JP2020189871A - 小胞モノアミン輸送体2の重水素化ベンゾキノリン阻害剤の製剤薬物動態 - Google Patents
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Abstract
Description
アルファ(α)−HTBZおよびβ−HTBZは、それぞれ、モノ−O−デスメチル代謝物(9−O−デスメチル−HTBZおよび10−O−デスメチル−HTBZ)に代謝され、これらが、***のためにスルホン化および/またはグルクロン酸化によって共役される。β−HTBZに由来する9−O−デスメチル−β−HTBZ代謝物はまた、主要な循環代謝物である。CYP2D6は、主に、ヒトにおけるα−HTBZおよびβ−HTBZのO−脱メチル化に関与する。
同量の非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のAUCの少なくとも50%の増加、または
同量の非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、重水素化ジヒドロテトラベナジンの半減期の少なくとも50%の増加、のうちの少なくとも1つをもたらす、薬学的組成物が、本明細書に開示される。
重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量の半減期の少なくとも70%の増加、
をもたらす。
約2〜約18%のd6−テトラベナジン、
約70%〜約96%の1つ以上の希釈剤、
約1%〜約10%の水溶性結合剤、および
約0.5〜約2%の界面活性剤を含む、徐放薬学的製剤が、本明細書に開示される。
結合剤は、ポリビニルピロリドンであり、
界面活性剤は、ポリソルベートである。
約60%〜約70%のマンニトールまたはラクトース、
約15%〜約25%の微晶質セルロース、
約5%のポリビニルピロリドンK29/32、および
約1〜約2%のTween 80を含む。
約4%〜約9%のd6−テトラベナジン、
約60%〜約70%のマンニトールまたはラクトース、
約20%〜約25%の微晶質セルロース、
約5%のポリビニルピロリドンK29/32、および
約1.4%のTween 80を含む。
約70%〜約95%のd6−テトラベナジンの粒化物(d6−テトラベナジンは、粒化物の約1%〜約15%を構成する)
約5%〜約15%の1つ以上の希釈剤、
約5%〜約20%の持続放出ポリマー、および
約0.5%〜約2%の滑沢剤を含む。
約5%〜約15%の1つ以上の噴霧乾燥マンニトールまたは噴霧乾燥ラクトース、
約5%〜約20%の持続放出ポリマー、および
約0.5%〜約2%のステアリン酸マグネシウムを含む。
またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含み、式中、
R1〜R27は、独立して、水素および重水素からなる群から選択され、
R1〜R27のうちの少なくとも1つは、重水素である。
またはその塩を含み、式中、
R1〜R28は、独立して、水素および重水素からなる群から選択され、
R29は、水素、重水素、−C(O)O−アルキル、および−C(O)−C1−6アルキルからなる群、または生理学的条件下で切断可能な基から選択され、当該アルキルまたはC1−6アルキルは、−NH−C(NH)NH2、−CO2H、−CO2アルキル、−SH、−C(O)NH2、−NH2、フェニル、−OH、4−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、およびインドリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、いずれのR29置換基も、重水素でさらに任意に置換され、
R1〜R29のうちの少なくとも1つは、重水素であるか、または重水素を含有する。
本主題の発明の化合物は未加工の化学物質として投与することが可能であり得るが、それらを薬学的組成物として提示することも可能である。したがって、本明細書に開示されるある特定の化合物のうちの1つ以上、またはそれらの1つ以上の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、それらの1つ以上の薬学的に許容される担体および任意で1つ以上の他の治療成分とともに含む、薬学的組成物が、本明細書に開示される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技法、担体、および賦形剤のいずれも、適宜、かつ当該技術分野、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciencesにおいて理解されるように、使用することができる。本明細書に開示される薬学的組成物は、当該技術分野で既知の任意の方式で、例えば、従来的な混合、溶解、粉砕、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル封入、封入、または圧縮プロセスを用いて、製造することができる。