JP2020500164A - テルリプレシン組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
生物学的障壁を横切って目的の物質を効率的に移動させることを可能にする技術は、バイオテクノロジー分野および医学分野において非常に興味深い技術である。例えば、かかる技術を、密着結合によって制御される生物学的障壁(すなわち、粘膜上皮(腸上皮および呼吸上皮が含まれる)および血管内皮(血液脳関門、鼻の膜、角膜および他の眼の膜、ならびに尿生殖器の膜が含まれる))を横切る種々の異なる物質の輸送のために使用することができる。特に、より侵襲的な投与手段の使用を回避し、それ故に患者の利便性およびコンプライアンスを改善するための治療薬の経口送達に大きな関心が寄せられている。
テルリプレシンを含む一定の経口用組成物、テルリプレシンを含む経口投薬形態、および、例えば、神経原性起立性低血圧、門脈圧亢進症(例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤)、または腹水症(例えば、肝硬変に関連する腹水症)を処置するための関連する使用方法を本明細書中に記載する。
低血圧症(例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症)、門脈圧亢進症(例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤)、または腹水症を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量(例えば、少なくとも5mg(例えば、5、7、10、15、17、20、25、30mg))のテルリプレシンを1日に1、2、3、または4回投与し、それにより前述の被験体を処置する、投与する工程を含む方法を本明細書中に提供する。
神経原性起立性低血圧
神経原性起立性低血圧(nOH)は、既存の神経疾患(例えば、慢性または不可逆性の神経学的容態)を有するヒトで生じる起立性低血圧の亜型である。いくつかの実施形態では、神経疾患は、パーキンソン病または多系統萎縮症(MSA)または純粋自律神経不全である。起立性(***性)低血圧症は、起立してから最初の3分間の(例えば、少なくとも20mmHgの)収縮期血圧の低下または(例えば、少なくとも10mmHgの)拡張期血圧の低下をいう。神経原性起立性低血圧は、不随意性の身体活動(例えば、血圧を正常に維持することなど)を調節する神経系部分である自律神経系の機能不全に原因し得る。症状には、眩暈、意識もうろう状態、失神(意識消失)、疲労、視界不良、脱力感、集中困難、頭頸部の痛みが含まれる。転帰には、転倒の結果としての傷害(歯の損傷、骨折など)、さらに死亡が含まれる。現在の薬理学的処置には、フルドロコルチゾンおよび/またはミドドリン、および/またはピリドスチグミンおよび/またはドロキシドパおよび/またはエリスロポエチンが含まれる;Lanierら(2011)American Family Physician,84(5),527−536;およびEditorial(1998)J.Neurol.Neurosurg Psychiatry 65:285−289。開発段階にある薬物には、ノルセラ−ノルエピネフリンプロドラッグ−(2014−Lundbeck/Chelsea)およびTD−9855−ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込みインヒビター−(P1/2−Theravance)が含まれる。
食後性低血圧症は、一般に、食事摂取後2時間以内に認められる20mmHgまたはそれを超える収縮期血圧の減少と定義される。食後性低血圧症は、高齢患者、特に、長期間の在宅ケアで生活している高齢患者で非常に一般的である。食後性低血圧症を有する患者は、症候性低血圧症、失神(意識消失)、および転倒を生じ得る。Lisk,R.(April 2010)Postprandial hypotension in www.gerimed.co.uk,Cardiology 203−206;Lubartら(Sept 2006)Journal of the American Geriatrics Society,Vol.54,Issue 9,pages 1377−1381,Postprandial Hypotension in Long−Term Care Elderly Patients on Enteral Feeding;およびTrahairら(et el)(2014)JAMDA 15,394−409,Postprandial Hypotension:A Systematic Reviewを参照のこと。静脈内バソプレシンを使用したホルモン処置(Hakusuiら(1991)Neurology 41(5),712−715を参照のこと)は有効であることが公知であるが、この処置は、家庭での使用には不適切である。
門脈圧亢進症または門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤(または他の静脈瘤)は、(例えば、肝臓疾患に起因する肝臓組織内での重症肝臓瘢痕(硬変)によって)肝臓への血流が遮断された場合に生じ得る;結果として、最も一般的には下部食道中の静脈(静脈瘤)が破裂して出血する。したがって、食道静脈瘤は、門脈における高血圧の直接的な結果である。症状には、嘔吐および可視性の相当量の吐血;胃痛;黒色便、タール状便、または血便;意識もうろう状態;意識喪失;肝臓疾患の兆候(例えば、皮膚および眼の黄色変化;容易な出血または紫斑;腹部の体液蓄積)が含まれる。食道静脈瘤は門脈圧亢進症の結果として生じる最も一般的な静脈瘤であるが、静脈瘤は、胃、直腸、または臍帯部にも生じ得る。
