JP2020172510A - 癌に対する薬剤併用療法のための化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】癌治療剤の提供。【解決手段】化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬と(ii)第2の治療薬と併用して投与することを含み、第1の治療薬および第2の治療薬は同時に、または順次投与される、治療方法。【選択図】図1
Description
本発明は、癌に対する薬剤併用療法のための化合物に関する。
本出願は、2013年3月13に出願され、現在係属中の米国仮特許出願第61/779,828号;ならびに201311月15日に出願され、現在係属中の61/904,718号(それらの全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)の優先権および恩典を主張する。
TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL;Apo2L)は選択的に癌細胞においてアポトーシスを誘導する内在性タンパク質である。TRAILは幅広いヒト癌細胞株において、細胞表面のアポトーシス促進性デスレセプター4(DR4;TRAIL−R1)およびデスレセプター5(DR5;TRAIL−R2)による、外因性または内因性アポトーシス経路の関与を介する、アポトーシスの強力な誘導因子である。TRAILは免疫監視中の腫瘍抑制において直接的な役割を果たすが、この抗腫瘍メカニズムは疾患進行中に失われる。TRAILの選択的に癌細胞においてアポトーシスを開始させる能力により、その2つのアポトーシス促進性デスレセプターのいずれかを標的にする組換えTRAILおよび長命のTRAIL−アゴニスト抗体の投与を用いた、進行中の臨床試験に導かれた。
その効力にも関わらず、組換えTRAILは、効力を制限する特性、例えば短い血清半減期、安定性、コスト、および送達を有する。組換えTRAILまたはTRAIL−アゴニスト抗体の脳への送達は、組換えTRAILおよびTRAIL−アゴニスト抗体が血液脳関門を通過できないことにより制限される。したがって、抗癌組成物および方法が継続して必要とされる。
1つの態様では、本発明は、化合物(1):
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)を、その薬学的に許容される塩の形態で含む。1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)を、その薬学的に許容されるモノ塩の形態で含む。1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)を、その薬学的に許容されるジ塩の形態で含む。1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)を、下記からなる群より選択される薬学的に許容される塩の形態で含む:塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩および乳酸塩、二硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、およびカルボン酸塩。1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)を、下記からなる群より選択される薬学的に許容される塩の形態で含む:p−トルエン−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、アスコルビン酸塩およびマレイン酸塩。1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)を、下記からなる群より選択される薬学的に許容される塩の形態で含み:アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、および/または他の対イオン、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびトリエチルアミノ対イオンを有する。1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)を、塩酸ジ塩または臭化水素酸ジ塩の形態で含む。
1つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は第2の治療薬を含む。1つのそのような実施形態では、第2の治療薬は抗癌剤である。1つの実施形態では、抗癌剤は有糸***阻害剤である。1つの実施形態では、抗癌剤は下記からなる群より選択される:パクリタキセル、ドセタキセルおよびそれらの組み合わせ。他の実施形態では、第2の治療薬は抗血管新生薬である。1つの実施形態では、抗血管新生薬はベバシズマブである。1つの実施形態では、第2の治療薬は、患者を治療するために併用療法の一部として投与される。1つの実施形態では、併用療法の詳細は、化合物(1)のための添付文書に含められる。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は第2の治療薬を含む。1つのそのような実施形態では、第2の治療薬は抗癌剤である。1つの実施形態では、抗癌剤は有糸***阻害剤である。1つの実施形態では、抗癌剤は下記からなる群より選択される:パクリタキセル、ドセタキセルおよびそれらの組み合わせ。他の実施形態では、第2の治療薬は抗血管新生薬である。1つの実施形態では、抗血管新生薬はベバシズマブである。1つの実施形態では、第2の治療薬は、患者を治療するために併用療法の一部として投与される。1つの実施形態では、併用療法の詳細は、化合物(1)のための添付文書に含められる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
別の態様では、本発明は、治療方法を提供する。1つの実施形態では、治療方法は被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、薬学的有効量の化合物(1):
別の態様では、本発明は、治療方法を提供する。1つの実施形態では、治療方法は被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、薬学的有効量の化合物(1):
またはその薬学的に許容される塩を含む。
1つの実施形態では、治療方法は、被験体に、薬学的有効量の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。1つの実施形態では、治療方法は、被験体に、薬学的有効量の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む。
1つの実施形態では、治療方法は、被験体に、薬学的有効量の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。1つの実施形態では、治療方法は、被験体に、薬学的有効量の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、治療方法は、さらに、追加の治療薬を投与することを含む。1つの実施形態では、追加の治療薬は抗癌剤を含む。1つの実施形態では、追加の抗癌剤は、有糸***阻害薬を含む。1つの実施形態では、追加の抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、ベバシズマブまたは任意のそれらの組み合わせを含む。
1つの実施形態では、治療方法さらに、治療を受けている被験体から得られた試料中で、腫瘍壊死因子(TNF)関連アポトーシス誘導リガンドをアッセイすることを含む。1つの実施形態では、TNF関連アポトーシス誘導リガンドは被験体から得られた血液試料中でアッセイされる。
本発明による治療方法の1つの実施形態では、治療を受けている被験体は癌を有し、またはそれを有するリスクがある。1つの実施形態では、癌は、結腸癌、乳癌、多形神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫、および結腸直腸癌からなる群より選択される。
本発明による治療方法の1つの実施形態では、医薬組成物は、経口投与経路を介して投与される。1つの実施形態では、医薬組成物は、下記からなる群より選択される投与経路を介して投与される:直腸、経鼻、肺、硬膜外、眼内、耳、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、骨内、くも膜下腔内、膀胱内、皮下、局所、経皮、経粘膜、舌下、頬側、腟内、および吸入投与経路。
1つの実施形態では、本発明は、脳癌を有する、またはこれを有するリスクがある被験体を治療する方法を提供し、方法は、被験体に、薬学的有効量の化合物(1):
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。1つの実施形態では、脳癌を有する、またはこれを有するリスクがある被験体を治療する方法は、被験体に、薬学的有効量の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む。
1つの実施形態では、本発明は、被験体に医薬組成物を投与することを含む、治療方法を提供し、医薬組成物は薬学的有効量の化合物(1):
またはその薬学的に許容される塩;ならびに薬学的に許容される担体を含む。
前記概要ならびに組成物および治療方法の実施形態の下記詳細な説明は、添付の特許請求の範囲と共に読むと、よりよく理解されるであろう。しかしながら、発明は、本明細書で記載される正確な配列および手段に制限されないことが理解されるべきである。
前記概要ならびに組成物および治療方法の実施形態の下記詳細な説明は、添付の特許請求の範囲と共に読むと、よりよく理解されるであろう。しかしながら、発明は、本明細書で記載される正確な配列および手段に制限されないことが理解されるべきである。
別の態様では、本発明は、そのような治療が必要な被験体に、下記化合物(1)を含む第1の治療薬および第2の治療薬の組み合わせを投与することを含む治療方法を提供し、方法は下記を含み:
(i)被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を投与すること:
(i)被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を投与すること:
(ii)被験体に第1の治療薬を投与した時間後に、あらかじめ決められた待ち時間が経過するまで待機すること;ならびに
(iii)第2の治療薬を被験体に投与すること、ここで、あらかじめ決められた待ち時間は第1の治療薬の遅延した治療効果が得られるように選択され、第1および第2の治療薬の可能性のある併用毒性効果のリスクの増加がなく、またはこのリスクが低減される。
(iii)第2の治療薬を被験体に投与すること、ここで、あらかじめ決められた待ち時間は第1の治療薬の遅延した治療効果が得られるように選択され、第1および第2の治療薬の可能性のある併用毒性効果のリスクの増加がなく、またはこのリスクが低減される。
別の態様では、本発明は、そのような治療が必要な被験体に、第1の治療薬および第2の治療薬の組み合わせを投与することを含む治療方法を提供し、方法は下記を含む:
(i)被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を投与すること:
(i)被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を投与すること:
(ii)被験体において、薬物動態プロファイリングを使用して、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物のレベルをモニタすること;ならびに
(iii)被験体内の第1の治療薬のレベルを条件として第2の治療薬を投与すること。
(iii)被験体内の第1の治療薬のレベルを条件として第2の治療薬を投与すること。
別の態様では、本発明は、そのような治療が必要な被験体に、第1の治療薬および第2の治療薬の組み合わせを投与することを含む治療方法を提供し、方法は下記を含む:
(i)被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を投与すること:
(i)被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を投与すること:
;ならびに
(iii)治療を受けている被験体における約3時間〜約8時間の例示的な化合物(1)の予想される半減期を条件として第2の治療薬を投与すること。いくつかの実施形態では、例示的な化合物(1)の予想される半減期は治療を受けている被験体において約3時間〜約24時間である。
(iii)治療を受けている被験体における約3時間〜約8時間の例示的な化合物(1)の予想される半減期を条件として第2の治療薬を投与すること。いくつかの実施形態では、例示的な化合物(1)の予想される半減期は治療を受けている被験体において約3時間〜約24時間である。
別の態様では、本発明は、そのような治療が必要な被験体に、第1の治療薬および第2の治療薬の組み合わせを投与することを含む治療方法を提供し、方法は下記を含む:
(i)被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を投与すること:
(i)被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を投与すること:
;ならびに
(iii)第1の治療薬由来の有害事象が解決された、または解決中であることを条件として第2の治療薬を投与すること。いくつかの実施形態では、第1の治療薬由来の有害事象は治療を受けている被験体における第1の治療薬またはその代謝産物の血液レベルに関連する。
(iii)第1の治療薬由来の有害事象が解決された、または解決中であることを条件として第2の治療薬を投与すること。いくつかの実施形態では、第1の治療薬由来の有害事象は治療を受けている被験体における第1の治療薬またはその代謝産物の血液レベルに関連する。
別の態様では、本発明は、薬物動態プロファイリングを使用して、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物で治療される個体において、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物をモニタするためのキットを提供し、キットは少なくとも2つの試料または研究室による定量前の少なくとも2つの試料の貯蔵に好適なマトリクス中の薬物を定量することができる複数のポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置を含む。いくつかの実施形態では、本発明によるキットはさらに、少なくとも2つの試料を収集するおよび/または貯蔵するための説明書を含む。
前記概要、ならびに本発明の実施形態の下記詳細な説明は、例示的な実施形態の添付の図面と共に読むとよりよく理解されるであろう。しかしながら、発明は、示される正確な配列および手段に制限されないことが理解されるべきである。
本明細書で使用される科学および技術用語は、当業者により普通に理解される意味を有することが意図される。そのような用語は、様々な標準参考文献における文脈で規定され、使用されていることが見出されており、例示的には下記が挙げられる:J.Sambrook and D.W.Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press;3rd Ed.,2001;F.M. Ausubel,Ed.,Short Protocols in Molecular Biology,Current Protocols;5th Ed.,2002;B.Alberts et al,Molecular Biology of the Cell,4th Ed.,Garland,2002;D.L.Nelson and M.M.Cox,Lehninger Principles of Biochemistry,4th Ed.,W.H.Freeman & Company,2004;Engelke,D.R.,RNA Interference(RNAi):Nuts and Bolts of RNAi Technology,DNA Press LLC,Eagleville,Pa.,2003;Herdewijn,P.(Ed.),Oligonucleotide Synthesis:Methods and Applications,Methods in Molecular Biology,Humana Press,2004;A.Nagy,M.Gertsenstein,K.Vintersten,R.Behringer,Manipulating the Mouse Embryo:A Laboratory Manual,3rd edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press;Dec.15,2002,ISBN−10:0879695919;Kursad Turksen(Ed.),Embryonic stem cells:methods and protocols in Methods Mol Biol.2002;185,Humana Press;Current Protocols in Stem Cell Biology,ISBN: 9780470151808、ならびに米国特許出願公開20120276088号。前記参考文献の各々の内容はその全体が本明細書で参照により組み込まれる。
単数用語「1つの(a、an)」および「その(the)」は、制限することを意図せず、明確に述べられない限り、または文脈で明確に別様に示されない限り、複数の指示対象を含む。
I.組成物
1つの態様では、本発明は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
1つの態様では、本発明は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容されるモノ塩を含む。1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容されるジ塩を含む。1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)または下記からなる群より選択される、その薬学的に許容されるモノまたはマルチ塩(例えば、ジ塩またはトリ塩、ここで、この開示を通して、ジ塩はマルチ塩またはトリ塩を含むことが理解される)を含む:塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩および乳酸塩、二硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、およびカルボン酸塩。1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)または、下記からなる群より選択されるその薬学的に許容される塩を含む:p−トルエン−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩。1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)または、下記からなる群より選択される薬学的に許容される塩を含む:アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、および/または対イオン、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびトリエチルアミノ対イオンを有する。1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)、その塩酸ジ塩(例えば、二塩酸塩)またはその臭化水素酸ジ塩(例えば、二臭化水素酸塩)を含む。
1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は化合物(1)のジ塩(例えば、二塩酸塩)を含む。
化合物(1)の塩(例えば、ジ塩またはトリ塩)は化合物(1)から調製することができ:
化合物(1)の塩(例えば、ジ塩またはトリ塩)は化合物(1)から調製することができ:
これは、商業的に入手することができ、または、当業者に知られている標準化学合成法を用いて合成することができる。
1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む。好適な薬学的に許容される担体としては、Handbook of Pharmaceutical Excipients,7th Edition,edited by Raymond C.Rowe et al.,American Pharmaceutical Association,Washington,USA and Pharmaceutical Press,London;ならびに以前の版において見出されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む。好適な薬学的に許容される担体としては、Handbook of Pharmaceutical Excipients,7th Edition,edited by Raymond C.Rowe et al.,American Pharmaceutical Association,Washington,USA and Pharmaceutical Press,London;ならびに以前の版において見出されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
例示的な薬学的に許容される担体、医薬組成物および様々な剤形を製造するための方法、ならびに投与方法は当技術分野でよく知られており、例えば、下記において詳述されている:Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,edited by Larry L.Augsburger and Stephen W.Hoag.,London:Informa Healthcare,2008;およびL.V.Allen,Jr.et al,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,8th Ed.,Philadelphia,Pa.:Lippincott,Williams & Wilkins,2004;A.R.Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott Williams & Wilkins,21st ed.,2005、特に89章;およびJ.G.Hardman et al.,Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,McGraw−Hill Professional,10th ed.,2001。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、静脈内製剤として製剤化される。1つの実施形態では、静脈内製剤は溶媒に溶解された、化合物(1)または化合物(1)の薬学的に許容される塩を含む。1つの実施形態では、溶媒は水を含む。1つのそのような実施形態では、静脈内製剤は、水に、25mg/mlの濃度で溶解された化合物(1)または化合物(1)の薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、静脈内製剤は、より高いまたはより低い濃度の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、約5mg/ml〜約100mg/mlの濃度で含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、約50mg/mlの濃度で含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、約5mg/mlの濃度で含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は約0.5%〜約10%の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は約5%の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、静脈内製剤は約3のpHを有する。1つの実施形態では、静脈内製剤のpHは、リン酸緩衝液によりpH3に調整される。いくつかの実施形態では、静脈内製剤はデキストロースまたは塩化ナトリウムを含む。1つの実施形態では、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を約5mg/mlの濃度で、pH3で含む静脈内製剤は安定な溶液を形成する。1つの実施形態では、静脈内製剤は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、約5mg/mlの濃度で、pH<5で含み、安定な溶液を形成する。1つの実施形態では、静脈内製剤は化合物(1)またはその薬学的に許容される塩および1つ以上の抗酸化剤を含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は、化合物(1)の一および二塩酸塩の混合物を含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を約10mg/mlの濃度で有する1%溶液として含む。1つのそのような実施形態では、静脈内製剤は、約3.3のpHを有する溶液である。1つの実施形態では、pHは4.0未満である。
