JP2020506230A - がん、糖尿病および神経障害の処置のための新規スピロおよび環式ビス−ベンジリジンプロテアソーム阻害剤 - Google Patents

がん、糖尿病および神経障害の処置のための新規スピロおよび環式ビス−ベンジリジンプロテアソーム阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2020506230A
JP2020506230A JP2019562219A JP2019562219A JP2020506230A JP 2020506230 A JP2020506230 A JP 2020506230A JP 2019562219 A JP2019562219 A JP 2019562219A JP 2019562219 A JP2019562219 A JP 2019562219A JP 2020506230 A JP2020506230 A JP 2020506230A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
nr1r2
group
nr1c
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2019562219A
Other languages
English (en)
Inventor
ユン−ニエン チャン，
ユン−ニエン チャン，
Original Assignee
アップ セラピューティクス インコーポレイテッド
アップ セラピューティクス インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アップ セラピューティクス インコーポレイテッド, アップ セラピューティクス インコーポレイテッド filed Critical アップ セラピューティクス インコーポレイテッド
Publication of JP2020506230A publication Critical patent/JP2020506230A/ja
Priority to JP2023004636A priority Critical patent/JP2023033425A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/12—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本明細書において記載されているのは、ユビキチン受容体ＡＤＲＭ１／ＲＰＮ１３またはプロテアソームＤＵＢ酵素（ＵＳＰ１４、ＵＣＨ３７およびＲＰＮ１１）のいずれかを介してプロテアソーム機能を阻害し、がん／糖尿病／神経障害の処置に使用され得る、スピロおよび環式ビス−ベンジリジンプロテアソーム阻害剤である。哺乳動物に、治療有効用量の本明細書において記載されている通りの化合物を投与することによって、哺乳動物における疾患を処置する方法も、本明細書において提供される。処置される疾患は、例えば、がんまたは糖尿病または神経障害であってよい。