薬学的組成物はまた、遅延放出剤形、徐放剤形、長期放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、制御放出剤形、加速および急速放出剤形、標的化放出剤形、プログラム放出剤形、ならびに胃内貯留剤形を含む、調節型放出剤形として製剤化され得る。これらの剤形は、当業者に既知の従来的な方法および技法に従って調製することができる(Remington:The Science and Practice of Pharmacy(上記)、Modified−Release Drug Deliver Technology,Rathbone et al.,Eds.,Drugs and the Pharmaceutical Science,Marcel Dekker,Inc.,New York,NY,2002;Vol.126を参照されたい)。
VMAT2媒介性障害を治療する方法であって、このような障害を有するか、またはそれを有する疑いのある対象に、本明細書に開示される化合物もしくは組成物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む方法が、本明細書に開示される。
本明細書に開示される化合物はまた、VMAT2媒介性障害の治療に有用な他の薬剤と組み合わせるか、または組み合わせて使用され得る。あるいは、単なる例として、本明細書に開示される化合物のうちの1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって強化され得る。(すなわち、それ自体で、アジュバントは、最小限の治療効果しか有さないが、他の治療剤と組み合わせることで、患者への全体的な治療効果が強化される)、
本明細書に開示される化合物は、当業者に既知の方法およびその日常的な修正によって、ならびに/またはUS 第20100130480号(段落[093]〜[0121])、US 第20120003330号(段落[0104]〜[0162])、WO 第2005077946号、WO 第2008/058261号、EP 第1716145号、Lee et al.,J.Med.Chem.,1996,(39),191−196、Kilbourn et al.,Chirality,1997,(9),59−62、Boldt et al.,Synth.Commun.,2009,(39),3574−3585;Rishel et al.,J.Org.Chem.,2009,(74),4001−4004、DaSilva et al.,Appl.Radiat.Isot.,1993,44(4),673−676、Popp et al.,J.Pharm.Sci.,1978,67(6),871−873、Ivanov et al.,Heterocycles 2001,55(8),1569−1572、US 第2,830,993号、US 第3,045,021号、WO 第2007130365号、WO 第2008058261号に記載されるもの(これらはその全体が本明細書に組み込まれる)、ならびにそこに引用される参考文献およびその日常的な修正に類似の手順に従って、調製することができる。
実施例1〜5、および本明細書に記載される他の実施例は、図1に記載の方法によって作製することができる。
15mgのd6−テトラベナジン胃内浸食性徐放剤(小型錠剤)(製剤A)
以下の表1は、15mgの(RR,SS)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−9,10−ジ(メトキシ−d3)−3−(2−メチルプロピル)−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−オンを含む、総重量350mgの胃内浸食性粒化物製剤錠の要素を開示する。
7.5mgのd6−テトラベナジン胃内浸食性徐放剤(小型錠剤)(製剤A)
以下の表2は、7.5mgのd6−テトラベナジンを含む、総重量が350mgの胃内浸食性粒化物製剤錠の要素を開示する。
15mgのd6−テトラベナジン胃内貯留性徐放剤(大型錠剤)(製剤B)
以下の表3は、15mgのd6−テトラベナジンを含む、総重量が700mgの胃内貯留性造粒製剤錠の要素を開示する。胃内貯留性錠剤は、図2に示されるように、おおよそで長さ0.7087インチで幅0.3071インチの寸法を有し、各対向する側面のカップ深さ0.0540インチの丸みを帯びた端部を有する、細長いカプセルである。
7.5mgのd6−テトラベナジン胃内貯留性徐放剤(大型錠剤)(製剤B)
以下の表4は、7.5mgのd6−テトラベナジンを含む、総重量が700mgの胃内貯留性造粒製剤錠の要素を開示する。胃内貯留性錠剤は、図2に示されるように、おおよそで長さ0.7087インチで幅0.3071インチの寸法を有し、各対向する側面のカップ深さ0.0540インチの丸みを帯びた端部を有する、細長いカプセルである。
6mgのd6−テトラベナジン即時放出錠