1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は約0.1−99%の化合物(1)の塩またはその薬学的に許容される塩を含む。1つのそのような実施形態では、医薬組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含む。1つの実施形態では、好適な薬学的に許容される担体は油を含む。1つの実施形態では、好適な薬学的に許容される担体は滅菌水を含む。1つの実施形態では、好適な薬学的に許容される担体は水性担体を含む。
いくつかの実施形態では、静脈内製剤はデキストロースおよび/またはナトリウムを含む。
1つの実施形態では、静脈内製剤は水に25mg/mlで溶解された、化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩を含む。1つのそのような実施形態では、静脈内製剤は、リン酸緩衝液により、pH3に調整される。1つのそのような実施形態では、静脈内製剤はデキストロースまたは塩化ナトリウムを含む。1つのそのような実施形態では、静脈内製剤より高いまたはより低い増加または減少濃度の化合物(1)の二塩酸塩を含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩を約5mg/mlの濃度で含む。1つの実施形態では、化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩を約5mg/mlの濃度で、pH3で含む静脈内製剤は安定な溶液を形成する。1つの実施形態では、静脈内製剤は化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩を約5mg/mlの濃度で、pH<5で含み、安定な溶液を形成する。1つの実施形態では、静脈内製剤は化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩および1つ以上の抗酸化剤を含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は化合物(1)の一および二塩酸塩の混合物を含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩を、化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩を約10mg/mlの濃度で有する1%溶液として含む。1つのそのような実施形態では、静脈内製剤は約3.33のpHを有する溶液である。1つの実施形態では、pHは4.0未満である。
1つの実施形態では、静脈内製剤は水に25mg/mlで溶解された、化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩を含む。1つのそのような実施形態では、静脈内製剤は、リン酸緩衝液により、pH3に調整される。1つのそのような実施形態では、静脈内製剤はデキストロースまたは塩化ナトリウムを含む。1つのそのような実施形態では、静脈内製剤より高いまたはより低い増加または減少濃度の化合物(1)の二塩酸塩を含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩を約5mg/mlの濃度で含む。1つの実施形態では、化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩を約5mg/mlの濃度で、pH3で含む静脈内製剤は安定な溶液を形成する。1つの実施形態では、静脈内製剤は化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩を約5mg/mlの濃度で、pH<5で含み、安定な溶液を形成する。1つの実施形態では、静脈内製剤は化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩および1つ以上の抗酸化剤を含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は化合物(1)の一および二塩酸塩の混合物を含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩を、化合物(1)または化合物(1)の二塩酸塩を約10mg/mlの濃度で有する1%溶液として含む。1つのそのような実施形態では、静脈内製剤は約3.33のpHを有する溶液である。1つの実施形態では、pHは4.0未満である。
1つの実施形態では、静脈内製剤は約0.5%〜約10%(または約5mg/ml〜約100mg/ml)の化合物(1)または化合物(1)のジ塩を含む。1つの実施形態では、静脈内製剤は、約5%(または約50mg/ml)の化合物(1)または化合物(1)のジ塩を含む。
1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は約0.1−99%の化合物(1)の塩;ならびに薬学的に許容される担体、例えば、油または滅菌水または他の水性担体を含む。1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、経口剤形のために約5%〜約50%の範囲の化合物(1)のモノまたはジ塩を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤としては下記が挙げられる:アスコルビン酸誘導体、例えばアスコルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、チオール誘導体、例えばチオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、シスチン、ジチオエリトレイトール、ジチオトレイトール、グルタチオン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、亜硫酸塩、例えば硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、およびチオ硫酸ナトリウム、ノルジヒドログアイヤレチン酸。水性製剤のために使用される抗酸化剤としては、典型的に下記が挙げられ:亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよびアスコルビン酸およびそれらの組み合わせ、一方、油性溶液、有機溶媒において使用される抗酸化剤としては、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)および没食子酸プロピルおよびそれらの組み合わせが挙げられることに注意すべきである。さらに他の実施形態では、抗酸化剤は、フラバノイド、イソフラボン、モノチオグリセロール、L−システイン、チオグリコール酸、α−トコフェロール、アスコルビン酸6−パルミタート、ジヒドロリポ酸、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ビタミンE、没食子酸プロピル、β−カロテン、アスコルビン酸の1つ以上とすることができる。抗酸化剤は典型的には、約0.1重量%〜1.0重量%、より典型的には約0.2%>で使用することができる。
1つの実施形態では、医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの他の治療薬を含む。1つのそのような実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される:ホルモン類似体および抗ホルモン薬、アロマターゼ阻害剤、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤;代謝拮抗薬;抗腫瘍抗生物質;白金誘導体;アルキル化剤;有糸***阻害薬;チューブリン阻害剤;PARP阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質タンパク質相互作用阻害剤、RAF阻害剤、MEK阻害剤、ERK阻害剤、IGF−1R阻害剤、ErbB受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、BTK阻害剤、CRM1阻害剤(例えば、KPT185)、P53モジュレーター(例えば、ヌトリン)、抗血管新生薬(例えば、アキシチニブ、アフリベルセプト、ソラフェニブ、およびレゴラフェニブ)、アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット(clodronat)、フィルグラスチム(filgrastin)、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、2−クロロデソキシアデノシン、2−フルオロデソキシ−シチジン、2−メトキシエストラジオール、2C4,3−アレチン、131−1−TM−601、3CPA、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン、16−アザ−エポチロンB、A105972、A204197、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−7、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、AG−2037、AP−5280、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ10992、ABX−EGF、AMG−479(ガニツマブ)、ARRY162、ARRY438162、ARRY−300、ARRY−142886/AZD−6244(セルメチニブ)、ARRY−704/AZD−8330、AR−12、AR−42、AS−703988、AXL−1717、AZD−8055、AZD−5363、AZD−6244、ARQ−736、ARQ680、AS−703026(プリマセルチブ)、アバスチン、AZD−2014、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY−43−9006、BAY80−6946、BBR−3464、BBR−3576、ベバシズマブ、BEZ−235、ビリコダールジシトレート(biricodar dicitrate)、BCX−1777、BKM−120、ブレオシン(bleocin)、BLP−25、BMS−184476、BMS−247550、BMS−188797、BMS−275291、BMS−663513、BMS−754807、BNP−1350、BNP−7787、BIBW2992(アファチニブ、トムトボク(tomtovok))、BIBF1120(バルガテフ)、BI836845、BI2536、BI6727、BI836845、BI847325、BI853520、BUB−022、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリバニブ、ブリオスタチン−1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、BYL−719、CA−4プロドラッグ、CA−4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCl−779、CC−115、CC−223、CEP−701、CEP−751、CBT−1セフィキシム、セフラトニン(ceflatonin)、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO−4987655、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、CDA−II、CDC−394、CKD−602、CKI−27、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、COT阻害剤、CHS−828、CH−5132799、CLL−Thera、CMT−3クリプトフィシン52、CTP−37、CTLA−4モノクローナル抗体、CP−461、CV−247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D24851、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デソキシエポチロンB、デキサメタゾン、デキソラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、DS−7423、E7010、E−6201、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、EGFR阻害剤、EKB−569、EKB−509、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンB、エピラツズマブ、ER−86526、エルロチニブ、ET−18−0CH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン(galarubicin)、ガリウムマルトレート(gallium maltolate)、ゲフィニチブ(gefinitib)、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、GCS−100、GDC−0623、GDC−0941(ピクトレリシブ)、GDC−0980、GDC−0032、GDC−0068、GDC−0349、GDC−0879、G17DT免疫原、GMK、GPX−100、gp100−ペプチドワクチン、GSK−5126766、GSK−690693、GSK−1120212(トラメチニブ)、GSK−2118436(ダブラフェニブ)、GSK−2126458、GSK−2132231A、GSK−2334470、GSK−2110183、GSK−2141795、GW2016、グラニセトロン、ハーセプチン(herceptine)、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート(idatrexate)、イデネストロール(idenestrol)、IDN−5109、IGF−1R阻害剤、IMC−1C11、IMC−A12(シクスツムマブ)、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターロイキン−2、INK−1117、INK−128、INSM−18、イオナファーニブ(ionafarnib)、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン(isohomohalichondrin)−B、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、JRX−2、JSF−154、J−107088、結合型エストロゲン、カハリド(kahalid)F、ケトコナゾール、KW−2170、KW−2450、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、LGD−1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU223651、ラルトテカン、LY−S6AKT1、LY−2780301、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、MEK阻害剤、MEK−162、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI−573、MEN−10755、MDX−H210、MDX−447、MDX−1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK−2206、MK−0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテクサフィンガドリニウム、MS−209、MS−275、MX6、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、N−アセチルシステイン、06−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、oncoVEXGM−CSF、オルミプラチン(ormiplatin)、オルタタキセル、OX44抗体、OSI−027、OSI−906(リンシチニブ)、4−1BB抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK−3145、ペグフィルグラスチム、PBI−1402、PBI−05204、PDO325901、PD−1抗体、PEG−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP−005、PF−05197281、PF−05212384、PF−04691502、PHT−427、P−04、PKC412、P54、PI−88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス(pentrix)、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PG−TXL、PG2、PLX−4032/RO−5185426(ベムラフェニブ)、PLX−3603/RO−5212054、PT−100、PWT−33597、PX−866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸(polyprenic acid)、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド(quinamed)、キヌプリスチン、R115777、RAF−265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA−119/BAY869766、RDEA−436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レゴラフェニブ、レビミド、RG−7167、RG−7304、RG−7421、RG−7321、RG7440、リゾキシン、rhu−MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO−31−7453、RO−5126766、RO−5068760、RPR109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R−フルルビプロフェン、RX−0201、S−9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB408075、Se−015/Ve−015、SU5416、SU6668、SDX−101、セムスチン、セオカルシトール、SM−11355、SN−38、SN−4071、SR−27897、SR−31747、SR−13668、SRL−172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸(suberanilohydroxamic acid)、スーテント、T900607、T138067、TAK−733、TAS−103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル(tariquitar)、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド(temozolamide)、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス(theralux)、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン(toremofin)、トラベクテジン、TransMID−107、トランスレチン酸(transretinic acid)、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK−286TXD258、タイカーブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX−UK1、WX−554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL−147、XL−228、XL−281、XL−518/R−7420/GDC−0
973、XL−765、YM−511、YM−598、ZD−4190、ZD−6474、ZD−4054、ZD−0473、ZD−6126、ZD−9331、ZD1839、ZSTK−474、ゾレドロナット(zoledronat)、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
