JP2020506230A - がん、糖尿病および神経障害の処置のための新規スピロおよび環式ビス−ベンジリジンプロテアソーム阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ユビキチン−プロテアソーム系(UPS)は、多くの疾患で変更される、細胞ホメオスタシス、細胞周期進行およびシグナル伝達経路において、極めて重要な役割を果たす。プロテアソームタンパク質と直接結合する低分子によりUPS機能を変調することは、多種多様な疾患、具体的にはがん、糖尿病および神経障害を処置するために有用であり得る。がん細胞の異常代謝を標的化することは、がん療法のための新たなアプローチである。実際に、プロテアソーム阻害剤を用いてタンパク質分解を阻害することはがん療法に十分な治療指数を提供するであろうという初期の疑念にもかかわらず、過去10年間で、20Sプロテアソームの触媒機能を標的化する3つのプロテアソーム阻害剤が、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫を処置するためにFDAによって承認された。しかしながら、固形腫瘍、毒性および抵抗性多発性骨髄腫の出現に対するそれらの限られた効能は、独特で補完的な作用機序を持つ代替的なプロテアソーム阻害剤の探究へと駆り立ててきた。
本明細書において提供されるのは、がん/糖尿病/神経障害の処置に使用され得る、ユビキチン受容体ADRM1/RPN13またはプロテアソームDUB酵素(USP14、UCH37およびRPN11)のいずれかを介してプロテアソーム機能を阻害する新しい種類のプロテアソーム阻害剤である、スピロおよび環式ビス−ベンジリジン(bis-benzylidine)低分子(以後、Up I、IIおよびIII、Up化合物)である。Up化合物は、プロテアソームによる脱ユビキチン化活性および基質認識の阻害を反映して、高分子量ポリユビキチン化タンパク質凝集体の急速および毒性の蓄積をトリガーする、プロテアソームの19S規制粒子と結合する。
本明細書において提供されるのは、以下に示す式IまたはIIまたはIIIまたはIVのいずれかの構造を有する化合物であって、
− Aの各対は、
(i)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3およびOCF3からなる群から選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル;
(ii)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3およびOCF3からなるものから選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているナフチル;
(iii)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3およびOCF3からなる群から選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている、O、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員の単環式ヘテロアリール基;、ならびに
(iv)O、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する8から10員の二環式ヘテロアリル基;第2の環は、3から4個の炭素原子を使用して第1の環と縮合しており、前記二環式ヘテロアリール基は、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3およびOCF3からなる群から選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている;
(v)任意の基がR1またはR2に属する
のうちの1つであり、
− nは、0〜4の範囲の原子数(0、1、2、3、4)を表し、炭素、窒素または酸素であることができる。窒素の場合、これは、NH、NR1またはNR2であることができ;
− Xは、水素、OR1またはNPであり、ここで、Pは、R1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、S−N(R1)COOR1およびS−N(R1)からなる群から選択され、Yは、O、S、NR1およびCR1R2からなる群から選択され、ここで、R1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル基からなる群から選択され、これらはCi〜C4直鎖状または分枝鎖状アルキル、最大ペルハロ置換されているC1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ci〜Ci4アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C14アルキルアミノ、C−i〜C−nジアルキルアミノ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており;
− Zは、水素;C1からC14直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル;アルケニル、フェニル;ベンジル、1〜5置換ベンジル、CiからC3アルキル−フェニル{ここで、アルキル部分は、最大ペルハロまでハロゲンで必要に応じて置換されている};最大ペルハロ置換されているC1からC14直鎖状または分枝鎖状アルキル;−(CH2)q−K{ここで、Kは、酸素、窒素および硫黄から選択される1から4個の原子を含有し、飽和、部分飽和もしくは芳香族である、5もしくは6員の単環式ヘテロ環式環、または、O、NおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8から10員の二環式ヘテロアリールであり、前記アルキル部分は、最大ペルハロまでハロゲンで必要に応じて置換されており、変数qは、0から4までの範囲の整数である}からなる群から選択され;
