JP2020519654A - ベルベリンウルソデオキシコール酸の固体形態ならびにその組成物および方法 - Google Patents
ベルベリンウルソデオキシコール酸の固体形態ならびにその組成物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2017年5月12日に出願された中国出願番号201710335467.5に対する優先権の利益を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される用語は、それらの通常の意味を有し、そのような用語の意味は、その出現ごとに独立している。それにもかかわらず、特に断りのない限り、以下の定義は明細書および特許請求の範囲の全体を通して適用される。
本発明は、高安定性、高結晶性、高純度、低吸湿性、好ましい溶解、および/または好ましい機械的特性などの1つ以上の望ましい特性を有するベルベリンウルソデオキシコール酸(BBR−UDCA)の新規固体形態(例えば、結晶形態)の予期せぬ発見に一部基づいている。特に、本明細書に開示されるBBR−UDCAの固体形態は、臨床研究、製品製造および治療用途のために適している物理的安定性および/または物理化学的特性の改善を提供する。
XRPDデータは、以下の一般的なプロトコルに従って収集した。
自動サンプルチェンジャー、シータ−シータ ゴニオメーター、自動ビーム発散スリットおよびPSD Vantec−1検出器を備えたPANalytical X線粉末回折計でXRPDパターンを収集した。X線管の電圧および電流は、それぞれ45kVおよび40mAに設定した。回折計を調整し、データ収集の日にコランダム標準物質を使用して較正チェックを実行した。使用したXRPDパラメータを表1に列挙する。データは、ソフトウェアデータビューアによって収集および分析した。
SCXRDデータは、BRUKER D8 VENTURE回折計(Mo/Kα放射、λ=0.710Å)を使用して153Kで収集した。偏光顕微鏡写真は、Shanghai Cewei PXS9−T実体顕微鏡を使用して撮影した。
DSCは、TA InstrumentsのTA Q200/Q2000を使用して実施した。使用される詳細なパラメータを表2に列挙する。
TGAデータは、TA InstrumentsのTA Q500/Q5000 TGAを使用して収集した。使用される詳細なパラメータを表3に列挙する。
DVSは、SMS(表面測定システム)DVS組み込み型を介して測定した。DVSテストのパラメータを表4に列挙する。
溶液NMRは、DMSO−d6を使用してBruker 400M NMR分光計で収集した。
Agilent1260/1100 HPLCが利用され、純度および溶解度測定のための詳細なクロマトグラフィー条件が表5に列挙されている。
形態Aの調製および特性評価
XRPD(図1)パターンは、3.98、7.06、7.34、7.93、8.79、9.47、11.70、11.94、12.34、12.55、13.90、14.17、15.14、15.50、16.16、16.54、16.78、17.53、17.67、18.23、19.03、19.98、20.87、21.13、21.96、23.49、24.24、24.97、25.50、26.63、27.60、28.06、28.63、29.40および30.49°の2θ値においてピークを含んだ。XRPDオーバーレイ(図12)は、このサンプルの実験的XRPDパターンが単結晶構造に由来する計算パターンとよく一致することを示し、サンプルが半−九水和物であることを示した。TGAデータは図28に示した。100℃までで、9.4%の重量損失を観察した(半−九水和物の理論上の重量損失は10.0%であった)。
形態Bの調製および特性評価
5gのBBR−UDCAをACN/H2O(1:1、v/v)溶液に溶解した。タイプB(1.6g)は、ACN/H2O(1:1、v/v)溶液からゆっくりと蒸発させて得た。
XRPD(図2)パターンは、7.39、9.31、12.41、13.14、14.37、14.76、15.53、18.65、21.79、22.87、25.27、25.53および28.12°の2θ値においてピークを含んだ。TGA/DSCデータは図20に示した。150℃まで加熱すると、12.2%の重量損失が見られた。78.1℃および91.2℃(開始温度)において2個の吸熱を観察した。
形態Cの調製
BBR−UDCAのタイプC(1.8g)は、5gのBBR−UDCAのイソプロピルアルコール/酢酸イソプロピル(IPA/IPAc)(1:1、v/v)溶液からゆっくりと蒸発させることにより得た。
XRPD(図3)パターンは、7.23、10.42、12.10、13.37、14.24、14.48、15.28、15.95、17.00、18.17、20.12、21.77および25.47°の2θ値においてピークを含んだ。TGA/DSCデータ(図21)は、150℃まで加熱すると11.6%の重量損失を示し、68.4℃および183.3℃(開始温度)において2回の吸熱を伴った。
形態Dの調製
5gのBBR−UDCAの形態Aを酢酸エチルに加えた(aw≦0.2)。得られた懸濁液を室温で5時間撹拌した後、混合物をろ過した。BBR−UDCAの形態D(4.3g)を得た。
XRPD(図4)パターンは、4.24、6.79、8.50、10.25、11.50、13.62、14.74、15.20、17.92、18.39、22.91および25.73°の2θ値においてピークを含んだ。TGA/DSCデータ(図22)は、150℃に加熱した後、2.2%の重量損失および185.2℃(開始温度)での吸熱を示した。
形態Eの調製
5gのBBR−UDCAの形態Aをジクロロメタン(DCM)雰囲気に加えた。タイプE(4.5g)は、DCMでの24時間後の固体蒸気拡散により得た。
XRPD(図5)パターンは、8.59、10.55、11.36、11.86、12.46、13.08、13.38、14.34、15.57、17.24、17.72、18.43、19.66、19.84、20.35、20.91、21.36、21.95、23.21、24.67、25.04、25.82、26.12、27.01、27.84、28.97、30.35、33.33、34.54および36.06°の2θ値においてピークを含んだ。
形態Hの調製
5gのBBR−UDCAをアセトニトリル/H2O(1:1、v/v)に溶解した。溶媒をゆっくりと蒸発させた後、沈殿物をろ過により収集した。得られた固形物を0.5−2時間100℃に加熱した後、室温まで冷却した。形態HのBBR−UDCA(0.8g)を得た。
XRPD(図6)パターンは、13.05、14.63および25.46°の2θ値においてピークを含んだ。TGA/DSCデータ(図23)は、150℃に加熱した後に7.9%の重量損失を示し、97.1℃の吸熱(ピーク温度)および138.3℃の吸熱(開始温度)を示した。
形態Iの調製
5gのBBR−UDCAをテトラヒドロフラン/H2O(1:1、v/v)に溶解した。溶媒を24時間ゆっくりと蒸発させた後、沈殿物をろ過により収集した。BBR−UDCAの形態I(0.9g)を得た。
XRPD(図7)パターンは、4.19、7.64、10.03、13.32、13.84、14.83、16.73、22.73、25.61および28.57°の2θ値においてピークを含んだ。TGA/DSCデータ(図24)は、150℃に加熱した後、10.7%の重量損失を示し、56.2℃(開始温度)での吸熱および79.6℃(開始温度)での吸熱を示した。
形態Jの調製
5gのBBR−UDCAの形態Aを、0.5−2時間、N2中で100℃に加熱し、次いで、N2保護を伴って室温まで冷却した。BBR−UDCAの形態J(4.4g)を得た。
XRPD(図8)パターンは、4.61、6.32、7.38、8.22、9.21、10.57、11.73、12.13、12.62、12.96、13.87、14.55、14.78、15.81、16.48、17.69、18.39、19.01、20.06、21.25、22.13、23.20、24.47、24.89、26.31、27.98、30.25および33.35°の2θ値においてピークを含んだ。形態Jは、空気に触れると形態Aに変換する。