973、XL−765、YM−511、YM−598、ZD−4190、ZD−6474、ZD−4054、ZD−0473、ZD−6126、ZD−9331、ZD1839、ZSTK−474、ゾレドロナット(zoledronat)、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、1つ以上のホルモン類似体および/または抗ホルモン薬を含み、それらは下記からなる群より選択される:タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシ−プロゲステロン、オクトレオチド、およびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、ゴセレリン酢酸塩、リュープロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、1つ以上のLHRHアゴニストおよび/またはアンタゴニストを含み、LHRHアンタゴニストは、デガレリクス、セトロレリクス、アバレリックス、オザレリクス、デガレリクス、それらの組み合わせからなる群より選択される。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記の阻害剤からなる群より選択される、1つ以上の増殖因子阻害剤を含む:血小板由来増殖因子(PDGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、上皮増殖因子(EGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、ヒト上皮増殖因子(HER)および肝細胞増殖因子(HGF)。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、HER2、HER3、およびHER4からなる群より選択されるヒト上皮増殖因子の1つ以上の阻害剤を含む。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される1つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む:セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ、およびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される1つ以上のアロマターゼ阻害剤を含む:アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、およびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される葉酸代謝拮抗薬である1つ以上の代謝拮抗薬を含む:メトトレキサート、ラルチトレキセド、およびピリミジン類似体。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、5−フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビンからなる群より選択されるピリミジン類似体である1つ以上の代謝拮抗薬を含む。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択されるプリンおよび/またはアデノシン類似体である1つ以上の代謝拮抗薬を含む:メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、およびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される1つ以上の抗腫瘍抗生物質を含む:アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシンおよびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される1つ以上の白金誘導体を含む:シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される1つ以上のアルキル化剤を含む:エストラムスチン、メクロレタミン(meclorethamine)、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、およびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択されるニトロソウレアを含む:カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、およびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される有糸***阻害薬を含む:ビンカアルカロイドおよびタキサン。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される1つ以上のタキサンを含む:パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される1つ以上のビンカアルカロイドを含む:ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、エピポドフィロトキシンである1つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤を含む。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される1つ以上のエピポドフィロトキシンを含む:エトポシドおよびエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、およびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される1つ以上のセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を含む:PDK1阻害剤、B−Raf阻害剤、mTOR阻害剤、mTORC1阻害剤、PI3K阻害剤、二重mTOR/PI3K阻害剤、STK33阻害剤、AKT阻害剤、PLK1阻害剤、CDKの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、PTK2/FAK阻害剤である、1つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される1つ以上のタンパク質タンパク質相互作用阻害剤を含む:IAP、Mcl−1、MDM2/MDMXおよびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される1つ以上のラパマイシン類似体を含む:エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス、シロリムス、およびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される1つ以上の治療薬を含む:アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチム(filgrastin)、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、およびそれらの組み合わせ。1つの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される1つ以上の治療薬を含む:2−クロロデソキシアデノシン、2−フルオロデソキシ−シチジン、2−メトキシエストラジオール、2C4,3−アレチン、131−1−TM−601、3CPA、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン、16−アザ−エポチロンB、A105972、A204197、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−7、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、AG−2037、AP−5280、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ10992、ABX−EGF、AMG−479(ガニツマブ)、ARRY162、ARRY438162、ARRY−300、ARRY−142886/AZD−6244(セルメチニブ)、ARRY−704/AZD−8330、AR−12、AR−42、AS−703988、AXL−1717、AZD−8055、AZD−5363、AZD−6244、ARQ−736、ARQ680、AS−703026(プリマセルチブ)、アバスチン、AZD−2014、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY−43−9006、BAY80−6946、BBR−3464、BBR−3576、ベバシズマブ、BEZ−235、ビリコダールジシトレート、BCX−1777、BKM−120、ブレオシン、BLP−25、BMS−184476、BMS−247550、BMS−188797、BMS−275291、BMS−663513、BMS−754807、BNP−1350、BNP−7787、BIBW2992(アファチニブ、トムトボク)、BIBF1120(バルガテフ)、BI836845、BI2536、BI6727、BI836845、BI847325、BI853520、BUB−022、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリバニブ、ブリオスタチン−1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、BYL−719、CA−4プロドラッグ、CA−4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCl−779、CC−115、CC−223、CEP−701、CEP−751、CBT−1セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO−4987655、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、CDA−II、CDC−394、CKD−602、CKI−27、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、COT阻害剤、CHS−828、CH−5132799、CLL−Thera、CMT−3クリプトフィシン52、CTP−37、CTLA−4モノクローナル抗体、CP−461、CV−247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D24851、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デソキシエポチロンB、デキサメタゾン、デキソラゾキサネット(dexrazoxanet)、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス(didox)、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、DS−7423、E7010、E−6201、エダトレキサット(edatrexat)、エドトレオチド(edotreotide)、エファプロキシラル、エフロルニチン、EGFR阻害剤、EKB−569、EKB−509、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンB、エピラツズマブ、ER−86526、エルロチニブ、ET−18−0CH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、GCS−100、GDC−0623、GDC−0941(ピクトレリシブ)、GDC−0980、GDC−0032、GDC−0068、GDC−0349、GDC−0879、G17DT免疫原、GMK、GPX−100、gp100−ペプチドワクチン、GSK−5126766、GSK−690693、GSK−1120212(トラメチニブ)、GSK−2118436(ダブラフェニブ)、GSK−2126458、GSK−2132231A、GSK−2334470、GSK−2110183、GSK−2141795、GW2016、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、IDN−5109、IGF−1R阻害剤、IMC−1C11、IMC−A12(シクスツムマブ)、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターロイキン−2、INK−1117、INK−128、INSM−18、イオナファーニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−B、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、JRX−2、JSF−154、J−107088、結合型エストロゲン、カハリドF、ケトコナゾール、KW
−2170、KW−2450、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、LGD−1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU223651、ラルトテカン、LY−S6AKT1、LY−2780301、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、MEK阻害剤、MEK−162、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI−573、MEN−10755、MDX−H210、MDX−447、MDX−1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK−2206、MK−0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテクサフィンガドリニウム、MS−209、MS−275、MX6、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、N−アセチルシステイン、06−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、oncoVEXGM−CSF、オルミプラチン、オルタタキセル、OX44抗体、OSI−027、OSI−906(リンシチニブ)、4−1BB抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK−3145、ペグフィルグラスチム、PBI−1402、PBI−05204、PDO325901、PD−1抗体、PEG−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP−005、PF−05197281、PF−05212384、PF−04691502、PHT−427、P−04、PKC412、P54、PI−88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PG−TXL、PG2、PLX−4032/RO−5185426(ベムラフェニブ)、PLX−3603/RO−5212054、PT−100、PWT−33597、PX−866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF−265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA−119/BAY869766、RDEA−436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レビミド、RG−7167、RG−7304、RG−7421、RG−7321、RG7440、リゾキシン、rhu−MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO−31−7453、RO−5126766、RO−5068760、RPR109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R−フルルビプロフェン、RX−0201、S−9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB408075、Se−015/Ve−015、SU5416、SU6668、SDX−101、セムスチン、セオカルシトール、SM−11355、SN−38、SN−4071、SR−27897、SR−31747、SR−13668、SRL−172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、T900607、T138067、TAK−733、TAS−103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン、トラベクテジン、TransMID−107、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK−286TXD258、タイカーブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX−UK1、WX−554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL−147、XL−228、XL−281、XL−518/R−7420/GDC−0973、XL−765、YM−511、YM−598、ZD−4190、ZD−6474、ZD−4054、ZD−0473、ZD−6126、ZD−9331、ZD1839、ZSTK−474、ゾレドロナット、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
−2170、KW−2450、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、LGD−1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU223651、ラルトテカン、LY−S6AKT1、LY−2780301、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、MEK阻害剤、MEK−162、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI−573、MEN−10755、MDX−H210、MDX−447、MDX−1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK−2206、MK−0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテクサフィンガドリニウム、MS−209、MS−275、MX6、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、N−アセチルシステイン、06−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、oncoVEXGM−CSF、オルミプラチン、オルタタキセル、OX44抗体、OSI−027、OSI−906(リンシチニブ)、4−1BB抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK−3145、ペグフィルグラスチム、PBI−1402、PBI−05204、PDO325901、PD−1抗体、PEG−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP−005、PF−05197281、PF−05212384、PF−04691502、PHT−427、P−04、PKC412、P54、PI−88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PG−TXL、PG2、PLX−4032/RO−5185426(ベムラフェニブ)、PLX−3603/RO−5212054、PT−100、PWT−33597、PX−866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF−265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA−119/BAY869766、RDEA−436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レビミド、RG−7167、RG−7304、RG−7421、RG−7321、RG7440、リゾキシン、rhu−MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO−31−7453、RO−5126766、RO−5068760、RPR109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R−フルルビプロフェン、RX−0201、S−9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB408075、Se−015/Ve−015、SU5416、SU6668、SDX−101、セムスチン、セオカルシトール、SM−11355、SN−38、SN−4071、SR−27897、SR−31747、SR−13668、SRL−172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、T900607、T138067、TAK−733、TAS−103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン、トラベクテジン、TransMID−107、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK−286TXD258、タイカーブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX−UK1、WX−554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL−147、XL−228、XL−281、XL−518/R−7420/GDC−0973、XL−765、YM−511、YM−598、ZD−4190、ZD−6474、ZD−4054、ZD−0473、ZD−6126、ZD−9331、ZD1839、ZSTK−474、ゾレドロナット、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態では、少なくとも1つの他の治療薬は、抗癌剤を含み、これは有糸***阻害剤を含む。1つの実施形態では、有糸***阻害剤はタキサンを含む。1つの実施形態では、有糸***阻害剤はパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群より選択されるタキサンを含む。
1つの実施形態では、医薬組成物は化合物(1)またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの抗癌剤を含み、ここで、抗癌剤は、限定はされないが、下記の1つ以上を含む:アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン(ambomycin)、アメタントロン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビセレシン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴル、セレコキシブ、クロランブシル、シロレマイシン(cirolemycin)、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロミチン(eflomithine)、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン(fosquidone)、フォストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イルモフォシン(ilmofosine)、インターロイキンII(IL−2、組換えインターロイキンIIまたはrIL2を含む)、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−n1、インターフェロンアルファ−n3、インターフェロンベータ−Ia、インターフェロンガンマ−Ib、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、リュープロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩(hydrochlride)、メゲストロール、メレンゲストロール酢酸塩、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン(mitocarcin)、ミトクロミン(mitocromin)、ミトギリン、ミトマルシン(mitomalcin)、マイトマイシン、ミトスペル(mitosper)、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オームナプラチン(ormnaplatin)、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロクサントロン(piroxantrone)塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセート(sparfosate)、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、チュブロゾール(tubulozole)、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシネート(vinglycinate)、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロネート、ゾルビシンおよびそれらの組み合わせ。
