JP2020513570A - 神経変性疾患を発症するリスクがある個体を検出する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)前記個体から得られたサンプル中のニューロフィラメント軽鎖(NfL)の量または濃度を測定する工程と、
b)工程a)で決定した前記量または濃度をコントロール中のNfLの量または濃度と比較することによって、前記疾患を発症するリスクがある個体を検出する工程とを含み、
前記コントロールに比べてNfLの値の増大していることが前記疾患を将来発症することの指標となる、方法に関する。
a)前記個体から得られた血液サンプル中のニューロフィラメント軽鎖(NfL)タンパク質の量または濃度を測定する工程と、
b)工程a)で決定した前記量または濃度をコントロール中のNfLタンパク質の量または濃度と比較することによって、アルツハイマー病を発症するリスクがある個体を検出する工程とを含み、前記コントロールに比べてNfLタンパク質の値の増大していることがアルツハイマー病を将来発症することの指標となる、方法に関する。
−NfLタンパク質の量または濃度がアルツハイマー病の一または複数の症状の発症までの時間と相関し、好ましくは、NfLタンパク質の量または濃度が臨床症状の発症前に上昇し、および/または、
−本方法が、一または複数の症状の発症前少なくとも1年、好ましくは少なくとも2年、より好ましくは少なくとも3年、さらに好ましくは4年、最も好ましくは少なくとも5年で、アルツハイマー病の発症を検出することができ、特に、そこでは、NfLタンパク質の量または濃度が臨床症状の発症前に上昇し、および/または、
−本方法が、一または複数の症状の発症前少なくとも1年、好ましくは少なくとも2年、より好ましくは少なくとも3年、さらに好ましくは4年、最も好ましくは少なくとも5年で、アルツハイマー病の発症を検出することができ、好ましくは、そこでは、NfLタンパク質の量または濃度が臨床症状の発症前に上昇し、および/または、
−アルツハイマー病が家族性アルツハイマー病であり、および/または、
−本方法を前記個体または予防的処置をモニターするために異なる時点で繰り返し、および/または、
−コントロールの値を、コントロール健常個体またはコントロール健常コホートから取得するか、もしくは、より早い時点での同一個体から取得し、および/または、
−血液サンプルが血清、血漿、または全血であり、好ましくは血清であり、および/または、
−コントロールに比べてNfLタンパク質の値の増大していることがアルツハイマー病を約1ヵ月〜10年内に発症することの指標となる。
a)(i)前記個体から得られたサンプルと(ii)NfLに適した前記第一の特異的結合剤とを接触させ、それによって、NfLと前記第一の特異的結合剤とを含む複合体が形成される工程と、
b)任意ではあるが、NfLとNfLに適した前記第一の特異的結合剤とを含む前記複合体を残りのサンプルから分離する工程と、
c)NfLとNfLに適した前記第一の特異的結合剤とを含む前記複合体をNfLに適した第二の特異的結合剤と接触させ、それによって、NfLとNfLに適した前記第二の特異的結合剤および/またはNfLに適した前記第一の特異的結合剤とを含む複合体が形成される工程と、
d)NfLと前記第一の特異的結合剤および/または前記第二の特異的結合剤を含む前記複合体の量または濃度を測定する工程と、
e)工程d)で決定した前記量または濃度を、コントロール中のNfLと前記第二の特異的結合剤および/または前記第一の特異的結合剤とを含む複合体の量または濃度と比較することによって前記疾患を発症するリスクがある個体を検出する工程とを含み、NfLと前記第二の特異的結合剤および/または前記第一の特異的結合剤とを含む前記複合体の値が前記コントロールのものと比べて増大していることが前記疾患を将来発症することの指標となる、方法に関する。
a)(i)前記個体から得られた血液サンプルと(ii)NfLタンパク質に適した第一の特異的結合剤とを接触させ、それによって、NfLタンパク質と前記第一の特異的結合剤とを含む複合体が形成される工程と、
b)任意ではあるが、NfLとNfLに適した前記第一の特異的結合剤とを含む前記複合体を残りのサンプルから分離する工程と、
c)NfLタンパク質とNfLタンパク質に適した前記第一の特異的結合剤とを含む前記複合体をNfLタンパク質に適した第二の特異的結合剤と接触させ、それによって、NfLタンパク質とNfLタンパク質に適した前記第二の特異的結合剤および/またはNfLタンパク質に適した前記第一の特異的結合剤とを含む複合体が形成される工程と、
d)NfLタンパク質と前記第一の特異的結合剤および/または前記第二の特異的結合剤とを含む前記複合体の量または濃度を測定する工程と、
e)工程d)で決定した前記量または濃度を、コントロール中のNfLと前記第二の特異的結合剤および/または前記第一の特異的結合剤とを含む複合体の量または濃度と比較することによってアルツハイマー病を発症するリスクがある個体を検出する工程とを含み、NfLタンパク質と前記第二の特異的結合剤および/または前記第一の特異的結合剤とを含む前記複合体の値が前記コントロールのものと比べて増大していることがアルツハイマー病を将来発症することの指標となる、方法に関する。
