では、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、フマル酸、Ｄ−マンニトール及び結合剤を混合し、当該混合物を乾式造粒する工程を含む、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の製造方法が提供される。
本発明のなお更に別の実施態様では、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤とを、混合し、当該混合物を乾式造粒する工程を含む方法により、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤を製造する方法が提供される。 In yet another embodiment of the present invention, dabigatran etexilate or a pharmaceutical comprising the steps of mixing dabigatran etexilate methanesulfonate, fumaric acid, D-mannitol and a binder and dry granulating the mixture. And a pharmaceutically acceptable organic acid thereof or a hydrate or acid salt of a pharmaceutically acceptable organic salt are present in the vicinity of each other.
In yet another embodiment of the present invention, dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof, and an excipient, By a method comprising a step of mixing and dry granulating the mixture, dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof, A method of making a tablet that is substantially in close proximity is provided.

本発明で使用する結合剤は、本発明所望の目的を達成できる限り特段限定はなく、その例としては、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー（コポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。これらの中でも、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。 The binder used in the present invention is not particularly limited as long as the object of the present invention can be achieved, and examples thereof include polyvinylpyrrolidone (povidone), a copolymer of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate (copovidone), hydroxypropyl. Methyl cellulose and hydroxypropyl cellulose are mentioned. Of these, hydroxypropyl cellulose is particularly preferable.

本発明で使用する滑沢剤は、本発明所望の目的を達成できる限り特段限定されるものではなく、その例としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及びショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。これらの中でも、ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。 The lubricant used in the present invention is not particularly limited as long as the desired object of the present invention can be achieved, and examples thereof include magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and sucrose fatty acid ester. Among these, magnesium stearate is particularly preferable.

上記成分に加えて、本発明に係る錠剤は、錠剤の製造に使用することが知られている添加剤を必要に応じて含有してもよく、そのような添加剤の例としては、崩壊剤、矯味剤界面活性剤、分散剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、保存剤、及び希釈剤が挙げられる。
崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、及び架橋セルロースカルボキシメチルエーテルナトリウム塩（クロスカルメロースナトリウム）が挙げられる。これらの中でも、架橋ポリビニルピロリドンが特に好ましい。 In addition to the above ingredients, the tablet according to the present invention may optionally contain additives known to be used in the production of tablets, and examples of such additives include disintegrants. , Flavoring agents, surfactants, dispersants, buffers, pH adjusters, preservatives, and diluents.
Examples of disintegrants include crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), sodium starch glycolate, and crosslinked cellulose carboxymethyl ether sodium salt (croscarmellose sodium). Among these, crosslinked polyvinylpyrrolidone is particularly preferable.

本発明に係る錠剤中に含まれるダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の含有量としては、所望の薬理活性を示すことができかつ本発明所望の目的を達成することができる限り特段限定されるものではないが、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩換算で、１５重量％〜６５重量％を含むことが好ましく、２０重量％〜６０重量％を含むことがより好ましく、３０重量％〜５０重量％を含むことが特に好ましい。
本発明に係る錠剤中に含まれる医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩の含有量としては、本発明所望の目的を達成することができる限り特段限定されるものではないが、１重量％〜２０重量％含むことが好ましく、４重量％〜１０重量％を含むことがより好ましく、５重量％〜７重量％を含むことが特に好ましい。
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩並びに医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩のそれぞれの上記好ましい配合量は、適宜、組み合わせることができる。 As the content of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the tablet according to the present invention, as long as the desired pharmacological activity can be exhibited and the desired object of the present invention can be achieved Although not particularly limited, it preferably contains 15% by weight to 65% by weight, more preferably 20% by weight to 60% by weight, and more preferably 30% by weight in terms of dabigatran etexilate methanesulfonate. It is particularly preferred to contain ˜50% by weight.
The content of the pharmaceutically acceptable organic acid or its hydrate or acid salt contained in the tablet according to the present invention is not particularly limited as long as the desired object of the present invention can be achieved. Is preferably 1 wt% to 20 wt%, more preferably 4 wt% to 10 wt%, and particularly preferably 5 wt% to 7 wt%.
Dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof may be combined as appropriate.