腹水症は、進行性肝硬変、心不全、および癌(悪性腹水)などの疾患の頻繁かつ生命を脅かす合併症であり、診断後2年以内の死亡率は40%と予想されている。今日まで、米国FDAは、腹水症を特異的に処置するいかなる治療薬も承認してこなかったが、数種の薬物(例えば、利尿薬)が適応外で使用されており、その有効性は限定的および一過性である。硬変腹水症のためのファーストライン利尿薬治療は、スピロノラクトン(アルダクトン)の使用であり、スピロノラクトンおよびフロセミド(ラシックス)を組み合わせて使用することが好ましい。研究により、1型肝腎症候群(HRS)患者においてテルリプレシンを単独および/またはアルブミンと組み合わせて静脈内(IV)ボーラス注射として4時間毎に投与した場合または静脈内注入として投与した場合に有効性が示されている;Angeli(2011)in Gerbes(ed)Ascites,Hyponatremia and Hepatorenal Syndrome:Progress in treatment Front Gastrointest Res.Basel,Karger vol 28,187−189;Annamalaiら(2016)World J Hepatol 2016 October 8;8(28):1182−1193;ISSN 1948−5182。
●利尿薬難治性腹水症−有効投薬量の利尿薬の使用を妨げる利尿薬誘導性合併症の発症に起因する、治療が無効な腹水症。
本発明の1つの実施形態は、疾患または障害を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量のテルリプレシンを前述の被験体に経口投与する工程を含み;前述の疾患または障害は、例えば、起立性低血圧、門脈圧亢進症、出血性静脈瘤(例えば、食道静脈瘤)、および腹水症(例えば、肝硬変に関連する腹水症)、ならびにその関連する症状および副作用であり得る方法に関する。本発明の別の実施形態は、被験体における疾患または障害の経口処置で用いるテルリプレシン組成物に関する。
被験体における低血圧症(例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症)、門脈圧亢進症(例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤)、または腹水症を処置する方法を本明細書中に記載する。いくつかの実施形態では、被験体は、神経学的容態を罹患している。いくつかの実施形態では、神経学的容態は、慢性または不可逆性である(例えば、容態は慢性および不可逆性である)。いくつかの実施形態では、被験体は、パーキンソン病または多系統萎縮症(MSA)を罹患している。いくつかの実施形態では、被験体は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を罹患している。いくつかの実施形態では、被験体は、肝腎症候群(HRS)(例えば、1型HRSまたは2型HRS)を罹患している。いくつかの実施形態では、被験体は癌を罹患している。いくつかの実施形態では、被験体は心不全を罹患している。
被験体における低血圧症(例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症)、門脈圧亢進症(例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤)、または腹水症を処置する方法であって、テルリプレシンを含む組成物を投与する工程を含む方法を本明細書中に記載する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、テルリプレシンを含む組成物の経口投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、経口投薬形態でテルリプレシンを含む(例えば、1、2、3、4、5、7、10、15、17、20、25、30、40、50mgのテルリプレシンを含む)組成物の投与を含む。
本明細書中に記載のように、本明細書中に記載の薬学的有効成分(例えば、本明細書中に記載の化合物、本明細書中に記載の治療薬)は、テルリプレシンまたはテルリプレシンの薬学的に許容され得る塩である。テルリプレシン(トリグリシルリジンバソプレシンとしても公知)は、ヒト神経ペプチドホルモンであるバソプレシンの合成アナログである。テルリプレシンは、リジン−バソプレシンのプロホルモン(トリグリシルリジンバソプレシンTGLVP)であり、例えば、Rittigら,Movement Disorders,1991,Vol.6(1),p21−28に記載されている。投与および循環への吸収後、グリシル残基は内皮ペプチダーゼによってプロホルモンから切断され、それにより、リジン−バソプレシンを延長放出させる。したがって、テルリプレシン自体が弱い内因性の血管収縮活性を有するが、内皮エンドペプチダーゼによって完全に活性なリジンバソプレシン(LVP)に変換される。テルリプレシンは、その商品名であるテリプレスおよびグリプレッシンとしても公知である。テルリプレシンの分子量は1227.37g/molであり、以下の式で示される:
本明細書中に記載の薬学的組成物は、実質的に疎水性の媒質と密接に接触しているか、関連付けられているテルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩を含む。例えば、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸またはその誘導体を、実質的に疎水性の媒質でコーティングするか、懸濁するか、噴霧するか、浸漬させて懸濁液を形成することができる。本発明の組成物は乳濁液ではない。組成物は油性懸濁液であり、組成物中の水分量は非常に低い(通常、1%またはそれ未満または0.5%またはそれ未満)。