好適な抗癌剤の例としては、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,12th Ed.,edited by Laurence Brunton,Bruce Chabner,Bjorn Knollman,McGraw Hill Professional,2010において記載されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの例示的な実施形態では、医薬組成物は化合物(1)の塩(例えば、モノまたはジ塩)および少なくとも1つの他の治療薬を含み、ここで、少なくとも1つの他の治療薬は、抗血管新生薬を含む。1つのそのような実施形態では、抗血管新生薬はベバシズマブである。1つの実施形態では、抗血管新生薬は、下記からなる群より選択される:アフリベルセプト、アキシチニブ、アンジオスタチン、エンドスタチン、16kDaプロラクチン断片、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤(TIMP1、2、3、4)、プラスミノーゲン活性化因子、阻害剤(PAI−1、−2)、腫瘍壊死因子α、(高い用量、インビトロ)、TGF−β1、インターフェロン(IFN−α、−β、γ)、ELR−CXCケモカイン:、IL−12;SDF−1;MIG;血小板第4因子(PF−4);IP−10、トロンボスポンジン(TSP)、SPARC、2−メトキシエストラジオール、プロリフェリン関連タンパク質、スラミン、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、サリドマイド、コルチゾン、リノミド、フマギリン(AGM−1470;TNP−470)、タモキシフェン、レチノイド、CM101、デキサメタゾン、白血病抑制因子(LIF)、ヘッジホッグ阻害剤およびそれらの組み合わせ。
本発明による医薬併用物は第1および第2の治療薬を任意の所望の割合で含むことができ、ただし、相乗的または協働的効果が依然として起こることを条件とする。本発明による相乗的医薬併用物は好ましくは、第1および第2の治療薬を、約1:9〜約9:1の比で含む。1つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第1および第2の治療薬を、約1:8〜約8:1の比で含む。1つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第1および第2の治療薬を、約1:7〜約7:1の比で含む。1つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第1および第2の治療薬を、約1:6〜約6:1の比で含む。1つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第1および第2の治療薬を、約1:5〜約5:1の比で含む。1つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第1および第2の治療薬を、約1:4〜約4:1の比で含む。1つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第1および第2の治療薬を、約1:3〜約3:1の比で含む。1つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第1および第2の治療薬を、約1:2〜約2:1の比で含む。1つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第1および第2の治療薬を、およそ1:1の比で含む。
いくつかの好ましい実施形態では、第2の治療薬は下記からなる群より選択される:アロプリノール、三酸化ヒ素、アザシチジン、ボルテゾミブ、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、クロランブシル、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシンHCl、ドセタキセル、ドキソルビシンHCl、フロクスウリジン、ゲムシタビンHCl、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イマチニブメシレート、イキサベピロン、レナリドミド、酢酸メゲストロール、メトトレキサート、ミトタン、ミトキサントロンHCl、オキサリプラチン、パクリタキセル、プララトレキサート、ロミデプシン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、タモキシフェンクエン酸塩、トポテカンHCl、トレチノイン、バンデタニブ、ビスモデギブ、ボリノスタット、およびそれらの組み合わせ。
いくつかの好ましい実施形態では、第2の治療薬は小分子多標的キナーゼ阻害剤を含む。1つの実施形態では、小分子多標的キナーゼ阻害剤はソラフェニブまたはレゴラフェニブを含む。いくつかの好ましい実施形態では、第2の治療薬は、ヘッジホッグ経路阻害剤を含む。1つの好ましい実施形態では、ヘッジホッグ経路阻害剤はビスモデギブを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、第2の治療薬は下記表1に列挙される薬物クラスのメンバーを含む。
II.用量 1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を約100mg〜約2000mgの範囲の用量で含み、ここで、重量は、ある一定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づくことができる。1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、約40mg〜約2000mgの範囲の用量で含み、ここで、重量は、ある一定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づくことができる。1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、約50mg〜約2000mgの範囲の用量で含み、ここで、重量は、ある一定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づくことができる。1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、約60mg〜約2000mgの範囲の用量で含み、ここで、重量は、ある一定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物(1)に基づくことができる。1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む:約50mg〜約200mg、約50mg〜約300mg、約50mg〜約400mg、約50mg〜約500mg、約50mg〜約600mg、約50mg〜約700mg、約50mg〜約800mg、約50mg〜約900mg、約50mg〜約1000mg、約50mg〜約1100mg、約50mg〜約1200mg、約50mg〜約1300mg、約50mg〜約1400mg、約50mg〜約1500mg、約50mg〜約1600mg、約50mg〜約1700mg、約50mg〜約1800mg、および約50mg〜約1900mg、40mg〜2000mg。1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む:約40mg〜約200mg、約40mg〜約300mg、約40mg〜約400mg、約40mg〜約500mg、約40mg〜約600mg、約40mg〜約700mg、約40mg〜約800mg、約40mg〜約900mg、約40mg〜約1000mg、約40mg〜約1100mg、約40mg〜約1200mg、約40mg〜約1300mg、約40mg〜約1400mg、約40mg〜約1500mg、約40mg〜約1600mg、約40mg〜約1700mg、約40mg〜約1800mg、および約40mg〜約1900mg、40mg〜2000mg。1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む:約60mg〜約200mg、約60mg〜約300mg、約60mg〜約400mg、約60mg〜約500mg、約60mg〜約600mg、約60mg〜約700mg、約60mg〜約800mg、約60mg〜約900mg、約60mg〜約1000mg、約60mg〜約1100mg、約60mg〜約1200mg、約60mg〜約1300mg、約60mg〜約1400mg、約60mg〜約1500mg、約60mg〜約1600mg、約60mg〜約1700mg、約60mg〜約1800mg、および約60mg〜約1900mg、60mg〜2000mg。1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む:約100mg〜約200mg、約100mg〜約300mg、約100mg〜約400mg、約100mg〜約500mg、約100mg〜約600mg、約100mg〜約700mg、約100mg〜約800mg、約100mg〜約900mg、約100mg〜約1000mg、約100mg〜約1100mg、約100mg〜約1200mg、約100mg〜約1300mg、約100mg〜約1400mg、約100mg〜約1500mg、約100mg〜約1600mg、約100mg〜約1700mg、約100mg〜約1800mg、および約100mg〜約1900mg、50mg〜2000mgおよび40mg〜200mg。1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む:約200mg〜約300mg、約200mg〜約400mg、約200mg〜約500mg、約200mg〜約600mg、約200mg〜約700mg、約200mg〜約800mg、約200mg〜約900mg、約200mg〜約1000mg、約200mg〜約1100mg、約200mg〜約1200mg、約200mg〜約1300mg、約200mg〜約1400mg、約200mg〜約1500mg、約200mg〜約1600mg、約200mg〜約1700mg、約200mg〜約1800mg、および約200mg〜約1900mg(その遊離塩基形態の化合物(1)に基づく)。1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む:約400mg〜約500mg、約400mg〜約600mg、約400mg〜約700mg、約400mg〜約800mg、約400mg〜約900mg、約400mg〜約1000mg、約400mg〜約1100mg、約400mg〜約1200mg、約400mg〜約1300mg、約400mg〜約1400mg、約400mg〜約1500mg、約400mg〜約1600mg、約400mg〜約1700mg、約400mg〜約1800mg、および約400mg〜約1900mg(その遊離塩基形態の化合物(1)に基づく)。1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む:約50mg〜約60mg、約50mg〜約70mg、約50mg〜約80mg、約50mg〜約90mg、約50mg〜約100mg、約60mg〜約70mg、約60mg〜約80mg、約60mg〜約90mg、約60mg〜約100mg、約70mg〜約80mg、約70mg〜約90mg、約70mg〜約100mg、約80mg〜約90mg、約80mg〜約100mg、および約90mg〜約100mg。
1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、約1mg/kg〜約40mg/kgの範囲の用量で含む。1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む:約1mg/Kg〜約40mg/Kg、約2mg/Kg〜約40mg/Kg、約3mg/Kg〜約40mg/Kg、約4mg/Kg〜約40mg/Kg、約5mg/Kg〜約40mg/Kg、約6mg/Kg〜約40mg/Kg、約7mg/Kg〜約40mg/Kg、約8mg/Kg〜約40mg/Kg、約9mg/Kg〜約40mg/Kg、約10mg/Kg〜約40mg/Kg、約11mg/Kg〜約40mg/Kg、約12mg/Kg〜約40mg/Kg、約13mg/Kg〜約40mg/Kg、約14mg/Kg〜約40mg/Kg、約15mg/Kg〜約40mg/Kg、約16mg/Kg〜約40mg/Kg、約17mg/Kg〜約40mg/Kg、約18mg/Kg〜約40mg/Kg、約19mg/Kg〜約40mg/Kg、約20mg/Kg〜約40mg/Kg、約21mg/Kg〜約40mg/Kg、約22mg/Kg〜約40mg/Kg、約23mg/Kg〜約40mg/Kg、約24mg/Kg〜約40mg/Kg、約25mg/Kg〜約40mg/Kg、約26mg/Kg〜約40mg/Kg、約27mg/Kg〜約40mg/Kg、約28mg/Kg〜約40mg/Kg、約29mg/Kg〜約40mg/Kg、約30mg/Kg〜約40mg/Kg、約31mg/Kg〜約40mg/Kg、約32mg/Kg〜約40mg/Kg、約33mg/Kg〜約40mg/Kg、約34mg/Kg〜約40mg/Kg、約35mg/Kg〜約40mg/Kg、約36mg/Kg〜約40mg/Kg、約37mg/Kg〜約40mg/Kg、約38mg/Kg〜約40mg/Kg、および約39mg/Kg〜約40mg/Kg。
1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む:約1mg/Kg〜約30mg/Kg、約2mg/Kg〜約30mg/Kg、約3mg/Kg〜約30mg/Kg、約4mg/Kg〜約30mg/Kg、約5mg/Kg〜約30mg/Kg、約6mg/Kg〜約30mg/Kg、約7mg/Kg〜約30mg/Kg、約8mg/Kg〜約30mg/Kg、約9mg/Kg〜約30mg/Kg、約10mg/Kg〜約30mg/Kg、約11mg/Kg〜約30mg/Kg、約12mg/Kg〜約30mg/Kg、約13mg/Kg〜約30mg/Kg、約14mg/Kg〜約30mg/Kg、約15mg/Kg〜約30mg/Kg、約16mg/Kg〜約30mg/Kg、約17mg/Kg〜約30mg/Kg、約18mg/Kg〜約30mg/Kg、約19mg/Kg〜約30mg/Kg、約20mg/Kg〜約30mg/Kg、約21mg/Kg〜約30mg/Kg、約22mg/Kg〜約30mg/Kg、約23mg/Kg〜約30mg/Kg、約24mg/Kg〜約30mg/Kg、約25mg/Kg〜約30mg/Kg、約26mg/Kg〜約30mg/Kg、約27mg/Kg〜約30mg/Kg、約28mg/Kg〜約30mg/Kg、および約29mg/Kg〜約30mg/Kg。
1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む:約1mg/Kg〜約20mg/Kg、約2mg/Kg〜約20mg/Kg、約3mg/Kg〜約20mg/Kg、約4mg/Kg〜約20mg/Kg、約5mg/Kg〜約20mg/Kg、約6mg/Kg〜約20mg/Kg、約7mg/Kg〜約20mg/Kg、約8mg/Kg〜約20mg/Kg、約9mg/Kg〜約20mg/Kg、約10mg/Kg〜約20mg/Kg、約11mg/Kg〜約20mg/Kg、約12mg/Kg〜約20mg/Kg、約13mg/Kg〜約20mg/Kg、約14mg/Kg〜約20mg/Kg、約15mg/Kg〜約20mg/Kg、約16mg/Kg〜約20mg/Kg、約17mg/Kg〜約20mg/Kg、約18mg/Kg〜約20mg/Kg、および約19mg/Kg〜約20mg/Kg。
1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む:約1mg/Kg〜約10mg/Kg、約2mg/Kg〜約10mg/Kg、約3mg/Kg〜約10mg/Kg、約4mg/Kg〜約10mg/Kg、約5mg/Kg〜約10mg/Kg、約6mg/Kg〜約10mg/Kg、約7mg/Kg〜約10mg/Kg、約8mg/Kg〜約10mg/Kg、および約9mg/Kg〜約10mg/Kg。
1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、約37.5mg/m2〜約1500mg/m2の範囲の用量レベルで含む。1つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む:約約40mg/m2〜約1500mg/m2、約45mg/m2〜約1500mg/m2、約50mg/m2〜約1500mg/m2、約55mg/m2〜約1500mg/m2、約60mg/m2〜約1500mg/m2、約65mg/m2〜約1500mg/m2、約70mg/m2〜約1500mg/m2、約75mg/m2〜約1500mg/m2、約80mg/m2〜約1500mg/m2、約85mg/m2〜約1500mg/m2、約90mg/m2〜約1500mg/m2、約95mg/m2〜約1500mg/m2、約100mg/m2〜約1500mg/m2、約105mg/m2〜約1500mg/m2、約110mg/m2〜約1500mg/m2、約115mg/m2〜約1500mg/m2、約120mg/m2〜約1500mg/m2、約125mg/m2〜約1500mg/m2、約130mg/m2〜約1500mg/m2、約135mg/m〜約1500mg/m2、約140mg/m2〜約1500mg/m2、約145mg/m〜約1500mg/m2、約150mg/m2〜約1500mg/m2、約155mg/m2〜約1500mg/m2、約160mg/m2〜約1500mg/m2、約165mg/m2〜約1500mg/m2、約170mg/m2〜約1500mg/m2、約175mg/m2〜約1500mg/m2、約180mg/m2〜約1500mg/m2、約185mg/m2〜約1500mg/m2、約190mg/m2〜約1500mg/m2、約195mg/m2〜約1500mg/m2、約200mg/m2〜約1500mg/m2、約205mg/m〜約1500mg/m2、約210mg/m2〜約1500mg/m2、約215mg/m2〜約1500mg/m2、約220mg/m2〜約1500mg/m2、約225mg/m2〜約1500mg/m2、約230mg/m2〜約1500mg/m2、約235mg/m2〜約1500mg/m2、約240mg/m2〜約1500mg/m2、約245mg/m2〜約1500mg/m2、約250mg/m2〜約1500mg/m2、約255mg/m2〜約1500mg/m2、約260mg/m2〜約1500mg/m2、約265mg/m2〜約1500mg/m2、約270mg/m2〜約1500mg/m2、約275mg/m〜約1500mg/m2、約280mg/m2〜約1500mg/m2、約285mg/m2〜約1500mg/m2、約290mg/m2〜約1500mg/m2、約295mg/m〜約1500mg/m2、約300mg/m2〜約1500mg/m2、約305mg/m2〜約1500mg/m2、約310mg/m2〜約1500mg/m2、約315mg/m2〜約1500mg/m2、約320mg/m2〜約1500mg/m2、約325mg/m2〜約1500mg/m2、約330mg/m2〜約1500mg/m2、約335mg/m〜約1500mg/m2、約340mg/m2〜約1500mg/m2、約345mg/m〜約1500mg/m2、約350mg/m2〜約1500mg/m2、約355mg/m2〜約1500mg/m2、約360mg/m2〜約1500mg/m2、約365mg/m2〜約1500mg/m2、約370mg/m2〜約1500mg/m2、約375mg/m2〜約1500mg/m2、約380mg/m2〜約1500mg/m2、約385mg/m2〜約1500mg/m2、約390mg/m2〜約1500mg/m2、約395mg/m2〜約1500mg/m2、約400mg/m2〜約1500mg/m2、約405mg/m2〜約1500mg/m2、約410mg/m2〜約1500mg/m2、約415mg/m2〜約1500mg/m2、約420mg/m2〜約1500mg/m2、約425mg/m2〜約1500mg/m2、約430mg/m2〜約1500mg/m2、約435mg/m2〜約1500mg/m2、約440mg/m2〜約1500mg/m2、約445mg/m2〜約1500mg/m2、約450mg/m2〜約1500mg/m2、約455mg/m2〜約1500mg/m2、約460mg/m2〜約1500mg/m2、約465mg/m2〜約1500mg/m2、約470mg/m2〜約1500mg/m2、約475mg/m2〜約1500mg/m2、約480mg/m2〜約1500mg/m2、約485mg/m2〜約1500mg/m2、約490mg/m2〜約1500mg/m2、約495mg/m2〜約1500mg/m2、約500mg/m2〜約1500mg/m2、約505mg/m2〜約1500mg/m2、約510mg/m2〜約1500mg/m2、約515mg/m2〜約1500mg/m2、約520mg/m2〜約1500mg/m2、約525mg/m2〜約1500mg/m2、約530mg/m2〜約1500mg/m2、約535mg/m2〜約1500mg/m2、約540mg/m2〜約1500mg/m2、約545mg/m2〜約1500mg/m2、約550mg/m2〜約1500mg/m2、約555mg/m2〜約1500mg/m2、約560mg/m2〜約1500mg/m2、約565mg/m2〜約1500mg/m2、約570mg/m2〜約1500mg/m2、約575mg/m2〜約1500mg/m2、約580mg/m2〜約1500mg/m2、約585mg/m2〜約1500mg/m2、約590mg/m2〜約1500mg/m2、約595mg/m〜約1500mg/m2、約600mg/m2〜約1500mg/m2、約605mg/m2〜約1500mg/m2、約610mg/m2〜約1500mg/m2、約615mg/m2〜約1500mg/m2、約620mg/m2〜約1500mg/m2、約625mg/m2〜約1500mg/m2、約630mg/m2〜約1500mg/m2、約635mg/m2〜約1500mg/m2、約640mg/m2〜約1500mg/m2、約645mg/m〜約1500mg/m2、約650mg/m2〜約1500mg/m2、約655mg/m2〜約1500mg/m2、約660mg/m2〜約1500mg/m2、約665mg/m2〜約1500mg/m2、約670mg/m2〜約1500mg/m2、約675mg/m2〜約1500mg/m2、約680mg/m2〜約1500mg/m2、約685mg/m2〜約1500mg/m2、約690mg/m2〜約1500mg/m2、約695mg/m2〜約1500mg/m2、約700mg/m2〜約1500mg/m2、約705mg/m2〜約1500mg/m2、約710mg/m2〜約1500mg/m2、約715mg/m2〜約1500mg/m2、約720mg/m2〜約1500mg/m2、約725mg/m2〜約1500mg/m2、約730mg/m2〜約1500mg/m2、約735mg/m2〜約1500mg/m2、約740mg/m2〜約1500mg/m2、約745mg/m2〜約1500mg/m2、約750mg/m2〜約1500mg/m2、約755mg/m2〜約1500mg/m2、約760mg/m2〜約1500mg/m2、約765mg/m2〜約1500mg/m2、約770mg/m2〜約1500mg/m2、約775mg/m2〜約1500mg/m2、約780mg/m2〜約1500mg/m2、約785mg/m2〜約1500mg/m2、約790mg/m2〜約1500mg/m2、約795mg/m2〜約1500mg/m2、約800mg/m2〜約1500mg/m2、約805mg/m2〜約1500mg/m2、約810mg/m2〜約1500mg/m2、約815mg/m2〜約1500mg/m2、約820mg/m2〜約1500mg/m2、約825m