Description

背景
ユビキチン−プロテアソーム系（ＵＰＳ）は、多くの疾患で変更される、細胞ホメオスタシス、細胞周期進行およびシグナル伝達経路において、極めて重要な役割を果たす。プロテアソームタンパク質と直接結合する低分子によりＵＰＳ機能を変調することは、多種多様な疾患、具体的にはがん、糖尿病および神経障害を処置するために有用であり得る。がん細胞の異常代謝を標的化することは、がん療法のための新たなアプローチである。実際に、プロテアソーム阻害剤を用いてタンパク質分解を阻害することはがん療法に十分な治療指数を提供するであろうという初期の疑念にもかかわらず、過去１０年間で、２０Ｓプロテアソームの触媒機能を標的化する３つのプロテアソーム阻害剤が、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫を処置するためにＦＤＡによって承認された。しかしながら、固形腫瘍、毒性および抵抗性多発性骨髄腫の出現に対するそれらの限られた効能は、独特で補完的な作用機序を持つ代替的なプロテアソーム阻害剤の探究へと駆り立ててきた。
概要
本明細書において提供されるのは、がん／糖尿病／神経障害の処置に使用され得る、ユビキチン受容体ＡＤＲＭ１／ＲＰＮ１３またはプロテアソームＤＵＢ酵素（ＵＳＰ１４、ＵＣＨ３７およびＲＰＮ１１）のいずれかを介してプロテアソーム機能を阻害する新しい種類のプロテアソーム阻害剤である、スピロおよび環式ビス−ベンジリジン（bis-benzylidine）低分子（以後、Ｕｐ Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ、Ｕｐ化合物）である。Ｕｐ化合物は、プロテアソームによる脱ユビキチン化活性および基質認識の阻害を反映して、高分子量ポリユビキチン化タンパク質凝集体の急速および毒性の蓄積をトリガーする、プロテアソームの１９Ｓ規制粒子と結合する。
図１：Ｕｐ１０９およびＵｐ１１７がプロテアソーム標的ホタルルシフェラーゼレポーターを安定させた。
図２：Ｕｐ１０９およびＵｐ１１７がポリユビキチンタグ付きタンパク質を蓄積した。
図３：Ｕｐ１０９およびＵｐ１１７がＮＦκＢシグナル伝達を阻害した。
図４：Ｕｐ１０９およびＵｐ１１７がＲＰＮ１３と結合する。
図５：化合物の処置によるポリＵＢタンパク質の蓄積：（Ａ）Ｕｐ化合物（１μＭ）で４時間にわたって処置し、Ｋ４８連結型抗Ｕｂ抗体でイムノブロットしたＨｅＬａ細胞；（Ｂ）Ｕｐ化合物（１μＭ）で１２時間にわたって処置し、抗Ｕｂ抗体でイムノブロットしたＯＶ２００８細胞；（Ｃ）Ｕｐ化合物で４時間にわたって処置し、抗Ｕｂ抗体でイムノブロットしたＬＮＣａＰ細胞。
図６：Ｕｐ１０９処置による４ＵＢＦＬレポータータンパク質の安定化。
図７：Ｕｐ１０９がＲＰＮ１３と結合する。
図８：（Ａ）Ｕｐ１０９で１２時間にわたって処置したＥＳ２細胞におけるＣＨＯＰ−１０定量化；（Ｂ）Ｕｐ１０９およびボルテゾミブで１２時間にわたって処置したＥＳ２細胞のＦＡＣＳ分析によるアネキシンＶ染色。 図８：（Ａ）Ｕｐ１０９で１２時間にわたって処置したＥＳ２細胞におけるＣＨＯＰ−１０定量化；（Ｂ）Ｕｐ１０９およびボルテゾミブで１２時間にわたって処置したＥＳ２細胞のＦＡＣＳ分析によるアネキシンＶ染色。
図９：ＢＡＬＢ／Ｃマウスに４ＵＢＦＬ遺伝子を電気穿孔法で導入し、Ｕｐ１０９で処置し、ＩＶＩＳイメージングを使用してルシフェラーゼ活性を定量化した。
図１０：ＥＳ２Ｌｕ腫瘍成長に対するＵｐ１０９のｉｎ ｖｉｖｏ効能。
詳細な説明
本明細書において提供されるのは、以下に示す式ＩまたはＩＩまたはＩＩＩまたはＩＶのいずれかの構造を有する化合物であって、
式中、
− Ａの各対は、
（ｉ）Ｒ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル；
（ｉｉ）Ｒ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなるものから選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているナフチル；
（ｉｉｉ）Ｒ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員の単環式ヘテロアリール基；、ならびに
（ｉｖ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する８から１０員の二環式ヘテロアリル基；第２の環は、３から４個の炭素原子を使用して第１の環と縮合しており、前記二環式ヘテロアリール基は、Ｒ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている；
（ｖ）任意の基がＲ１またはＲ２に属する
のうちの１つであり、
− ｎは、０〜４の範囲の原子数（０、１、２、３、４）を表し、炭素、窒素または酸素であることができる。窒素の場合、これは、ＮＨ、ＮＲ１またはＮＲ２であることができ；
− Ｘは、水素、ＯＲ１またはＮＰであり、ここで、Ｐは、Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｓ−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＯＲ１およびＳ−Ｎ（Ｒ１）からなる群から選択され、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１およびＣＲ１Ｒ２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル基からなる群から選択され、これらはＣｉ〜Ｃ４直鎖状または分枝鎖状アルキル、最大ペルハロ置換されているＣ１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃｉ〜Ｃｉ４アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ−ｉ〜Ｃ−ｎジアルキルアミノ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
− Ｚは、水素；Ｃ１からＣ１４直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル；アルケニル、フェニル；ベンジル、１〜５置換ベンジル、ＣｉからＣ３アルキル−フェニル｛ここで、アルキル部分は、最大ペルハロまでハロゲンで必要に応じて置換されている｝；最大ペルハロ置換されているＣ１からＣ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル；−（ＣＨ２）ｑ−Ｋ｛ここで、Ｋは、酸素、窒素および硫黄から選択される１から４個の原子を含有し、飽和、部分飽和もしくは芳香族である、５もしくは６員の単環式ヘテロ環式環、または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８から１０員の二環式ヘテロアリールであり、前記アルキル部分は、最大ペルハロまでハロゲンで必要に応じて置換されており、変数ｑは、０から４までの範囲の整数である｝からなる群から選択され；
− Ｂは、（ｉ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｓ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＯＲ１、Ｓ−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＯ（Ｂ）、Ｓ（Ｂ）であり；ここで、ペルハロ置換されているＣ１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル以外の各Ｒ１〜Ｒ２は、Ｃ−１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル、最大ペルハロ置換されているＣ１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
− Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル；Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル−；Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ２〜６−アルケニル−；アリール−Ｃ０〜６−アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ０〜６−アルキル−；ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルキル−；シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルキル−；−−−Ｃ１〜６−アルキル−ＣＯＯＣ１〜６−アルキル；−−−−Ｃ２〜６−アルキル−アリールオキシ；Ｃ１〜６−アルキル−ヘテロアリール；Ｃ１〜６−アルキル−ヘテロシクリル；Ｃ１〜６−アルキル−シクロアルキル；Ｃ１〜６−アルキル−アリール；ＣＯＲ４、｛ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ２〜６−アルケニル；Ｃ１〜６−アルコキシ；Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル−；Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ２〜６−アルケニル−；アリール−Ｃ０〜６−アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ０〜６−アルキル−；ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルキル−；シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルキル−；−Ｃ１〜６−アルキル−ＣＯＯＣ１〜６−アルキル；ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜６−アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；−Ｃ０〜６−アルキル−アリールオキシから選択される｝である、
化合物である。
本明細書において記載されている化合物は、ＤＵＢ阻害剤またはプロテアソーム受容体阻害剤のいずれかとして、プロテアソームタンパク質と結合する。
哺乳動物に、有効量の本明細書において開示されている化合物を投与することによって、哺乳動物におけるプロテアソームを阻害する方法も、本明細書において提供される。本明細書において使用される場合、用語「哺乳動物」は、例えば、ヒト、イヌおよびネコを含む。
哺乳動物に、治療有効用量の本明細書において記載されている通りの化合物を投与することによって、哺乳動物における疾患を処置する方法も、本明細書において提供される。処置される疾患は、例えば、がんまたは糖尿病または神経障害であってよい。
本明細書において開示されている化合物は、医療専門家によって決定できるように、単独で、または少なくとも１つの他の治療剤もしくは放射線と組み合わせて、有用に投与されてよい。
本明細書において記載されている要件を満たす例示的な化合物は、下記：
を含む。
（実施例１）
Ｕｐ治療用化合物（Ｕｐ化合物）によるがん細胞増殖およびコロニー形成の阻害
ＭＴＴアッセイによって指し示される通り、Ｕｐ化合物によるがん細胞の処置は、細胞増殖を阻害した。簡潔に述べると、がん細胞をＵｐ化合物とともに２４または４８または７２時間の期間にわたってインキュベートし、ＭＴＴアッセイを使用して細胞生存率を測定した。化合物のＩＣ５０を表１に載せる。また、Ｕｐ１０９およびＵｐ１１７も、それらのＩＣ５０値に対応するＯＶ２００８およびＡ２７８０がん細胞において、コロニー形成を有意に阻止した。両化合物は、ＳＫＯＶ３およびそのタキソール耐性系（ＳＫＯＶ３−ＴＲ）において同様に活性であったのに対し、タキソールは、７倍の差異を示した。
（実施例２）
生細胞におけるプロテアソーム機能を測定するために、本発明者らは、変異型ユビキチン（ユビキチンＧ７６Ｖ）遺伝子の４つの複製がホタルルシフェラーゼ（ＦＬ）遺伝子のＮ末端と縮合している、遺伝子操作されたユビキチン−ホタル（４Ｕｂ−ＦＬ）レポーターを利用した。図１に示されているこの実験の結果は、４Ｕｂ−ＦＬレポータータンパク質が、プロテアソームによって急速に分解されることを明らかにしている。重要なことに、４Ｕｂ−ＦＬ遺伝子を発現している２９３ＴＴ細胞のプロテアソーム阻害剤による処置は、その安定化およびルシフェラーゼ活性の増大をもたらす。興味深いことに、Ｕｐ１０９およびＵｐ１１７の処置は、用量依存性様式で、ＲＡ１９０よりも大きい４Ｕｂ−ＦＬ生物発光の増大を生成した。Ｕｐ１０９は、１３倍の生物発光の増大を示すのに対し、Ｕｐ１１７およびＲＡ１９０では、処置前と比較して、それぞれ１１倍および５倍の増大が観察された。
（実施例３）
ポリユビキチン化タンパク質の蓄積は、プロテアソーム阻害の一般的な現象である。本発明者らは、抗Ｋ４８連結型ユビキチンイムノブロット分析により、ＨｅＬａ細胞におけるポリユビキチン化タンパク質のレベルに対するこれらの化合物の影響を検査した。図２に示されているこの実験の結果は、Ｕｐ１０９またはＵｐ１１７によるＨｅＬａ細胞の処置（４時間）が、ＲＡ１９０と同様にＫ４８連結型ポリユビキチン化タンパク質のレベルを劇的に増大させたことを明らかにしている。しかしながら、化合物への曝露後に観察された、蓄積したＫ４８ポリユビキチン化タンパク質は、ボルテゾミブ処置細胞において見られたものよりも高い分子量を呈し、より急速に現れた。これらの結果は、子宮頸がん細胞においてＵｐ１０９およびＵｐ１１７によって与えられた毒性が、高分子量ポリユビキチン化タンパク質の以前の蓄積に関連し、ボルテゾミブとは異なる機序によって現れることを示唆している。
（実施例４）
ＮＦκＢは、高悪性度子宮頸部上皮内新生物（ＣＩＮ）および子宮頸がんを含む多くのがんにおいて、構成的に活性化される。ＮＦκＢレポーター構築物を担持する２９３細胞の、ヒトＴＮＦ−ａによる刺激は、レポーター活性の増大につながり、Ｕｐ１０９、ＵＰ１１７およびＲＡ１９０は、ＴＮＦ−ａによる刺激後、レポーター活性の有意な用量依存性減少を生成した（図３）。ＴＮＦ−ａの存在下でのＵｐ１０９およびＵｐ１１７による処置後、ＨｅＬａ細胞においてＩｋＢ−ａの安定化が観察された。
（実施例５）
細胞内標的を同定するために、ＲＡ１９０Ｂプローブを使用して競合アッセイを実施した。先に、本発明者らは、ビオチン化ＲＡ１９０（ＲＡ１９０Ｂ）がＲＰＮ１３と共有結合することを示した。本発明者らは、ＲＡ１９０Ｂをプローブとして使用して、ＲＰＮ１３と結合しているＵｐ化合物を決定した。ＨｅＬａ細胞溶解物をＵｐ１０９またはＵｐ１１７で前処置し、次いで、その後、ＲＡ１９０Ｂで処置した。溶解物を還元条件下で変性させ、タンパク質をゲル上で分離させ、ＨＲＰストレプトアビジンでプローブした。図４は、Ｕｐ１０９およびＵＰ１１７の存在下での４２ｋＤａタンパク質のＲＡ１９０Ｂ標識化の消失が、ＲＰＮ１３との結合についてＲＡ１９０Ｂとの競合を指し示していることを示す。
（実施例６）
Ｕｐ化合物はポリユビキチン化（Ubiquinated）タンパク質をｉｎ ｖｉｔｒｏで蓄積した