本明細書中に記載の組成物は、固体形態の中鎖脂肪酸の塩またはその誘導体を含む。例えば、中鎖脂肪酸の塩は、粒子の形態(固体粒子など)である。いくつかの実施形態では、粒子を、顆粒化された粒子として特徴づけることができる。少なくともいくつかの実施形態では、固体形態は、一般に、噴霧乾燥または蒸発プロセスから得ることができる。好ましい実施形態では、中鎖脂肪酸の塩は、テルリプレシンと同一の粒子中に存在する。例えば、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸の塩を、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸の塩の両方を含む水溶液などの溶液を最初に調製すること、および前述の溶液を同時に凍結乾燥させてテルリプレシンおよび中鎖脂肪酸の塩の両方(および他の成分)を含む固体形態または粒子を得ることによって共に調製することができる。上記のように、得られた固体粒子を疎水性媒質と関連付ける。例えば、固体粒子を、疎水性媒質に懸濁または浸漬することができる。
一定の実施形態では、本発明の組成物は、疎水性媒質と固体形態との混合物を含む懸濁液を含み、ここで、固体形態は、治療有効量のテルリプレシン、少なくとも1つの中鎖脂肪酸の塩、およびマトリックス形成ポリマーを含み、ここで、マトリックス形成ポリマーは、組成物中に3重量%またはそれを超える量で存在する。一定の実施形態では、組成物は、疎水性媒質と固体形態との混合物から本質的になる懸濁液を含み、ここで、固体形態は、治療有効量のテルリプレシン、少なくとも1つの中鎖脂肪酸の塩、およびマトリックス形成ポリマーを含み、ここで、マトリックス形成ポリマーは、組成物中に、3重量%またはそれを超える量で存在する。特定の実施形態では、マトリックス形成ポリマーは、BASFから種々の分子量で入手することができるデキストランまたはポリビニルピロリドンポリマー(PVP)である。特定の実施形態では、ポリビニルピロリドンは、組成物中に、約2重量%〜約20重量%の量で、好ましくは約3重量%〜約18重量%の量で、より好ましくは約5重量%〜約15重量%の量で、最も好ましくは約10重量%の量で存在する。一定の特定の実施形態では、ポリビニルピロリドンはPVP−12であり、そして/または分子量は約3000である。他のマトリックス形成ポリマーは、本発明の組成物と類似の効果を有する;このようなマトリックス形成ポリマーには、イオン性ポリサッカリド(例えば、アルギン酸およびアルギン酸塩)または中性ポリサッカリド(例えば、デキストランおよびHPMC)、ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸誘導体および高分子量有機アルコール(例えば、ポリビニルアルコール)が含まれる。
本発明の実施形態では、上記の化合物(テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩が含まれる)を水性媒質に可溶化し、次いで、乾燥させて粉末を生成する。乾燥プロセスを、例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥または顆粒化によって行うことができる。得られた粉末を「親水性画分」と名付ける。親水性画分中、水は、通常、6%未満または3%未満または約2%またはそれ未満の量で存在する。
油:上記のように、本明細書中に記載の発明の組成物では、テルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩は、疎水性媒質と密接に接触しているか、関連付けられている。例えば、一方または両方を、疎水性媒質でコーティングするか、懸濁するか、浸漬するか、そうでなければ関連付けることができる。適切な疎水性媒質は、例えば、脂肪族、乾式、または芳香族の分子を含み得る。適切な脂肪族疎水性媒質の例には、鉱油、脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、エーテル、エステル、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。適切な脂肪酸の例は、オクタン酸、デカン酸、およびドデカン酸であり、また、C7およびC9脂肪酸、酸性の二価酸(セバシン酸およびスベリン酸など)、ならびにその誘導体である。トリグリセリドの例には、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、および短鎖トリグリセリドが含まれるが、これらに限定されない。例えば、長鎖トリグリセリドは、ヒマシ油またはココナッツ油またはオリーブ油であり得、短鎖トリグリセリドはグリセリルトリブチラートであり得、中鎖トリグリセリドはグリセリルトリカプリラートであり得る。モノグリセリドは、界面活性剤と見なされ、以下に記載している。例示的なエステルには、エチルイソバレラートおよびブチルアセタートが含まれる。適切な環状疎水性媒質の例には、テルペノイド、コレステロール、コレステロール誘導体(例えば、コレステロールスルファート)、および脂肪酸のコレステロールエステルが含まれるが、これらに限定されない。芳香族疎水性媒質の非限定的な例には、安息香酸ベンジルが含まれる。
本明細書中に記載の本発明の組成物は、表面活性剤をさらに含むことができる。例えば、表面活性剤は上記の疎水性媒質の成分であり得、そして/または表面活性剤は、上記の固体形態(例えば、テルリプレシンを含む固体形態または粒子)の成分であり得る。