形態Pの調製
BBR−UDCAの形態P(3.8g)は、MeOH/メチルエチルケトン(1:9、v/v)中のBBR−UDCAの5gの形態Aを50℃で1日間スラリー化することにより得られた。
XRPD(図9)パターンは、3.11、5.01、5.78、7.26、9.20、10.10、10.79、11.65、13.70、14.59、15.22、16.19、16.54、17.05、18.06、18.68、20.52、21.09、21.73、22.49、24.73、25.42、25.94および30.11°の2θ値においてピークを含んだ。TGA/DSCデータ(図25)は、150℃に加熱した後に8.8%の重量損失を示し、100.3℃(ピーク温度)の吸熱、122.5℃(ピーク温度)の吸熱、および168.7℃(ピーク温度)の吸熱を示した。
形態Wの調製
BBR−UDCAの形態W(4.0g)は、シクロヘキサノン/酢酸n−ブチル(1:4、v/v)中の5.0gのBBR−UDCAの形態Aを室温で1日間スラリー化することにより得た。
XRPD(図10)パターンは、6.49、7.16、8.51、10.21、12.01、13.13、13.90、14.42、15.18、15.57、16.03、16.45、16.74、17.08、17.85、18.39、19.61、20.43、21.39、21.70、23.51および25.21°の2θ値においてピークを含んだ。TGA/DSCデータ(図26)は、110℃に加熱した後7.2%の重量損失を示し、82.1℃の吸熱(ピーク温度)および106.4℃の吸熱(ピーク温度)を伴った。
形態Xの調製
5gのBBR−UDCAの形態Aをn−ブタノールに溶解した。室温で24時間溶媒をゆっくりと蒸発させた後、沈殿物をろ過により収集した。BBR−UDCAの形態X(0.8g)を得た。
XRPD(図11)パターンは、3.63、6.61、7.24、10.49、11.95、13.51、14.26、14.54、15.14、16.01、16.82、18.28、20.26、21.08、21.49、21.90、25.60、26.40、27.31、29.34、30.59、31.01、34.04、34.68および36.91°の2θ値にピークを含んだ。TGA/DSCデータ(図27)は、140℃に加熱した後に17.0%の重量損失を示し、86.7℃(ピーク温度)での吸熱および189.1℃(ピーク温度)での吸熱を観察した。
BBR−UDCAの形態AおよびBBR−UDCAの形態Dの物理的および化学的安定性を評価するために、サンプルを80℃(シーリング付き)で24時間、25℃/60%RH(オープン)および40℃/75%RH(オープン)で1週間保存した。両方のサンプルをXRPDおよびHPLCを使用して特性評価し、結果を次の表にまとめた。図13および図14にあるXRPDの結果は、3つのすべての条件下で、形態AとDの両方で結晶形態の変化を示さなかった。25℃/60%RH(オープン)および40℃/75%RH(オープン)での1週間の安定性の結果に基づくと、形態Aの物理的安定性は形態Dよりも優れていた。
BBR−UDCAの形態Aの動的蒸気収着(DVS)等温線プロットは、25℃において様々な湿度、60%RH−95%RH−0%RH−95%RH(60%周囲湿度であった)で収集した。結果を図15に示す。DVSプロットが示すように、10%RHと20%RHの間で段階様の重量損失を観察した。25℃/80%RHで9.9%の水分吸収が観察され、これはTGAの重量減少と一致した。図16に示されるXRPDオーバーレイは、DVS後に結晶形態の変化がないことを示しており、これは形態Aの良好な物理的安定性を示した。
サンプルの形態の観察のために、BBR−UDCAの形態AおよびBBR−UDCAの形態DのPLM特徴付けを行った。針状粒子が形態Aサンプルで観察され、粒子サイズは20μm−50μmであった。タイプDサンプルの場合、粒子サイズは約10μmであった。
約5mgの各結晶形態の固体(それぞれ、BBR−UDCAの形態AおよびBBR−UDCAの形態D)を別々の3mLボトルで秤量し、1mLの水に懸濁し、RTで24時間スラリー化し(1000rpm)、その後10000rpmで3分間遠心分離した。得られた残留固形物をXRPDにより特徴付けし、上清をHPLC−DAD/ELSDにより測定した。UDCAのUV吸収が乏しいことに起因して、DADはBBR用のみの検出器として使用され、ELSDはBBRとUDCAの両方に使用した。図18に示すように、初期結晶型に関係なく、溶解度試験後の両方の残留固形物の結晶型は形態Aであり、溶解度実験中に形態Dが形態Aに変換したことを示した。出発物質として形態Aを使用した場合、検出器としてDADまたはELSDを使用すると、BBRの溶解度はそれぞれ0.35mg/mLまたは0.33mg/mLであった。UDCAの溶解度は0.42mg/mLであり、モル比が0.94:1(BBR:UDCA)であることを示した。出発物質として形態Dを使用した場合、検出器としてDADまたはELSDを使用すると、BBRの溶解度はそれぞれ0.42mg/mLまたは0.41mg/mLであった。UDCAの溶解度は0.52mg/mLであり、モル比が0.93:1(BBR:UDCA)であることを示した。1:1からの逸脱の理由は、HTD 1801が水に溶けた後、少量の不均衡が発生し、その量が限られているためにXRPDで検出されることが困難であった可能性がある。
化合物HTD1801半−九水和物の単結晶は、ACN/H2O(1:5、v:v)/MTBE混合溶媒系における液体蒸気拡散により得た。この単結晶のSCXRD特性評価および構造解析により、単斜晶系およびP21空間群スペースグループにあることを確認した。非対称単位ごとに2個のBBRカチオン、2個のUDCAアニオン、および9個のH2O分子があるが、各単位格子は2つの非対称単位が含まれる。つまり、単位格子あたり4個のBBRカチオン、4個のUDCAアニオン、および18個のH2O分子がある。隣接するUDCAアニオンおよびH2O分子は互いに結合して、分子間水素結合(OH・・O)により1次元の線形チャネルを備えた3次元超分子フレームワーク構造を形成し、BBRカチオンはπ−π相互作用によってチャネル内に秩序正しく重なり合っており、最終的に結晶の3−D結晶構造を形成する。
本開示において、特許、特許出願、特許刊行物、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなど、他の文書への参照および引用が行われた。そのような文書はすべて、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。参照により本明細書に組み込まれると言われるが、既存の定義、声明、または本明細書に明示的に記載されているその他の開示資料と矛盾するいかなる資料またはその一部も、その組み込まれた資料と本開示資料との間に矛盾が生じない程度でのみ、組み込まれる。矛盾が生じた場合には、矛盾は、好ましい開示として本開示を支持して解決されるべきである。
本明細書に開示される代表的な例は、本発明を例証することを手助けすることを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、そのように解釈されるべきでもない。実際、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変およびその多くのさらなる実施形態は、以下の実施例、ならびに本明細書に引用された科学文献および特許文献への参照を含む、本明細書の全内容から当業者に明らかになる。上記の例は、その様々な実施形態およびその等価物において本発明の実施に適合させることができる重要な追加情報、例示、およびガイダンスを含む。
Claims (176)
