JP2020510683A - 新規抗菌製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、C1−6アルキル、C1−6アシル、ベンジルまたはベンゾイルを表し、
AA1、AA2、およびAA5〜AA7は、それぞれ独立して、アミノ酸(タンパク質構成アミノ酸または非タンパク質構成アミノ酸を含む)を表し、
AA3およびAA4は、それぞれ独立して、アミノ酸(タンパク質構成アミノ酸または非タンパク質構成アミノ酸を含む)、ジアミノプロパン酸、ジアミノブタン酸、またはオルニチンを表し、
R8は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R9a、R9b、およびR9Cは、アミノ酸側鎖(タンパク質構成アミノ酸またはタンパク質構成アミノ酸の側鎖を含む)、−CH2−NH2、−(CH2)2−NH2、または
−(CH2)3−NH2を表し、
R10aは、式−L1−L2−L3−X1のフラグメント、疎水性タンパク質構成アミノ酸側鎖、疎水性非タンパク質構成アミノ酸側鎖、極性非荷電アミノ酸側鎖、負荷電アミノ酸側鎖、水素を表すか、あるいはR10aは、隣接する窒素原子に連結してプロリン環を形成し、
R11aは、アミノ酸側鎖(タンパク質構成アミノ酸または非タンパク質構成アミノ酸の側鎖を含む)を表し、
Zは−O−または−NH−であり、
L1は、直鎖または分岐鎖のC1−12アルキレンリンカーを表し、
L2は、−O−、−N(Xa)−、−[N(Xa)2]+−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−NHC(O)−、−C(O)N(Xa)−、−OC(O)N(Xa)−、−NHC(O)O−、または−NHC(O)N(Xa)−からなる群から選択され、
Xaは、水素または−L3−X1を表し、
L3は、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のC1−12アルキレンリンカーを表し、
各X1は独立して、−C(O)−C1−12アルキル、−C(O)−NH2、−C(S)−NH2、式Qのフラグメント、および1つ以上のX2置換基で任意選択的に置換されたC1−12アルキル基からなる群から選択され、
式Qのフラグメントは次式であり、
各X2は独立して、−NH2、−OH、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(=NH)NH2、または3〜12員のヘテロシクリル基を表すか、
あるいは−L2−L3−X1が一緒に式Qのフラグメントを表し、
R10bは、アミノ酸側鎖、−C1−6アルキル−NH2基、−C1−6アルキル−NH−C(=NH)−NH2基、または式−L1−L2−L3−X1(式中、L1、L2、L3およびX1は上で定義したとおりである)のフラグメントを表し、
R11bは、−C(O)NH2を表し、
R3は−CH2−SHを表し、R2は−CH2−NH2、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH2、またはスレオニン、システイン、セリン、リジン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸からなるリストから選択されるアミノ酸の側鎖を表し、
R2およびR3は連結して連結基を形成し、
連結基は−C1−6アルキレン−Q−C1−6アルキレン基であり、Qは−O−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−S−、−S−S−、および−C(O)−からなるリストから選択される官能基を表し、R’はHまたはC1−4アルキルを表し、
連結基のC1−6アルキレン基は直鎖アルキレン基であり、直鎖アルキレン基は同じでも異なっていてもよく、−OH、−SH、−SC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−C(O)OH、−C(O)−NH2、−C(O)OC1−4アルキル、およびC1−4アルキル基からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、後者の基(すなわち、C1−4アルキル基)が、−OH、−SH、−SC1−4アルキル、−NH2、−C(O)OH、−C(O)−NH2、−C(O)OC1−4アルキル、およびフェニルからなるリストから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
R10cは、アミノ酸側鎖またはL−アロ−エンズラシジジン基を表し、
R11cはアミノ酸側鎖を表し、
式ICの化合物の場合、AA1〜AA7のうちの少なくとも1つは、式−NH−CH(Rc)−C(O)−のアミノ酸で置換され、および/またはR9cおよびR11cのうちの少なくとも1つは、代替的にRcを表し、Rcは、上で定義した式−L1−L2−L3−X1のフラグメントを表し、
任意選択的に、式IA、IB、またはICの化合物は、細菌細胞膜上の1つ以上の構造に共有結合できるか、または細菌細胞膜上の1つ以上の構造物に別の方法で結合できる親水性部分を含むかのいずれかである送達薬剤に共有結合している。
−L1−[N(X1)3]+A−を含み、−N(X1)2は以下を表し:
AA1は、L−またはD−フェニルアラニン残基を表してもよく、
AA2は、L−またはD−イソロイシン残基を表してもよく、
AA3は、L−またはD−セリン残基を表してもよく、
AA4は、L−またはD−グルタミン残基を表してもよく、
AA5は、L−、L−アロ−、D−またはD−アロ−イソロイシン残基を表してもよく、
AA6は、L−またはD−イソロイシン残基を表してもよく、ならびに/あるいは
AA7は、L−またはD−セリン残基を表してもよい。
AA1は、D−フェニルアラニン残基を表し、
AA2は、L−イソロイシン残基を表し、
AA3は、L−セリン残基を表し、
AA4は、D−グルタミン残基を表し、
AA5は、D−アロ−イソロイシンまたはD−イソロイシン残基を表し、
AA6は、L−イソロイシン残基を表し、および
AA7は、L−セリン残基を表す。
AA1は、L−またはD−フェニルアラニン残基を表してもよく、
AA2は、L−またはD−イソロイシン残基を表してもよく、
AA3は、L−またはD−セリン残基を表してもよく、
AA4は、L−またはD−グルタミン残基を表してもよく、
AA5は、L−、L−アロ−、D−またはD−アロ−イソロイシン残基を表してもよく、
AA6は、L−またはD−イソロイシン残基を表してもよく、ならびに/あるいは
AA7は、L−またはD−セリン残基を表してもよい。
AA1は、D−フェニルアラニン残基を表し、
AA2は、L−イソロイシン残基を表し、
AA3は、L−セリン残基を表し、
AA4は、D−グルタミン残基を表し、
AA5は、D−アロ−イソロイシン残基を表し、
AA6は、L−イソロイシン残基を表し、および
AA7は、L−セリン残基を表す、式IBの化合物が提供される。
(i)R10aは、各X1が独立して、−C(O)−C1−12アルキル、−C(O)−NH2、−C(S)−NH2、式Qのフラグメント、および1つ以上のX2置換基で置換されたC1−12アルキル基からなる群から選択される、式−L1−L2−L3−X1のフラグメントを表し、R10bは、アルギニン、リジン、ヒスチジン、またはアロ−エンズラシジジンの側鎖、−C1−6アルキル−NH2基、−C1−6アルキル−NH−C(=NH)−NH2基、または式R10aのフラグメントを表すか、
(ii)R10aは、各X1が、式Qのフラグメント、または1つ以上の(例えば2)X2置換基で置換されたC1−6(例えばC1−3)アルキル基のいずれかを表す、式−L1−L2−L3−X1のフラグメントを表し、任意選択的に、各X2は独立して、−NH2、−OH、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(=NH)NH2を表し、R10bは、アルギニンまたはリジンの側鎖、−C1−3アルキル−NH2基、−C2−4アルキル−NH−C(=NH)−NH2基、または式R10aのフラグメントを表すか、あるいは
(iii)R10aは、以下に示す構造のいずれかを表す。
AA1〜AA7は、それぞれ独立して、アミノ酸または−NH−CH(RC)−C(O)−基を表し、
R8は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R9cは、Rcまたはアミノ酸側鎖を表し、
R10cは、アミノ酸側鎖(例えば、アルギニンまたはリジンの側鎖)、あるいはL−アロ−エンズラシジジン基を表し、
R11cは、Rcまたはアミノ酸側鎖を表し、ならびに
Rcは、上述で定義された式−L1−L2−L3−X1のフラグメントを表す。
ただし、AA1〜AA7のうちの少なくとも1つは、R9cおよびR11cはRcで表される基を含有することを条件とする。好ましくは、AA1〜AA7のうちの1つのみであり、R9CおよびR11Cは、Rcで表される基を含む。