本明細書中に記載の組成物の生成方法も本発明に含まれる。したがって、本発明の1つの実施形態は、薬学的組成物を生成するプロセスであって、治療有効量のテルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩(上記)を含む水溶性組成物を調製する工程、水溶性組成物を乾燥させて固体粉末を得る、乾燥させる工程、および固体粉末を疎水性媒質に懸濁して固体形態のテルリプレシンおよび中鎖脂肪酸塩を含む懸濁液を得、それにより薬学的組成物を生成する、懸濁する工程を含み、前述の薬学的組成物が10重量%またはそれを超える中鎖脂肪酸塩を含むプロセスである。
経口投薬形態は、必要に応じて、有効成分を含む1つまたは複数の単位投薬形態を含むことができるFDA承認キットなどのパックまたはディスペンサーデバイス中に提供することができる。パックは、例えば、金属またはプラスチックの箔(ブリスター包装など)を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための説明書を添付することができる。パックまたはディスペンサーは、医薬類の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に付随する通知を添付することもでき、この通知は、組成物の形態またはヒトもしくは動物への投与の機関による承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベルまたは承認された添付文書による通知であり得る。
本明細書中で使用する場合、用語「薬理学的有効量または治療有効量」は、研究者または臨床医によって探求される組織、系、動物、またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発し、そして/または処置される容態の進行を停止させるか低下させ、そうでなければ、本明細書中に記載の容態(例えば、低血圧症(例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症);門脈圧亢進症(例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤)、または腹水症(例えば、肝硬変に関連する腹水症))を完全にまたは部分的に治癒するか、一過性に作用し、または本明細書中に記載の容態の発症を防止するであろう薬物または医薬品(例えば、テルリプレシン)の量を意味する。
実施例1.イヌにおけるテルリプレシンの生物学的利用能
テルリプレシン(商品名グリプレッシン、Ferring)を、静脈内(IV)投与を介して6匹のイヌの群に投与し、以下の独自処方のテルリプレシン(BCN Peptides)(表1)を腸溶カプセルとして経口投与を介して6匹のイヌの別の群に投与した。IV投薬量は0.2mg/イヌであり、この投薬量は、ヒトにおける治療投薬量に類似している。経口投薬量は20mgであり、BA約1%を想定して選択した。テルリプレシンおよび活性代謝産物リジンバソプレシンの両方の濃度を、時間の関数として示す。活性代謝産物リジン−バソプレシンの薬物動態学的パラメータを、テルリプレシンと同様に決定した。各グリプレッシンアンプルは、1mgのテルリプレシンアセタートを含み、この量は0.85mgのテルリプレシン基剤と等価である。この研究における全ての用量を、テルリプレシン基剤に基づいて示す。
以下のように所定の時点で採血した。
経口カプセル:服薬前、服薬から0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5.5、6.5、7.5、9、および12時間後。
神経原性起立性低血圧患者を、標準的ケアに加えて、経口テルリプレシン(例えば、1日100mgまでを1日2回投与する)またはプラセボで処置するために無作為に割り付ける。患者は、研究開始の少なくとも2時間前に絶食しなければならない。テルリプレシンまたはプラセボの経口投与の前後に、血圧および心拍数を仰臥位で測定する。仰臥位で40分後、患者の頭部を45°まで20分間傾け、その時点で血圧および心拍数を再度測定する。
ベースラインにわたる血圧の変化。
傾斜位置での眩暈、意識もうろう状態、失神(意識消失)、疲労、視界不良、脱力感の測定。
腹水症(例えば、肝臓疾患(肝硬変(例えば、1型または2型のHRSを持たない肝硬変)など)、肝腎症候群(HRS)(例えば、1型または2型のHRS)、心疾患(例えば、心不全)に関連する腹水症、または悪性腹水)を有すると確認された患者に、例えば、1日100mgまでのテルリプレシンを、1日〜28日の範囲の処置にわたって1日2回経口投与する。患者は、食事の少なくとも1時間前または食事から少なくとも2時間後に薬物を摂取しなければならない。
処置前の28日間と比較した腹水症の重症度および腹水の蓄積の減少。この方法は、処置開始前の28日間と比較して、28日間にわたって腹水の除去に必要な穿刺手順数が減少することも予想され、患者によっては穿刺を全く回避することができる。さらに、経口テルリプレシン治療開始後に抜き取った腹水の平均量は、処置開始前より有意に減少すると予想される。
処置開始前の28日間と比較した(重篤な副作用を伴わずに安全に達成される)患者の健康状態の改善。
この臨床試験の目的は、食道静脈瘤の再出血の防止および生存率の改善におけるβ遮断薬(例えば、プロプラノロール)対経口テルリプレシンの有効性を研究することである。
食道静脈瘤からの再出血または死亡(時間枠:1年間)。
食道静脈瘤のサイズの増加または減少、新規の食道静脈瘤の出現、ならびに門脈圧亢進性胃症および合併症の出現または悪化(時間枠:1年間)。