- Cu Kα放射線(λ1=1.540598Å、λ2=1.544426Å、強度比λ2/λ1=0.50)を使用して得られた3.98、7.06、7.34、7.93、8.79、9.47、11.70、11.94、12.34、12.55、13.90、14.17、15.14、15.50、16.16、16.54、16.78、17.53、17.67、18.23、19.03、19.98、20.87、21.13、21.96、23.49、24.24、24.97、25.50、26.63、27.60、28.06、28.63、29.40および30.49°(±0.2°)からなる群から選択される2θ値において1つ以上のピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Aである、固体形態。
- 3.98、7.06、7.34、8.79および16.54°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項1に記載の固体形態。
- 3.98、7.06、7.34、8.79、9.47、11.94、13.90、14.17、15.50、16.16、16.54、16.78および17.67°(±0.2°)の2θ値においてピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを有する、請求項1または2に記載の固体形態。
- 3.98、7.06、7.34、7.93、8.79、9.47、11.70、11.94、12.34、12.55、13.90、14.17、15.14、15.50、16.16、16.54、16.78、17.53、17.67、18.23、19.03、19.98、20.87、21.13、21.96、23.49、24.24、24.97、25.50、26.63、27.60、28.06、28.63、29.40および30.49°(±0.2°)の2θ値においてピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを有する、請求項1または3に記載の固体形態。
- 固体形態が、ベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である、請求項1から4のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が結晶形態である、請求項1から5のいずれか1項に記載の固体形態。
- 結晶形態が単斜晶系およびP21空間群により特徴付けられる、請求項6に記載の固体形。
- 各単位格子が2つの非対称ユニットを含み、非対称ユニットごとに2つのBBRカチオン、2つのUDCAアニオンおよび9つのH2O分子、ならびに単位格子ごとに4つのBBRカチオン、4つのUDCAアニオンおよび18のH2O分子が存在する、請求項6または7に記載の固体形態。
- 固体形態が、図1に提示されたものと本質的に同じ回折角2θでピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項1から8のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、70%以上の純度を特徴とする、請求項1から9のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、95%以上の純度を特徴とする、請求項1から10のいずれか1項に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線(λ1=1.540598Å、λ2=1.544426Å、強度比λ2/λ1=0.50)を使用して得られた7.39、9.31、12.41、13.14、14.37、14.76、15.53、18.65、21.79、22.87、25.27、25.53および28.12°(±0.2°)からなる群から選択される2θ値において1つ以上のピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターンを有する、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Bである固体形態。
- 9.31、12.41、15.53、18.65、21.79、22.87、および25.53°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項12に記載の固体形態。
- 7.39、9.31、12.41、13.14、14.37、14.76、15.53、18.65、21.79、22.87、25.27、25.53、および28.12°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項12または13に記載の固体形態。
- 固体形態がベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である、請求項12から14のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が結晶形態である、請求項12から15のいずれか1項に記載の固体形態。
- 結晶形態が、図2に示されたものと本質的に同じ回折角2θでピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項12から16のいずれか1項に記載の固体形態。
- ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Bの示差走査熱量測定(DSC)曲線が、約78.1℃(開始温度)での吸熱および約91.2℃(開始温度)での吸熱を含む、請求項12から17のいずれか1項に記載の固体形態。
- 示差走査熱量測定(DSC)曲線が、図20に示されたものと本質的に同じである、請求項18に記載の固体形態。
- 固体形態が、70%以上の純度を特徴とする、請求項12から19のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、95%以上の純度を特徴とする、請求項12から20のいずれか1項に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線(λ1=1.540598Å、λ2=1.544426Å、強度比λ2/λ1=0.50)を使用して得られた7.23、10.42、12.10、13.37、14.24、14.48、15.28、15.95、17.00、18.17、20.12、21.77および25.47°(±0.2°)からなる群から選択される2θ値において1つ以上のピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Cである固体形態。
- 7.23、12.10、13.37、15.28、18.17および21.77°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項22に記載の固体形態。
- 7.23、10.42、12.10、13.37、14.24、14.48、15.28、15.95、17.00、18.17、20.12、21.77および25.47°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項22または23に記載の固体形態。
- 固体形態が、ベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である、請求項22から24のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が結晶形態である、請求項22から25のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、図3に提示されたものと本質的に同じ回折角2θでピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項22から26のいずれか1項に記載の固体形態。
- ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Cの示差走査熱量測定(DSC)曲線が、約68.4℃(開始温度)での吸熱と約183.3℃(開始温度)での吸熱を含む、請求項22から27のいずれか1項に記載の固体形態。
- 示差走査熱量測定(DSC)曲線が、図21に提示されたものと本質的に同じである、請求項28に記載の固体形態。