(i)Rcは、式Qのフラグメントまたは少なくとも2つの末端グアニジニル、尿素、チオ尿素、アミノ基および/またはヒドロキシル基(例えば、少なくとも2つのX2基)を含む、式−L1−L2−L3−X1のフラグメントであるか、
(ii)Rcは、X1が式Qのフラグメント、または少なくとも2つのX2置換基で置換されたC1−6(例えば、C1−3)アルキル基のいずれかを表す式−L1−L2−L3−X1のフラグメントであるか、または
(iii)Rcは、X1が−NH2、−OH、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、および−NHC(=NH)NH2からなる群から選択される少なくとも2つの置換基で置換されたC1−6(例えば、C1−3)アルキル基を表す式−L1−L2−L3−X1のフラグメントである。
L1は、直鎖または分岐鎖のC1−4アルキレンリンカーを表し、
L2は、−O−、−N(Xa)−、−[N(Xa)2]+−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−NHC(O)−、−C(O)N(Xa)−、−OC(O)N(Xa)−、−NHC(O)O−、または−NHC(O)N(Xa)−からなる群から選択され、
Xaは、水素または−L3−X1を表し、および
L3は、直接結合を表す。
言及され得る特定の送達薬剤は、該構造との1つ以上の共有結合の形成を介して、該構造との1つ以上の水素結合の形成を介して、または、送達薬剤の逆帯電した領域と細菌細胞膜との間の静電相互作用(すなわち、イオン結合の形態)を介して、細菌細胞膜上の1つ以上の構造に結合できるものを含む。特定の実施形態では、送達薬剤は、1つ以上のそのような共有結合、複数の水素結合および/または複数のそのような静電相互作用を介して細菌細胞膜に結合することができる。例えば、送達薬剤部分は、該構造と1、2、3、4、5、6、7、8、9またはそれ以上の別個の共有結合または水素結合を形成でき、それにより送達薬剤が細胞壁に固定される程度を大幅に高めることができる。そのような結合(特に水素結合結合)を少なくとも4個、少なくとも6個、または少なくとも8個形成できる送達薬剤が好ましい。
(i)D4が式A〜E(特に式C)のいずれか1つのデンドリマーフラグメントを表す式VIのフラグメント、
(ii)D5が式A〜E(特に式AまたはB)のいずれか1つのデンドリマーフラグメントを表す式VIIのフラグメント、
(iii)D6が式A〜E(特に式DまたはE)のいずれか1つのデンドリマーフラグメントを表す式VIIIのフラグメント。
本発明の化合物は、例えば以下に記載されるように、当業者に既知の技術に従って調製され得る。
(i)R10bが−C1−6−アルキル−NHC(=NH)NH2基(例えば、アルギニン側鎖)を表す式IBの化合物の場合、式XIの化合物の脱保護、
特に好ましい実施形態では、式XIの化合物の脱保護は、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシラン、および水の存在下で実施され、
任意選択的に、式XIの化合物の脱保護は、固体支持体上で、および/または固体支持体からのアミノ酸配列の切断と組み合わせて実施され、
(ii)1つ以上のヒドロキシル基がエーテル保護基(tert−ブチル、ベンジル、アリル、またはメトキシメチルエーテル、好ましくはtert−ブチルエーテルなど)で保護されている式IA、IB、またはICの化合物の脱保護、その脱保護は、酸(トリフルオロ酢酸、塩酸、またはp−トルエンスルホン酸など)の存在下で、例えば、当業者に既知の条件下で(適切な有機溶媒(例えば、ジオキサン、THF、MeCN、ジエチルエーテル、EtOAc、DCM、またはDMF)の存在下など)実施でき、
(iii)1つ以上の一級アミド基がトリチル系の基(例えば、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基、または非置換トリチル基)で保護されている式IA、IB、またはICの化合物の脱保護、その脱保護は、酸(トリフルオロ酢酸、塩酸、p−トルエンスルホン酸など)の存在下で、例えば当業者に既知の条件下で(適切な有機溶媒(例えば、ジオキサン、THF、MeCN、ジエチルエーテル、EtOAc、DCM、またはDMF)の存在下など)実施でき、
特に好ましい実施形態では、ステップ(ii)および(iii)の脱保護は、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシランおよび水の存在下で実施され、
任意選択的に、ステップ(ii)および(iii)の脱保護は、固体支持体上で、および/または固体支持体からのアミノ酸配列の切断と組み合わせて実施され、
(iv)R2およびR3が連結し、Qが−S−S−を表す式IBの化合物の場合、式XIIの化合物の酸化、
任意選択的に、式XIIの化合物の酸化は固体支持体上で実施され、
(v)式IA、IB、またはICの化合物の場合、式XIIIA、XIIIB、またはXIIICの化合物の反応、
a)式XIIIA、XIIIB、またはXIIICの化合物を式XIVの化合物と反応させるステップ、
b)保護基PG1(存在する場合)を除去する(必要に応じて、酸性または塩基性条件下で(例えば、ピペリジンの存在下で)実施できる)ステップ、
(vi)式IAまたはICの化合物の場合、式(XVA)または式(XVC)の化合物の反応、
(vii)R11bが−C(O)NH2を表す式IBの化合物の場合、式XVIの化合物からの固相樹脂の切断、
(viii)R10aまたはR10bが適宜、L2が−NHC(O)−NHC(O)O−または−NHC(O)NH−を表す、−L1−L2−L3−X1を表す式IAまたはIBの化合物の場合、式XVIIAまたはXVIIBの化合物の反応、
式中、当業者に既知の適切な条件下、例えば、ステップ(v)に関して上述した条件下、または適切な塩基(例えば、DIPEA、トリメチルアミン、トリイソプロピルエチルアミン、またはピリジン)の存在下で、X3が、直接結合、−O−または−NH−を表し、必要に応じて、L3およびX1が、上で定義したとおりであり(またはX1は保護された形態)、LG1が、水素またはN−ヒドロキシスクシンイミド基などの適切な脱離基を表す。
(a)例えば、上記のステップ(v)に記載されたカップリング試薬および条件のうちのいずれかの適切なペプチドカップリング試薬によって促進されてもよい、ペプチドカップリング、
(b)例えば、当業者に既知の条件下で(例えば、適切な有機溶媒(例えば、ジオキサン、THF、MeCN、ジエチルエーテル、EtOAc、DCMまたはDMF)の存在下で)、適切なカルボン酸活性化剤(例えば、DIC、DCC、ならびにEDCIおよび/またはDMAP)によって促進されてもよいエステル形成、
(c)以下を含む大環状分子形成:
1.エステル形成、例えば式XXの化合物の調製、
R11cは、Hまたは固相樹脂(例えば、Rinkアミドまたは2−クロロトリチル樹脂)を表し、
X2は、H、適切な保護基(BOC、CBz、または好ましくはFmocを含むカルバメート保護基など)、または上で定義したアミノ酸残基AA7〜AA1のうちの1つ以上からなる基(任意選択的に保護される)を表し、1つ以上のアミノ酸の基のN末端が適切な保護基(Boc、CBz、または好ましくはFmocを含むカルバメート保護基など)に結合しており、
式XXIの化合物を反応させることによって、
適切なカルボン酸活性化剤(例えば、DIC、DCC、およびEDCI、および/またはDMAPなどのカルボジイミド)の存在下、例えば、当業者に既知の条件下で(適切な有機溶媒(ジオキサン、THF、MeCN、ジエチルエーテル、EtOAc、DCM、またはDMF)の存在下など)、
2.アミド形成、例えば、式XXIIの化合物の調製、
式XXIIIの化合物を反応させることによって、
3.ジスルフィド形成、例えば、化合物XXIVの調製、
式XXVの化合物を酸化することにより、
(d)適切な保護基、例えば、カルバメート保護基(例えば、Boc、CBz、Fmoc、またはAlloc基)、エーテル保護基(例えば、tert−ブチルエーテル)、またはトリチルアミド保護基による、反応性官能基、例えばヒドロキシル基、一級または二級アミン、グアニジン、カルボン酸、および一級または二級アミドの保護、(適切な保護基およびそれらの組み込み方法の詳細は、P.G.M.Wuts and T.W.Greene Protective Groups in Organic Synthesis,4th edition,2006,Wiley,2006に記載されている)
(e)保護されたヒドロキシル基、一級または二級アミン、カルボン酸、グアニジン、および一級または二級アミドの脱保護、(保護基の除去(すなわち脱保護)に適した手順は、P.G.M.Wuts and T.W.Greene Protective Groups in Organic Synthesis,4th edition,2006,Wiley,2006に記載されている)