上記各実施態様に記載した方法は、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを、実質的に近傍に存在させることができる錠剤の製造方法の例であり、当該方法は、本発明所望の目的を達成することができる限り、当業者により適宜改変され得ることは明らかである。
有機酸の配合により安定性の低下の懸念があることが一般的知見であるにもかかわらず、上記各実施態様に記載した方法等の、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを、実質的に近傍に存在させることができる錠剤の製造方法により、従来の知見からの予想とは異なり、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含有し、吸湿性や安定性の点で優れた錠剤を得ることができることは、驚くべき効果である。 In the method described in each of the above embodiments, dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are present in the vicinity of each other. It is an example of a method for producing a tablet that can be made, and it is obvious that the method can be appropriately modified by those skilled in the art as long as the desired object of the present invention can be achieved.
Although it is a general finding that there is a concern that stability may decrease due to the incorporation of an organic acid, dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as the method described in each of the above embodiments, may be used. , A pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof can be made to exist substantially in the vicinity, and thus, unlike the expectation based on the conventional findings, dabigatran etexilate. Alternatively, it is a surprising effect that a tablet containing a pharmaceutically acceptable salt thereof and excellent in hygroscopicity and stability can be obtained.

本発明の特に好ましい実施態様においては、上記のようにして製造した錠剤の表面は、フィルムコーティングや糖衣等のコーティングがされている。それらは特段限定されるものではないが、防湿性を高め、それによってより安定な錠剤の提供が可能になることから、フィルムコーティングが好ましい。コーティングは、製剤分野において公知又は周知の方法や装置を使用して適用することができる。例えば、パンコーティング、ハイコーター（登録商標）等の機器を用いる方法、スプレーコーティングなどを使用することができる。
フィルムコーティング用の基剤としては、本発明所望の目的を達成することができる限り特段限定されるものではなく、製剤分野で公知又は周知のコーティング基剤を使用することができるが、好ましくは、水膨潤性ポリマーが用いられる。水膨潤性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレート、エチルセルロース、及びメチルセルロースが挙げられる。これらの中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はポリビニルアルコールが好ましく、ポリビニルアルコールが特に好ましい。 In a particularly preferred embodiment of the present invention, the surface of the tablet produced as described above is coated with a film coating or a sugar coating. Although they are not particularly limited, film coating is preferred because it enhances moisture resistance and thereby provides a more stable tablet. The coating can be applied using methods or devices known or well known in the pharmaceutical arts. For example, pan coating, a method using a device such as Hicoater (registered trademark), and spray coating can be used.
The base for film coating is not particularly limited as long as the desired object of the present invention can be achieved, and a coating base known or well known in the field of formulation can be used, but preferably, Water-swellable polymers are used. Examples of water-swellable polymers include hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, aminoalkyl methacrylates, ethyl cellulose, and methyl cellulose. Among these, hydroxypropylmethyl cellulose and/or polyvinyl alcohol are preferable, and polyvinyl alcohol is particularly preferable.

錠剤重量に対するコーティングの割合は、例えば３重量％〜１０重量％、好ましくは５重量％〜７重量％である。 The ratio of the coating to the tablet weight is, for example, 3% by weight to 10% by weight, preferably 5% by weight to 7% by weight.

特段限定されるものではないが、本発明に係る錠剤は、既存のカプセル剤よりも小さな剤形とすることができるので、高齢者や嚥下障害をもつ者などの嚥下困難な者や、体格が小さく食道がそれほど太くない人が服用するのに特に適している。錠剤のサイズは、本発明所望の目的を達成することができる限り特段限定されるものではない。例えば、錠剤は、直径が好ましくは約５ｍｍ〜約１０ｍｍ、より好ましくは約６ｍｍ〜約８ｍｍ、そして楕円形の場合、長径が約１０ｍｍ〜約１４ｍｍで短径が約４ｍｍ〜約８ｍｍの小型錠剤であり得る。 Although not particularly limited, since the tablet according to the present invention can be made into a smaller dosage form than existing capsules, it is difficult to swallow, such as elderly people and people with dysphagia, It is especially suitable for people with small esophagus and not so thick. The size of the tablet is not particularly limited as long as the desired object of the present invention can be achieved. For example, the tablet is a small tablet having a diameter of preferably about 5 mm to about 10 mm, more preferably about 6 mm to about 8 mm, and in the case of an oval shape, a major axis of about 10 mm to about 14 mm and a minor axis of about 4 mm to about 8 mm. possible.