− Bは、(i)R1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、S−N(R)COOR1、S−N(R1)COO(B)、S(B)であり;ここで、ペルハロ置換されているC1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル以外の各R1〜R2は、C−1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル、最大ペルハロ置換されているC1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており;
− R3は、H、C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル;C1〜3−アルコキシ−C1〜6−アルキル−;C1〜3−アルコキシ−C2〜6−アルケニル−;アリール−C0〜6−アルキル−;ヘテロアリール−C0〜6−アルキル−;ヘテロシクリル−C0〜6−アルキル−;シクロアルキル−C0〜6−アルキル−;−−−C1〜6−アルキル−COOC1〜6−アルキル;−−−−C2〜6−アルキル−アリールオキシ;C1〜6−アルキル−ヘテロアリール;C1〜6−アルキル−ヘテロシクリル;C1〜6−アルキル−シクロアルキル;C1〜6−アルキル−アリール;COR4、{ここで、R4は、C1〜6−アルキル;C2〜6−アルケニル;C1〜6−アルコキシ;C1〜3−アルコキシ−C1〜6−アルキル−;C1〜3−アルコキシ−C2〜6−アルケニル−;アリール−C0〜6−アルキル−;ヘテロアリール−C0〜6−アルキル−;ヘテロシクリル−C0〜6−アルキル−;シクロアルキル−C0〜6−アルキル−;−C1〜6−アルキル−COOC1〜6−アルキル;NH2;−NHC1〜6−アルキル;−N(C1〜6−アルキル)2;−C0〜6−アルキル−アリールオキシから選択される}である、
化合物である。
Up治療用化合物(Up化合物)によるがん細胞増殖およびコロニー形成の阻害
MTTアッセイによって指し示される通り、Up化合物によるがん細胞の処置は、細胞増殖を阻害した。簡潔に述べると、がん細胞をUp化合物とともに24または48または72時間の期間にわたってインキュベートし、MTTアッセイを使用して細胞生存率を測定した。化合物のIC50を表1に載せる。また、Up109およびUp117も、それらのIC50値に対応するOV2008およびA2780がん細胞において、コロニー形成を有意に阻止した。両化合物は、SKOV3およびそのタキソール耐性系(SKOV3−TR)において同様に活性であったのに対し、タキソールは、7倍の差異を示した。
(実施例3)
(実施例4)
(実施例5)
(実施例6)
Up化合物はポリユビキチン化(Ubiquinated)タンパク質をin vitroで蓄積した
(実施例7)
Up109はプロテアソーム依存性レポータータンパク質を安定させた
(実施例8)
Up109およびUp117はRPN13と結合する
(実施例9)
Up109はERストレスおよびアポトーシスを上昇させた
(実施例10)
Up109は4UBFLをin vivoで安定させた:
(実施例11)
用量制限毒性研究
(実施例12)
ES2卵巣腫瘍成長に対するUp109のin vivo効能
(実施例13)
Up化合物一般合成スキーム
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式IまたはIIまたはIIIまたはIVのいずれかの構造を有する化合物であって、
Aの各対は、
(i)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO 2 NR1R2、NR1SO 2 R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF 3 およびOCF 3 からなる群から選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル;
(ii)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO 2 NR1R2、NR1SO 2 R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF 3 およびOCF 3 からなるものから選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているナフチル;
(iii)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO 2 NR1R2、NR1SO 2 R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF 3 およびOCF 3 からなる群から選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている、O、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員の単環式ヘテロアリール基;ならびに
(iv)O、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する8から10員の二環式ヘテロアリル基;第2の環は、3から4個の炭素原子を使用して第1の環と縮合しており、前記二環式ヘテロアリール基は、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO 2 NR1R2、NR1SO 2 R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF 3 およびOCF 3 からなる群から選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている;
(v)任意の基がR1またはR2に属する
のうちの1つであり、
nは、0〜4の範囲の原子数(0、1、2、3、4)を表し、C、NまたはOであることができ、ここで、nがNである場合、これは、NH、NR1またはNR2であることができ;