g/m2〜約1500mg/m2、約830mg/m2〜約1500mg/m2、約835mg/m2〜約1500mg/m2、約840mg/m2〜約1500mg/m2、約845mg/m2〜約1500mg/m2、約850mg/m2〜約1500mg/m2、約855mg/m2〜約1500mg/m2、約860mg/m2〜約1500mg/m2、約865mg/m2〜約1500mg/m2、約870mg/m2〜約1500mg/m2、約875mg/m2〜約L500mg/m2、約880mg/m2〜約1500mg/m2、約885mg/m2〜約1500mg/m2、約890mg/m2〜約1500mg/m2、約895mg/m2〜約1500mg/m2、約900mg/m2〜約1500mg/m2、約905mg/m2〜約1500mg/m2、約910mg/m2〜約1500mg/m2、約915mg/m2〜約1500mg/m2、約920mg/m2〜約1500mg/m2、約925mg/m2〜約1500mg/m2、約930mg/m2〜約1500mg/m2、約935mg/m2〜約1500mg/m2、約940mg/m2〜約1500mg/m2、約945mg/m2〜約1500mg/m2、約950mg/m2〜約1500mg/m2、約955mg/m2〜約1500mg/m2、約960mg/m2〜約1500mg/m2、約965mg/m2〜約1500mg/m2、約970mg/m2〜約1500mg/m2、約975mg/m2〜約1500mg/m2、約980mg/m2〜約1500mg/m2、約985mg/m2〜約1500mg/m2、約990mg/m2〜約1500mg/m2、約995mg/m2〜約1500mg/m2、約1000mg/m2〜約1500mg/m2、約1005mg/m2〜約1500mg/m2、約1010mg/m2〜約1500mg/m2、約1015mg/m2〜約1500mg/m2、約1020mg/m〜約1500mg/m2、約1025mg/m2〜約1500mg/m2、約1030mg/m〜約1500mg/m2、約1035mg/m2〜約1500mg/m2、約1040mg/m2〜約1500mg/m2、約1045mg/m2〜約1500mg/m2、約1050mg/m2〜約1500mg/m2、約1055mg/m2〜約1500mg/m2、約1060mg/m2〜約1500mg/m2、約1065mg/m2〜約1500mg/m2、約1070mg/m2〜約1500mg/m2、約1075mg/m2〜約1500mg/m2、約1080mg/m2〜約1500mg/m2、約1085mg/m2〜約1500mg/m2、約1090mg/m2〜約1500mg/m2、約1095mg/m2〜約1500mg/m2、約1100mg/m2〜約1500mg/m2、約1105mg/m2〜約1500mg/m2、約1110mg/m2〜約1500mg/m2、約1115mg/m2〜約1500mg/m2、約1120mg/m2〜約1500mg/m2、約1125mg/m2〜約1500mg/m2、約1130mg/m2〜約1500mg/m2、約1135mg/m2〜約1500mg/m2、約1140mg/m2〜約1500mg/m2、約1145mg/m2〜約1500mg/m2、約1150mg/m2〜約1500mg/m2、約1155mg/m2〜約1500mg/m2、約1160mg/m2〜約1500mg/m2、約1165mg/m2〜約1500mg/m2、約1170mg/m2〜約1500mg/m2、約1175mg/m2〜約1500mg/m2、約1180mg/m2〜約1500mg/m2、約1185mg/m2〜約1500mg/m2、約1190mg/m2〜約1500mg/m2、約1195mg/m2〜約1500mg/m2、約1200mg/m2〜約1500mg/m2、約1205mg/m2〜約1500mg/m2、約1210mg/m2〜約1500mg/m2、約1215mg/m2〜約1500mg/m2、約1220mg/m2〜約1500mg/m2、約1225mg/m2〜約1500mg/m2、約1230mg/m2〜約1500mg/m2、約1235mg/m2〜約1500mg/m2、約1240mg/m2〜約1500mg/m2、約1245mg/m2〜約1500mg/m2、約1250mg/m2〜約1500mg/m2、約1255mg/m2〜約1500mg/m2、約1260mg/m2〜約1500mg/m2、約1265mg/m2〜約1500mg/m2、約1270mg/m2〜約1500mg/m2、約1275mg/m2〜約1500mg/m2、約1280mg/m2〜約1500mg/m2、約1285mg/m2〜約1500mg/m2、約1290mg/m2〜約1500mg/m2、約1295mg/m2〜約1500mg/m2、約1300mg/m2〜約1500mg/m2、約1305mg/m2〜約1500mg/m2、約1310mg/m2〜約1500mg/m2、約1315mg/m2〜約1500mg/m2、約1320mg/m2〜約1500mg/m2、約1325mg/m2〜約1500mg/m2、約1330mg/m2〜約1500mg/m2、約1335mg/m2〜約1500mg/m2、約1340mg/m2〜約1500mg/m2、約1345mg/m2〜約1500mg/m2、約1350mg/m2〜約1500mg/m2、約1355mg/m2〜約1500mg/m2、約1360mg/m2〜約1500mg/m2、約1365mg/m2〜約1500mg/m2、約1370mg/m2〜約1500mg/m2、約1375mg/m2〜約1500mg/m2、約1380mg/m2〜約1500mg/m2、約1385mg/m2〜約1500mg/m2、約1390mg/m2〜約1500mg/m2、約1395mg/m2〜約1500mg/m2、約1400mg/m〜約1500mg/m2、約1405mg/m2〜約1500mg/m2、約1410mg/m2〜約1500mg/m2、約1415mg/m2〜約1500mg/m2、約1420mg/m〜約1500mg/m2、約1425mg/m2〜約1500mg/m2、約1430mg/m〜約1500mg/m2、約1435mg/m2〜約1500mg/m2、約1440mg/m2〜約1500mg/m2、約1445mg/m2〜約1500mg/m2、約1450mg/m2〜約1500mg/m2、約1455mg/m2〜約1500mg/m2、約1460mg/m2〜約1500mg/m2、約1465mg/m2〜約1500mg/m2、約1470mg/m〜約1500mg/m2、約1475mg/m2〜約1500mg/m2、約1480mg/m2〜約1500mg/m2、約1485mg/m2〜約1500mg/m2、約1490mg/m〜約1500mg/m2および約1495mg/m2〜約1500mg/m2。
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III.剤形
本発明の方法と共に使用するのに好適な医薬組成物は、患者に投与することができる任意の剤形に製剤化することができる。1つの実施形態では、医薬組成物は、経口用量単位または非経口用量単位の形態である。1つの実施形態では、医薬組成物は、経口用量単位の形態である。いくつかの実施形態では、経口用量単位はいくつかのより小さな用量に分割され、それらは、投与される治療薬の毒性を低減させるために、被験体にあらかじめ決められた期間にわたって投与される。1つの実施形態では、医薬組成物は、非経口用量単位の形態である。1つの実施形態では、医薬組成物は、非経口用量単位の形態であり、ここで、非経口用量単位は下記からなる群より選択される:静脈内(IV)、皮下(SC)、および筋肉内(M)、直腸(PR)および経皮用量単位。1つの実施形態では、医薬組成物は、下記からなる群より選択される剤形である:滅菌溶液、懸濁液、坐薬、錠剤およびカプセル。1つの実施形態では、組成物は下記からなる群より選択される経口剤形である:錠剤、カプレット、カプセル、ロゼンジ、シロップ、液体、懸濁液およびエリキシル剤。1つの実施形態では、組成物は下記からなる群より選択される経口剤形である:錠剤、ハードシェルカプセル、ソフトゼラチンカプセル、ビーズ、顆粒、凝集物、粉末、ゲル、固体および半固体。
本発明の方法と共に使用するのに好適な医薬組成物は、患者に投与することができる任意の剤形に製剤化することができる。1つの実施形態では、医薬組成物は、経口用量単位または非経口用量単位の形態である。1つの実施形態では、医薬組成物は、経口用量単位の形態である。いくつかの実施形態では、経口用量単位はいくつかのより小さな用量に分割され、それらは、投与される治療薬の毒性を低減させるために、被験体にあらかじめ決められた期間にわたって投与される。1つの実施形態では、医薬組成物は、非経口用量単位の形態である。1つの実施形態では、医薬組成物は、非経口用量単位の形態であり、ここで、非経口用量単位は下記からなる群より選択される:静脈内(IV)、皮下(SC)、および筋肉内(M)、直腸(PR)および経皮用量単位。1つの実施形態では、医薬組成物は、下記からなる群より選択される剤形である:滅菌溶液、懸濁液、坐薬、錠剤およびカプセル。1つの実施形態では、組成物は下記からなる群より選択される経口剤形である:錠剤、カプレット、カプセル、ロゼンジ、シロップ、液体、懸濁液およびエリキシル剤。1つの実施形態では、組成物は下記からなる群より選択される経口剤形である:錠剤、ハードシェルカプセル、ソフトゼラチンカプセル、ビーズ、顆粒、凝集物、粉末、ゲル、固体および半固体。
いくつかの実施形態では、本発明の方法において使用するための医薬組成物の好適な形態は、皮膚局所投与のために適合された皮膚科学的組成物を含む。いくつかのそのような実施形態では、皮膚科学的組成物は美容的にまたは薬学的に許容される媒質を含む。いくつかの実施形態では、局所投与のための皮膚科学的組成物としては、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐薬、噴霧剤、液体および粉末が挙げられる。いくつかの実施形態では、従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要となる、または望ましいことがあり、その場合は使用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、徐放形態、制御放出形態、遅延放出形態および応答放出形態からなる群より選択される剤形である。
IV.使用方法
本発明の組成物および方法は、癌(例えば、結腸直腸、脳、および神経膠芽腫)を含む多くの疾患状態を治療するのに有用性を有する。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は下記などの疾患を治療するために使用される:眼メラノーマ、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、軟膜疾患(leptomengial disease)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門または直腸癌、虫垂癌、星状細胞腫、および非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、および脊髄腫瘍。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:カルチノイド腫瘍、未知の原発性中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍の癌腫、軟髄膜疾患、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、および皮膚T−細胞リンパ腫。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、肝外胆管癌、および眼癌。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍(GIST)、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、および神経膠腫。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される:ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、および下咽頭癌。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:カポジ肉腫、および腎臓(腎細胞)癌。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、***および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:ワルデンストレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口くう癌、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉症、脊髄形成異常症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、および骨髄増殖性障害。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、癌を治療するために使用される。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、および神経芽細胞腫。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:口腔癌、***および口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣上皮癌、および卵巣低悪性度腫瘍。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:膵臓癌、乳頭腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、および前立腺癌。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される:直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂および尿管、染色体15上のNUT遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、および横紋筋肉腫。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、高悪性度前立腺癌を治療するために使用される。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、中悪性度前立腺癌を治療するために使用される。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、低悪性度前立腺癌を治療するために使用される。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、去勢抵抗性前立腺癌を治療するために使用される。
IV.使用方法
本発明の組成物および方法は、癌(例えば、結腸直腸、脳、および神経膠芽腫)を含む多くの疾患状態を治療するのに有用性を有する。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は下記などの疾患を治療するために使用される:眼メラノーマ、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、軟膜疾患(leptomengial disease)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門または直腸癌、虫垂癌、星状細胞腫、および非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、および脊髄腫瘍。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:カルチノイド腫瘍、未知の原発性中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍の癌腫、軟髄膜疾患、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、および皮膚T−細胞リンパ腫。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、肝外胆管癌、および眼癌。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍(GIST)、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、および神経膠腫。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される:ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、および下咽頭癌。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:カポジ肉腫、および腎臓(腎細胞)癌。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、***および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:ワルデンストレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口くう癌、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉症、脊髄形成異常症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、および骨髄増殖性障害。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、癌を治療するために使用される。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、および神経芽細胞腫。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:口腔癌、***および口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣上皮癌、および卵巣低悪性度腫瘍。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される:膵臓癌、乳頭腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、および前立腺癌。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される:直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂および尿管、染色体15上のNUT遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、および横紋筋肉腫。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、高悪性度前立腺癌を治療するために使用される。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、中悪性度前立腺癌を治療するために使用される。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、低悪性度前立腺癌を治療するために使用される。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、去勢抵抗性前立腺癌を治療するために使用される。
1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、増殖性皮膚障害を治療するために使用される。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、増殖性皮膚障害を治療するために使用され、ここで、増殖性皮膚障害は乾癬である。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される:唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、眼癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮性頸部癌、およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される:T−細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、および妊娠性絨毛性腫瘍。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される:未知の原発部位の癌腫、未知の原発部位の癌、小児の珍しい癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌、および子宮肉腫。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される:腟癌、および外陰癌。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される:ウィルムス腫瘍、および女性の癌。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は第一選択療法(時として、一次療法と呼ばれる)として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、第二選択療法として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、第三選択療法として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、救援療法として使用される。「救援療法」という用語は、本明細書では、被験体の最初の治療レジメンが失敗した後、または被験体の病状が、最初の治療に応答しなかった後に、任意のレジメンと共に摂取することができる治療薬を意味する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、救済療法として使用される。救済療法の1つの実施形態では、本発明の組成物は、最初の治療の作用に対抗する救済剤として使用される。救済療法の1つの実施形態では、本発明の組成物は、救済剤として使用され、これは、標準または最初の治療に対して抵抗性を発症した被験体に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、ネオアジュバント療法として使用される。1つの実施形態では、ネオアジュバント療法は、主または第一選択治療前に、1つ以上の本発明の治療薬を被験体に投与することを含む。1つの実施形態では、ネオアジュバント療法は、主または第一選択治療が治療を受けている被験体に投与される前に、治療される癌のサイズまたは程度を低減させる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、アジュバント療法として使用される。1つの実施形態では、アジュバント療法は、1つ以上の本発明の治療薬の被験体への投与を含み、ここで、1つ以上の治療薬は、すでに被験体に投与されているまたは被験体に同時に投与されるまたは被験体にその後に投与される他の治療薬の効果を変更する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は薬物−薬物相互作用の低減された可能性を示す。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法、化合物(1)および/またはその薬学的に許容される塩は、別の薬学的活性剤と相互作用することができる前に、患者の体内から排除される。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法、化合物(1)および/またはその薬学的に許容される塩は、他の医薬品との併用を促進する張度レベルを示す。
本発明の方法および組成物の有用性は、任意の特定の動物種に制限されない。1つの実施形態では、本発明の方法により、本発明の組成物を使用して治療される被験体は哺乳類または非哺乳類とすることができる。1つの実施形態では、哺乳類被験体は任意の哺乳類とすることができ、限定はされないが、下記が挙げられる:ヒト;非ヒト霊長類;齧歯類、例えばマウス、ラット、またはモルモット;飼いならされたペット、例えばネコまたはイヌ;ウマ、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはウサギ。1つの実施形態では、非哺乳類被験体は任意の非哺乳類とすることができ、限定はされないが、下記が挙げられる:トリ、例えばアヒル、ガチョウ、ニワトリ、またはシチメンチョウ。1つの実施形態では、被験体はいずれの性別とすることができ、いずれの年齢とすることができる。組成物および方法はまた、癌を防止するために使用することができる。組成物および方法はまた、免疫系を刺激するために使用することができる。