(f)例えば、適切な酸の存在下での固相樹脂(例えば、RinkアミドChemMatrix(登録商標)樹脂および2−クロロトリチル樹脂)からのペプチド化合物の切断、
(g)式II〜Xの送達薬剤フラグメントの調整、(Tschiche et al.J.Mater.Chem.B,2014,2,2153−2167およびWO2016/034894に記載の手順に従い調整され得る)
(h)式II〜Xの送達薬剤フラグメントの式IA、IB、またはICの化合物への組み込み。
本発明の化合物は、薬理活性を有するため有用である。したがって、それらは医薬品として示される。
(a)対象における細菌感染の治療または予防に使用するための、上で定義した本発明の化合物または製剤、
(b)対象における細菌感染を治療または予防するための医薬品の製造における、上で定義した本発明の化合物または製剤の使用、
(c)細菌感染を治療または予防する方法であって、治療有効量の上で定義した本発明の化合物または製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法、
(d)細菌を殺滅するための本発明の化合物または製剤の使用(例えば、生体外使用)。
Staphylococci(Staph.aureus、Staph.epidermidis、Staph.saprophyticus、Staph.auricularis、Staph.capitis capitis、Staph.c.ureolyticus、Staph.caprae、Staph.cohnii cohnii、Staph.c.urealyticus、Staph.equorum、Staph.gallinarum、Staph.haemolyticus、Staph.hominis hominis、Staph.h.novobiosepticius、Staph.hyicus、Staph.intermedius、Staph.lugdunensis、Staph.pasteuri、Staph.saccharolyticus、Staph.schleiferi schleiferi、Staph.s.coagulans、Staph.sciuri、Staph.simulans、Staph.warneri、およびStaph.xylosus)ならびに
Streptococci(例えば、β溶血性、化膿性streptococci(Strept.agalactiae、Strept.canis、Strept.dysgalactiae dysgalactiae、Strept.dysgalactiae equisimilis、Strept.equi equi、Strept.equi zooepidemicus、Strept.iniae、Strept.porcinus、およびStrept.pyogenesなど)、
微好気性streptococci、化膿性streptococci(Strept.anginosus、Strept.constellatus constellatus、Strept.constellatus pharyngidis、およびStrept.intermediusなどのStreptococcus「milleri」)、
「mitis」(Strept.mitis、Strept.oralis、Strept.sanguinis、Strept.cristatus、Strept.gordonii、およびStrept.parasanguinisなどのα溶血性Streptococcus「viridans」、)、「salivarius」(Strept.salivariusおよびStrept.vestibularisなどの非溶血性)、ならびに「mutans」(Strept.criceti、Strept.mutans、Strept.ratti、およびStrept.sobrinusなどの歯面streptococci)グループの口腔streptococci、
Strept.acidominimus、Strept.bovis、Strept.faecalis、Strept.equinus、Strept.pneumoniae、およびStrept.suis、
あるいは、グループA、B、C、D、E、G、L、P、U、もしくはV Streptococcusと分類されるStreptococci)などのグラム陽性球菌、
Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、Neisseria cinerea、Neisseria elongata、Neisseria flavescens、Neisseria lactamica、Neisseria mucosa、Neisseria sicca、Neisseria subflava、およびNeisseria weaveriなどのグラム陰性球菌、
Bacillus anthracis、Bacillus subtilis、Bacillus thuringiensis、Bacillus stearothermophilus、およびBacillus cereusなどのBacillaceae、
Escherichia coli、
Enterobacter(例えば、Enterobacter aerogenes、Enterobacter agglomerans、およびEnterobacter cloacae)、
Citrobacter(Citrob.freundiiおよびCitrob.divernisなど)、
Hafnia(例えば、Hafnia alvei)、
Erwinia(例えば、Erwinia persicinus)、
Morganella morganii、
Salmonella(Salmonella entericaおよびSalmonella typhi)、
Shigella(例えば、Shigella dysenteriae、Shigella flexneri、Shigella boydii、およびShigella sonnei)、
Klebsiella(例えば、Klebs.pneumoniae、Klebs.oxytoca、Klebs.ornitholytica、Klebs.planticola、Klebs.ozaenae、Klebs.terrigena、Klebs.granulomatis(Calymmatobacterium granulomatis)、およびKlebs.rhinoscleromatis)
Proteus(例えば、Pr.mirabilis,Pr.rettgeri、およびPr.vulgaris)
Providencia(例えば、Providencia alcalifaciens、Providencia rettgeri、およびProvidencia stuartii)、
Serratia(例えば、Serratia marcescensおよびSerratia liquifaciens)、ならびに
Yersinia(例えば、Yersinia enterocolitica、Yersinia pestis、およびYersinia pseudotuberculosis)などのEnterobacteriaceae、
Enterococci(例えば、Enterococcus avium、Enterococcus casseliflavus、Enterococcus cecorum、Enterococcus dispar、Enterococcus durans、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Enterococcus flavescens、Enterococcus gallinarum、Enterococcus hirae、Enterococcus malodoratus、Enterococcus mundtii、Enterococcus pseudoavium、Enterococcus raffinosus、およびEnterococcus solitarius)、
Helicobacter(例えば、Helicobacter pylori、Helicobacter cinaedi、およびHelicobacter fennelliae)、
Acinetobacter(例えば、A.baumanii、A.calcoaceticus、A.haemolyticus、A.johnsonii、A.junii、A.lwoffi、およびA.radioresistens)、
Pseudomonas(例えば、Ps.aeruginosa、Ps.maltophilia(Stenotrophomonas maltophilia)、Ps.alcaligenes、Ps.chlororaphis、Ps.fluorescens、Ps.luteola、Ps.mendocina、Ps.monteilii、Ps.oryzihabitans、Ps.pertocinogena、Ps.pseudalcaligenes、Ps.putida、およびPs.stutzeri)、