- 固体形態が、70%以上の純度を特徴とする、請求項22から29のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、95%以上の純度を特徴とする、請求項22から30のいずれか1項に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線(λ1=1.540598Å、λ2=1.544426Å、強度比λ2/λ1=0.50)を使用して得られた4.24、6.79、8.50、10.25、11.50、13.62、14.74、15.20、17.92、18.39、22.91、および25.73°(±0.2°)からなる群から選択される2θ値において1つ以上のピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Dである固体形態。
- 4.24、6.79、8.50、13.62および15.20°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項32に記載の固体形態。
- 4.24、6.79、8.50、10.25、11.50、13.62、14.74、15.20、17.92および25.73°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項32または33に記載の固体形態。
- 4.24、6.79、8.50、10.25、11.50、13.62、14.74、15.20、17.92、18.39、22.91および25.73°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項32から34のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が無水ベルベリンウルソデオキシコール酸である、請求項32から35のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が結晶形態である、請求項32から36のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、図4に提示されたものと本質的に同じ回折角2θでピークを含むX線粉末回折パターン(XRPD)を有する、請求項32から37のいずれか1項に記載の固体形態。
- ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Dの示差走査熱量測定(DSC)曲線が約185.2℃(開始温度)の吸熱を含む、請求項32から38のいずれか1項に記載の固体形態。
- 示差走査熱量測定(DSC)曲線が、図22に提示されたものと本質的に同じである、請求項39に記載の固体形態。
- 固体形態が、70%以上の純度を特徴とする、請求項32から40のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、95%以上の純度を特徴とする、請求項32から41のいずれか1項に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線(λ1=1.540598Å、λ2=1.544426Å、強度比λ2/λ1=0.50)を使用して得られた8.59、10.55、11.36、11.86、12.46、13.08、13.38、14.34、15.57、17.24、17.72、18.43、19.66、19.84、20.35、20.91、21.36、21.95、23.21、24.67、25.04、25.82、26.12、27.01、27.84、28.97、30.35、33.33、34.54および36.06°(±0.2°)からなる群から選択される2θ値において1つ以上のピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Eである固体形態。
- 11.36、17.24、17.72、および20.91°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項43に記載の固体形態。
- 10.55、11.36、12.46、13.08、13.38、14.34、17.24、17.72、19.66、19.84、20.35、20.91、21.36および21.95°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項43または44に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線(λ1=1.540598Å、λ2=1.544426Å、強度比λ2/λ1=0.50)を使用して得られた8.59、10.55、11.36、11.86、12.46、13.08、13.38、14.34、15.57、17.24、17.72、18.43、19.66、19.84、20.35、20.91、21.36、21.95、23.21、24.67、25.04、25.82、26.12、27.01、27.84、28.97、30.35、33.33、34.54および36.06°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項43から45のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が結晶形態である、請求項43から46のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、図5に提示されたものと本質的に同じ回折角2θでピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項43から47のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、70%以上の純度を特徴とする、請求項43から48のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、95%以上の純度を特徴とする、請求項43から49のいずれか1項に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線(λ1=1.540598Å、λ2=1.544426Å、強度比λ2/λ1=0.50)を使用して得られた13.05、14.63および25.46°(±0.2°)からなる群から選択される2θ値において1つ以上のピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Hである固体形態。
- 13.05、14.63および25.46°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項51に記載の固体形態。
- 固体形態がベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である、請求項51または52に記載の固体形態。
- 固体形態が結晶形態である、請求項51から53のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、図6に提示されたものと本質的に同じ回折角2θでピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項51から54のいずれか1項に記載の固体形態。
- ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Hの示差走査熱量測定(DSC)曲線が、約97.1℃(ピーク温度)の吸熱および約138.3℃(開始温度)の吸熱を含む、請求項51から55のいずれか1項に記載の固体形態。
- 示差走査熱量測定(DSC)曲線が、図23に提示されたものと本質的に同じである、請求項56に記載の固体形態。