以下の表5は、6mgのd6−テトラベナジンを含む、総重量が125mgの即時放出錠の要素を開示する。
6mg、12mg、および18mgのd6−テトラベナジンの胃内浸食性徐放剤(小型錠剤)
表6は、抗酸化物質および水性フィルムコーティングを含有する、350mgの持続放出錠製剤の補強を開示する。
d6−テトラベナジン50mg錠
個々の総重量が250mgであり、25mgのd6−テトラベナジンを含有する、d6−テトラベナジン錠を、以下に示される乾式造粒法に従って調製する。錠剤はすべて、放出遅延剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するマトリックス中に、d6−テトラベナジンおよび他の賦形剤を含有する。
ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリオキシアルキレンブロックコポリマーを含むマトリックス中に25mgのd6−テトラベナジンを含有する錠剤の調製
4kgのバッチの25mgのd6−テトラベナジン錠の製造のために、必要とされる量の半分の微晶質セルロース、必要とされる量の半分のラクトース、必要とされる量の半分のポリエチレンオキシド(PEO)、必要とされる量の半分のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、および必要とされる量の半分のポリアオキシアルキレンブロックコポリマー(Pluronic(登録商標))を、Pharmatech AB−050 V Shellブレンダーに充填する。続いて、d6−テトラベナジンを、残りの微晶質セルロース、ラクトース、PEO、HPMC、およびPluronic(登録商標)とともに、ブレンダーに加える。次いで、混和物を、増強棒を使用することなく25rpmで10分間混合する。10分間混和した後、ステアリン酸マグネシウムを混和物に添加し、混和物を、増強子を使用することなくV型ブレンダーにおいて1分間25rpmでさらに回転させる。錠剤の混和物を、V型ブレンダーに排出し、17mm×9mmのカプレットツールを備えるRiva Pi colla Rotary打錠機モデルB/10を使用して錠剤に圧縮する。650mgの錠剤重量および80〜120Nの硬度を達成するために、圧縮パラメータを調整する。
ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリオキシアルキレンブロックコポリマーを含むマトリックス中にd6−テトラベナジンを含有する錠剤の調製−PVA造粒法
A.d 6 −テトラベナジン粒体の調製
実施例10に記載の手順の代替方法では、d6−テトラベナジンを、圧縮時の粉体流を改善するために、他の錠剤の賦形剤と混合する前に粒化させる。粒化は、湿式または乾式いずれかの造粒法により達成することができる。本発明の一実施形態において、30kgのバッチの50mgのd6−テトラベナジン錠を製造するために、d6−テトラベナジンを、まず、Aeromatic Fielder MP3/2/3流動層造粒機においてラクトースおよびポリビニルアルコール(PVA)を結合剤として用いて湿式造粒する。簡単に言うと、造粒結合剤溶液を、PVAを冷水中に分散させ、続いてこれをおおよそ60℃に加熱してPVAを可溶化することによって調製する。この溶液を、次いで、少なくとも2時間冷却する。次いで、以下のプロセス条件を用いて、Aeromatic Fielder MP3/2/3流動層造粒機で流動化された18kgのd6−テトラベナジンおよびラクトース(58.41:41.59の比率のラクトース:d6−テトラベナジン)の流動層の上に、造粒溶液を上方から噴霧する:
d6−テトラベナジン粒体を他の錠剤賦形剤と混和するために、必要とされる量の半分の微晶質セルロース、必要とされる量の半分のラクトース、必要とされる量の半分のPEO、必要とされる量の半分のHPMC、および必要とされる量の半分のPluronic(登録商標)を、Pharmatech AB−400 V Shellブレンダーに充填する。続いて、d6−テトラベナジン粒体を、残りの微晶質セルロース、ラクトース、PEO、HPMC、およびPluronic(登録商標)とともに、ブレンダーに加える。次いで、30kgの混和物を、増強棒を使用することなく25rpmで10分間混合する。10分間混和した後、ステアリン酸マグネシウムを混和物に添加し、混和物を、増強子を使用することなくV型ブレンダーにおいて1分間25rpmでさらに回転させる。錠剤の混和物を、V型ブレンダーに排出し、17mm×9mmのカプレットツールを備えるFette 1200打錠機を使用して錠剤に圧縮する。650mgの錠剤重量および80〜120Nの硬度を達成するために、圧縮パラメータを調整する。
d6−テトラベナジン:Eudragit(登録商標)E押出物を含有する錠剤の調製
A.30:70のd 6 −テトラベナジン:Eudragit(登録商標)E押出物の製造