Bacteriodes fragilis、
Peptococcus(例えば、Peptococcus niger)、
Peptostreptococcus、
Clostridium(例えば、C.perfringens、C.difficile、C.botulinum、C.tetani、C.absonum、C.argentinense、C.baratii、C.bifermentans、C.beijerinckii、C.butyricum、C.cadaveris、C.carnis、C.celatum、C.clostridioforme、C.cochlearium、C.cocleatum、C.fallax、C.ghonii、C.glycolicum、C.haemolyticum、C.hastiforme、C.histolyticum、C.indolis、C.innocuum、C.irregulare、C.leptum、C.limosum、C.malenominatum、C.novyi、C.oroticum、C.paraputrificum、C.piliforme、C.putrefasciens、C.ramosum、C.septicum、C.sordelii、C.sphenoides、C.sporogenes、C.subterminale、C.symbiosum、およびC.tertium)、
Mycoplasma(例えば、M.pneumoniae、M.hominis、M.genitalium、およびM.urealyticum)、
Mycobacteria(例えば、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium fortuitum、Mycobacterium marinum、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium chelonae、Mycobacterium abscessus、Mycobacterium leprae、Mycobacterium smegmitis、Mycobacterium africanum、Mycobacterium alvei、Mycobacterium asiaticum、Mycobacterium aurum、Mycobacterium bohemicum、Mycobacterium bovis、Mycobacterium branderi、Mycobacterium brumae、Mycobacterium celatum、Mycobacterium chubense、Mycobacterium confluentis、Mycobacterium conspicuum、Mycobacterium cookii、Mycobacterium flavescens、Mycobacterium gadium、Mycobacterium gastri、Mycobacterium genavense、Mycobacterium gordonae、Mycobacterium goodii、Mycobacterium haemophilum、Mycobacterium hassicum、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium interjectum、Mycobacterium heidelberense、Mycobacterium lentiflavum、Mycobacterium malmoense、Mycobacterium microgenicum、Mycobacterium microti、Mycobacterium mucogenicum、Mycobacterium neoaurum、Mycobacterium nonchromogenicum、Mycobacterium peregrinum、Mycobacterium phlei、Mycobacterium scrofulaceum、Mycobacterium shimoidei、Mycobacterium simiae、Mycobacterium szulgai、Mycobacterium terrae、Mycobacterium thermoresistabile、Mycobacterium triplex、Mycobacterium triviale、Mycobacterium tusciae、Mycobacterium ulcerans、Mycobacterium vaccae、Mycobacterium wolinskyi、およびMycobacterium xenopi)、
Haemophilus(例えば、Haemophilus influenzae、Haemophilus ducreyi、Haemophilus aegyptius、Haemophilus parainfluenzae、Haemophilus haemolyticus、およびHaemophilus parahaemolyticus)、
Actinobacillus(例えば、Actinobacillus actinomycetemcomitans、Actinobacillus equuli、Actinobacillus hominis、Actinobacillus lignieresii、Actinobacillus suis、およびActinobacillus ureae)、
Actinomyces(例えば、Actinomyces israelii)、
Brucella(例えば、Brucella abortus、Brucella canis、Brucella melintensis、およびBrucella suis)、
Campylobacter(例えば、Campylobacter jejuni、Campylobacter coli、Campylobacter lari、およびCampylobacter fetus)、
Listeria monocytogenes、
Vibrio(例えば、Vibrio choleraeおよびVibrio parahaemolyticus、Vibrio alginolyticus、Vibrio carchariae、Vibrio fluvialis、Vibrio furnissii、Vibrio hollisae、Vibrio metschnikovii、Vibrio mimicus、ならびにVibrio vulnificus)、
Erysipelothrix rhusopathiae、
Corynebacteriaceae(例えば、Corynebacterium diphtheriae、Corynebacterium jeikeum、およびCorynebacterium urealyticum)、
Borrelia(例えば、Borrelia recurrentis、Borrelia burgdorferi、Borrelia afzelii、Borrelia andersonii、Borrelia bissettii、Borrelia garinii、Borrelia japonica、Borrelia lusitaniae、Borrelia tanukii、Borrelia turdi、Borrelia valaisiana、Borrelia caucasica、Borrelia crocidurae、Borrelia duttoni、Borrelia graingeri、Borrelia hermsii、Borrelia hispanica、Borrelia latyschewii、Borrelia mazzottii、Borrelia parkeri、Borrelia persica、Borrelia turicatae、およびBorrelia venezuelensis)、ならびにTreponema(Treponema pallidum ssp.pallidum、Treponema pallidum ssp.endemicum、Treponema pallidum ssp.pertenue、およびTreponema carateum)などのSpirochaetaceae、
Pasteurella(例えば、Pasteurella aerogenes、Pasteurella bettyae、Pasteurella canis、Pasteurella dagmatis、Pasteurella gallinarum、Pasteurella haemolytica、Pasteurella multocida multocida、Pasteurella multocida gallicida、Pasteurella multocida septica、Pasteurella pneumotropica、およびPasteurella stomatis)、