本発明の方法および組成物の有用性は、任意の特定の動物種に制限されない。1つの実施形態では、本発明の方法により、本発明の組成物を使用して治療される被験体は哺乳類または非哺乳類とすることができる。1つの実施形態では、哺乳類被験体は任意の哺乳類とすることができ、限定はされないが、下記が挙げられる:ヒト;非ヒト霊長類;齧歯類、例えばマウス、ラット、またはモルモット;飼いならされたペット、例えばネコまたはイヌ;ウマ、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはウサギ。1つの実施形態では、非哺乳類被験体は任意の非哺乳類とすることができ、限定はされないが、下記が挙げられる:トリ、例えばアヒル、ガチョウ、ニワトリ、またはシチメンチョウ。1つの実施形態では、被験体はいずれの性別とすることができ、いずれの年齢とすることができる。組成物および方法はまた、癌を防止するために使用することができる。組成物および方法はまた、免疫系を刺激するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、癌細胞において、正常細胞における同じ組成物および方法の用量反応関係とは異なる、用量反応関係を有する。図1は、例えば、用量反応関係を示し、ここでは、正常および腫瘍細胞における、例示的な化合物(1)の増殖および細胞死に対する効果が示される。図1は、例示的な化合物(1)による示された濃度での、72時間の処理後の細胞生存率を示す。試験した腫瘍は、ヒト結腸癌細胞株(HCT116)、乳腺腫瘍細胞株(MSDSMDA−MB−231)、ヒト初代神経膠芽腫細胞株(U87)を含んだ。および試験した正常細胞はヒト***線維芽細胞(HFF)、ヒト胎児肺線維芽細胞(MRC−5)細胞、およびヒト肺線維芽細胞細胞株(WI−38)を含んだ。ドキソルビシンを、陽性対照として、1μg/mLで正常線維芽細胞において使用した。図1で示されるように、試験した正常細胞の細胞生存率は、約1−5mg/mL濃度の例示的な化合物(1)で少なくとも約75%であり、一方、腫瘍細胞の生存率は、同じ濃度の例示的な化合物(1)で、著しく低い(例えば、50%またはそれ以下)。その上、例示的な化合物(1)の濃度が約5mg/mLを超えて増加するにつれ、腫瘍細胞の生存率は25%未満まで落ち、一方、正常細胞の生存率は約75%のままである。
図2は、例示的な化合物(1)(5μΜ)またはDMSOによる72時間処理およびこの処理後の完全に薬物を含まない培地での指示された回復期後の、ヒト胎児肺線維芽細胞(MRC−5)細胞における細胞生存率アッセイを示す。時間点は72時間処理後、例示的な化合物(1)の除去後の時間として与える。図2に示されるように、細胞回復は、例示的な化合物(1)では見られたが、DMSOでは見られなかった。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、被験体において癌を治療するのに有用性を有する。1つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、ヒト被験体において癌を治療するのに有用性を有する。1つの実施形態では、治療方法は、そのような治療が必要な被験体に、(i)化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第1の治療薬を、(ii)第2の治療薬と併用して投与することを含み、ここで、第1の治療薬および第2の治療薬は同時に、または順次投与される。第2の治療薬は任意の好適な治療薬とすることができ、本出願において開示される薬学的活性剤のいずれかが挙げられる。1つの実施形態では、化合物(1)の薬学的に許容される塩は化合物(2)の構造を有する二塩酸塩を含む:
化合物(2)、またはこの開示の教示から明らかなその別のジ塩は、本明細書で記載される組成物または投与レジメンのいずれかにおいて、化合物(1)の代わりに使用することができることが理解される。
いくつかの実施形態では、治療方法は、そのような治療が必要な被験体に、薬学的有効量の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、治療本発明の方法は、相乗的医薬併用物を同時にまたは順次、そのような治療が必要な被験体に投与することを含み、相乗的医薬併用物は、(i)化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬;ならびに(ii)第2の治療薬を含む。1つの実施形態では、治療方法は、そのような治療が必要な被験体に、同時にまたは順次、治療的に相乗効果を有する量の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を、第2の治療薬と併用して投与することを含む。1つの実施形態では、治療方法は、そのような治療が必要な被験体に有効量の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を、有効量の第2の治療薬と併用して投与することを含み、併用物は併用物に感受性のある癌のインビボ治療において相乗効果を提供し、および第1の治療薬および第2の治療薬は同時にまた順次投与される。1つの実施形態では、治療方法は、そのような治療が必要な被験体に、有効量の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を、有効量の第2の治療薬と併用して投与することを含み、併用物は併用物に感受性のある最小残存病変のインビボ治療において相乗効果を提供し、および第1の治療薬および第2の治療薬は同時に、または順次投与される。
いくつかの実施形態では、第2の薬物は化合物(1)前または以前に与えることができる。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門または直腸癌、虫垂癌、星状細胞腫、および非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門または直腸癌、虫垂癌、星状細胞腫、および非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、および脊髄腫瘍。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:カルチノイド腫瘍、未知の原発性中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍の癌腫、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、および皮膚T−細胞リンパ腫。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、肝外胆管癌、および眼癌、例えば眼メラノーマおよび網膜芽細胞腫。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍(GIST)、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、および神経膠腫。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、および下咽頭癌。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:カポジ肉腫、および腎臓(腎細胞)癌。
請求項1に記載の癌を治療する方法であって、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、***および口腔癌、肝臓癌、肺癌、例えば非小細胞肺癌、および小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫。
請求項1に記載の癌を治療する方法であって、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、***および口腔癌、肝臓癌、肺癌、例えば非小細胞肺癌、および小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:ワルデンストレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口くう癌、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉症、脊髄形成異常症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、および骨髄増殖性障害。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、および神経芽細胞腫。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:口腔癌、***および口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣上皮癌、および卵巣低悪性度腫瘍。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:膵臓癌、乳頭腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、および前立腺癌。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂および尿管、染色体15上のNUT遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、および横紋筋肉腫。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚がん、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮性頸部癌、およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:T−細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、および妊娠性絨毛性腫瘍。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:未知の原発部位の癌腫、未知の原発部位の癌、小児の珍しい癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌、および子宮肉腫。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:腟癌、および外陰癌。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:ウィルムス腫瘍、および女性の癌。
1つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される:ウィルムス腫瘍、および女性の癌。
いくつかの実施形態では、癌の治療は癌被験体における腫瘍増殖の防止を含む。いくつかの実施形態では、癌の治療は癌被験体における癌転移の形成の防止を含む。いくつかの実施形態では、癌の治療は、癌において微小残存病変を有することがわかっている癌被験体または微小残存病変を有するリスクがある被験体における微小残存病変の標的治療を含む。
これは、外科手術による原発腫瘍の治療後および/または化学療法(例えば放射線療法)が開始され、または有効であることが決定された後に示される可能性がある。播種性腫瘍細胞は休眠状態にある場合があり、しばしば、化学療法(放射線療法)により攻撃することができない。このように治療された患者は、一見すると治癒した状態にあり、これはまた、「微小残存病変」として説明される。それにもかかわらず、休眠腫瘍細胞は、より長い休眠状態後の増殖刺激のために転移性細胞となった場合、転移を形成する可能性を有する。
本明細書では、「微小残存病変」は、治療中、または治療後、被験体が緩解期にある(疾患の症状または徴候を示さない)場合に被験体において残っている少数の癌細胞を示す。本明細書で記載される方法は、好ましくは、本明細書で列挙される疾患の任意の形態、例えばこれらの疾患成人および小児型に適用される。
1つの実施形態では、第1の治療薬は、化合物(1)の薬学的に許容されるモノ塩を含む。1つの実施形態では、第1の治療薬は化合物(1)の薬学的に許容されるジ塩を含む。本明細書では、我々の類似体のいくつかはトリ塩とすることができる。1つの実施形態では、第1の治療薬は化合物(1)を、下記からなる群より選択される、薬学的に許容されるモノまたはジ塩の形態で含む:塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩および乳酸塩、二硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、およびカルボン酸塩。1つの実施形態では、第1の治療薬は、化合物(1)を、下記から選択される薬学的に許容されるモノまたはジ塩の形態で含む:p−トルエン−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩。1つの実施形態では、第1の治療薬は、化合物(1)を、下記からなる群より選択される対イオンを有する薬学的に許容されるモノまたはジ塩の形態で含み:アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、および/または、対イオン、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノ対イオン、およびそれらの組み合わせを有する。1つの実施形態では、第1の治療薬は、化合物(1)を塩酸ジ塩(すなわち、二塩酸塩)または臭化水素酸ジ塩の形態で含む。
治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、抗癌剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、限定はされないが、下記から選択される:アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビセレシン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴル、セレコキシブ、クロランブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロミチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イルモフォシン、インターロイキンII(IL−2、組換えインターロイキンIIまたはrIL2を含む)、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−n1、インターフェロンアルファ−n3、インターフェロンベータ−Ia、インターフェロンガンマ−Ib、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、リュープロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール、メレンゲストロール酢酸塩、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オームナプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロクサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、チュブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシネート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロネート、ゾルビシンおよびそれらの組み合わせ。
治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、限定はされないが、下記から選択される:ホルモン類似体および抗ホルモン薬、アロマターゼ阻害剤、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤;代謝拮抗薬;抗腫瘍抗生物質;白金誘導体;アルキル化剤;有糸***阻害薬;チューブリン阻害剤;PARP阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質タンパク質相互作用阻害剤、MEK阻害剤、ERK阻害剤、IGF−1R阻害剤、ErbB受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチム(filgrastin)、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、2−クロロデソキシアデノシン、2−フルオロデソキシ−シチジン、2−メトキシエストラジオール、2C4,3−アレチン、131−1−TM−601、3CPA、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン、16−アザ−エポチロンB、A105972、A204197、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−7、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、AG−2037、AP−5280、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ10992、ABX−EGF、AMG−479(ガニツマブ)、ARRY162、ARRY438162、ARRY−300、ARRY−142886/AZD−6244(セルメチニブ)、ARRY−704/AZD−8330、AR−12、AR−42、AS−703988、AXL−1717、AZD−8055、AZD−5363、AZD−6244、ARQ−736、ARQ680、AS−703026(プリマセルチブ)、アバスチン、AZD−2014、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY−43−9006、BAY80−6946、BBR−3464、BBR−3576、ベバシズマブ、BEZ−235、ビリコダールジシトレート、BCX−1777、BKM−120、ブレオシン、BLP−25、BMS−184476、BMS−247550、BMS−188797、BMS−275291、BMS−663513、BMS−754807、BNP−1350、BNP−7787、BIBW2992(アファチニブ、トムトボク)、BIBF1120(バルガテフ)、BI836845、BI2536、BI6727、BI836845、BI847325、BI853520、BUB−022、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリバニブ、ブリオスタチン−1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、BYL−719、CA−4プロドラッグ、CA−4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCl−779、CC−115、CC−223、CEP−701、CEP−751、CBT−1セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO−4987655、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、CDA−II、CDC−394、CKD−602、CKI−27、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、COT阻害剤、CHS−828、CH−5132799、CLL−Thera、CMT−3クリプトフィシン52、CTP−37、CTLA−4モノクローナル抗体、CP−461、CV−247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D24851、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デソキシエポチロンB、デキサメタゾン、デキソラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、DS−7423、E7010、E−6201、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、EGFR阻害剤、EKB−569、EKB−509、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンB、エピラツズマブ、ER−86526、エルロチニブ、ET−18−0CH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、GCS−100、GDC−0623、GDC−0941(ピクトレリシブ)、GDC−0980、GDC−0032、GDC−0068、GDC−0349、GDC−0879、G17DT免疫原、GMK、GPX−100、gp100−ペプチドワクチン、GSK−5126766、GSK−690693、GSK−1120212(トラメチニブ)、GSK−2118436(ダブラフェニブ)、GSK−2126458、GSK−2132231A、GSK−2334470、GSK−2110183、GSK−2141795、GW2016、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、IDN−5109、IGF−1R阻害剤、IMC−1C11、IMC−A12(シクスツムマブ)、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターロイキン−2、INK−1117、INK−128、INSM−18、イオナファーニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−B、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、JRX−2、JSF−154、J−107088、結合型エストロゲン、カハリドF、ケトコナゾール、KW−2170、KW−2450、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、LGD−1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU223651、ラルトテカン、LY−S6AKT1、LY−2780301、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、MEK阻害剤、MEK−162、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI−573、MEN−10755、MDX−H210、MDX−447、MDX−1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK−2206、MK−0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテクサフィンガドリニウム、MS−209、MS−275、MX6、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、N−アセチルシステイン、06−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、oncoVEXGM−CSF、オルミプラチン、オルタタキセル、OX44抗体、OSI−027、OSI−906(リンシチニブ)、4−1BB抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK−3145、ペグフィルグラスチム、PBI−1402、PBI−05204、PDO325901、PD−1抗体、PEG−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP−005、PF−05197281、PF−05212384、PF−04691502、PHT−427、P−04、PKC412、P54、PI−88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PG−TXL、PG2、PLX−4032/RO−5185426(ベムラフェニブ)、PLX−3603/RO−5212054、PT−100、PWT−33597、PX−866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF−265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA−119/BAY869766、RDEA−436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レビミド、RG−7167、RG−7304、RG−7421、RG−7321、RG7440、リゾキシン、rhu−MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO−31−7453、RO−5126766、RO−5068760、RPR109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R−フルルビプロフェン、RX−0201、S−9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB408075、Se−015/Ve−015、SU5416、SU6668、SDX−101、セムスチン、セオカルシトール、SM−11355、SN−38、SN−4071、SR−27897、SR−31747、SR−13668、SRL−172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、T900607、T138067、TAK−733、TAS−103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン、トラベクテジン、TransMID−107、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK−286TXD258、タイカーブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX−UK1、WX−554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL−147、XL−228、XL−281、XL−518/R−7420/GDC−0973、XL−765、YM−511、YM−598、ZD−4190、ZD−6474、ZD−4054、ZD−0473、ZD−6126、ZD−9331、ZD1839、ZSTK−474、ゾレドロナット、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択される:タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシ−プロゲステロン、オクトレオチド、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、限定はされないが、下記からなる群より選択される:LHRHアゴニストおよびLHRHアンタゴニスト。