APV Baker 19mm二軸押出装置の各加熱帯を、加熱帯1、2、3、4、および5のそれぞれについて、それぞれ70℃、140℃、140℃、130℃、および100℃の目標温度に加熱する。押出装置の二軸を、次いで、140rpmで回転させ、Pharmatech AB−050 V型ブレンダーで5分間事前混和したd6−テトラベナジンおよびEudragit(登録商標)Eの混和物4.6kgを、5つすべての加熱帯の温度が目標温度の5℃以内になるまで、押出装置のホッパーに入れる。混和物の押出を、140rpmで継続し、粉砕された押出物をステンレス鋼のトレイに収集する。
上の(A)の溶解押出物を含む4kgのバッチの50mgのd6−テトラベナジン錠を製造するために、必要とされる量の半分の微晶質セルロース、必要とされる量の半分のラクトース、必要とされる量の半分のPEO、必要とされる量の半分のHPMC、必要とされる量の半分のPluronic(登録商標)を、Pharmatech AB−050 V Shellブレンダーに充填する。続いて、d6−テトラベナジン押出物を、残りの微晶質セルロース、ラクトース、PEO、HPMC、およびPluronic(登録商標)とともに、ブレンダーに加える。次いで、混和物を、増強棒を使用することなく25rpmで10分間混合する。10分間混和した後、ステアリン酸マグネシウムを混和物に添加し、混和物を、増強子を使用することなくV型ブレンダーにおいて1分間25rpmでさらに回転させる。錠剤の混和物を、V型ブレンダーに排出し、17mm×9mmのカプレットツールを備えるRiva Pi colla Rotary打錠機モデルB/10を使用して錠剤に圧縮する。650mgの錠剤重量および80〜120Nの硬度を達成するために、圧縮パラメータを調整する。
以下の表の実施例13A〜13Cの製剤は、実施例11に記載される方法によって調製することができる。
実施例13Aは、50mgのd6−テトラベナジン、10%w/w 5,000,000の分子量のポリエチレンオキシド(PEO WSR凝固剤)、10%w/w 4,000cps HPMC(Methocel K4M)を、薬物放出調節剤として20%ポリオキシアルキレンブロックコポリマー(Pluronic(登録商標)F127)とともに含む、650mgの17mm×9mm、硬度60〜80N)の錠剤マトリックス製剤である。
実施例14Aおよび14Bは、実施例13に提示したものと類似であるが、高粘度グレードのHPMC(100,000cps)を使用する。
以下の表は、d6−テトラベナジンおよびPluronic(登録商標)を含む、異なる薬効の製剤の例を提供する。以下に示される製剤は、まず、圧縮時の粉体流を補助するために薬物を結合剤(この事例ではポリビニルアルコール)とともに造粒することによって調製することができる。
胃内貯留性製剤
以下の表は、本発明による胃内貯留性製剤のいくつかの例について示す。以下の製剤は、異なる薬効のものであり、直接圧縮、すなわち、ポリビニルアルコールの不在下で作製され得る。当業者であれば、以下に示される製剤が、薬物分解の速度および程度が薬剤の薬効とは無関係であることを示すことを理解するであろう。
以下の表は、d6−テトラベナジン、PEO、HPMC、およびポロキサマーの種々の組み合わせを含有する製剤のいくつかの例について示す。
以下の表は、d6−テトラベナジン:Eudragit(登録商標)の溶解押出物を含有する錠剤製剤のいくつかの例について示す。
以下の表は、d6−テトラベナジンおよびヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースを含む粒体を含有する錠剤製剤の例を示す。
d6−テトラベナジンを、Diosna P1−6高剪断力ミキサーおいて、チョッパーモーターをおおよそ600rpmに設定し、ミキサーモーターをおおよそ400rpmに設定して、おおよそ5分間Methocel K100LV CR Premium、Methocel K15M Premium、Natrosol250HHX、およびFlowlacと混和する。混和物を、2−プロパノールを用いておおよそ5分間粒化させ、粒体をCasburt層流乾燥炉において40℃で18時間乾燥させ、800μmのスクリーンを通してスクリーニングする。粒体とEthocel 100FPとを、V型PK Blendmasterにおいて、おおよそ5分間の混合時間で、ブレンダーのシェルおよび増強子の速度を固定して、混和する。ステアリン酸マグネシウムを混和物に添加し、混合物をさらにおおよそ1.5分間、ブレンダーシェルの速度を固定し、増強棒をオフにして、さらに混和する。混和物を錠剤に圧縮する。
単一浸透圧系製剤
次の単一浸透圧系製剤を形成するために、D−マンニトールおよび滑沢剤を除くすべての錠剤成分を、粒化させる。次いで、D−マンニトールおよび滑沢剤を添加し、従来的な手法を用いて圧縮する。次いで、コアを、ベント式パンコーティングプロセスを使用して溶液でコーティングして、コアの周囲に半透過性膜を形成する。
多粒子浸透圧系製剤