Bordetella(例えば、Bordetella bronchiseptica、Bordetella hinzii、Bordetella holmseii、Bordetella parapertussis、Bordetella pertussis、およびBordetella trematum)、
Nocardia(例えば、Nocardia asteroidesおよびNocardia brasiliensis)などのNocardiaceae、
Rickettsia(例えば、RicksettsiiまたはCoxiella burnetii)、
Legionella(例えば、Legionalla anisa、Legionalla birminghamensis、Legionalla bozemanii、Legionalla cincinnatiensis、Legionalla dumoffii、Legionalla feeleii、Legionalla gormanii、Legionalla hackeliae、Legionalla israelensis、Legionalla jordanis、Legionalla lansingensis、Legionalla longbeachae、Legionalla maceachernii、Legionalla micdadei、Legionalla oakridgensis、Legionalla pneumophila、Legionalla sainthelensi、Legionalla tucsonensis、およびLegionalla wadsworthii)、
Moraxella catarrhalis、
Stenotrophomonas maltophilia、
Burkholderia cepacia、
Francisella tularensis、
Gardnerella(例えば、Gardneralla vaginalisおよびGardneralla mobiluncus)、
Streptobacillus moniliformis、
Capnocytophaga(例えば、Capnocytophaga canimorsus、Capnocytophaga cynodegmi、Capnocytophaga gingivalis、Capnocytophaga granulosa、Capnocytophaga haemolytica、Capnocytophaga ochracea、およびCapnocytophaga sputigena)などのFlavobacteriaceae、
Bartonella(Bartonella bacilliformis、Bartonella clarridgeiae、Bartonella elizabethae、Bartonella henselae、Bartonella quintana、およびBartonella vinsonii arupensis)、
Leptospira(例えば、Leptospira biflexa、Leptospira borgpetersenii、Leptospira inadai、Leptospira interrogans、Leptospira kirschneri、Leptospira noguchii、Leptospira santarosai、およびLeptospira weilii)、
Spirillium(例えば、Spirillum minus)、
Bacteroides(例えば、Bacteroides caccae、Bacteroides capillosus、Bacteroides coagulans、Bacteroides distasonis、Bacteroides eggerthii、Bacteroides forsythus、Bacteroides fragilis、Bacteroides merdae、Bacteroides ovatus、Bacteroides putredinis、Bacteroides pyogenes、Bacteroides splanchinicus、Bacteroides stercoris、Bacteroides tectus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides uniformis、Bacteroides ureolyticus、およびBacteroides vulgatus)、
Prevotella(例えば、Prevotella bivia、Prevotella buccae、Prevotella corporis、Prevotella dentalis (Mitsuokella dentalis)、Prevotella denticola、Prevotella disiens、Prevotella enoeca、Prevotella heparinolytica、Prevotella intermedia、Prevotella loeschii、Prevotella melaninogenica、Prevotella nigrescens、Prevotella oralis、Prevotella oris、Prevotella oulora、Prevotella tannerae、Prevotella venoralis、およびPrevotella zoogleoformans)、
Porphyromonas(例えば、Porphyromonas asaccharolytica、Porphyromonas cangingivalis、Porphyromonas canoris、Porphyromonas cansulci、Porphyromonas catoniae、Porphyromonas circumdentaria、Porphyromonas crevioricanis、Porphyromonas endodontalis、Porphyromonas gingivalis、Porphyromonas gingivicanis、Porphyromonas levii、およびPorphyromonas macacae)、
Fusobacterium(例えば、F.gonadiaformans、F.mortiferum、F.naviforme、F.necrogenes、F.necrophorum necrophorum、F.necrophorum fundiliforme、F.nucleatum nucleatum、F.nucleatum fusiforme、F.nucleatum polymorphum、F.nucleatum vincentii、F.periodonticum、F.russii、F.ulcerans、およびF.varium)、
Chlamydia(例えば、Chlamydia trachomatis)、
Chlamydophila(例えば、Chlamydophila abortus(Chlamydia psittaci)、Chlamydophila pneumoniae(Chlamydia pneumoniae)、およびChlamydophila psittaci(Chlamydia psittaci))、
Leuconostoc(例えば、Leuconostoc citreum、Leuconostoc cremoris、Leuconostoc dextranicum、Leuconostoc lactis、Leuconostoc mesenteroides、およびLeuconostoc pseudomesenteroides)、
Gemella(例えば、Gemella bergeri、Gemella haemolysans、Gemella morbillorum、およびGemella sanguinis)、ならびに
Ureaplasma(例えば、Ureaplasma parvumおよびUreaplasma urealyticum)。
Bacillus anthracis、Bacillus subtilis、Bacillus thuringiensis、Bacillus stearothermophilus、およびBacillus cereusなどのBacillaceae、
Staph.aureus(メチシリン感受性(すなわちMSSA)またはメチシリン耐性(すなわちMRSA)のいずれか)およびStaph.epidermidisなどのStaphylococci、
Acinetobacter(例えば、A.baumanii、A.calcoaceticus、A.haemolyticus、A.johnsonii、A.junii、A.lwoffi、およびA.radioresistens)、
Escherichia coli、Klebsiella(例えば、Klebs. pneumoniaeおよびKlebs. oxytoca)、およびProteus(例えば、Pr. mirabilis、Pr. rettgeri、およびPr. vulgaris)などのEnterobacteriaceae、あるいは