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるLHRHアゴニストを含む:ゴセレリン酢酸塩、リュープロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるLHRHアンタゴニストを含み、LHRHアンタゴニストは下記からなる群より選択される:デガレリクス、セトロレリクス、アバレリックス、オザレリクス、デガレリクス、それらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、増殖因子の阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬、増殖因子の阻害剤は、限定はされないが、下記の阻害剤からなる群より選択される:血小板由来増殖因子(PDGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、上皮増殖因子(EGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、ヒト上皮増殖因子(HER)、肝細胞増殖因子(HGF)、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、を含む。
治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、増殖因子の阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、ヒト上皮増殖因子(HER)の阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択される増殖因子の阻害剤を含む:血小板由来増殖因子(PDGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、上皮増殖因子(EGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、ヒト上皮増殖因子(HER)および肝細胞増殖因子(HGF)。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、ヒト上皮増殖因子(HER)の阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるヒト上皮増殖因子(HER)の阻害剤を含む:HER2、HER3、およびHER4。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、限定はされないが、下記からなる群より選択されるチロシンキナーゼ阻害剤を含む:セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、アロマターゼ阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるアロマターゼ阻害剤を含む:アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、およびそれらの組み合わせ。
治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、代謝拮抗薬を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、葉酸代謝拮抗薬を含む代謝拮抗薬を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択される葉酸代謝拮抗薬を含む:メトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬はピリミジン類似体である代謝拮抗薬を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるピリミジン類似体を含む:5−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、プリン類似体またはアデノシン類似体である代謝拮抗薬を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるプリン類似体またはアデノシン類似体を含む:メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、抗腫瘍抗生物質を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、抗腫瘍抗生物質は、下記からなる群より選択される:アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシンおよびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、白金誘導体を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、白金誘導体は、下記からなる群より選択される:シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、アルキル化剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるアルキル化剤を含む:エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、ニトロソウレアを含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるニトロソウレアを含む:カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、有糸***阻害薬を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択される有糸***阻害薬を含む:ビンカアルカロイドおよびタキサン。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるタキサンを含む:パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるビンカアルカロイドを含む:ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、トポイソメラーゼ阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、エピポドフィロトキシンであるトポイソメラーゼ阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるエピポドフィロトキシンであるトポイソメラーゼ阻害剤を含む:エトポシドおよびエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を含む:PDK1阻害剤、B−Raf阻害剤、mTOR阻害剤、mTORC1阻害剤、PI3K阻害剤、二重mTOR/PDK阻害剤、STK33阻害剤、AKT阻害剤、PLK1阻害剤、CDKの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、PTK2/FAK阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、タンパク質タンパク質相互作用阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるタンパク質タンパク質相互作用阻害剤を含む:IAP、Mcl−1、MDM2/MDMXおよびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、ラパマイシン類似体を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択されるラパマイシン類似体を含む:エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス、シロリムス、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択される:アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチム(filgrastin)、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第2の治療薬は、下記からなる群より選択される:2−クロロデソキシアデノシン、2−フルオロデソキシ−シチジン、2−メトキシエストラジオール、2C4,3−アレチン、131−1−TM−601、3CPA、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン、16−アザ−エポチロンB、A105972、A204197、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−7、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、AG−2037、AP−5280、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ10992、ABX−EGF、AMG−479(ガニツマブ)、ARRY162、ARRY438162、ARRY−300、ARRY−142886/AZD−6244(セルメチニブ)、ARRY−704/AZD−8330、AR−12、AR−42、AS−703988、AXL−1717、AZD−8055、AZD−5363、AZD−6244、ARQ−736、ARQ680、AS−703026(プリマセルチブ)、アバスチン、AZD−2014、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY−43−9006、BAY80−6946、BBR−3464、BBR−3576、ベバシズマブ、BEZ−235、ビリコダールジシトレート、BCX−1777、BKM−120、ブレオシン、BLP−25、BMS−184476、BMS−247550、BMS−188797、BMS−275291、BMS−663513、BMS−754807、BNP−1350、BNP−7787、BIBW2992(アファチニブ、トムトボク)、BIBF1120(バルガテフ)、BI836845、BI2536、BI6727、BI836845、BI847325、BI853520、BUB−022、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリバニブ、ブリオスタチン−1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、BYL−719、CA−4プロドラッグ、CA−4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCl−779、CC−115、CC−223、CEP−701、CEP−751、CBT−1セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO−4987655、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、CDA−II、CDC−394、CKD−602、CKI−27、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、COT阻害剤、CHS−828、CH−5132799、CLL−Thera、CMT−3クリプトフィシン52、CTP−37、CTLA−4モノクローナル抗体、CP−461、CV−247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D24851、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デソキシエポチロンB、デキサメタゾン、デキソラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、DS−7423、E7010、E−6201、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、EGFR阻害剤、EKB−569、EKB−509、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンB、エピラツズマブ、ER−86526、エルロチニブ、ET−18−0CH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、GCS−100、GDC−0623、GDC−0941(ピクトレリシブ)、GDC−0980、GDC−0032、GDC−0068、GDC−0349、GDC−0879、G17DT免疫原、GMK、GPX−100、gp100−ペプチドワクチン、GSK−5126766、GSK−690693、GSK−1120212(トラメチニブ)、GSK−2118436(ダブラフェニブ)、GSK−2126458、GSK−2132231A、GSK−2334470、GSK−2110183、GSK−2141795、GW2016、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、IDN−5109、IGF−1R阻害剤、IMC−1C11、IMC−A12(シクスツムマブ)、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターロイキン−2、INK−1117、INK−128、INSM−18、イオナファーニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−B、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、JRX−2、JSF−154、J−107088、結合型エストロゲン、カハリドF、ケトコナゾール、KW−2170、KW−2450、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、LGD−1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU223651、ラルトテカン、LY−S6AKT1、LY−2780301、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、MEK阻害剤、MEK−162、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI−573、MEN−10755、MDX−H210、MDX−447、MDX−1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK−2206、MK−0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテクサフィンガドリニウム、MS−209、MS−275、MX6、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、N−アセチルシステイン、06−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、oncoVEXGM−CSF、オルミプラチン、オルタタキセル、OX
44抗体、OSI−027、OSI−906(リンシチニブ)、4−1BB抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK−3145、ペグフィルグラスチム、PBI−1402、PBI−05204、PDO325901、PD−1抗体、PEG−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP−005、PF−05197281、PF−05212384、PF−04691502、PHT−427、P−04、PKC412、P54、PI−88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PG−TXL、PG2、PLX−4032/RO−5185426(ベムラフェニブ)、PLX−3603/RO−5212054、PT−100、PWT−33597、PX−866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF−265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA−119/BAY869766、RDEA−436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レビミド、RG−7167、RG−7304、RG−7421、RG−7321、RG7440、リゾキシン、rhu−MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO−31−7453、RO−5126766、RO−5068760、RPR109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R−フルルビプロフェン、RX−0201、S−9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB408075、Se−015/Ve−015、SU5416、SU6668、SDX−101、セムスチン、セオカルシトール、SM−11355、SN−38、SN−4071、SR−27897、SR−31747、SR−13668、SRL−172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、T900607、T138067、TAK−733、TAS−103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン、トラベクテジン、TransMID−107、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK−286TXD258、タイカーブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX−UK1、WX−554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL−147、XL−228、XL−281、XL−518/R−7420/GDC−0973、XL−765、YM−511、YM−598、ZD−4190、ZD−6474、ZD−4054、ZD−0473、ZD−6126、ZD−9331、ZD1839、ZSTK−474、ゾレドロナット、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
44抗体、OSI−027、OSI−906(リンシチニブ)、4−1BB抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK−3145、ペグフィルグラスチム、PBI−1402、PBI−05204、PDO325901、PD−1抗体、PEG−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP−005、PF−05197281、PF−05212384、PF−04691502、PHT−427、P−04、PKC412、P54、PI−88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PG−TXL、PG2、PLX−4032/RO−5185426(ベムラフェニブ)、PLX−3603/RO−5212054、PT−100、PWT−33597、PX−866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF−265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA−119/BAY869766、RDEA−436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レビミド、RG−7167、RG−7304、RG−7421、RG−7321、RG7440、リゾキシン、rhu−MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO−31−7453、RO−5126766、RO−5068760、RPR109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R−フルルビプロフェン、RX−0201、S−9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB408075、Se−015/Ve−015、SU5416、SU6668、SDX−101、セムスチン、セオカルシトール、SM−11355、SN−38、SN−4071、SR−27897、SR−31747、SR−13668、SRL−172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、T900607、T138067、TAK−733、TAS−103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン、トラベクテジン、TransMID−107、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK−286TXD258、タイカーブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX−UK1、WX−554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL−147、XL−228、XL−281、XL−518/R−7420/GDC−0973、XL−765、YM−511、YM−598、ZD−4190、ZD−6474、ZD−4054、ZD−0473、ZD−6126、ZD−9331、ZD1839、ZSTK−474、ゾレドロナット、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