ポリユビキチン化タンパク質の蓄積は、プロテアソーム阻害の一般的な現象である。本発明者らは、抗ユビキチンイムノブロット分析により、ポリユビキチン化タンパク質がん細胞のレベルに対するこれらの化合物の影響を検査した。がん細胞系（ＨｅＬａ、ＯＶ２００８およびＬＮＣａＰ）をＵｐ化合物で指し示されている時間にわたって処置し、細胞を溶解させ、ウエスタンブロット分析に供した。抗ユビキチン抗体を用いるイムノブロットは、処置細胞におけるポリユビキチン化タンパク質の蓄積を示す（図５）。ＨｅＬａ細胞を、Ｋ４８連結を介してユビキチン（ubiqiuitin）でタグ付けされたタンパク質を認識する、Ｋ４８連結型抗Ｕｂ抗体でプローブした。基質タンパク質に結合しているＫ４８連結型ポリユビキチン鎖は、多くの場合、２６Ｓプロテアソームによる基質の標的化および破壊のための認識配列としての働きをする。ＯＶ２００８およびＬＮＣａＰ細胞を、抗Ｕｂ抗体でプローブした。
（実施例７）
Ｕｐ１０９はプロテアソーム依存性レポータータンパク質を安定させた
生細胞におけるプロテアソーム機能を測定するために、本発明者らは、変異型ユビキチン（ユビキチンＧ７６Ｖ）遺伝子の４つの複製がホタルルシフェラーゼ（ＦＬ）遺伝子のＮ末端と縮合している、遺伝子操作されたユビキチン−ホタル（４Ｕｂ−ＦＬ）レポーターを利用した。４Ｕｂ−ＦＬレポータータンパク質は、プロテアソームによって急速に分解される（図６）。重要なことに、４Ｕｂ−ＦＬ遺伝子を発現している２９３ＴＴ細胞のＵｐ１０９による処置は、その安定化およびルシフェラーゼ活性の増大をもたらす。Ｕｐ１０９の処置は、用量依存性様式で、より大きい４Ｕｂ−ＦＬ生物発光の増大を生成した。
（実施例８）
Ｕｐ１０９およびＵｐ１１７はＲＰＮ１３と結合する
細胞内標的を同定するために、ＲＡ１９０Ｂプローブを使用して競合アッセイを実施した。先に、本発明者らは、ビオチン化ＲＡ１９０（ＲＡ１９０Ｂ）がＲＰＮ１３と共有結合することを示した。本発明者らは、ＲＡ１９０Ｂをプローブとして使用して、ＲＰＮ１３と結合しているＵｐ化合物を決定した。ＯＶ２００８細胞溶解物をＵｐ化合物（２５μＭ）で前処置し、次いで、その後、ＲＡ１９０Ｂ（５μＭ）で処置した。溶解物を還元条件下で変性させ、タンパク質をゲル上で分離させ、ＨＲＰストレプトアビジンでプローブした。Ｕｐ１０９およびＵＰ１１７の存在下でのＲＰＮ１３タンパク質のＲＡ１９０Ｂ標識化の消失は、ＲＰＮ１３との結合についてＲＡ１９０Ｂとの競合を指し示している（図７）。
（実施例９）
Ｕｐ１０９はＥＲストレスおよびアポトーシスを上昇させた
プロテアソーム機能の阻害時におけるアンフォールドタンパク質の蓄積は、小胞体（ＥＲ）ストレスを急速に誘発する。ＥＲストレスは、アンフォールドタンパク質応答（ＵＰＲ）を構成するシグナル伝達事象の進化的に保存されたシリーズをトリガーする。ＵＰＲは、ＥＲにおける蓄積したアンフォールドタンパク質を排除することによってタンパク質ホメオスタシスを回復させようと試みるが、タンパク質ホメオスタシスを回復させることができなければ、アポトーシスがトリガーされる。Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質（ＣＨＯＰ）は、ＵＰＲ誘発性プログラム細胞死の発生時に上昇する。ＥＳ２細胞のＵｐ１０９処置は、ＣＨＯＰ−１０ ｍＲＮＡ発現を急速に上方調節した（図８Ａ）。アネキシンＶ陽性細胞は、Ｕｐ１０９処置によるアポトーシスの上昇を指し示している（図８Ｂ）。
（実施例１０）
Ｕｐ１０９は４ＵＢＦＬをｉｎ ｖｉｖｏで安定させた：
Ｕｐ１０９によるプロテアソーム阻害についてｉｎ ｖｉｖｏで試験するために、生きているＢａｌｂ／ｃマウスの筋肉細胞に、電気穿孔法により、４ＵｂＦＬレポーターＤＮＡ構築物を形質導入した。ルシフェリンの腹腔内注射後、トランスフェクトされた筋肉組織におけるルシフェラーゼの酵素（enzymic）活性を、ＩＶＩＳイメージャーを使用して、生物発光として可視化した。４ＵｂＦＬ ＤＮＡの電気穿孔法の２日後に、マウスを撮像し、ベースライン発光を記録した。対照群（ｎ＝５）のマウスをビヒクル単独で腹腔内処置し、別の群（ｎ＝５）をＵｐ１０９（４０ｍｇ／Ｋｇ）で腹腔内処置した。処置後４時間、２４時間および４８時間後のマウスを再度撮像し、発光を定量化した（図９）。この結果は、（１）Ｕｐ１０９が固形組織への良好なアクセシビリティを有すること、（２）Ｕｐ１０９が潜在的に１日おきで投薬され得ることを指し示している。
（実施例１１）
用量制限毒性研究
臨床効果を誘発し許容される毒性で動作する最適用量を同定するために、雌Ｂａｌｂ／Ｃ系統マウスに対し、Ｕｐ１０９を用いて一連の実験を実施した。マウスの個体群（ｎ＝３）に、漸増単回用量のＵｐ１０９（３、１０、２０、４０および１００ｍｇ／Ｋｇ）を腹腔内注射し、エンドポイント評価は、臨床的観察および体重を含んでいた。有害作用の臨床的に明らかな兆候は、Ｕｐ１０９では見られなかった。１日おきで２週間にわたるＵｐ１０９（４０ｍｇ／Ｋｇ、ｎ＝５）の繰り返し腹腔内投薬を用いて、別の実験を行った。観察可能な毒性／体重損失は見られなかった。
（実施例１２）
ＥＳ２卵巣腫瘍成長に対するＵｐ１０９のｉｎ ｖｉｖｏ効能
ヒト卵巣がんＥＳ２異種移植モデルを処置するＵｐ１０９の効能を試験するために、ルシフェラーゼ発現ＥＳ２細胞（ＥＳ２−Ｌｕ）をヌード雌マウスの腹膜腔に（すなわち同所性）接種した。接種の２日後に、マウスをそれらの基礎的発光活性について撮像し、次いで、２つの群（ｎ＝１０）に無作為化した。第１の群をビヒクルで処置し、第２の群をＵｐ１０９（１０ｍｇ／Ｋｇ）により隔日で２週間にわたって処置した。マウスを、第１および第２週の処置後、それらのルシフェラーゼ活性について撮像した。図６に指し示される通り、Ｕｐ１０９は、ビヒクルと比較して腫瘍負荷を有意に低減させ、体重損失およびいかなる観察可能な副作用もなかった。ビヒクル群マウスにおける腫瘍負荷は過剰であり、処置終了時に犠牲にした（図１０）。
（実施例１３）
Ｕｐ化合物一般合成スキーム
反応条件：（ａ）置換アルデヒド、ＮａＯＨ、エタノール；（ｂ）ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ；（ｃ）酸塩化物、ＤＣＭ、トリエチルアミンまたは酸、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ；（ｄ）臭化アルキル、アセトン、Ｋ２ＣＯ３；（ｅ）塩化スルホニル、ＤＣＭ、トリエチルアミン。Ｒ＝芳香環上の異なる置換基。
反応条件：（ａ）置換アルデヒド、ＮａＯＨ、エタノール；（ｂ）ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ；（ｃ）酸塩化物、ＤＣＭ、トリエチルアミンまたは酸、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ；（ｄ）臭化アルキル、アセトン、Ｋ２ＣＯ３；（ｅ）塩化スルホニル、ＤＣＭ、トリエチルアミン。Ｒ＝芳香環上の異なる置換基。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式ＩまたはＩＩまたはＩＩＩまたはＩＶのいずれかの構造を有する化合物であって、
式中、
Ａの各対は、
（ｉ）Ｒ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１、ＳＯ ２ ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ ２ Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＣＦ ３ およびＯＣＦ ３ からなる群から選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル；