次の多粒子浸透圧系製剤を形成するために、d6−テトラベナジンミクロスフェアの成分を、高剪断力下で混和し、Ceform(商標)加工技術を用いて加工する。次いで、ミクロスフェアをWursterベースの流動層コーティング装置に入れ、持続放出性コーティングを適用する。
疎水性コアの制御放出系(脂質)
次の脂質ベースの疎水性コア制御放出系を形成するために、薬物、Lubritab、フマル酸、HPMC、およびHPCの粒状物を、ジャケット付き高剪断力ミキサーにおいて80℃よりも高い温度で溶解させる。次いで、粒状物を凝固させ、スクリーニング/粉砕/寸法分けを行い、次いで、滑沢剤を添加し、混合物を錠剤に圧縮する。最後に、ベント式コーティングパンを用いて化粧コーティングを錠剤に適用する。
疎水性コアの制御放出システム(ワックス)
次のワックスベースの疎水性コア制御放出系を形成するために、粒状物の薬物、カマウバワックス(camauba wax)、クエン酸、およびステアリルアルコールを、ジャケット付き高剪断力ミキサーにおいて95〜100℃で溶解させる。次いで、粒状物を凝固させ、スクリーニング/粉砕/寸法分けを行い、次いで、滑沢剤を添加し、混合物を錠剤に圧縮する。最後に、ベント式コーティングパンを用いて化粧コーティングを錠剤に適用する。
疎水性コアの制御放出系(不溶性ポリマー)
次の不溶性ポリマーベースの疎水性コア制御放出系を形成するために、d6−テトラベナジンおよび二酸化ケイ素を、上方噴霧法を使用して流動層造粒機においてPVA溶液を用いて粒化させる。造粒物、エチルセルロース、Ludipress、クエン酸、および滑沢剤を、次いで、回転式圧縮を用いて錠剤に圧縮する。
疎水性コーティング(脂質)
d6−テトラベナジン、クエン酸、およびラクトースを、上方噴霧式流動層プロセス下でPVA溶液を使用して、コロイド状二酸化ケイ素とともに粒化させる。滑沢剤を粒状物に添加し、従来の回転式プロセスを使用して圧縮する。次いで、熱溶融コーティング装置を備えるWurster流動層加工機において、溶融脂質ベースのコーティングで小型錠剤をコーティングする。
疎水性コーティング(ワックス)
d6−テトラベナジンおよびラクトースを、上方噴霧式流動層プロセス下で、PVA溶液を使用して、コロイド状二酸化ケイ素とともに粒化させる。滑沢剤を粒状物に添加し、従来の回転式プロセスを使用して圧縮する。次いで、熱溶融コーティング装置を備えるWurster流動層加工機において、溶融ワックスベースのコーティングで錠剤をコーティングする。
疎水性コーティング(不溶性ポリマー)
d6−テトラベナジンおよびラクトースを、上方噴霧式流動層プロセス下で、PVA溶液を用いてコロイド状二酸化ケイ素とともに粒化させる。滑沢剤を粒状物に添加し、従来の回転式プロセスを使用して圧縮する。次いで、熱溶融コーティング装置を備えるWurster流動層加工機において、溶媒で錠剤をコーティングする。
親水性コア(膨潤性)
Eudragit E(著作権)および滑沢剤を除くすべての錠剤成分を、上方噴霧式流動層造粒機において粒化させる。次いで、Eudragit E(著作権)および滑沢剤を、添加し、従来的な手法を用いて錠剤に圧縮する。最後に、ベント式コーティングパンを用いて化粧コーティングを錠剤に適用する。
親水性コア(可溶性ポリマー)
HPMCおよび滑沢剤を除くすべての錠剤成分を、上方噴霧式流動層造粒機において粒化させる。次いで、HPMCおよび滑沢剤を添加し、従来的な手法を用いて錠剤に圧縮する。最後に、ベント式コーティングパンを用いて化粧コーティングを錠剤に適用する。
親水性コーティング(膨潤性)
d6−テトラベナジンおよびフマル酸を、コロイド状二酸化ケイ素とともに、上方噴霧式流動層プロセス下で、PVA溶液を用いて粒化させる。滑沢剤を粒状物に添加し、従来の回転式プロセスを使用して圧縮する。ベント式コーティングパンを用いてコーティングを錠剤に適用する。
親水性コーティング(可溶性ポリマー)
d6−テトラベナジンおよびラクトースを、上方噴霧式流動層プロセス下で、PVA溶液を用いてコロイド状二酸化ケイ素とともに粒化させる。滑沢剤を粒状物に添加し、従来の回転式プロセスを使用して圧縮する。薬物放出を持続させるように、十分な量の水性コーティングを使用して、従来的なベント式コーティングパンにおいて錠剤をコーティングする。
d6−テトラベナジンAQコーティング錠
d6−テトラベナジン、ラクトース、およびクエン酸を、上方噴霧式流動層プロセス下で、PVA溶液を使用してコロイド状二酸化ケイ素とともに粒化させる。滑沢剤を粒状物に添加し、従来の回転式プロセスを使用して圧縮する。次いで、従来的なベント式コーティングパンにおいて、水性ベースのコーティング分散液/懸濁液で錠剤をコーティングする。
遅延放出システム(逆腸溶性コーティング、親水性コア)
d6−テトラベナジンを、上方噴霧式流動層プロセス下で、PVA溶液を用いてコロイド状二酸化ケイ素とともに粒化させる。ヒプロメロース、Ludipress、および滑沢剤を粒状物に添加し、従来的な回転式プロセスを使用して圧縮する。次いで、アルコールベースの溶液を使用して、従来的なベント式コーティングパンにおいて、逆腸溶性コーティングで錠剤をコーティングする。