a)サンプルを入手する工程と、
b)前記サンプル中のニューロフィラメント軽鎖(NfL)の量または濃度を測定する工程と、
c)工程(b)で決定されたNfLの前記量または濃度に関する情報を医師に提供し、その情報によって、神経変性疾患を発症するリスクがある個体を検出するのを支援する工程とを含む、方法に関する。
a)血液サンプルを入手する工程と、
b)前記サンプル中のニューロフィラメント軽鎖(NfL)タンパク質の量または濃度を測定する工程と、
c)工程b)で決定されたNfLタンパク質の前記量または濃度に関する情報を医師に提供し、その情報によって、アルツハイマー病を発症するリスクがある個体を検出するのを支援する工程とを含み、
特に、本発明の方法の記載中で上記したように具体化されるように、前記方法がさらに規定される、方法に関する。
i)神経変性疾患を発症するリスクがある個体を検出する工程であって、前記工程が、
a)前記個体から得られたサンプル中のニューロフィラメント軽鎖(NfL)の量または濃度を測定する工程と、
b)工程a)で決定した前記量または濃度をコントロール中のNfLの量または濃度と比較することによって、前記疾患を発症するリスクがある個体を検出する工程と、を含み、
前記コントロールに比べてNfLの値の増大していることが前記疾患を将来発症することの指標となり、
ii)工程i)において前記疾患を発症するリスクがある個体が同定される場合に、前記個体へ治療および/または予防的処置を施す工程を含む、方法に関する。
方法
PSEN1またはAPPのいずれかに遺伝子変異を有する家族から48人の個体を採用した。18人の参加者が症状発症中の家族性ADを有していて、30人は、症状は無いが、将来症状のある疾患を発症するリスクが50%であった。各参加者について、血清中NfLを、単分子アレイ(Simoa)プラットフォーム上で超高感度免疫アッセイを使用して測定した。構造MRIや多数の認知力測定も実施した。33人の個体が2度目のMRIスキャンを行い(平均間隔±SD=1.33±0.46年)、萎縮率を計算することができた。遺伝子検査を実施して、突然変異の有無を推定した。一般化最小二乗回帰モデルを使用して、症状発症中の突然変異の保因者、症状発症前の突然変異の保因者および非保因者間で血清中NfLを比較した。スピアマン相関係数によって、血清中NfLと1)症状発症までの推定年数(EYO)、2)認知力評価値、および3)脳萎縮の画像評価値との関連を評価した。
本発明者らは、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの認知症研究センターでのFADバイオマーカー試験では、2010〜2015年の間にFAD家系の48人の参加者を採用した。18人の参加者は症状発症中のFADを有していて、病理学的突然変異がPSEN1遺伝子またはAPP遺伝子のいずれかにあった;30人の個体は症状が無かったが、罹患した親が含まれることに照らすと、将来、症状のある疾患を発症するリスクは50%であった。全ての参加者に遺伝子検査を実施して、突然変異の有無を決定した。遺伝子データは統計解析を実施する特定個人にしか提供しなかったので、従って、参加者、参加者を評価する臨床医、および、検査室で分析を行うものは遺伝子状態に関して盲検性を維持していた。
血清サンプルを各参加者から採取し、その後、標準的手順で処理、分注および−80℃で凍結した。血清中NfL濃度は、Homebrewキット(Quanterix社、ボストン、MA、米国)(詳細な指示はSimoa Homebrew Assay Development Guide(Quanterix社)中に見ることができる)で作製したSimoaプラットフォーム上に移し、Uman Diagnostics社(UmanDiagnostics社、ウメオ、スウェーデン)のNF−Lightアッセイを使用して測定した。手短に言うと、常磁性カルボン酸化ビーズ(カタログ#:100451、Quanterix社)は、1.4×106ビーズ/μlの磁性ビーズ溶液に5%(v/v)10mg/mLの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC、カタログ#:100022、Quanterix社)を加えることによって活性化した。室温(RT)で30分間インキュベーション後、ビーズを、磁気セパレーターを使用して洗浄し、そして、初期容量、つまり、前工程のEDAC+ビーズ溶液容量の捕獲抗体(UD1、UmanDiagnostics社)0.3mg/mL氷***液を加えた。RTでミキサー(2000rpm、Multi−TubeVortexer、Allsheng、中国)上で2時間インキュベーション後、ビーズを洗浄し、そして、初期反応容量のブロッキング溶液を加えた。3回洗浄した後、結合ビーズを再懸濁し、分析まで4℃で保存した。分析前に、ビーズは、ビーズ希釈液中に2500ビーズ/μlで希釈した。検出抗体(1mg/mL、UD2、UmanDiagnostics社)は、3%(v/v)3.4mMのEZ−Link(商標)NHS−PEG4−ビオチン(Quanterix社)を加え、その後、RTで30分間インキュベーションしてビオチン化した。