（ｉｉ）Ｒ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１、ＳＯ ２ ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ ２ Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＣＦ ３ およびＯＣＦ ３ からなるものから選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているナフチル；
（ｉｉｉ）Ｒ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１、ＳＯ ２ ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ ２ Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＣＦ ３ およびＯＣＦ ３ からなる群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員の単環式ヘテロアリール基；ならびに
（ｉｖ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する８から１０員の二環式ヘテロアリル基；第２の環は、３から４個の炭素原子を使用して第１の環と縮合しており、前記二環式ヘテロアリール基は、Ｒ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１、ＳＯ ２ ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ ２ Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＣＦ ３ およびＯＣＦ ３ からなる群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている；
（ｖ）任意の基がＲ１またはＲ２に属する
のうちの１つであり、
ｎは、０〜４の範囲の原子数（０、１、２、３、４）を表し、Ｃ、ＮまたはＯであることができ、ここで、ｎがＮである場合、これは、ＮＨ、ＮＲ１またはＮＲ２であることができ；
Ｘは、水素、ＯＲ１またはＮＰであり、ここで、Ｐは、Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｓ−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＯＲ１およびＳ−Ｎ（Ｒ１）からなる群から選択され、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１およびＣＲ１Ｒ２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル基からなる群から選択され、これらはＣｉ〜Ｃ４直鎖状または分枝鎖状アルキル、最大ペルハロ置換されているＣ１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃｉ〜Ｃｉ４アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ−ｉ〜Ｃ−ｎジアルキルアミノ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｚは、水素；Ｃ１からＣ１４直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル；アルケニル、フェニル；ベンジル、１〜５置換ベンジル、ＣｉからＣ３アルキル−フェニル｛ここで、アルキル部分は、最大ペルハロまでハロゲンで必要に応じて置換されている｝；最大ペルハロ置換されているＣｉからＣ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル；−（ＣＨ２）ｑ−Ｋ｛ここで、Ｋは、酸素、窒素および硫黄から選択される１から４個の原子を含有し、飽和、部分飽和もしくは芳香族である、５もしくは６員の単環式ヘテロ環式環、または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８から１０員の二環式ヘテロアリールであり、前記アルキル部分は、最大ペルハロまでハロゲンで必要に応じて置換されており、変数ｑは、０から４までの範囲の整数である｝からなる群から選択され；
Ｂは、（ｉ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｓ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＯＲ１、Ｓ−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＯ（Ｂ）、Ｓ（Ｂ）であり；ここで、ペルハロ置換されているＣ１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル以外の各Ｒ１〜Ｒ２は、Ｃ−１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル、最大ペルハロ置換されているＣ１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｃ １〜６ −アルキル、Ｃ ２〜６ −アルケニル；Ｃ １〜３ −アルコキシ−Ｃ １〜６ −アルキル−；Ｃ １〜３ −アルコキシ−Ｃ ２〜６ −アルケニル−；アリール−Ｃ ０〜６ −アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ ０〜６ −アルキル−；ヘテロシクリル−Ｃ ０〜６ −アルキル−；シクロアルキル−Ｃ ０〜６ −アルキル−；−−−Ｃ １〜６ −アルキル−ＣＯＯＣ １〜６ −アルキル；−−−−Ｃ ２〜６ −アルキル−アリールオキシ；Ｃ １〜６ −アルキル−ヘテロアリール；Ｃ １〜６ −アルキル−ヘテロシクリル；Ｃ １〜６ −アルキル−シクロアルキル；Ｃ １〜６ −アルキル−アリール；ＣＯＲ ４ 、｛ここで、Ｒ ４ は、Ｃ １〜６ −アルキル；Ｃ ２〜６ −アルケニル；Ｃ １〜６ −アルコキシ；Ｃ １〜３ −アルコキシ−Ｃ １〜６ −アルキル−；Ｃ １〜３ −アルコキシ−Ｃ ２〜６ −アルケニル−；アリール−Ｃ ０〜６ −アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ ０〜６ −アルキル−；ヘテロシクリル−Ｃ ０〜６ −アルキル−；シクロアルキル−Ｃ ０〜６ −アルキル−；−Ｃ １〜６ −アルキル−ＣＯＯＣ １〜６ −アルキル；ＮＨ ２ ；−ＮＨＣ １〜６ −アルキル；−Ｎ（Ｃ １〜６ −アルキル） ２ ；−Ｃ ０〜６ −アルキル−アリールオキシから選択される｝である、化合物。
（項目２）
ＤＵＢ阻害剤またはプロテアソーム受容体阻害剤のいずれかとして、プロテアソームタンパク質と結合する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が、式
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
哺乳動物に、有効量の項目１に記載の化合物を投与することによって、前記哺乳動物におけるプロテアソームを阻害する方法。
（項目４）
哺乳動物に、治療有効用量の項目１に記載の化合物を投与することによって、前記哺乳動物における疾患を処置するまたは方法。
（項目５）
前記哺乳動物が、ヒトまたはイヌまたはネコである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記疾患が、がんまたは糖尿病または神経障害の一種である、項目４に記載の方法。
（項目７）
項目１に記載の化合物が、単独で、または少なくとも１つの他の治療剤もしくは放射線と組み合わせて、投与される、項目４に記載の方法。