- 固体形態が、70%以上の純度を特徴とする、請求項51から57のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、95%以上の純度を特徴とする、請求項51から58のいずれか1項に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線(λ1=1.540598Å、λ2=1.544426Å、強度比λ2/λ1=0.50)を使用して得られた4.19、7.64、10.03、13.32、13.84、14.83、16.73、22.73、25.61および28.57°(±0.2°)からなる群から選択される2θ値において1つ以上のピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Iである固体形態。
- 7.64、10.03、13.32、16.73および22.73°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項60に記載の固体形態。
- 4.19、7.64、10.03、13.32、13.84、14.83、16.73、22.73、25.61および28.57°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項60または61に記載の固体形態。
- 固体形態が、ベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である、請求項60から62のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が結晶形態である、請求項60乃至63のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、図7に提示されたものと本質的に同じ回折角2θでピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項60乃至64のいずれか1項に記載の固体形態。
- ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Iの示差走査熱量測定(DSC)曲線が、約56.2℃(開始温度)での吸熱と約79.6℃(開始温度)での吸熱を含む、請求項60乃至65のいずれか1項記載の固体形態。
- 示差走査熱量測定(DSC)曲線が、図24に提示されたものと本質的に同じである、請求項66に記載の固体形態。
- 固体形態が、70%以上の純度を特徴とする、請求項60乃至67のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、95%以上の純度を特徴とする、請求項60乃至68のいずれか1項に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線(λ1=1.540598Å、λ2=1.544426Å、強度比λ2/λ1=0.50)を使用して得られた4.61、6.32、7.38、8.22、9.21、10.57、11.73、12.13、12.62、12.96、13.87、14.55、14.78、15.81、16.48、17.69、18.39、19.01、20.06、21.25、22.13、23.20、24.47、24.89、26.31、27.98、30.25および33.35°(±0.2°)からなる群から選択される2θ値において1つ以上のピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Jである固体形態。
- 4.61、10.57、14.78、19.01、および26.31°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項70に記載の固体形態。
- 4.61、7.38、8.22、9.21、10.57、14.55、14.78、16.48、17.69、19.01、20.06、24.47および26.31°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項70または71に記載の固体形態。
- 4.61、6.32、7.38、8.22、9.21、10.57、11.73、12.13、12.62、12.96、13.87、14.55、14.78、15.81、16.48、17.69、18.39、19.01、20.06、21.25、22.13、23.20、24.47、24.89、26.31、27.98、30.25および33.35°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項70乃至72のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が無水ベルベリンウルソデオキシコール酸である、請求項70乃至73のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が結晶形態である、請求項70乃至74のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、図8に提示されたものと本質的に同じ回折角2θでピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項70乃至75のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、70%以上の純度を特徴とする、請求項70乃至76のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、95%以上の純度を特徴とする、請求項70乃至77のいずれか1項に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線(λ1=1.540598Å、λ2=1.544426Å、強度比λ2/λ1=0.50)を使用して得られた3.11、5.01、5.78、7.26、9.20、10.10、10.79、11.65、13.70、14.59、15.22、16.19、16.54、17.05、18.06、18.68、20.52、21.09、21.73、22.49、24.73、25.42、25.94および30.11°(±0.2°)からなる群から選択される2θ値において1つ以上のピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Pである固体形態。
- 5.01、5.78、11.65、17.05、18.68および20.52°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項79に記載の固体形態。
- 5.01,5.78、7.26、9.20、10.10、10.79、11.65、13.70、14.59、15.22、16.19、16.54、17.05、18.68、20.52および25.94°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項79または80に記載の固体形態。
- 3.11、5.01、5.78、7.26、9.20、10.10、10.79、11.65、13.70、14.59、15.22、16.19、16.54、17.05、18.06、18.68、20.52、21.09、21.73、22.49、24.73、25.42、25.94および30.11°(±0.2°)の2θ値においてピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項79乃至81のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、ベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である、請求項79乃至82のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が結晶形態である、請求項79乃至83のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、図9に提示されたものと本質的に同じ回折角2θでピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項79乃至84のいずれか1項に記載の固体形態。
- ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Pの示差走査熱量測定(DSC)曲線が、約100.3℃(ピーク温度)での吸熱、約122.5℃(ピーク温度)での吸熱、および約168.7 ℃(ピーク温度)の吸熱を含む、請求項79から85のいずれか1項に記載の固体形態。
- 示差走査熱量測定(DSC)曲線は、図25に提示されたものと本質的に同じである、請求項86に記載の固体形態。
- 固体形態が、70%以上の純度を特徴とする、請求項79乃至87のいずれか1項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、95%以上の純度を特徴とする、請求項79乃至88のいずれか1項に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線(λ1=1.540598Å、λ2=1.544426Å、強度比λ2/λ1=0.50)を使用して得られる、6.49、7.16、8.51、10.21、12.01、13.13、13.90、14.42、15.18、15.57、16.03、16.45、16.74、17.08、17.85、18.39、19.61、20.43、21.39、21.70、23.51、および25.21°(±0.2°)からなる群から選択される2θ値に1つ以上のピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Wである固体形態。
- 6.49、7.16、12.01、13.13、15.18、16.45、17.85、21.39および25.21°(±0.2°)の2θ値にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項90に記載の固体形態。
- 6.49、7.16、8.51、10.21、12.01、13.13、13.90、14.42、15.18、15.57、16.03、16.45、16.74、17.08、17.85、18.39、19.61、20.43、21.39、21.70、23.51、および25.21°(±0.2°)の2θ値にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項90または91に記載の固体形態。
- 固体形態が、ベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である、請求項90乃至92のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が結晶形態である、請求項90乃至93のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、図10に提示されたものと本質的に同じ回折角2θにピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項90乃至94のいずれか1項に記載の固体形態。
- ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Wの示差走査熱量測定(DSC)曲線が、約82.1℃(ピーク温度)の吸熱および約106.4℃(ピーク温度)の吸熱を含む、請求項90乃至95のいずれか1項に記載の固体形態。
- 示差走査熱量測定(DSC)曲線が、図26に提示されたものと本質的に同じである、請求項96記載の固体形態。
- 固体形態が、70%以上の純度を特徴とする、請求項90乃至97のいずれか1項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、95%以上の純度を特徴とする、請求項90乃至98のいずれか1項に記載の固体形態。
- Cu Kα放射線(λ1=1.540598Å、λ2=1.544426Å、強度比λ2/λ1=0.50)を使用して得られる、3.63、6.61、7.24、10.49、11.95、13.51、14.26、14.54、15.14、16.01、16.82、18.28、20.26、21.08、21.49、21.90、25.60、26.40、27.31、29.34、30.59、31.01、34.04、34.68、および36.91°(±0.2°)からなる群から選択される2θ値に1つ以上のピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Xである固体形態。
- 3.63、7.24、11.95、13.51、14.54、15.14、18.28、21.90および25.60°(±0.2°)の2θ値にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項100に記載の固体形態。
- 3.63、6.61、7.24、10.49、11.95、13.51、14.26、14.54、15.14、16.01、16.82、18.28、20.26、21.08、21.49、21.90、25.60、26.40、27.31、29.34、30.59、31.01、34.04、34.68および36.91°(±0.2°)の2θ値にピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項100または101に記載の固体形態。
- 固体形態がベルベリンウルソデオキシコール酸の水和物である、請求項100から102のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が結晶形態である、請求項100乃至103のいずれか1項に記載の固体形態。
- 前記固体形態が、図11に提示されたものと本質的に同じ回折角2θにピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項100乃至104のいずれか1項に記載の固体形態。
- ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Xの示差走査熱量測定(DSC)曲線が、約86.7℃(ピーク温度)の吸熱および約189.1℃(ピーク温度)の吸熱を含む、請求項100乃至105のいずれか1項に記載の固体形態。
- 示差走査熱量測定(DSC)曲線は、図27に提示されたものと本質的に同じである、請求項106に記載の固体形態。
- 固体形態が、70%以上の純度を特徴とする、請求項100乃至107のいずれか1項に記載の固体形態。
- 固体形態が、95%以上の純度を特徴とする、請求項100乃至108のいずれか1項に記載の固体形態。
- ベルベリンウルソデオキシコール酸の半水和物の固体形態。
- 請求項1乃至110のいずれか1項に記載の1つ以上の固体形態を含む組成物。
- 請求項1乃至110のいずれか1項に記載の2つ以上の固体形態を含む組成物。
- ベルベリンウルソデオキシコール酸に加えて、1つ以上の他の治療上有効な薬剤をさらに含む、請求項110乃至112のいずれか1項に記載の組成物。
- ビタミンD、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンB12、ビタミンA、ベンフォチアミン、ピコリン酸クロムおよびバナジウムからなる群から選択される1つ以上の薬剤をさらに含む、請求項110乃至113のいずれか1項に記載の組成物。