食後性低血圧症患者を、2群(経口テルリプレシン(例えば、100mgまでを食事試験の1時間前に絶食患者に投与)で処置する群およびプラセボで処置する他の群)に無作為化し、第3の群は、標準的なケアを受けた患者を含み得る。
●心拍数(時間枠:食事試験中継続して測定する;約4時間)。
●血圧(時間枠:食事試験の1時間前および食事試験中継続して測定(およそ4時間))。
●中大脳動脈血流速度(時間枠:食事試験中に継続して測定する(およそ4時間))。
●血清グルコース(時間枠:食事試験の1時間前および食事試験中15分毎)。
●血清インスリン(時間枠:食事試験中15分毎(およそ4時間))。
●血清ペプチド:GIP(胃抑制ポリペプチド)およびGLP−1(グルカゴン様ペプチド)(時間枠:食事試験中15分毎(およそ4時間))。
●カテコールアミン(時間枠:食事試験中継続して測定する(およそ4時間))。
食事前測定および食事後測定の間の血圧の変化ならびにテルリプレシンと他の2群との間の変化の差(改善)。
食後性眩暈、意識もうろう状態、失神(意識消失)、疲労、視界不良、および脱力感の測定。
Claims (60)
- 低血圧症(例えば、起立性低血圧、食後性低血圧症)、門脈圧亢進症(例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤)、および腹水症(例えば、肝硬変に関連する腹水症)から選択される容態を罹患している被験体を処置する方法であって、治療有効量のテルリプレシンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤またはカプセルとして構成された薬学的組成物を経口投与し、それにより、前記被験体を処置する、経口投与する工程を含み、ここで、前記容態が門脈圧亢進症(例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤)である場合、前記錠剤またはカプセルが、5〜30mgのテルリプレシンを含み、1日に1〜4回投与される、方法。
- 前記錠剤またはカプセルを1日に1、2、3または4回投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記錠剤またはカプセルを1日に1、2、または3回投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記錠剤またはカプセルを1日に2回投与する、請求項1に記載の方法。
- 複数の錠剤またはカプセルを1日に2回投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記錠剤またはカプセルを1日に3回投与する、請求項1に記載の方法。
- 複数の錠剤またはカプセルを1日に3回投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記錠剤またはカプセルが、5〜30mg(例えば、少なくとも5mg(例えば、5、7、10、15、17、20、25、30mg))のテルリプレシンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記錠剤またはカプセルが、約10〜約30mgのテルリプレシン(例えば、約15〜約25mg、約18〜約22mgのテルリプレシン)またはその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記錠剤またはカプセルが15〜25mgのテルリプレシンを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記錠剤またはカプセルが18〜22mgのテルリプレシンを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記錠剤またはカプセルが20mgのテルリプレシンを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験体に、1日に5〜100mgのテルリプレシン(例えば、1日に20〜100mgのテルリプレシン、1日に40〜100mgのテルリプレシン、1日に60〜100mgのテルリプレシン、例えば、1日に80mgのテルリプレシン)を投与する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験体に、1日に少なくとも10、20、30、40、50、60mgのテルリプレシンを投与する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記テルリプレシンを約1日間〜約12ヶ月間投与する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記テルリプレシンの用量を約1日〜約12ヶ月にわたって漸増する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 他の投与形態(例えば、静脈内投与)によってテルリプレシンを投与する方法と比較して副作用が低下する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 他の投与形態(例えば、静脈内投与)によってテルリプレシンを投与する方法と比較して、より良好な患者のコンプライアンス(例えば、本明細書中に記載の被験体によるコンプライアンス)を提供する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記容態が低血圧症である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記低血圧症が神経原性起立性低血圧である、請求項19に記載の方法。