遊離ビオチンは、スピンろ過(Amicon(登録商標)Ultra−2、50kD、Sigma社)を使用して除去し、そして、ビオチン化抗体を分析まで4℃で保存した。2ステップアッセイ希釈手順(100μLの結合ビーズ(2500ビーズ/μl)からビーズ希釈液を吸い出して開始し、その後、そのビーズペレットへ20μLのビオチン化抗体(0.1μg/ml)と100μlの4倍希釈サンプル(または希釈していない校正物質)を加える手順)を使用して、Simoa HD1装置(Quanterix社)上で、血清サンプルを二度反復して測定した。サンプルと校正物質の両方に関しては、同じ希釈液[PBS;0.1%Tween−20;2%BSA;10μg/mlのTRU Block(Meridian Life Science社、Memphis、TN、米国)]を使用した。47ケイデンス(cadance)(1ケイデンス=45秒)のインキュベーションの後、ビーズを洗浄し、その後、100μLのストレプトアビジン結合β−ガラクトシダーゼ(150pM、カタログ#:100439、Quanterix社)を加えた。この後、7ケイデンスのインキュベーションと洗浄を行った。測定前に、25μLのレソルフィンβ−D−ガラクトピラノシド(カタログ#:100017、Quanterix社)を加えた。検量線を、NfL ELISA(NF−light(登録商標)、UmanDiagnostics社)の標準物質を三重反復して使用して作成した。ブランクサンプル(サンプル希釈液)のシグナル由来の濃度+3および10標準偏差によって規定される検出および定量化の下限は、それぞれ、0.97pg/mLおよび2.93pg/mLであった。濃度が13.0pg/mLのQCサンプルに関しては、繰返し精度は14.0%であり、中間精度は15.7%であった。濃度が131.8pg/mLのQCサンプルに関しては、繰返し精度は13.3%であり、中間精度は13.3%であった。全ての測定を、臨床データを見ていない認定検査技師によって、一つのバッチの試薬を一回の実験に使用して実施した。
48人の参加者中33人に関して、一回目を採血時に、その後、約1年(平均間隔±SD=1.33±0.46年)後に再び、連続MRIスキャン画像を得た。全てのスキャンは、32チャンネルフェーズドアレイヘッドコイルを用いる同一の3T Siemens TIM Trioスキャナーで実行した。矢状三次元MP−RAGEのT1強調体積測定MRI(エコー時間/繰り返し時間/反転時間=2.9/2200/900ms、大きさ:256×256×208、ボクセルサイズ:1.1×1.1×1.1mm)を取得した。画像をチェックしてアーチファクトが無いかどうか調べた。全脳体積と脳室体積を、半自動化方法(Freeborough PA, Fox NC, Kitney RI. Interactive algorithms for the segmentation and quantitation of 3-D MRI brain scans. Comput Methods Programs Biomed 1997;53:15-25)を使用して計算した。全ての体積値を補正して総頭蓋内体積(TIV)を求めた。スキャン間の期間中の全脳体積と脳室体積の一年当たりの変化率を、境界シフト積分(interval)(BSI)−対象内での体積変化の登録ベースの方法(Freeborough PA, Fox NC. The boundary shift integral: an accurate and robust measure of cerebral volume changes from registered repeat MRI. IEEE Trans Med Imaging 1997;16:623-629)−を使用して計算した。
本試験の主要な目的は、症状発症中の突然変異の保因者、症状発症前の突然変異の保因者、およびコントロール健常者(つまり、遺伝子変異の無い家族メンバー)間で血清中NfLを比較することであった。残差分散が一定であると仮定しない一般化最小二乗直線回帰モデルを使用して、年齢と性別で調整した前記群間でNfLを比較した(各群間で異なる分散を許容するt−検定/ANOVAモデルの拡張)。平均値でのペアごとの差を用いて、それら群の各ペア間でNfLに違いがあるかについての証拠を検討した。複数検定では調整はしなかった。
参加者の人口統計学的属性、認知力テストの点数、神経画像評価値、および血清中のNfLの値を、図4の表1と図1に示す。
本発明者らは、最近開発された超高感度免疫アッセイを使用して、血清中NFL濃度がFADで高まり、症状の発症前に上昇するようになることを見出した。NfLレベルの上昇が症状発症中と症状発症前の突然変異の保因者の両者で確認された;それら症状発症前の個体は予期される症状発症からは平均9年にあった。血清中NfLは、疾患ステージを代理する基準(EYO)、CDR SOB、および各種認知力評価値と有意に相関した。血清中NfLおよびAD関連神経変性の神経画像診断マーカーとの間にも、断面体積とそれに続く萎縮率との両方に関して相関があった。このことは、血清中NfL濃度が疾患の有無を反映することのみならず、疾患の重症度および/または機能の喪失度合いに関する情報も提供する可能性があることを示唆する。