Claims (8)

  1. 式ＩまたはＩＩまたはＩＩＩまたはＩＶのいずれかの構造を有する化合物であって、
    式中、
    Ａの各対は、
    （ｉ）Ｒ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル；
    （ｉｉ）Ｒ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなるものから選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されているナフチル；
    （ｉｉｉ）Ｒ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員の単環式ヘテロアリール基；ならびに
    （ｉｖ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する８から１０員の二環式ヘテロアリル基；第２の環は、３から４個の炭素原子を使用して第１の環と縮合しており、前記二環式ヘテロアリール基は、Ｒ１、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている；
    （ｖ）任意の基がＲ１またはＲ２に属する
    のうちの１つであり、
    ｎは、０〜４の範囲の原子数（０、１、２、３、４）を表し、Ｃ、ＮまたはＯであることができ、ここで、ｎがＮである場合、これは、ＮＨ、ＮＲ１またはＮＲ２であることができ；
    Ｘは、水素、ＯＲ１またはＮＰであり、ここで、Ｐは、Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｓ−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＯＲ１およびＳ−Ｎ（Ｒ１）からなる群から選択され、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１およびＣＲ１Ｒ２からなる群から選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノおよびＣ１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル基からなる群から選択され、これらはＣｉ〜Ｃ４直鎖状または分枝鎖状アルキル、最大ペルハロ置換されているＣ１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃｉ〜Ｃｉ４アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキルアミノ、Ｃ−ｉ〜Ｃ−ｎジアルキルアミノ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｚは、水素；Ｃ１からＣ１４直鎖状、分枝鎖状または環式アルキル；アルケニル、フェニル；ベンジル、１〜５置換ベンジル、ＣｉからＣ３アルキル−フェニル｛ここで、アルキル部分は、最大ペルハロまでハロゲンで必要に応じて置換されている｝；最大ペルハロ置換されているＣｉからＣ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル；−（ＣＨ２）ｑ−Ｋ｛ここで、Ｋは、酸素、窒素および硫黄から選択される１から４個の原子を含有し、飽和、部分飽和もしくは芳香族である、５もしくは６員の単環式ヘテロ環式環、または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８から１０員の二環式ヘテロアリールであり、前記アルキル部分は、最大ペルハロまでハロゲンで必要に応じて置換されており、変数ｑは、０から４までの範囲の整数である｝からなる群から選択され；
    Ｂは、（ｉ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｓ−Ｎ（Ｒ）ＣＯＯＲ１、Ｓ−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＯ（Ｂ）、Ｓ（Ｂ）であり；ここで、ペルハロ置換されているＣ１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル以外の各Ｒ１〜Ｒ２は、Ｃ−１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル、最大ペルハロ置換されているＣ１〜Ｃ１４直鎖状または分枝鎖状アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル；Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル−；Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ２〜６−アルケニル−；アリール−Ｃ０〜６−アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ０〜６−アルキル−；ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルキル−；シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルキル−；−−−Ｃ１〜６−アルキル−ＣＯＯＣ１〜６−アルキル；−−−−Ｃ２〜６−アルキル−アリールオキシ；Ｃ１〜６−アルキル−ヘテロアリール；Ｃ１〜６−アルキル−ヘテロシクリル；Ｃ１〜６−アルキル−シクロアルキル；Ｃ１〜６−アルキル−アリール；ＣＯＲ４、｛ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ２〜６−アルケニル；Ｃ１〜６−アルコキシ；Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルキル−；Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ２〜６−アルケニル−；アリール−Ｃ０〜６−アルキル−；ヘテロアリール−Ｃ０〜６−アルキル−；ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルキル−；シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルキル−；−Ｃ１〜６−アルキル−ＣＯＯＣ１〜６−アルキル；ＮＨ２；−ＮＨＣ１〜６−アルキル；−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；−Ｃ０〜６−アルキル−アリールオキシから選択される｝である、化合物。
  2. ＤＵＢ阻害剤またはプロテアソーム受容体阻害剤のいずれかとして、プロテアソームタンパク質と結合する、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することによって、前記哺乳動物におけるプロテアソームを阻害する方法。
  5. 哺乳動物に、治療有効用量の請求項１に記載の化合物を投与することによって、前記哺乳動物における疾患を処置するまたは方法。
  6. 前記哺乳動物が、ヒトまたはイヌまたはネコである、請求項４に記載の方法。
  7. 前記疾患が、がんまたは糖尿病または神経障害の一種である、請求項４に記載の方法。
  8. 請求項１に記載の化合物が、単独で、または少なくとも１つの他の治療剤もしくは放射線と組み合わせて、投与される、請求項４に記載の方法。
JP2019562219A 2017-01-30 2018-01-30 がん、糖尿病および神経障害の処置のための新規スピロおよび環式ビス−ベンジリジンプロテアソーム阻害剤 Withdrawn JP2020506230A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023004636A JP2023033425A (ja) 2017-01-30 2023-01-16 がん、糖尿病および神経障害の処置のための新規スピロおよび環式ビス－ベンジリジンプロテアソーム阻害剤