d6−テトラベナジン持続放出(SR)製剤、12.5mgおよび25mg
多粒子を用いて薬物の可溶性/送達を改善する持続放出(SR)製剤、およびこれらの薬物充填粒子は、錠剤のゲル化および浸食の組み合わせによってマトリックス錠系に組み込まれ、そこから放出される。薬物充填粒子は、ceform、shearform、押出球形化ビーズ、層状ビーズ、または他の多粒子技術であり得る。
d6−テトラベナジンの制御放出製剤(7.5mg、12.5mg、15mg、および25mg)
d6−テトラベナジン、ラクトースDC、デンプン1500、およびHPMC(K100LV)を、30メッシュのスクリーン(おおよそ600ミクロン)を介して好適な容器に篩い入れる。次いで、篩った粉末を、好適なミキサーにおいて10分間低速で混和する。タルクを、30メッシュのスクリーン(おおよそ600ミクロン)を通して篩い、ステアリン酸マグネシウムを、60メッシュのスクリーン(おおよそ250ミクロン)を通して篩う。タルクおよびステアリン酸マグネシウムをミキサーに添加し、2分間低速で混和する。粉末混和物を、平縁部面取りパンチを用いて回転式打錠機で圧縮する。
制御放出(CR)薬物の層状ビーズ(多粒子)の例、溶媒および水性ベース
1. d 6 −テトラベナジン持続放出カプセル
d6−テトラベナジンを充填したビーズを、次の成分から調製することができる。
最終的な即時放出(IR)コーティング(上の(A)に記載された第1のコーティングと同一であるが、異なるコーティングパーセンテージを用いた)を、任意でSR d6−テトラベナジンスフェアに適用して、薬物構成成分の即時パルス放出を提供する。IR部分由来の用量パーセンテージは、0〜70%、5〜50%、または10〜30%であり得る。d6−テトラベナジン充填ビーズはまた、選択された投薬量画分中にIRおよびSRビーズの両方を含有するカプセルで提供することもできる。
次いで、水性ベースのコーティングを施したビーズを、好適な寸法の硬ゼラチンカプセルに充填することができる。カプセルのシェルは、任意の薬学的に許容されるシェルであり得るが、好ましくは、硬ゼラチンカプセルシェルであり、約5mg〜約30mgのd6−テトラベナジンを含有するのに好適な寸法のものである。従来的な機序および技法を、カプセルシェルの充填に使用する。
d6−テトラベナジンを充填したビーズを、上述のように調製することができる。
即時放出製剤
第1相薬物動態研究を、経口25mg用量のd6−テトラベナジンまたはテトラベナジンを受容する24人の健常な高および中CYP2D6代謝体の志願者において行って、単一経口用量のd6−テトラベナジンならびにその代謝物であるd6−α−HTBZおよびd6−β−HTBZの相対バイオアベイラビリティおよび薬物動態を、それらの非重水素化同等物(テトラベナジン、α−HTBZ、およびβ−HBZ)ならびに対応するα−HTBZおよびβ−HTBZのO−デスメチル代謝物と比較した。対象は、期間1において、一晩の絶食後に25mgのd6−テトラベナジンまたはテトラベナジンの単一経口用量を、カプセルに含まれた粉末として受容した後、少なくとも7日間の休薬期間が続いた。患者を交差させて、期間2で他の治療を受けさせた。各期間において、血漿試料を投薬後72時間にわたって収集した。
b n=15
c n=8
d n=12
e 試験品目:d6−テトラベナジン
f 試験品目:テトラベナジン
N.C.=計算不可能
第1相の無作為化の非盲検5方向交差研究を、健常なCYP2D6高代謝体(EM)および中代謝体(IM)に行った。対象(n=合計24)に、製剤A(350mgの丸形錠剤での15mgのd6−テトラベナジン)、製剤B(700mgの楕円形錠剤での15mgのd6−テトラベナジン)、またはテトラベナジン(即時放出錠で25mg)のいずれかの単回用量を投与した。投与は、絶食状態(少なくとも10時間)または摂食状態(少なくとも10時間の絶食後の高脂肪食および高カロリー食/朝食の後)のいずれかで行った。合計(α+β)−HTBZを含む、血漿検体の測定のための血液試料を、投薬の24時間後まで周期的な間隔で採取した。結果を図3および以下の表39に示し、d6−合計(α+β)−HTBZまたは合計HTBZの薬物動態パラメータを示す。インビトロでは、製剤Aは、4時間までにd6−テトラベナジンのかなりの部分を放出し、製剤Bは、8時間までにd6−テトラベナジンのかなりの部分を放出した。各セル中、上の値は平均であり、真中の値は標準偏差であり、下の値は患者間の変動性のパーセンテージ(%CV)である。
テトラベナジンと比較したd6−テトラベナジンERの非盲検の単一または複数の漸増用量研究を行った。対象(n=12)に、7.5mg、15mg、および22.5mgの投薬量レベルのd6−テトラベナジンER、またはテトラベナジン(即時放出錠で25mg)のいずれかを投与した。投与は、単回投薬または反復投薬で1日2回最大3日間行った。血漿合計(α+β)−HTBZの測定のための血液試料を、投薬の24時間後まで周期的な間隔で採取した。単回投薬の結果を図3および以下の表42に示し、d6−合計(α+β)−HTBZまたは合計HTBZの薬物動態パラメータを示す。各セル中、上の値は平均であり、真中の値は標準偏差であり、下の値は患者間の変動性のパーセンテージ(%CV)である。