- オメガ−3脂肪酸、S−アデノシルメチオニン、N−アセチルシステイン、シリマリン、ポリエニルホスファチジルコリン、およびレスベラトロールからなる群から選択される1つ以上の薬剤をさらに含む、請求項110乃至114のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1乃至11のいずれか1項に記載のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Aおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項12乃至21のいずれか1項に記載のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Bおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項22乃至31のいずれか1項に記載のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Cおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項32乃至42のいずれか1項に記載のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Dおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項43乃至50のいずれか1項に記載のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Eと、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項51乃至59のいずれか1項に記載のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Hと、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む薬学的組成物。
- 請求項60乃至69のいずれか1項に記載の形態Iのベルベリンウルソデオキシコール酸と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項70乃至78のいずれか1項に記載のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Jと、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項79乃至89のいずれか1項に記載のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Pと、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項90乃至99のいずれか1項に記載のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Wと、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項100から109のいずれかに1項に記載のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Xおよび薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物。
- ベルベリンウルソデオキシコール酸に加えて、1つ以上の他の治療上有効な薬剤をさらに含む、請求項116乃至126のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ビタミンD、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンB12、ビタミンA、ベンフォチアミン、ピコリン酸クロムおよびバナジウムからなる群から選択される1つ以上の薬剤をさらに含む、請求項116乃至127のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- オメガ−3脂肪酸、S−アデノシルメチオニン、N−アセチルシステイン、シリマリン、ポリエニルホスファチジルコリン、およびレスベラトロールからなる群から選択される1つ以上の薬剤をさらに含む、請求項116乃至128のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項116乃至129のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む単位剤形。
- 単位剤形が錠剤である、請求項130記載の単位剤形。
- 単位剤形がカプセルである、請求項130に記載の単位剤形。
- 単位剤形が懸濁液である、請求項130に記載の単位剤形。
- 代謝障害、心疾患、神経変性疾患、または肝疾患を治療、軽減、または予防する方法であって、治療有効量の請求項116−129のいずれかに記載の医薬組成物または請求項130−133のいずれかに記載の単位剤形を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む方法。
- 疾患または障害を治療、軽減、または予防する方法であって、ヒトを含む哺乳動物における、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁うっ滞性肝疾患、肝臓の移植片対宿主病、原発性硬化性胆管炎、慢性ウイルス関連肝疾患、アルコール関連肝疾患、前糖尿病、糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病性異脂肪血症、スタチン不耐性患者の異脂肪血症、肥満、またはこれらの関連する疾患または障害などの代謝性疾患または障害から選択される1つ以上の疾患または障害の治療、予防、または軽減に有効である、治療有効量の請求項116乃至129のいずれか1項に記載の医薬組成物または請求項130乃至133のいずれか1項に記載の単位剤形を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
- 疾患または障害が、脂肪肝、NAFLDまたはNASHである、請求項135に記載の方法。
- 疾患または障害が、胆汁うっ滞性肝疾患、肝臓の移植片対宿主病、慢性ウイルス関連肝疾患またはアルコール関連肝疾患である、請求項135に記載の方法。
- 疾患または障害が、前糖尿病、糖尿病または高脂血症、糖尿病性異脂肪血症、またはスタチン不耐性患者の異脂肪血症である、請求項135に記載の方法。
- 疾患または障害が肥満である、請求項135に記載の方法。
- 被験体に、ベルベリンウルソデオキシコール酸に加えて、1つ以上の他の治療上有効な薬剤が投与される、請求項135乃至139のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項135乃至140のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1乃至11のいずれか1項に記載の形態Aを調製する方法であって、
結晶形態および/または非晶質形態のベルベリンウルソデオキシコール酸と有機溶媒およびH2Oの共溶媒との混合物を形成する工程であって、ここで、水分活性は約0.4より大きい、工程;
前記混合物を室温で攪拌する工程;
フィルターケーキを得るために前記混合物をろ過する工程;
前記フィルターケーキを蒸留水で洗浄する工程;および
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Aを得るために水を除去する工程
を含む、方法。 - 有機溶媒がEtOHである、請求項142に記載の方法。
- EtOH:H2O(v/v)が約1:5乃至約1:30である、請求項143に記載の方法。
- EtOH:H2O(v/v)が約1:10である、請求項144に記載の方法。
- ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Aを得るために、水分含有量が約10%以下になるまで水を除去する工程を含む、請求項142から145のいずれか1項に記載の方法。
- 混合物が室温で約3乃至約7時間撹拌される、請求項142乃至146のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項142乃至147のいずれか1項に記載の方法によって製造される、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態A。
- 請求項12乃至21のいずれか1項に記載の形態Bを調製する方法であって、
ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および/または非晶質形態とアセトニトリル/H2Oとの混合物を形成する工程であって、前記アセトニトリル:H2O(v/v)は約1:2から約2:1である、工程、および