以下に、実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。しかしながら、本実施例は、本発明の一実施態様を示すものであり、本発明を限定するものとして理解されるべきものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, this example shows one embodiment of the present invention, and should not be understood as limiting the present invention.

［実施例１，２］
実施例１，２の錠剤の処方を以下の表１に示す。表１に示した賦形剤及びその他の成分を用いて、以下に記載する手順に従い、錠剤を製造した。
１．原薬顆粒整粒品（造粒品）
活性成分（ダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩）、Ｄ−マンニトール（微粉）（日局、マンニットＰ、三菱商事フードテック）、ヒドロキシプロピルセルロース（日局、ＮＩＳＳＯＨＰＣ−Ｌｆｉｎｅ、日本曹達）及びステアリン酸マグネシウム（日局、ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日油）を混合し（容器回転型混合機又は撹拌混合機バーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ１００、（株）パウレックを使用）、乾式造粒機（ＷＰ−１６０Ｘ６０、フロイント・ターボ（株））で造粒した後、製粒機（ニュースピードミルＮＤ−５０ＳＤ、岡田精工（株）））で粗砕、製粒して造粒品を得た。
２．酸顆粒整粒品（造粒品）
フマル酸（食添、川崎化成工業）及びＤ−マンニトール（微粉）（日局、マンニットＰ、三菱商事フードテック）を流動層造粒機（ＦＤ−ＧＭＣＧ−３０、（株）パウレック）を用い、５％ヒドロキシプロピルセルロース（日局、ＮＩＳＳＯＨＰＣ−Ｌｆｉｎｅ、日本曹達）水溶液で造粒し、その後篩過して造粒品を得た。
３．錠剤
上記１及び２で製造した造粒品にクロスポビドンＴｙｐｅＡ（日局、コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ）及びステアリン酸マグネシウム（日局、ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日油）を混合し（ボーレコンテナーミキサー、（株）マツボーを使用）、打錠して（ＨＴ−ＣＶＸ−ＭＳ−ＩＩ、畑鐵工所を使用）錠剤を得た。
４．フィルムコート
ポリビニルアルコール（部分けん化物）（薬添規、ゴーセノールＥＧ−０５Ｐ、日本合成化学）水溶液を調製し、ショ糖脂肪酸エステル（薬添規、サーフホープＳＥＪ−１８０３Ｆ、三菱化学フーズ）、酸化チタン（日局、タイペークＡ−１００、石原産業）及びポリソルベート８０（日局、ポリソルベート８０（ＧＳ）、日油）の水分散液と混和し、当該混合物を篩過して、コーティング液を調製した。このコーティング液を用い、上記３で製造した錠剤にコーティングを施して（ＨＣＦＳ−１３０Ｎ、フロイント産業（株）を使用）、実施例１，２の錠剤を得た。 [Examples 1 and 2]
The formulations of the tablets of Examples 1 and 2 are shown in Table 1 below. Tablets were made using the excipients and other ingredients shown in Table 1 according to the procedure described below.
1. API granule sized product (granulated product)
Active ingredient (methane sulfonate of dabigatran etexilate), D-mannitol (fine powder) (JP, Mannit P, MC Foodtec), hydroxypropyl cellulose (JP, NISSO HPC-L fine, Nippon Soda) And magnesium stearate (JP, Magnesium stearate-S, NOF) are mixed (using a container rotary mixer or a stirring mixer Vertical Granulator FM-VG100, Powrex Co., Ltd.), and a dry granulator ( After granulating with WP-160X60, Freund Turbo Co., Ltd., it was roughly crushed and granulated with a granulator (New Speed Mill ND-50SD, Okada Seiko Co., Ltd.) to obtain a granulated product.
2. Acid granule sized product (granulated product)
Fumaric acid (Shokuzo, Kawasaki Kasei Co., Ltd.) and D-mannitol (fine powder) (JP, Mannit P, Mitsubishi Corporation Foodtec) were used with a fluidized bed granulator (FD-GMCG-30, Powrex Co., Ltd.). A 5% hydroxypropyl cellulose (JP, NISSO HPC-L fine, Nippon Soda) aqueous solution was granulated and then sieved to obtain a granulated product.
3. Tablets Crospovidone Type A (JP, Kollidon CL, BASF) and magnesium stearate (JP, magnesium stearate-S, NOF) are mixed with the granulated product produced in the above 1 and 2 (Bore container mixer, (Matsubo Co., Ltd. was used), and the mixture was compressed (HT-CVX-MS-II, used by Hata Works) to give tablets.
4. Film coat polyvinyl alcohol (partially saponified product) (medical additive, Gohsenol EG-05P, Nippon Synthetic Chemical Industry) aqueous solution was prepared, and sucrose fatty acid ester (medicinal additive, Surf Hope SE J-1803F, Mitsubishi Chemical Foods), titanium oxide ( A coating liquid was prepared by mixing with an aqueous dispersion of polysorbate 80 (JP, Taipaque A-100, Ishihara Sangyo) and polysorbate 80 (JP, polysorbate 80 (GS), NOF) and sieving the mixture. Using the coating solution, the tablets produced in 3 above were coated (HCFS-130N, used by Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain tablets of Examples 1 and 2.