Pseudomonas(例えば、Ps.aeruginosa、Ps.maltophilia(Stenotrophomonas maltophilia)、Ps.alcaligenes、Ps.chlororaphis、Ps.fluorescens、Ps.luteola、Ps. mendocina、Ps. monteilii、Ps. oryzihabitans、Ps. pertocinogena、Ps. pseudalcaligenes、Ps. putida、およびPs. stutzeri)。
Bacillus anthracis、Bacillus subtilis、Bacillus thuringiensis、Bacillus stearothermophilus、およびBacillus cereusなどのバチルス感染、
Staph.aureus(メチシリン感受性(すなわちMSSA)またはメチシリン耐性(すなわちMRSA)のいずれか)およびStaph.epidermidisなどのブドウ球菌感染、
アシネトバクター感染(例えば、A.baumanii、A.calcoaceticus、A.haemolyticus、A.johnsonii、A.junii、A.lwoffi、およびA.radioresistens)、
Escherichia coli、Klebsiella(例えば、Klebs. pneumoniaeおよびKlebs. oxytoca)、およびProteus(例えば、Pr. mirabilis、Pr. rettgeri、およびPr. vulgaris)などの腸内細菌感染、あるいは
シュードモナス感染(例えば、Ps.aeruginosa、Ps.maltophilia(Stenotrophomonas maltophilia)、Ps.alcaligenes、Ps.chlororaphis、Ps.fluorescens、Ps.luteola、Ps. mendocina、Ps. monteilii、Ps. oryzihabitans、Ps. pertocinogena、Ps. pseudalcaligenes、Ps. putida、およびPs. stutzeri)。
MIC試験のために、すべてのペプチドをDMSOに溶解した(L.L.Ling,et al.,Nature 2015,517,455−459の方法による)。細菌はミューラーヒントンブイヨン(オキソイド)で増殖した。すべてのインキュベーションは37℃で行われた。希釈はミューラーヒントンを使用して実施した。100μlのオートクレーブ処理したミューラーヒントンブイヨンを96ウェルプレートのウェル2〜12に添加した。200μlのペプチドをウェル1に512μg/mlの濃度で添加した。ウェル1の100μlのペプチドを取り、ウェル2にピペッティングした。次に、100μlを取る前に混合物をピペッティングにより混合し、ウェル3にピペッティングした。このプロセスをウェル11まで繰り返した。ペプチドをウェル11に添加したら、100μlを取り、ウェル12にペプチドが存在しないことを確認して廃棄した。次に、各ウェルに0.1のOD600nmに希釈した100μlの細菌を播種した。これを3回繰り返した。次いで、96ウェルプレートを24時間インキュベートした。MICは、目に見える成長がない最低濃度であるように決定した。結果を実施例に示す。
Fmoc−D−Ile−OH、Fmoc−D−Thr(Trt)−OH、Fmoc−ε−Ahx−OH、およびoxyma pureは、Merck Milliporeから購入した。すべてのLアミノ酸、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、Fmoc−D−Gln(Trt)−OH、Boc−D−Nmethylphenyl−OH、Fmoc−D−Thr−OH、Boc−Asp(OtBu)−OH、Fmoc−Glu(OAll)−OH、Fmoc−Lys(Alloc)−OH、Bis−Boc−pyrazolocarboxamidine、Diisoproplycarbodiimide、およびトリイソプロピルシランをFluorochemから購入した。
ペプチド合成は、2−クロロトリチルクロリド樹脂(ローディング用量=1.20mmol/g)またはRinkアミドChemmatrix樹脂(ローディング用量=0.49mmol/g)に対して、標準Fmoc固相ペプチド合成(SPPS)プロトコールを用いて、完全自動化されたマイクロ波ペプチドシンセサイザーのBiotage Initiator+Alstraを使用して実施した。すべてのアミノ酸カップリングを70℃で5分間照射によって、カップリングカクテルとして5当量DIC/Oxymaと共に5当量アミノ酸のDMF溶液を用いて実施した。Fmoc脱保護は、20%ピペリジンDMF溶液を使用して実施した。
化合物1〜5および参照化合物6のLC−MSデータは、ESMSDタイプVL質量検出器に接続したPhenomenex Kinetex C18100Åカラム(150x4.6mm、35℃で5μm)を備えた1.5ml/minの流速のAgilent 1100シリーズ機器で収集し、次の溶媒システム:(A):0.1%HCOOHのH2O、および(B)MeCNで使用した。カラムを100%のAで2分間洗い流した後、6分間で0〜100%のBの勾配を使用し、続いて100%のBで2分間洗い流した。結果を表1に示す。
S.aureusに対するさまざまな化合物の最小阻害濃度を表2に示す。
10位のアミノ酸(L−アロ−エンズラシジジンアミノ酸)が別のアミノ酸で置換されているテイクソバクチン誘導体の一般的な合成は、実施例4に詳述されており、A.Parmar,et al.,Chem.Commun.2016,52,6060−6063に記載されている。
LC−MSデータは、ESMSDタイプVL質量検出器に接続したPhenomenex Kinetex C18100Åカラム(150x4.6mm、35℃で5μm)を備えた流速1.5ml/minのAgilent 1100シリーズ機器で収集し、以下の溶媒システム:(A):0.1%HCOOHのH2O、および(B)MeCNで使用した。カラムを100%のAで2分間洗い流した後、6分間で0〜100%のBの勾配を使用し、続いて100%のBで2分間洗い流した。結果を表3に示す。
MRSAに対する各種化合物の最小阻害濃度を表4Aに示す。
ジアミノリンカーを、以下の手順を使用して、ジアミノ10−テイクソバクチン用に合成した。
環状チオ尿素の一般的合成
1当量のチオ尿素誘導体(10mg)を溶解した500μLのDMFに、0.98当量HOSu(N−ヒドロキシスクシンイミド)、および0.98当量DCCを添加し、シクロヘキシル尿素の沈殿が完了するまで、2時間撹拌した。沈殿物を濾過して捨てた。
10位のアミノ酸(L−アロ−エンズラシジジンアミノ酸)が別のアミノ酸で置換されているテイクソバクチン誘導体の一般的な合成は、実施例4に詳述されており、A.Parmar,et al.,Chem.Commun.2016,52,6060−6063に記載されている。
MRSAに対する化合物25〜53の最小阻害濃度を表10に示す。
テイクソバクチン類似体化合物25〜34の抗菌力を、MRSA ATCC 33591に対して評価した。Leu10−テイクソバクチンおよび天然のテイクソバクチンは、活性のベンチマークとして含まれた。2つのカチオン電荷を持つ6つの類似体25〜27および32〜34は、天然のテイクソバクチン(2つのカチオン電荷)と同様の疎水性親水性バランスを有する。これらの類似体は、天然のテイクソバクチン(MIC 0.25μg/ml)と同等の効力(MIC 0.125〜0.25μg/ml)を示した。化合物28〜30はそれぞれ3つのカチオン電荷を保有する。興味深いことに、化合物28は、天然のテイクソバクチンと同等の抗菌活性(MIC 0.25μg/ml)を示した。しかしながら、化合物29および30は、天然のテイクソバクチンまたはLeu10−テイクソバクチンよりも4倍低い抗菌活性(MIC 1μg/ml)を示した。4つのカチオン電荷を有する化合物31も抗菌活性の低下を示した(MIC 1μg/ml)。
D−Arg4−Leu10−テイクソバクチン(化合物26)を、S.aureus ATCC 29213およびMRSA ATCC 33591の一段階耐性について評価した。テイクソバクチン類似体26(5倍、10倍、20倍のMIC)に対して耐性であるS.aureus ATCC 29213またはMRSA ATCC 33591の変異体を得ることができなかった。化合物26に対する耐性の算出頻度は、10−10未満であり、テイクソバクチンに相当することがわかった。26に対する予備試験における耐性の欠如は、耐性菌に対する薬物様分子の開発において有望である。S.aureus ATCC 29213に対するD−Arg4−Leu10−テイクソバクチン26の時間−死滅速度試験を調査して、化学修飾が殺菌特性を保持するかどうかを確認した。細菌接種材料を0.5μg/mlまたは1μg/mlの化合物26に曝露すると、8時間で細菌生存率が2log10以上減少し、これは、テイクソバクチン類似体およびテイクソバクチンの前の報告と同等であった。