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Bを得るために、アセトニトリル/H2Oをゆっくりと蒸発させて除去する工程
を含む、方法。 - アセトニトリル:H2O(v/v)が約1:1である、請求項149に記載の方法。
- 請求項149乃至150のいずれか1項に記載の方法により製造されるベルベリンウルソデオキシコール酸の形態B。
- 請求項22乃至31のいずれかの形態Cを調製する方法であって、
ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および/または非晶質形態とイソプロピルアルコール/酢酸イソプロピルとの混合物を形成し、ここで、イソプロピルアルコール:酢酸イソプロピル(v/v)は約1:2から約2:1である、工程;および、
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Cを得るために、イソプロピルアルコール/酢酸イソプロピルをゆっくりと蒸発させて除去する工程
を含む、方法。 - イソプロピルアルコール:酢酸イソプロピル(v/v)が約1:1である、請求項152に記載の方法。
- 請求項152乃至153のいずれか1項に記載の方法により製造されるベルベリンウルソデオキシコール酸の形態C。
- 請求項32乃至42のいずれか1項に記載の形態Dを調製する方法であって、
約0.2未満の水分活性を有する有機溶媒または有機溶媒/水共溶媒とベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および/または非晶質形態の混合物を形成する工程;
前記混合物を室温で攪拌する工程;および
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Dを得るために、前記混合物をろ過する工程
を含む、方法。 - ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および/または非晶質形態と酢酸エチルとの混合物が形成される、請求項155に記載の方法。
- 混合物が室温で撹拌される、請求項155または156に記載の方法。
- 請求項155乃至157のいずれか1項に記載の方法により製造されるベルベリンウルソデオキシコール酸の形態D。
- 請求項43乃至50のいずれか1項に記載の形態Eを調製する方法であって、
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Aを供給する工程、および、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Eを得るために、ジクロロメタン雰囲気中で固体蒸気拡散を実施する工程
を含む、方法。 - 請求項159に記載の方法により製造されたベルベリンウルソデオキシコール酸の形態E。
- 請求項51乃至59のいずれか1項に記載の形態Hを調製する方法であって、
ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および/または非晶質形態をアセトニトリル/H2Oに溶解する工程であって、ここで、アセトニトリル:H2O(v/v)は約1:2から約2:1である、工程;
アセトニトリル/H2Oをゆっくりと蒸発させる工程;
ろ過により沈殿物を収集する工程;
得られた沈殿物を約100℃に加熱する工程;
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Hを得るために、加熱した沈殿物を室温に冷却する工程
を含む、方法。 - アセトニトリル:H2O(v/v)が約1:1である、請求項161に記載の方法。
- 請求項161乃至162のいずれか1項に記載の方法により製造されるベルベリンウルソデオキシコール酸の形態H。
- 請求項60乃至69のいずれか1項に記載の形態Iを調製する方法であって、
ベルベリンウルソデオキシコール酸の結晶形態および/または非晶質形態をテトラヒドロフラン/H2Oに溶解する工程であって、ここで、テトラヒドロフラン:H2O(v/v)は約1:2から約2:1である、工程;
テトラヒドロフラン/H2Oをゆっくりと蒸発させる工程;および
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Iを得るために、ろ過により沈殿物を収集する工程
を含む、方法。 - テトラヒドロフラン:H2O(v/v)が約1:1である、請求項164に記載の方法。
- 請求項164乃至165のいずれか1項に記載の方法により製造されたベルベリンウルソデオキシコール酸の形態I。
- 請求項70乃至78のいずれか1項に記載の形態Jを調製する方法であって、
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Aを提供する工程;
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態AをN2中で約100℃に加熱する工程:および
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Jを得るために、加熱したベルベリンウルソデオキシコール酸をN2下で室温まで冷却する工程
を含む、方法。 - 請求項167に記載の方法により製造されるベルベリンウルソデオキシコール酸の形態J。
- 請求項79乃至89のいずれか1項に記載の形態Pを調製する方法であって、
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Aを提供する工程、
MeOH/メチルエチルケトンまたはMeOH/メチルtert−ブチルエーテル中のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Aをスラリー化する工程であって、ここで、MeOH:メチルエチルケトンまたはMeOH/メチルtert−ブチルエーテル(v/v)は、約50℃において約1:8乃至約1:10である、工程;および
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Pを得るために、固形物を収集する工程
を含む、方法。 - スラリー化が約24時間実施される、請求項169に記載の方法。
- 請求項169乃至170のいずれか1項に記載の方法により生成されるベルベリンウルソデオキシコール酸の形態P。
- 請求項90乃至99のいずれかの形態Wを調製する方法であって、
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Aを提供する工程;シクロヘキサノン/酢酸n−ブチル中のベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Aをスラリー化する工程であって、シクロヘキサノン:酢酸n−ブチル(v/v)が室温で約1:3から約1:5である、工程;および、ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Wを得るために、固形物を収集する工程
を含む、方法。 - シクロヘキサノン:酢酸n−ブチル(v/v)が約1:4である、請求項172に記載の方法。
- 請求項172乃至173のいずれか1項に記載の方法により製造されるベルベリンウルソデオキシコール酸の形態W。
- 請求項100乃至109のいずれか1項に記載の形態Xを調製する方法であって、
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Aを提供する工程;
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Aをn−ブタノールに溶解する工程;
室温でゆっくりとn−ブタノールを蒸発させる工程;および
ベルベリンウルソデオキシコール酸の形態Xを得るために、ろ過により沈殿物を収集する工程
を含む、方法。 - 請求項175に記載の方法により製造されたベルベリンウルソデオキシコール酸の形態X。
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