Claims (13)
- アルツハイマー病を発症するリスクがある症状発症前のヒト個体を検出する方法であって、
a)前記個体から得られた血液サンプル中のニューロフィラメント軽鎖(NfL)タンパク質の量または濃度を測定する工程と、
b)工程a)で決定した前記量または濃度をコントロール中のNfLタンパク質の量または濃度と比較することによって、アルツハイマー病を発症するリスクがある個体を検出する工程とを含み、
前記コントロールに比べてNfLタンパク質の値の増大していることがアルツハイマー病を将来発症することの指標となる、方法。 - NfLタンパク質の前記量または濃度がアルツハイマー病の一または複数の症状の発症までの時間と相関し、好ましくは、NfLタンパク質の前記量または濃度が臨床症状の発症前に上昇する、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、一または複数の症状の発症前少なくとも1年、好ましくは少なくとも2年、より好ましくは少なくとも3年、さらに好ましくは4年、最も好ましくは少なくとも5年で、アルツハイマー病の発症を検出することができ、好ましくは、NfLタンパク質の前記量または濃度が臨床症状の発症前に上昇する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記アルツハイマー病が家族性アルツハイマー病である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が前記個体または予防的処置をモニターするために複数の異なる時点で繰り返して行う、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コントロールの値が、コントロール健常個体またはコントロール健常コホートから取得されるか、あるいは、より早い時点での同一個体から取得される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液サンプルが血清、血漿、または全血であり、好ましくは血清である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- アルツハイマー病を発症するリスクがある症状発症前のヒト個体を検出するインビトロ方法であって、
a)(i)前記個体から得られた血液サンプルと(ii)NfLタンパク質に適した第一の特異的結合剤とを接触させ、それによって、NfLタンパク質と前記第一の特異的結合剤とを含む複合体が形成される工程と、
b)任意ではあるが、NfLとNfLに適した前記第一の特異的結合剤とを含む前記複合体を残りのサンプルから分離する工程と、
c)NfLタンパク質とNfLタンパク質に適した前記第一の特異的結合剤とを含む前記複合体をNfLタンパク質に適した第二の特異的結合剤と接触させ、それによって、NfLタンパク質とNfLタンパク質に適した前記第二の特異的結合剤および/またはNfLタンパク質に適した前記第一の特異的結合剤とを含む複合体が形成される工程と、
d)NfLタンパク質と前記第一の特異的結合剤および/または前記第二の特異的結合剤とを含む前記複合体の量または濃度を測定する工程と、
e)工程d)で決定した前記量または濃度を、コントロール中のNfLと前記第二の特異的結合剤および/または前記第一の特異的結合剤とを含む複合体の量または濃度と比較することによってアルツハイマー病を発症するリスクがある個体を検出する工程とを含み、NfLタンパク質と前記第二の特異的結合剤および/または前記第一の特異的結合剤とを含む前記複合体の値が前記コントロールのものと比べて増大していることがアルツハイマー病を将来発症することの指標となる、方法。 - アルツハイマー病を発症するリスクがある症状発症前のヒト個体を検出するためのNfLタンパク質の使用であって、前記個体から得られた血液サンプル中のNfLタンパク質の値がコントロールのものと比べて増大していることがアルツハイマー病を将来発症することの指標となる、使用。
- 前記使用が請求項2〜8のいずれか一項で具体化されるようにさらに規定される、請求項9に記載の使用。
- アルツハイマー病を発症するリスクがある症状発症前のヒト個体を検出するのを支援する方法であって、
a)血液サンプルを入手する工程と、
b)前記サンプル中のニューロフィラメント軽鎖(NfL)タンパク質の量または濃度を測定する工程と、
c)工程b)で決定されたNfLタンパク質の前記量または濃度に関する情報を医師に提供し、その情報によって、アルツハイマー病を発症するリスクがある個体を検出するのを支援する工程とを含む、方法。 - 前記方法が請求項2〜8のいずれか一項で具体化されるようにさらに規定される、請求項11に記載の方法。
- 前記コントロールに比べてNfLタンパク質の値の増大していることがアルツハイマー病を約1ヵ月〜10年内に発症することの指標となる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
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