［実施例３］
以下に記載する手順に従い、錠剤を製造した。
１．原薬顆粒整粒品（造粒品）
活性成分（ダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩）１２６．８３ｍｇ（１錠当たりの重量、以下同じ）、フマル酸（食添、川崎化成工業）１８．２６ｍｇ、Ｄ−マンニトール（微粉）（日局、マンニットＰ、三菱商事フードテック）７５．１３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日局、ＮＩＳＳＯＨＰＣ−Ｌｆｉｎｅ、日本曹達）５．７２ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（日局、ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日油）２．８６ｍｇを混合し（容器回転型混合機又は撹拌混合機バーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ１００、（株）パウレックを使用）、乾式造粒機（ＷＰ−１６０Ｘ６０、フロイント・ターボ（株））で造粒した後、製粒機（ニュースピードミルＮＤ−５０ＳＤ、岡田精工（株）））で粗砕、製粒して造粒品を得た。
２．錠剤
上記１で製造した造粒品２２８．８ｍｇに、Ｄ−マンニトール（微粉）（日局、マンニットＰ、三菱商事フードテック）３８．６１ｍｇ、クロスポビドンＴｙｐｅＡ（日局、コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ）１４．３０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（日局、ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日油）４．２９ｍｇを混合し（ボーレコンテナーミキサー、（株）マツボーを使用）、打錠して（ＨＴ−ＣＶＸ−ＭＳ−ＩＩ、畑鐵工所を使用）錠剤を得た。
３．フィルムコート
ポリビニルアルコール（部分けん化物）（薬添規、ゴーセノールＥＧ−０５Ｐ、日本合成化学）水溶液を調製し、ショ糖脂肪酸エステル（薬添規、サーフホープＳＥＪ−１８０３Ｆ、三菱化学フーズ）、酸化チタン（日局、タイペークＡ−１００、石原産業）及びポリソルベート８０（日局、ポリソルベート８０（ＧＳ）、日油）の水分散液と混和し、当該混合物を篩過して、コーティング液を調製した。このコーティング液を用い、上記２で製造した錠剤にコーティングを施して（ＨＣＦＳ−１３０Ｎ、フロイント産業（株）を使用）、実施例３の錠剤を得た。 [Example 3]
Tablets were prepared according to the procedure described below.
1. API granule sized product (granulated product)
Active ingredient (methane sulfonate of dabigatran etexilate) 126.83 mg (weight per tablet, the same applies below), fumaric acid (Food addition, Kawasaki Kasei Co., Ltd.) 18.26 mg, D-mannitol (fine powder) (JP , Mannit P, Mitsubishi Corporation Food Tech) 75.13 mg, hydroxypropyl cellulose (JP, NISSO HPC-L fine, Nippon Soda) 5.72 mg and magnesium stearate (JP, magnesium stearate-S, NOF) 2.86 mg was mixed (container rotary mixer or agitation mixer vertical granulator FM-VG100, using Powrex Co., Ltd.) and granulated with a dry granulator (WP-160X60, Freund Turbo Co.) After that, it was roughly crushed and granulated by a granulator (New Speed Mill ND-50SD, Okada Seiko Co., Ltd.) to obtain a granulated product.
2. Tablets 228.8 mg of the granulated product produced in 1 above, D-mannitol (fine powder) (JP, Mannit P, Mitsubishi Corporation Foodtech) 38.61 mg, crospovidone Type A (JP, Kollidon CL, BASF) 14.30 mg and magnesium stearate (JP, magnesium stearate-S, NOF) 4.29 mg were mixed (Bole container mixer, Matsubo Co., Ltd. used) and tabletted (HT-CVX-MS-. II, using Hata Tetsu Works) tablets were obtained.
3. Film coat polyvinyl alcohol (partially saponified product) (medical additive, Gohsenol EG-05P, Nippon Synthetic Chemical Industry) aqueous solution was prepared, and sucrose fatty acid ester (medicinal additive, Surf Hope SE J-1803F, Mitsubishi Chemical Foods), titanium oxide ( A coating liquid was prepared by mixing with an aqueous dispersion of polysorbate 80 (JP, Taipaque A-100, Ishihara Sangyo) and polysorbate 80 (JP, polysorbate 80 (GS), NOF) and sieving the mixture. Using the coating solution, the tablets produced in 2 above were coated (HCFS-130N, used by Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain tablets of Example 3.