実施例37
d6−テトラベナジン形態I
d6−テトラベナジンを、3体積量のエタノール中に溶解させた後、固体が溶解されるまで、混合物を加熱した。溶液を撹拌し、20℃/時間の速度で室温に冷却した。次いで、混合物を0℃で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾過によって単離し、下で乾燥させて、d6−テトラベナジン形態Iを得た。特徴的なX線粉末回折ピークを表44および図9に示す。
d6−テトラベナジン形態II
d6−テトラベナジンを、メタノール中に溶解させ、周囲温度および湿度でゆっくりと蒸発させることによって沈殿させて、d6−テトラベナジン形態IIを得た。特徴的なX線粉末回折ピークを表45および図12に示す。
Claims (21)
- テトラベナジンの重水素化類似体を含む薬学的組成物であって、対象に経口投与されると
同量の非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、重水素化ジヒドロテトラベナジンを合わせた合計量のAUCの少なくとも50%の増加、または
、同量の非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、重水素化ジヒドロテトラベナジンの半減期の少なくとも50%の増加、のうちの少なくとも1つをもたらす、前記薬学的組成物。 - 前記ジヒドロテトラベナジンは、重水素化α−ジヒドロテトラベナジン、重水素化β−ジヒドロテトラベナジン、または重水素化α−ジヒドロテトラベナジンおよび重水素化β−ジヒドロテトラベナジンの組み合わせである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記テトラベナジンの重水素化類似体は、(3R,11bR)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−9,10−ジ(メトキシ−d3)−3−(2−メチルプロピル)−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−オン、(3R,11bS)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−9,10−ジ(メトキシ−d3)−3−(2−メチルプロピル)−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−オン、(3S,11bR)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−9,10−ジ(メトキシ−d3)−3−(2−メチルプロピル)−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−オン、および(3S,11bS)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−9,10−ジ(メトキシ−d3)−3−(2−メチルプロピル)−2H−ベンゾ[a]キノリジン−2−オンからなる群から選択される、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記テトラベナジンの重水素化類似体は、d6−テトラベナジンである、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記テトラベナジンの重水素化類似体は、(+/−)−トランス−d6−テトラベナジンである、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 同量の非重水素化テトラベナジンを含む薬学的製剤と比較して、
重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のAUCの少なくとも100%の増加、または
重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量の半減期の少なくとも70%の増加、