- 前記低血圧症が食後性低血圧症である、請求項19に記載の方法。
- 前記容態が門脈圧亢進症(例えば、門脈圧亢進症に関連する出血性食道静脈瘤)である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記容態が腹水症(例えば、肝硬変に関連する腹水症)である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 経口テルリプレシンを治療有効量のフルドロコルチゾンと組み合わせて投与する、請求項20に記載の方法。
- 経口テルリプレシンを、治療有効量のフルドロコルチゾンおよび/もしくはミドドリン、および/もしくはピリドスチグミンおよび/もしくはドロキシドパおよび/もしくはエリスロポエチンならびに/またはノルセラおよび/もしくはTD−9855と組み合わせて、任意選択的に、大量の水と組み合わせて投与する、請求項20に記載の方法。
- 経口テルリプレシンを、治療有効量のグアールガム、アカバロセ、もしくはミドドリンならびに/またはノルセラおよび/もしくはTD−9855のうちの少なくとも1つと組み合わせて、任意選択的に、大量の水と組み合わせて投与する、請求項21に記載の方法。
- 前記テルリプレシンを、治療有効量の少なくとも1つの肝線維症剤および/または少なくとも1つのβ遮断薬と組み合わせて投与する、請求項22に記載の方法。
- 前記腹水症を罹患している被験体の処置が、穿刺手順の前、間、または後に腹水の体積を低下させることを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記腹水症を罹患している被験体の処置が前記被験体における腎機能の改善を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記改善が血清クレアチニン濃度の低下を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記改善が血漿ナトリウム濃度の増加を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記改善が尿中ナトリウム***の増加を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記改善が血清尿素濃度の減少を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記腹水症を罹患している被験体の処置が、前記被験体における低ナトリウム血症を矯正することを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記被験体の容態が肝腎症候群(HRS)に進行していない、請求項23および28〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与を外来で行う、請求項23および28〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記テルリプレシンを利尿薬と組み合わせて投与する、請求項23および28〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記テルリプレシンをアルブミンと組み合わせて投与する、請求項23および28〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記テルリプレシンをβ遮断薬と組み合わせて投与する、請求項23および28〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記テルリプレシンをバソプレシンV2−受容体アンタゴニスト(バプタン)と組み合わせて投与する、請求項23および28〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 治療有効量のテルリプレシン、またはテルリプレシンの薬学的に許容され得る塩(例えば、少なくとも5mg(例えば、5、7、10、15、17、20、25、30mg))、またはテルリプレシンの薬学的に許容され得る塩を含む経口投薬形態。
- 前記形態が、約5、10、15、20、25、30、または50mgのテルリプレシンを含む、請求項41に記載の経口投薬形態。
- 前記形態が、5〜50mg(例えば、5〜40mg、5〜30mg、5〜25mg、15〜25mg、18〜22mg)のテルリプレシンを含む、請求項41に記載の経口投薬形態。
- 前記形態が少なくとも5mgのテルリプレシンを含む、請求項41に記載の経口投薬形態。
- 腸溶コーティングされている、請求項41〜44のいずれか1項に記載の経口投薬形態。
- カプセルである、請求項41〜44のいずれか1項に記載の経口投薬形態。
- 腸溶性コーティングされている、請求項46に記載のカプセル。
- 硬質ゲルカプセルまたは軟質ゲルカプセルである、請求項46または47に記載のカプセル。
- 錠剤である、請求項41〜44のいずれか1項に記載の経口投薬形態。
- 腸溶コーティングされている、請求項49に記載の錠剤。
- 治療有効量のフルドロコルチゾンおよび/もしくはミドドリン、および/もしくはピリドスチグミンおよび/もしくはドロキシドパおよび/もしくはエリスロポエチンならびに/またはノルセラおよび/もしくはTD−9855をさらに含む、請求項41〜50のいずれか1項に記載の経口投薬形態。
- 治療有効量の少なくとも1つのグアールガムもしくはアカバロセもしくはミドドリンならびに/またはノルセラおよび/もしくはTD−9855をさらに含む、請求項41〜50のいずれか1項に記載の経口投薬形態。