［比較例］
実施例３の原薬顆粒整粒品及び実施例３に記載の錠剤の製造方法に従い、表２に示す処方を用いて、有機酸を含まない比較例の錠剤を製造した。 [Comparative example]
According to the method for producing a drug substance granule sized product of Example 3 and the tablet described in Example 3, a tablet of Comparative Example containing no organic acid was produced using the formulation shown in Table 2.

［実施例４〜６］
表２に示した処方を用い、実施例１〜３に記載の製造方法に従って、実施例４〜６の錠剤を製造した。
実施例４の錠剤は、実施例３の原薬顆粒整粒品及び実施例３に記載の錠剤の製造方法に従い製造した。
実施例５の錠剤は、実施例４の錠剤に対し、表２に示した処方のコートを施すことによって得たフィルムコート錠剤である。
実施例６の錠剤は、実施例１，２の製造方法に従い製造し、表２に示した処方のコートを施したフィルムコート錠剤である。具体的には、原薬顆粒整粒品及び酸顆粒整粒品をそれぞれ調製し、打錠した後、錠剤にフィルムコートを施した。コート液の処方は、ヒプロメロース（日局、ＴＣ−５Ｒ、信越化学）６．７２ｍｇ、マクロゴール６０００（日局、マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社）１．９６ｍｇ、酸化チタン（日局、タイペークＡ−１００、石原産業）２．５２ｍｇ及びタルク（日局、Ｔａｌｋｕｍ、ＧｕａｎｇｘｉＬｏｎｇｇｕａｎｇＴａｌｃＤｅｖ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．）２．８０ｍｇを含んだ。 [Examples 4 to 6]
Using the formulations shown in Table 2, the tablets of Examples 4 to 6 were produced according to the production method described in Examples 1 to 3.
The tablet of Example 4 was produced according to the method for producing a granulated product of drug substance granules of Example 3 and the tablet of Example 3.
The tablet of Example 5 is a film-coated tablet obtained by applying the coating of the formulation shown in Table 2 to the tablet of Example 4.
The tablet of Example 6 is a film-coated tablet produced by the production method of Examples 1 and 2 and coated with the formulation shown in Table 2. Specifically, a drug substance granule sized product and an acid granule sized product were each prepared and compressed, and then the tablets were film-coated. The prescription of the coating solution was 6.72 mg of hypromellose (JP, TC-5R, Shin-Etsu Chemical), 1.96 mg of Macrogol 6000 (JP, Macrogol 6000P, NOF CORPORATION), titanium oxide (JP, Taipaque A). -100, Ishihara Sangyo Co., Ltd., 2.52 mg and 2.80 mg of talc (Tankum, Guangxi Longguan Talc Dev. Co. Ltd.).