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762451920P 2017-01-30 2017-01-30
US62/451,920 2017-01-30
PCT/US2018/015826 WO2018140907A1 (en) 2017-01-30 2018-01-30 Novel spiro and cyclic bis-benzylidine proteasome inhibitor for the treatment of cancer, diabetes and neurological disorders

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023004636A Division JP2023033425A (ja) 2017-01-30 2023-01-16 がん、糖尿病および神経障害の処置のための新規スピロおよび環式ビス－ベンジリジンプロテアソーム阻害剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2020506230A true JP2020506230A (ja) 2020-02-27

Family

ID=62979028

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019562219A Withdrawn JP2020506230A (ja) 2017-01-30 2018-01-30 がん、糖尿病および神経障害の処置のための新規スピロおよび環式ビス−ベンジリジンプロテアソーム阻害剤
JP2023004636A Pending JP2023033425A (ja) 2017-01-30 2023-01-16 がん、糖尿病および神経障害の処置のための新規スピロおよび環式ビス－ベンジリジンプロテアソーム阻害剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023004636A Pending JP2023033425A (ja) 2017-01-30 2023-01-16 がん、糖尿病および神経障害の処置のための新規スピロおよび環式ビス－ベンジリジンプロテアソーム阻害剤

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10947199B2 (ja)
EP (1) EP3573616A4 (ja)
JP (2) JP2020506230A (ja)
KR (1) KR102636859B1 (ja)
CN (1) CN110831595A (ja)
AU (1) AU2018212994B2 (ja)
CA (1) CA3061703A1 (ja)
SG (1) SG11201907844TA (ja)
WO (1) WO2018140907A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021030867A1 (en) * 2019-08-19 2021-02-25 Baker Heart and Diabetes Institute Method of modulating adiposity
WO2021072212A1 (en) * 2019-10-11 2021-04-15 Mayo Foundation For Medical Education And Research Proteasome inhibitors
WO2021236654A1 (en) * 2020-05-18 2021-11-25 The Johns Hopkins University Anti-cancer spirocyclic-guanidine compounds and uses thereof
KR102576102B1 (ko) * 2021-10-22 2023-09-11 한국생명공학연구원 Uch37 탐지용 프로브 및 이의 용도