- 治療有効量の少なくとも1つの肝線維症剤および/または少なくとも1つのβ遮断薬をさらに含む、請求項41〜50のいずれか1項に記載の経口投薬形態。
- 治療有効量の少なくとも1つの利尿薬をさらに含む、請求項41〜50のいずれか1項に記載の経口投薬形態。
- 治療有効量の少なくとも1つのβ遮断薬をさらに含む、請求項41〜50のいずれか1
項に記載の経口投薬形態。 - 治療有効量の少なくとも1つのバソプレシンV2−受容体アンタゴニスト(バプタン)をさらに含む、請求項41〜50のいずれか1項に記載の経口投薬形態。
- 低血圧症(例えば、神経原性起立性低血圧または食後性低血圧症)を罹患している被験体を処置するための請求項41〜52のいずれか1項に記載の経口投薬形態。
- 門脈圧亢進症および/または静脈瘤出血を罹患している被験体を処置するための請求項41〜50および53のいずれか1項に記載の経口投薬形態。
- 腹水症を罹患している被験体を処置するための請求項41〜50および54〜56のいずれか1項に記載の経口投薬形態。
- 説明書および請求項41〜59のいずれか1項に記載の投薬形態を含むキット。
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CN114306250B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-07-14 | 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 | 一种醋酸特利加压素制剂及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040102362A1 (en) * | 2000-09-15 | 2004-05-27 | Didier Lebrec | Protocol for paracentesis |
US20110311621A1 (en) * | 2010-03-16 | 2011-12-22 | Paul Salama | Pharmaceutical compositions and methods of delvery |
JP2012502973A (ja) * | 2008-09-17 | 2012-02-02 | キアズマ インコーポレイテッド | 医薬組成物および関連する送達方法 |
WO2014165607A2 (en) * | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Stealth Peptides International, Inc. | Aromatic-cationic peptide formulations, compositions and methods of use |
WO2016065117A1 (en) * | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Ikaria Therapeutics Llc | Method of treating patients with hepatorenal syndrome type 1 |
Family Cites Families (9)
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US20040102362A1 (en) * | 2000-09-15 | 2004-05-27 | Didier Lebrec | Protocol for paracentesis |
JP2012502973A (ja) * | 2008-09-17 | 2012-02-02 | キアズマ インコーポレイテッド | 医薬組成物および関連する送達方法 |
US20110311621A1 (en) * | 2010-03-16 | 2011-12-22 | Paul Salama | Pharmaceutical compositions and methods of delvery |
WO2014165607A2 (en) * | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Stealth Peptides International, Inc. | Aromatic-cationic peptide formulations, compositions and methods of use |
WO2016065117A1 (en) * | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Ikaria Therapeutics Llc | Method of treating patients with hepatorenal syndrome type 1 |
Non-Patent Citations (2)
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---|
AM. J. GASTROENTEROL. (JUL 2016) VOL.111, ISSUE 7, P.1041-1042, JPN6022030412, ISSN: 0005002590 * |
J. CLIN. HEPATOL. (2015) VOL.31, NO.8, P.1287-1290, JPN6022030413, ISSN: 0005002591 * |
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