Xは、水素、OR1またはNPであり、ここで、Pは、R1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、S−N(R1)COOR1およびS−N(R1)からなる群から選択され、Yは、O、S、NR1およびCR1R2からなる群から選択され、ここで、R1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル基からなる群から選択され、これらはCi〜C4直鎖状または分枝鎖状アルキル、最大ペルハロ置換されているC1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ci〜Ci4アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C14アルキルアミノ、C−i〜C−nジアルキルアミノ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Zは、水素;C1からC14直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル;アルケニル、フェニル;ベンジル、1〜5置換ベンジル、CiからC3アルキル−フェニル{ここで、アルキル部分は、最大ペルハロまでハロゲンで必要に応じて置換されている};最大ペルハロ置換されているCiからC14直鎖状または分枝鎖状アルキル;−(CH2)q−K{ここで、Kは、酸素、窒素および硫黄から選択される1から4個の原子を含有し、飽和、部分飽和もしくは芳香族である、5もしくは6員の単環式ヘテロ環式環、または、O、NおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8から10員の二環式ヘテロアリールであり、前記アルキル部分は、最大ペルハロまでハロゲンで必要に応じて置換されており、変数qは、0から4までの範囲の整数である}からなる群から選択され;
Bは、(i)R1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、S−N(R)COOR1、S−N(R1)COO(B)、S(B)であり;ここで、ペルハロ置換されているC1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル以外の各R1〜R2は、C−1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル、最大ペルハロ置換されているC1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R 3 は、H、C 1〜6 −アルキル、C 2〜6 −アルケニル;C 1〜3 −アルコキシ−C 1〜6 −アルキル−;C 1〜3 −アルコキシ−C 2〜6 −アルケニル−;アリール−C 0〜6 −アルキル−;ヘテロアリール−C 0〜6 −アルキル−;ヘテロシクリル−C 0〜6 −アルキル−;シクロアルキル−C 0〜6 −アルキル−;−−−C 1〜6 −アルキル−COOC 1〜6 −アルキル;−−−−C 2〜6 −アルキル−アリールオキシ;C 1〜6 −アルキル−ヘテロアリール;C 1〜6 −アルキル−ヘテロシクリル;C 1〜6 −アルキル−シクロアルキル;C 1〜6 −アルキル−アリール;COR 4 、{ここで、R 4 は、C 1〜6 −アルキル;C 2〜6 −アルケニル;C 1〜6 −アルコキシ;C 1〜3 −アルコキシ−C 1〜6 −アルキル−;C 1〜3 −アルコキシ−C 2〜6 −アルケニル−;アリール−C 0〜6 −アルキル−;ヘテロアリール−C 0〜6 −アルキル−;ヘテロシクリル−C 0〜6 −アルキル−;シクロアルキル−C 0〜6 −アルキル−;−C 1〜6 −アルキル−COOC 1〜6 −アルキル;NH 2 ;−NHC 1〜6 −アルキル;−N(C 1〜6 −アルキル) 2 ;−C 0〜6 −アルキル−アリールオキシから選択される}である、化合物。
(項目2)
DUB阻害剤またはプロテアソーム受容体阻害剤のいずれかとして、プロテアソームタンパク質と結合する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物が、式
(項目3)
哺乳動物に、有効量の項目1に記載の化合物を投与することによって、前記哺乳動物におけるプロテアソームを阻害する方法。
(項目4)
哺乳動物に、治療有効用量の項目1に記載の化合物を投与することによって、前記哺乳動物における疾患を処置するまたは方法。
(項目5)
前記哺乳動物が、ヒトまたはイヌまたはネコである、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記疾患が、がんまたは糖尿病または神経障害の一種である、項目4に記載の方法。
(項目7)
項目1に記載の化合物が、単独で、または少なくとも1つの他の治療剤もしくは放射線と組み合わせて、投与される、項目4に記載の方法。
Claims (8)
- 式IまたはIIまたはIIIまたはIVのいずれかの構造を有する化合物であって、
Aの各対は、
(i)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3およびOCF3からなる群から選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル;
(ii)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3およびOCF3からなるものから選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているナフチル;
(iii)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3およびOCF3からなる群から選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている、O、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員の単環式ヘテロアリール基;ならびに