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130079370A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Vivolux Ab Method for the Inhibition of Deubiquitinating Activity
JP2014526259A (ja) * 2011-09-16 2014-10-06 ヴィヴォルックス アーベー プロテアソーム脱ユビキチン化阻害剤スクリーニング
JP2014530852A (ja) * 2011-10-19 2014-11-20 ヴィヴォルックス アーベー 脱ユビキチン活性の阻害方法
US20160106725A1 (en) * 2013-05-08 2016-04-21 The Johns Hopkins University Novel bis-Benzylidine Piperidone Proteasome Inhibitor with Anticancer Activity

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106674112A (zh) * 2016-12-15 2017-05-17 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种7‑氮杂螺环‑[3,5]‑壬烷‑2‑醇及其盐酸盐化合物的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014526259A (ja) * 2011-09-16 2014-10-06 ヴィヴォルックス アーベー プロテアソーム脱ユビキチン化阻害剤スクリーニング
US20130079370A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Vivolux Ab Method for the Inhibition of Deubiquitinating Activity
JP2014530852A (ja) * 2011-10-19 2014-11-20 ヴィヴォルックス アーベー 脱ユビキチン活性の阻害方法
US20160106725A1 (en) * 2013-05-08 2016-04-21 The Johns Hopkins University Novel bis-Benzylidine Piperidone Proteasome Inhibitor with Anticancer Activity

Also Published As

Publication number Publication date
EP3573616A1 (en) 2019-12-04
WO2018140907A1 (en) 2018-08-02
US10947199B2 (en) 2021-03-16
JP2023033425A (ja) 2023-03-10
US20190365726A1 (en) 2019-12-05
KR102636859B1 (ko) 2024-02-14
AU2018212994A1 (en) 2019-09-19
CA3061703A1 (en) 2018-08-02
AU2018212994B2 (en) 2022-03-24
KR20190123270A (ko) 2019-10-31
EP3573616A4 (en) 2021-02-17
CN110831595A (zh) 2020-02-21
SG11201907844TA (en) 2019-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fletcher et al. Small-molecule inhibitors of the Myc oncoprotein
Valdés-Rives et al. Apoptotic signaling pathways in glioblastoma and therapeutic implications
JP2023033425A (ja) がん、糖尿病および神経障害の処置のための新規スピロおよび環式ビス－ベンジリジンプロテアソーム阻害剤
Dubey et al. Suppression of tumor growth by designed dimeric epidithiodiketopiperazine targeting hypoxia-inducible transcription factor complex
Jahani-Asl et al. iNOS: a potential therapeutic target for malignant glioma
Rangwala et al. HDAC inhibitors for the treatment of cutaneous T-cell lymphomas
Block et al. Direct inhibition of hypoxia-inducible transcription factor complex with designed dimeric epidithiodiketopiperazine
Li et al. The JNK signaling pathway plays a key role in methuosis (non-apoptotic cell death) induced by MOMIPP in glioblastoma
KR20170052558A (ko) 림프종 치료를 위한 ｅｚｈ2 억제제
JP2015506376A (ja) Ｃｄｋ８／ｃｄｋ１９選択的阻害剤、ならびに癌のための抗転移および化学防御の方法におけるそれらの使用
US10463649B2 (en) Inhibitors of Mc1-1 as drugs to overcome resistance to BRAF inhibitors and MEK inhibitors
WO2012100223A1 (en) Synthetic lethal targeting of glucose transport
Shi et al. Ubiquitin-specific protease 11 promotes partial epithelial-to-mesenchymal transition by deubiquitinating the epidermal growth factor receptor during kidney fibrosis
Huang et al. Reposition of the fungicide ciclopirox for cancer treatment
Khodakarami et al. The molecular biology and therapeutic potential of Nrf2 in leukemia
Jiang et al. Chaetocin: A review of its anticancer potentials and mechanisms
Wang et al. YC-1 [3-(5′-Hydroxymethyl-2′-furyl)-1-benzyl Indazole] exhibits a novel antiproliferative effect and arrests the cell cycle in G0-G1 in human hepatocellular carcinoma cells
CN108309982B (zh) 3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物的用途
EP2996692B1 (en) Means and methods for treating cancer
US10774063B2 (en) Materials and method for inhibiting replication protein A and uses thereof
CN102526057A (zh) 作为pgk1激活剂的喹唑啉衍生物
Ueno et al. Antitumor effect of a novel phenanthroindolizidine alkaloid derivative through inhibition of protein synthesis
WO2013138951A1 (zh) 喹唑啉衍生物及其作为细胞凋亡抑制剂的用途
Choudhury et al. Targeting pulmonary fibrosis by SLC1A5-dependent glutamine transport blockade
WO2010075372A9 (en) Inhibitors of mre11, rad50 and/or nbs1

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190927

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210129

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20211223

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220113

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220412

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220610

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20220915

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230116

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20230116

C11 Written invitation by the commissioner to file amendments

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11

Effective date: 20230125

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20230313

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20230314

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20230331

C211 Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211

Effective date: 20230404

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20230412