をもたらす、請求項4に記載の薬学的組成物。 - 同量の非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量の半減期の少なくとも100%の増加をもたらす、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 同量の非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンおよび重水素化β−ジヒドロテトラベナジンのO−デスメチル代謝物のAUCまたはCmaxの低減をもたらす、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 重水素化α−ジヒドロテトラベナジンの9−O−デスメチル代謝物、ならびに重水素化β−ジヒドロテトラベナジンの9−および10−O−デスメチル代謝物のAUCが、少なくとも25%低減される、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 重水素化α−ジヒドロテトラベナジンの9−O−デスメチル代謝物、ならびに重水素化β−ジヒドロテトラベナジンの9−および10−O−デスメチル代謝物のAUCが、少なくとも50%低減される、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 重水素化α−ジヒドロテトラベナジンの9−O−デスメチル代謝物、ならびに重水素化β−ジヒドロテトラベナジンの9−および10−O−デスメチル代謝物のAUCが、少なくとも70%低減される、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 重水素化α−ジヒドロテトラベナジンおよび重水素化β−ジヒドロテトラベナジンのO−デスメチル代謝物のCmaxが、少なくとも25%低減される、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 重水素化α−ジヒドロテトラベナジンおよび重水素化β−ジヒドロテトラベナジンのO−デスメチル代謝物のCmaxが、少なくとも40%低減される、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 重水素化α−ジヒドロテトラベナジンおよび重水素化β−ジヒドロテトラベナジンのO−デスメチル代謝物のCmaxが、少なくとも55%低減される、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のCmax対AUCの比率の低減をもたらす、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のCmax対AUCの比率が、非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、少なくとも20%低減される、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のCmax対AUCの比率が、非重水素化テトラベナジンを含む薬学的組成物と比較して、少なくとも40%低減される、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のCmaxが、α−ジヒドロテトラベナジンとβ−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計および重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計と同等のAUCをもたらす非重水素化テトラベナジンの用量では、α−ジヒドロテトラベナジンとβ−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のCmaxと比較して、低減される、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のCmaxが、α−ジヒドロテトラベナジンとβ−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計および重水素化α−ジヒドロテトラベナジンと重水素化β−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計と同等のAUCをもたらす非重水素化テトラベナジンの用量では、α−ジヒドロテトラベナジンとβ−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のCmaxと比較して、少なくとも25%低減される、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 患者集団に経口投与されると、非重水素化テトラベナジンと比較して、α−ジヒドロテトラベナジンとβ−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のAUCにおける患者間の変動性の低減をもたらす、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 患者集団に経口投与されると、非重水素化テトラベナジンと比較して、CYP2D6低代謝体とCYP2D6高および中間代謝体との間の、α−ジヒドロテトラベナジンとβ−ジヒドロテトラベナジンとを合わせた合計量のAUCにおける患者間の変動性の低減をもたらす、請求項1に記載の薬学的組成物。
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