(iv)O、NおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する8から10員の二環式ヘテロアリル基;第2の環は、3から4個の炭素原子を使用して第1の環と縮合しており、前記二環式ヘテロアリール基は、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2NR1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3およびOCF3からなる群から選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている;
(v)任意の基がR1またはR2に属する
のうちの1つであり、
nは、0〜4の範囲の原子数(0、1、2、3、4)を表し、C、NまたはOであることができ、ここで、nがNである場合、これは、NH、NR1またはNR2であることができ;
Xは、水素、OR1またはNPであり、ここで、Pは、R1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、S−N(R1)COOR1およびS−N(R1)からなる群から選択され、Yは、O、S、NR1およびCR1R2からなる群から選択され、ここで、R1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル基からなる群から選択され、これらはCi〜C4直鎖状または分枝鎖状アルキル、最大ペルハロ置換されているC1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ci〜Ci4アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C14アルキルアミノ、C−i〜C−nジアルキルアミノ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており;
Zは、水素;C1からC14直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル;アルケニル、フェニル;ベンジル、1〜5置換ベンジル、CiからC3アルキル−フェニル{ここで、アルキル部分は、最大ペルハロまでハロゲンで必要に応じて置換されている};最大ペルハロ置換されているCiからC14直鎖状または分枝鎖状アルキル;−(CH2)q−K{ここで、Kは、酸素、窒素および硫黄から選択される1から4個の原子を含有し、飽和、部分飽和もしくは芳香族である、5もしくは6員の単環式ヘテロ環式環、または、O、NおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8から10員の二環式ヘテロアリールであり、前記アルキル部分は、最大ペルハロまでハロゲンで必要に応じて置換されており、変数qは、0から4までの範囲の整数である}からなる群から選択され;
Bは、(i)R1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、S−N(R)COOR1、S−N(R1)COO(B)、S(B)であり;ここで、ペルハロ置換されているC1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル以外の各R1〜R2は、C−1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル、最大ペルハロ置換されているC1〜C14直鎖状または分枝鎖状アルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1〜C3アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R3は、H、C1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル;C1〜3−アルコキシ−C1〜6−アルキル−;C1〜3−アルコキシ−C2〜6−アルケニル−;アリール−C0〜6−アルキル−;ヘテロアリール−C0〜6−アルキル−;ヘテロシクリル−C0〜6−アルキル−;シクロアルキル−C0〜6−アルキル−;−−−C1〜6−アルキル−COOC1〜6−アルキル;−−−−C2〜6−アルキル−アリールオキシ;C1〜6−アルキル−ヘテロアリール;C1〜6−アルキル−ヘテロシクリル;C1〜6−アルキル−シクロアルキル;C1〜6−アルキル−アリール;COR4、{ここで、R4は、C1〜6−アルキル;C2〜6−アルケニル;C1〜6−アルコキシ;C1〜3−アルコキシ−C1〜6−アルキル−;C1〜3−アルコキシ−C2〜6−アルケニル−;アリール−C0〜6−アルキル−;ヘテロアリール−C0〜6−アルキル−;ヘテロシクリル−C0〜6−アルキル−;シクロアルキル−C0〜6−アルキル−;−C1〜6−アルキル−COOC1〜6−アルキル;NH2;−NHC1〜6−アルキル;−N(C1〜6−アルキル)2;−C0〜6−アルキル−アリールオキシから選択される}である、化合物。 - DUB阻害剤またはプロテアソーム受容体阻害剤のいずれかとして、プロテアソームタンパク質と結合する、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、式
- 哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することによって、前記哺乳動物におけるプロテアソームを阻害する方法。
- 哺乳動物に、治療有効用量の請求項1に記載の化合物を投与することによって、前記哺乳動物における疾患を処置するまたは方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトまたはイヌまたはネコである、請求項4に記載の方法。
- 前記疾患が、がんまたは糖尿病または神経障害の一種である、請求項4に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、単独で、または少なくとも1つの他の治療剤もしくは放射線と組み合わせて、投与される、請求項4に記載の方法。
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