インビボ試験の前に、哺乳類細胞上で化合物26の細胞毒性を評価することが重要だった。ヒト肺上皮細胞株A549および初代皮膚線維芽細胞(hDF)における化合物26の細胞毒性を決定した。これらの細胞培養モデルの両方は、抗菌ペプチドの細胞毒性の評価のためにすでに確立されている。MTSアッセイは、さまざまな濃度のペプチドにさらされた両方の哺乳類細胞タイプが、平均MIC(0.27μg/ml)値よりも約900倍(250μg/ml)高い濃度であっても、有意な代謝活性(≧80%生存率、図2a、b)を保持することを示し、テイクソバクチン類似体の優れた細胞選択性を示す。ハイコンテント画像は、上皮細胞および線維芽細胞の両方を化合物26に曝露すると細胞骨格および核の破壊がないことを示し(図2c、d)、その非細胞毒性特性を確立した。化合物26に曝露された哺乳動物細胞の形態は、未処理細胞と同様に見えた。しかし、細胞を抗腫瘍薬(ノコダゾール、対照として使用)に曝露すると、接着細胞が実質的に失われ、その細胞毒性を確認した。
ウサギの角膜損傷モデルにおける化合物26のインビボ毒性を調べた。0.3%(w/v)溶液50μlを円形に創面切除した角膜に局所的に(1日4回)塗布し、フルオレセイン染色により再上皮化をモニターした。ビヒクル単独が対照として扱われた。
S.aureus角膜炎のマウス目モデルにおける化合物26のインビボ有効性を調べた。S.aureusは細菌性角膜炎の主要な病原因子の1つであり、この微生物によって生成される有毒な分泌物は角膜融解に関係しており、有意な罹患率と視力喪失をもたらす。メスの刃で角膜上皮を引っ掻いた後、マウスの瘢痕化した角膜にS.aureus ATCC 29213接種材料(15μlの6×106CFU/ml)を感染させた。感染後(p.i.)6時間で、感染角膜をビヒクル(PBS)、化合物26(0.3%w/vのPBS溶液)およびモキシフロキサシン(0.3%)で処理した。合計8回の投与を行い、細隙灯検査、前眼部光干渉断層法(AS−OCT)、および細菌バイオバーデンの微生物学的列挙により、感染の進行をモニターした。PBSで処理したマウスの角膜には、結膜浮腫、前房蓄膿様物質および角膜浸潤の顕著な存在によって示される重度の臨床症状が見られた(図4)。
MRSA、E.coli、およびA.baumanniiに対する化合物54の最小阻害濃度を表12に示す。
Claims (32)
- 式IA、IBもしくはICの化合物、
R1が、H、C1−6アルキル、C1−6アシル、ベンジルまたはベンゾイルを表し、
AA1、AA2、およびAA5〜AA7が、それぞれ独立して、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸を表し、
AA3およびAA4が、それぞれ独立して、タンパク質構成もしくは非タンパク質構成アミノ酸、ジアミノプロパン酸、ジアミノブタン酸、またはオルニチンを表し、
R8が、水素またはC1−4アルキルを表し、
R9a、R9b、およびR9cが、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖、−CH2−NH2、−(CH2)2−NH2または−(CH2)3−NH2を表し、
R10aが、式−L1−L2−L3−X1のフラグメント、疎水性タンパク質構成アミノ酸側鎖、疎水性非タンパク質構成アミノ酸側鎖、極性非荷電アミノ酸側鎖、負荷電アミノ酸側鎖、水素を表すか、あるいはR10aが、隣接する窒素原子に連結してプロリン環を形成し、
R11aが、タンパク質構成または非タンパク質構成アミノ酸側鎖を表し、
Zは−O−または−NH−であり、
L1が、直鎖または分岐鎖のC1−12アルキレンリンカーを表し、
L2が、−O−、−N(Xa)−、−[N(Xa)2]+−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−NHC(O)−、−C(O)N(Xa)−、−OC(O)N(Xa)−、−NHC(O)O−、または−NHC(O)N(Xa)−からなる群から選択され、
Xaが、水素または−L3−X1を表し、
L3が、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のC1−12アルキレンリンカーを表し、
各X1は独立して、−C(O)−C1−12アルキル、−C(O)−NH2、−C(S)−NH2、式Qのフラグメント、および1つ以上のX2置換基で任意選択的に置換されたC1−12アルキル基からなる群から選択され、
式Qのフラグメントは次式であり、
各X2は独立して、−NH2、−OH、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(=NH)NH2、または3〜12員のヘテロシクリル基を表す、
あるいは−L2−L3−X1が一緒に式Qのフラグメントを表し、
R10bが、アミノ酸側鎖、−C1−6アルキル−NH2基、−C1−6アルキル−NH−C(=NH)−NH2基、または式−L1−L2−L3−X1(式中、L1、L2、L3およびX1は上で定義したとおりである)のフラグメントを表し、
R11bが、−C(O)NH2を表し、
R3は−CH2−SHを表し、R2は−CH2−NH2、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH2、またはスレオニン、システイン、セリン、リジン、チロシン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸からなるリストから選択されるアミノ酸の側鎖を表すか、あるいは、
R2およびR3が連結して連結基を形成し、
前記連結基は−C1−6アルキレン−Q−C1−6アルキレン基であり、Qは−O−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−S−、−S−S−、および−C(O)−からなるリストから選択される官能基を表し、R’はHまたはC1−4アルキルを表し、
前記連結基の前記C1−6アルキレン基は直鎖アルキレン基であり、前記直鎖アルキレン基は同じでも異なっていてもよく、−OH、−SH、−SC1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−NH2、−C(O)OH、−C(O)−NH2、−C(O)OC1−4アルキル、およびC1−4アルキル基からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、後者の基(すなわち、前記C1−4アルキル基)が、−OH、−SH、−SC1−4アルキル、−NH2、−C(O)OH、−C(O)−NH2、−C(O)OC1−4アルキル、およびフェニルからなるリストから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
R10cが、アミノ酸側鎖またはL−アロ−エンズラシジジン(enduracididine)基を表し、
R11cはアミノ酸側鎖を表し、
式ICの化合物の場合、AA1〜AA7のうちの少なくとも1つが、式−NH−CH(Rc)−C(O)−のアミノ酸で置換され、および/またはR9cおよびR11cのうちの少なくとも1つが、代替的にRcを表し、Rcが、上で定義した式−L1−L2−L3−X1のフラグメントを表し、
任意選択的に、前記式IA、IB、またはICの化合物が、細菌細胞膜上の1つ以上の構造物に共有結合できるか、あるいは細菌細胞膜上の1つ以上の構造に別の方法で結合できる親水性部分を含むかのいずれかである送達薬剤に共有結合している、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは包接化合物。 - R10aが、式−L1−L2−L3−X1のフラグメントを表す、請求項1に記載の化合物。