［実験例１］
活性成分（ダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩）を有機酸のぞれぞれと１：１の割合で混合することによって、配合変化試験を行った。混合物を、４０℃相対湿度７５％の条件で６週間保存した後、活性成分の分解割合を、当初の活性成分の量を１００とした値に基づき評価した。結果を表３に示す。
この結果から、活性成分は有機酸と混合し、高湿度条件下に曝されることによって、著しい分解を受けたことが分かる。なお、当該分解により加水分解物が形成されることは既知である。 [Experimental Example 1]
A formulation change test was performed by mixing the active ingredient (methane sulfonate of dabigatran etexilate) with each of the organic acids in a ratio of 1:1. After the mixture was stored under the conditions of 40° C. and 75% relative humidity for 6 weeks, the decomposition rate of the active ingredient was evaluated based on the value with the initial amount of the active ingredient being 100. The results are shown in Table 3.
The results show that the active ingredient was mixed with organic acids and underwent significant degradation upon exposure to high humidity conditions. It is known that a hydrolysis product is formed by the decomposition.

［実験例２］
比較例及び実施例４〜６の錠剤について、４０℃相対湿度７５％の条件下での加水分解物及び分解物Ａ（メシレートであり加水分解物とは異なる）を評価した。結果を表４に示す。 [Experimental Example 2]
The hydrolyzate and the hydrolyzate A (mesylate, which is different from the hydrolyzate) under the conditions of 40° C. and 75% relative humidity were evaluated for the tablets of Comparative Examples and Examples 4 to 6. The results are shown in Table 4.

実験例２の結果から、本発明に従い得られた錠剤では、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と有機酸が近傍に存在するにもかかわらず、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の分解物の形成が効果的に抑制されており、かつ高湿度条件下においてさえも、その加水分解物の形成が、有機酸を含まない錠剤（比較例）と同程度まで効果的に抑制されたことが分かる。 From the results of Experimental Example 2, in the tablet obtained according to the present invention, although dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an organic acid are present in the vicinity, dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt is obtained. The formation of permissible decomposition products of its salt is effectively suppressed, and even under high humidity conditions, the formation of its hydrolysis products is as high as that of tablets containing no organic acid (Comparative Example). It can be seen that it was effectively suppressed.

Claims

ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを、実質的に近傍に存在させる工程を含む、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩、及び賦形剤を含む錠剤の製造方法。 Dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are allowed to substantially exist in the vicinity thereof,
A method for producing a tablet comprising dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof, and an excipient.

前記工程が、
（１）ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する造粒物を乾式造粒して調製する工程、及び
（２）医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物を調製する工程
を含む、請求項１に記載の方法。 The process is
(1) a step of dry granulating a granulated product containing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an excipient, and (2) a pharmaceutically acceptable organic acid or The method according to claim 1, comprising the step of preparing a granulate containing the hydrate or acid salt.

前記工程が、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤とを、混合し、当該混合物を乾式造粒する工程
を含む、請求項１に記載の方法。 The process is
A step of mixing dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof, and an excipient, and dry granulating the mixture. The method of claim 1, comprising:

ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩が、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。 4. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dabigatran etexilate methanesulfonate.

医薬的に許容される有機酸が、２０℃における水への溶解度が０．９８ｇ／２５０ｍＬより高い有機酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is an organic acid having a solubility in water at 20°C of higher than 0.98 g/250 mL.

医薬的に許容される有機酸が、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is at least one selected from the group consisting of fumaric acid, glutamic acid, aspartic acid, succinic acid and tartaric acid.

医薬的に許容される有機酸がフマル酸である、請求項６に記載の方法。 7. The method of claim 6, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is fumaric acid.

賦形剤が吸湿性の低い賦形剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。 The method according to claim 1, wherein the excipient is a low hygroscopic excipient.

吸湿性の低い賦形剤が、Ｄ−マンニトール及び／又はエリスリトールである、請求項８に記載の方法。 9. The method according to claim 8, wherein the low hygroscopic excipient is D-mannitol and/or erythritol.

ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の表面を、水膨潤性ポリマーでコーティングする工程を更に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。 Dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are substantially swollen on the surface of a tablet by water swelling. 10. The method of any one of claims 1-9, further comprising the step of coating with a hydrophilic polymer.

水膨潤性ポリマーがポリビニルアルコールである、請求項１０に記載の方法。 The method of claim 10, wherein the water-swellable polymer is polyvinyl alcohol.

ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩換算で１５重量％〜６５重量％含み、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を１重量％〜２０重量％含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。 A pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof containing 15% by weight to 65% by weight of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof in terms of dabigatran etexilate methanesulfonate. The method according to any one of claims 1 to 11, which comprises 1% to 20% by weight.

（１）ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を、Ｄ−マンニトール、結合剤及び滑沢剤と混合し、当該混合物を乾式造粒して、造粒物を調製する工程；
（２）フマル酸を、Ｄ−マンニトール及び結合剤と混合し、当該混合物を造粒して、造粒物を調製する工程；並びに
（３）工程（１）の造粒物と、（２）の造粒物とを混合し、当該混合物を打錠して、錠剤を調製する工程
を含む、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の製造方法。 (1) a step of mixing Dabigatran etexilate methanesulfonate with D-mannitol, a binder and a lubricant, and dry granulating the mixture to prepare a granulated product;
(2) a step of mixing fumaric acid with D-mannitol and a binder, and granulating the mixture to prepare a granulated material; and (3) the granulated material of step (1), and (2) Mixing the granulated product of, and pressing the mixture to prepare a tablet,
A method for producing a tablet, wherein dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are present in the vicinity of each other.

ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、フマル酸、Ｄ−マンニトール及び結合剤を混合し、当該混合物を乾式造粒する工程を含む、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の製造方法。 Mixing dabigatran etexilate methanesulfonate, fumaric acid, D-mannitol and a binder and dry granulating the mixture,
A method for producing a tablet, wherein dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are present in the vicinity of each other.

請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法によって得られる錠剤。 A tablet obtained by the method according to any one of claims 1 to 14.

（１）ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する乾式造粒物と
（２）医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物と
を別個の粒子として含み、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤。 (1) Dabigatran etexilate or a dry granule containing a pharmaceutically acceptable salt thereof and an excipient, and (2) a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof. Including the granules to do as separate particles,
A tablet in which dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are present in the vicinity of each other.

ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤と、の混合物の乾式造粒物を含み、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤。 A dry granulation product of a mixture of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof, and an excipient,
A tablet in which dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof are present in the vicinity of each other.

ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩が、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である、請求項１６又は１７に記載の錠剤。 18. The tablet according to claim 16 or 17, wherein the dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dabigatran etexilate methanesulfonate.

医薬的に許容される有機酸が、２０℃における水への溶解度が０．９８ｇ／２５０ｍＬより高い有機酸である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の錠剤。 The tablet according to any one of claims 16 to 18, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is an organic acid having a solubility in water at 20°C of higher than 0.98 g/250 mL.

医薬的に許容される有機酸が、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の錠剤。 The tablet according to any one of claims 16 to 19, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is at least one selected from the group consisting of fumaric acid, glutamic acid, aspartic acid, succinic acid and tartaric acid.

医薬的に許容される有機酸がフマル酸である、請求項２０に記載の錠剤。 The tablet according to claim 20, wherein the pharmaceutically acceptable organic acid is fumaric acid.

賦形剤が吸湿性の低い賦形剤である、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の錠剤。 The tablet according to any one of claims 16 to 21, wherein the excipient is a low hygroscopic excipient.

吸湿性の低い賦形剤が、Ｄ−マンニトール及び／又はエリスリトールである、請求項２２に記載の錠剤。 The tablet according to claim 22, wherein the low hygroscopic excipient is D-mannitol and/or erythritol.

錠剤の表面が水膨潤性ポリマーでコーティングされている、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の錠剤。 The tablet according to any one of claims 16 to 23, wherein the surface of the tablet is coated with a water-swellable polymer.

水膨潤性ポリマーがポリビニルアルコールである、請求項２４に記載の錠剤。 The tablet according to claim 24, wherein the water-swellable polymer is polyvinyl alcohol.

ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩換算で１５重量％〜６５重量％含み、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を１重量％〜２０重量％含む、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の錠剤。 A pharmaceutically acceptable organic acid or a hydrate or acid salt thereof containing 15% by weight to 65% by weight of dabigatran etexilate or a pharmaceutically acceptable salt thereof in terms of dabigatran etexilate methanesulfonate. The tablet according to any one of claims 16 to 25, which comprises 1% to 20% by weight.