- R10aが、少なくとも2つの末端グアニジニル、尿素、チオ尿素、アミノ基および/またはヒドロキシル基(例えば、少なくとも2つのX2基)を含むペンダント基である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- L3が、直接結合または直鎖のC1−6アルキレンリンカーを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- X1が、式Qのフラグメントあるいは1つ以上のX2置換基で置換されたC1−12アルキル基のいずれかを表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 各X2が独立して、−NH2、−OH、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(=NH)NH2、またはOおよびNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む3〜6員の芳香族、飽和した複素環もしくは部分的に飽和した複素環を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R10aが、X1または−L2−L3−X1が式Qのフラグメントを表す−L1−L2−L3−X1を表し、好ましくはQ1がNを表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R10aが、疎水性アミノ酸側鎖、疎水性非タンパク質構成アミノ酸側鎖、極性非荷電アミノ酸側鎖、負荷電アミノ酸側鎖、水素を表すか、またはC−R10aが、前記隣接する窒素原子に連結してプロリン環を形成する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、H、C1−6アルキル、C1−6アシル、ベンジル、ベンゾイル、または送達薬剤を表し、前記送達薬剤が、細菌細胞膜上の1つ以上の構造物に共有結合できるかあるいはは細菌細胞膜上の1つ以上の構造物に別の方法で結合できる親水性部分を含むかのいずれかである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- AA1がD−フェニルアラニン残基を表し、AA2がL−イソロイシン残基を表し、AA5がD−アロ−イソロイシンまたはD−イソロイシン残基を表し、AA6がL−イソロイシン残基を表し、AA7がL−セリン残基を表す、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、水素またはメチル基を表す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R9a、R9b、およびR9cが、−CH2−NH2、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH2、ヒドロキシ基、アミド官能基(後者の2つの基は直鎖、分岐鎖、環状、または部分環状のC1−8アルキレン基を介して残余分子に結合する)、あるいはヒスチジン、リジン、アルギニン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ノルバリン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、ビフェニルアラニン、ナフチルグリシン、ナフチルアラニン、セリン、スレオニン、アスパラギン、またはグルタミンの側鎖を表す、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R11aおよびR11cが、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ノルバリン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、ビフェニルアラニン、ナフチルグリシン、またはナフチルアラニンの側鎖を表す、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が式IBのものである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R10bが、アルギニン、リジン、ヒスチジン、もしくはアロ−エンズラシジジンの側鎖、−C1−6アルキル−NH2基、または−C1−6アルキル−NH−C(=NH)−NH2基を表すか、あるいはR10bが、請求項3〜8のいずれか一項で定義したR10aを表し、好ましくは、R10bが、アルギニンの側鎖を表す、請求項14に記載の化合物。
- Qが、−OC(O)−、−C(O)O−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、または−S−S−を表す、請求項14または請求項15のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が連結し、前記連結基を含む環状構造が14〜18員環である、請求項14〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が連結する場合、前記連結基が、
- 前記送達薬剤が、式IIのフラグメントであり、
波線が、前記式IA、IB、またはICの化合物への付着点を示すか、
あるいは、前記送達薬剤が、ポリペプチドもしくはポリペプチド誘導体、またはその薬学的に許容される塩であり、前記ポリペプチドもしくはポリペプチド誘導体が、アルギニンおよびリジンからなる群から選択される少なくとも2つの残基を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記送達薬剤が、ボロン酸、ボロン酸誘導体、一級アミン、アミジン、グアニジン、アミド、尿素、およびそれらの酸付加塩からなるリストから独立して選択される1つ以上の官能基を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記送達薬剤が、式III〜VIIIのうちのいずれか1つのフラグメントであり、
前記送達薬剤が、式IXa、IXbまたはXのフラグメントであり、
- 前記送達薬剤が、式III〜VIII、IXa、IXbまたはXのうちのいずれか1つのフラグメントであり、D1〜D8が独立して、式A〜Eのうちのいずれか1つのデンドリマーフラグメントを表す、請求項11に記載の化合物。
- R1が、H、C1−6アルキル、C1−6アシル、ベンジル、もしくはベンゾイル、または請求項9〜12のいずれか一項に記載の式II〜Xの送達薬剤フラグメントを表す、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、H、メチル、アセチル、または式II〜Xの送達薬剤フラグメントを表す、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
-
- 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせて、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬製剤。
- 医学で使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、または請求項26に記載の医薬製剤。
- 対象における細菌感染の治療または予防に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、または請求項26に記載の医薬製剤。
- 対象における細菌感染を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、または請求項26に記載の医薬製剤の使用。
- 細菌感染を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物、または請求項26に記載の医薬製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項28に記載の使用、請求項29に記載の使用、または請求項30に記載の方法のための化合物または医薬製剤。
- 請求項1に記載の式IA、IB、またはICの化合物を調製するためのプロセスであって、
(i)R10bが、−C1−6−アルキル−NHC(=NH)NH2基(例えば、アルギニン側鎖)を表す式IBの化合物の場合、式XI
(ii)酸の存在下で、1つ以上のヒドロキシル基がエーテル保護基で保護されている式IA、IB、またはICの化合物の脱保護、
(iii)酸の存在下で、1つ以上の一級アミド基がトリチル基で保護される式IA、IB、またはICの化合物の脱保護、
(iv)R2およびR3が連結し、Qが−S−S−を表す式IBの化合物の場合、式XII
(v)式IA、IB、またはICの化合物の場合、式XIIIA、XIIIB、またはXIIIC
a)式XIIIA、XIIIB、またはXIIICの化合物を式XIVの化合物と反応させるステップ
b)保護基PG1(存在する場合)を除去するステップと、を含むプロセスにおける、反応、
(vi)式IAまたはICの化合物の場合、式XVAまたは式XVC
(vii)R11bが−C(O)NH2を表す式IBの化合物の場合、酸の存在下での、式XVI
(式中、X3が、直接結合、−O−または−NH−を表し、必要に応じて、L3およびX1が、上で定義したとおり(またはX1は保護された形態)であり、LG1が、水素またはN−ヒドロキシスクシンイミド基などの適切な脱離基を表す)の化合物との、当業者に既知の適切な条件下、例えば、ステップ(v)に関して上述した条件下、または適切な塩基(例えば、DIPEA、トリメチルアミン、トリイソプロピルエチルアミン、またはピリジン)の存在下での反応、を含む、プロセス。
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