本発明の医薬組成物は、任意の好適な投与経路を介して被験体に投与され得る。1つの実施形態では、医薬組成物は被験体に経口的に、非経口的に、経皮的にまたは経粘膜的に投与される。1つの実施形態では、医薬組成物は被験体に非経口剤形で投与される。1つの実施形態では、医薬組成物は被験体に非経口的に投与される。1つの実施形態では、医薬組成物は被験体に、下記からなる群より選択される非経口投与経路を介して投与される:静脈内(IV)、皮下(SC)、および筋肉内(IM)。1つの実施形態では、医薬組成物は被験体に、下記から選択される投与経路を介して投与される:直腸(PR)および経皮。1つの実施形態では、医薬組成物は被験体に、下記からなる群より選択される剤形で投与される:滅菌溶液、懸濁液、坐薬、錠剤およびカプセル。1つの実施形態では、医薬組成物は被験体に、下記からなる群より選択される経口剤形で投与される:錠剤、カプレット、カプセル、ロゼンジ、シロップ、液体、懸濁液およびエリキシル剤。1つの実施形態では、医薬組成物は、下記からなる群より選択される経口剤形で被験体に投与される:錠剤、ハードシェルカプセル、ソフトゼラチンカプセル、ビーズ、顆粒、凝集物、粉末、ゲル、固体および半固体。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は被験体に、下記からなる群より選択される剤形として投与される:徐放形態、制御放出形態、遅延放出形態および応答放出形態。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、1日1回被験体に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、被験体に、低頻度投与レジメンにより投与される(例えば、1週間に1回またはそれ以下の頻度で投与される)。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に、高頻度投与レジメンにより投与される(例えば、1週間に1回超投与される)。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に週に1回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に4週に1回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に週に2回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に2週に1回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に3週に1回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に、週に1回、2週に1回、3週に1回、4週に1回またはそれらの組み合わせの繰り返しサイクルで投与される。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、1日1回被験体に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、被験体に、低頻度投与レジメンにより投与される(例えば、1週間に1回またはそれ以下の頻度で投与される)。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に、高頻度投与レジメンにより投与される(例えば、1週間に1回超投与される)。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に週に1回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に4週に1回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に週に2回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に2週に1回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に3週に1回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に、週に1回、2週に1回、3週に1回、4週に1回またはそれらの組み合わせの繰り返しサイクルで投与される。
一態様では、本発明は、そのような治療が必要な被験体に、下記化合物(1)を含む第1の治療薬および第2の治療薬の組み合わせを投与することを含む治療方法を提供し、方法は下記を含み:
(i)被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩(例えば、ジ塩またはトリ塩)を含む第1の治療薬を投与すること:
(i)被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩(例えば、ジ塩またはトリ塩)を含む第1の治療薬を投与すること:
(ii)被験体に第1の治療薬を投与した時間後に、あらかじめ決められた待ち時間が経過するまで;および/または有害事象が解決される、または解決中となるまで、待機すること;ならびに
(iii)第2の治療薬を被験体に投与すること、ここであらかじめ決められた待ち時間は、第1および第2の治療薬の可能性のある併用毒性効果のリスクを増加させずに、第1の治療薬の遅延した治療効果が得られるように選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩のクリアランス速度に基づいて決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、腎臓機能の定量的評価および腎臓のパラメータにより決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、腎臓機能の決定のためのアッセイにより決定され、ここで、アッセイは、下記からなる群より選択される:化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の血清レベル;化合物(1)またはその薬学的に許容される塩クリアランス速度;化合物(1)またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物の24−時間尿クリアランス。
(iii)第2の治療薬を被験体に投与すること、ここであらかじめ決められた待ち時間は、第1および第2の治療薬の可能性のある併用毒性効果のリスクを増加させずに、第1の治療薬の遅延した治療効果が得られるように選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩のクリアランス速度に基づいて決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、腎臓機能の定量的評価および腎臓のパラメータにより決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、腎臓機能の決定のためのアッセイにより決定され、ここで、アッセイは、下記からなる群より選択される:化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の血清レベル;化合物(1)またはその薬学的に許容される塩クリアランス速度;化合物(1)またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物の24−時間尿クリアランス。
治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の被験体の身体からの全身クリアランスのために要求される時間に、実質的に等しい。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の、被験体の身体からの腎臓クリアランスのために要求される時間に実質的に等しい。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の、被験体の身体からの肝臓クリアランスのために要求される時間に、実質的に等しい。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の、被験体の身体からの総クリアランスのために要求される時間に、実質的に等しい。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約4時間である。他の実施形態では、待ち時間は1日である。いくつかの実施形態では、待ち時間は、化合物(1)のCmaxを通過するまでである。他の実施形態では、待ち時間は有害事象のほとんどが解決された、または解決中となった後である。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約2日である。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約3日である。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約4日である。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約5日である。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約6日である。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約7日である。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約1−7日である。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約1−6日である。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約1−5日である。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約1−4日である。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約1−3日である。治療方法の1つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約1〜2日である。いくつかの実施形態では、待ち時間は3週までである。前記は「治療期間」と考えられる。
投与の順序を逆転させる場合、化合物(1)の投与のタイミングは、第1の投与された薬物のCmaxを通過した後とすることができる。いくつかの実施形態では、化合物(1)の投与は、第1の投与された薬物のほとんどまたは実質的に全てが体内から排出された、または第1の投与された薬物に対する毒性効果が解決された、または解決中となった後とすることができる。
いくつかの実施形態では、治療方法はさらに、被験体において、薬物動態プロファイリングを使用して、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物のレベルをモニタすることを含む。いくつかのそのような実施形態では、被験体において、薬物動態プロファイリングを使用して、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物のレベルをモニタすることは、薬物動態プロファイルを作成するのに好適な時間点で、被験体から得られた少なくとも2つの試料中の化合物(1)、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の濃度を使用して、被験体に対する化合物(1)、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の薬物動態プロファイルを作成することを含む。方法のいくつかの実施形態では、被験体において、薬物動態プロファイリングを使用して、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物のレベルをモニタすることを含み、少なくとも2つの試料は、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置または研究室における定量前の少なくとも2つの試料の貯蔵に好適なマトリクス上でサンプリングまたはセルフサンプリングすることにより、ポイントオブケアまたはポイントオブユースで、被験体から収集される。治療方法のいくつかの実施形態では、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置の各々は、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、または代謝産物を定量することができる。方法のいくつかの実施形態では、被験体において、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物のレベルをモニタすることを含み、1つ以上の試料は、ポイントオブケアまたはポイントオブユース装置での分析のためまたは研究室による分析前の貯蔵のための生検装置により、ポイントオブケアまたはポイントオブユースで、被験体から収集される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後3−8時間の時間間隔で採取される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後3−24時間の時間間隔で採取される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後8−24時間の時間間隔で採取される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後2日の時間間隔で採取される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後3日の時間間隔で採取される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後4日の時間間隔で採取される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物(1)、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後1−7日の時間間隔で採取される。
治療方法のいくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルは治療される被験体のために化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の投与を案内するのに好適な薬物動態パラメータを含む。治療方法のいくつかの実施形態では、被験体へのその投与後の被験体の血液(全血、血漿、または血清)中の第1の治療薬の最高濃度(「Cmax」)は、治療期間の間、約1000ng/dl〜1500ng/dlの範囲である。いくつかの実施形態では、Cmaxは、1500ng/dl未満および85ng/dl超である。
いくつかの実施形態では、被験体へのその投与後の被験体の血液(全血、血漿、または血清)中の第1の治療薬の最高濃度(「Cmax」)は、約1000ng/dl〜約1500ng/dl、約1010ng/dl〜約1500ng/dl、約1020ng/dl〜約1500ng/dl、約1030ng/dl〜約1500ng/dl、約1040ng/dl〜約1500ng/dl、約1050ng/dl〜約1500ng/dl、約1060ng/dl〜約1500ng/dl、約1070ng/dl〜約1500ng/dl、約1080ng/dl〜約1500ng/dl、約1090ng/dl〜約1500ng/dl、約1100ng/dl〜約1500ng/dl、約1110ng/dl〜約1500ng/dl、約1120ng/dl〜約1500ng/dl、約1130ng/dl〜約1500ng/dl、約1140ng/dl〜約1500ng/dl、約1150ng/dl〜約1500ng/dl、約1160ng/dl〜約1500ng/dl、約1170ng/dl〜約1500ng/dl、約1180ng/dl〜約1500ng/dl、約1190ng/dl〜約1500ng/dl、約1200ng/dl〜約1500ng/dl、約1210ng/dl〜約1500ng/dl、約1220ng/dl〜約1500ng/dl、約1230ng/dl〜約1500ng/dl、約1240ng/dl〜約1500ng/dl、約1250ng/dl〜約1500ng/dl、約1260ng/dl〜約1500ng/dl、約1270ng/dl〜約1500ng/dl、約1280ng/dl〜約1500ng/dl、約1290ng/dl〜約1500ng/dl、約1300ng/dl〜約1500ng/dl、約1310ng/dl〜約1500ng/dl、約1320ng/dl〜約1500ng/dl、約1330ng/dl〜約1500ng/dl、約1340ng/dl〜約1500ng/dl、約1350ng/dl〜約1500ng/dl、約1360ng/dl〜約1500ng/dl、約1370ng/dl〜約1500ng/dl、約1380ng/dl〜約1500ng/dl、約1390ng/dl〜約1500ng/dl、約1400ng/dl〜約1500ng/dl、約1410ng/dl〜約1500ng/dl、約1420ng/dl〜約1500ng/dl、約1430ng/dl〜約1500ng/dl、約1440ng/dl〜約1500ng/dl、約1450ng/dl〜約1500ng/dl、約1460ng/dl〜約1500ng/dl、約1470ng/dl〜約1500ng/dl、約1480ng/dl〜約1500ng/dl、または約1490ng/dl〜約1500ng/dlのCmaxである。
いくつかの実施形態では、被験体へのその投与後の被験体の血液(全血、血漿、または血清)中の第1の治療薬の最高濃度(「Cmax」)は下記から選択される:1000ng/dl、約1010ng/dl、約1020ng/dl、約1030ng/dl、約1040ng/dl、約1050ng/dl、約1060ng/dl、約1070ng/dl、約1080ng/dl、約1090ng/dl、約1100ng/dl、約1110ng/dl、約1120ng/dl、約1130ng/dl、約1140ng/dl、約1150ng/dl、約1160ng/dl、約1170ng/dl、約1180ng/dl、約1190ng/dl、約1200ng/dl、約1210ng/dl、約1220ng/dl、約1230ng/dl、約1240ng/dl、約1250ng/dl、約1260ng/dl、約1270ng/dl、約1280ng/dl、約1290ng/dl、約1300ng/dl、約1310ng/dl、約1320ng/dl、約1330ng/dl、約1340ng/dl、約1350ng/dl、約1360ng/dl、約1370ng/dl、約1380ng/dl、約1390ng/dl、約1400ng/dl、約1410ng/dl、約1420ng/dl、約1430ng/dl、約1440ng/dl、約1450ng/dl、約1460ng/dl、約1470ng/dl、約1480ng/dl、および約1490ng/dl。
いくつかの実施形態では、被験体へのその投与後の被験体の血液(全血、血漿、または血清)中の第1の治療薬の最高濃度(「Cmax」)は下記から選択される:約85ng/dl、約95ng/dl、約105ng/dl、約115ng/dl、約125ng/dl、約135ng/dl、約145ng/dl、約155ng/dl、約165ng/dl、約175ng/dl、約185ng/dl、約195ng/dl、約205ng/dl、約215ng/dl、約225ng/dl、約235ng/dl、約245ng/dl、約255ng/dl、約265ng/dl、約275ng/dl、約285ng/dl、約295ng/dl、約305ng/dl、約315ng/dl、約325ng/dl、約335ng/dl、約345ng/dl、約355ng/dl、約365ng/dl、約375ng/dl、約385ng/dl、約395ng/dl、約405ng/dl、約415ng/dl、約425ng/dl、約435ng/dl、約445ng/dl、約455ng/dl、約465ng/dl、約475ng/dl、約485ng/dl、約495ng/dl、約505ng/dl、約515ng/dl、約525ng/dl、約535ng/dl、約545ng/dl、約555ng/dl、約565ng/dl、約575ng/dl、約585ng/dl、約595ng/dl、約605ng/dl、約615ng/dl、約625ng/dl、約635ng/dl、約645ng/dl、約655ng/dl、約665ng/dl、約675ng/dl、約685ng/dl、約695ng/dl、約705ng/dl、約715ng/dl、約725ng/dl、約735ng/dl、約745ng/dl、約755ng/dl、約765ng/dl、約775ng/dl、約785ng/dl、約795ng/dl、約805ng/dl、約815ng/dl、約825ng/dl、約835ng/dl、約845ng/dl、約855ng/dl、約865ng/dl、約875ng/dl、約885ng/dl、約895ng/dl、約905ng/dl、約915ng/dl、約925ng/dl、約935ng/dl、約945ng/dl、約955ng/dl、約965ng/dl、約975ng/dl、約985ng/dl、約995ng/dl、約1005ng/dl、約1015ng/dl、約1025ng/dl、約1035ng/dl、約1045ng/dl、約1055ng/dl、約1065ng/dl、約1075ng/dl、約1085ng/dl、約1095ng/dl、約1105ng/dl、約1115ng/dl、約1125ng/dl、約1135ng/dl、約1145ng/dl、約1155ng/dl、約1165ng/dl、約1175ng/dl、約1185ng/dl、約1195ng/dl、約1205ng/dl、約1215ng/dl、約1225ng/dl、約1235ng/dl、約1245ng/dl、約1255ng/dl、約1265ng/dl、約1275ng/dl、約1285ng/dl、約1295ng/dl、約1305ng/dl、約1315ng/dl、約1325ng/dl、約1335ng/dl、約1345ng/dl、約1355ng/dl、約1365ng/dl、約1375ng/dl、約1385ng/dl、約1395ng/dl、約1405ng/dl、約1415ng/dl、約1425ng/dl、約1435ng/dl、約1445ng/dl、約1455ng/dl、約1465ng/dl、約1475ng/dl、約1485ng/dl、約1495ng/dl、および約1500ng/dl。
治療方法のいくつかの実施形態では、被験体へのその投与後の被験体の血液(全血、血漿、または血清)中の第1の治療薬の最高濃度(「Cmax」)は、約85ng/dl〜1500ng/dlの範囲である。いくつかの実施形態では、被験体へのその投与後の被験体の血液(全血、血漿、または血清)中の第1の治療薬の最高濃度(「Cmax」)は下記から選択される:約85ng/dl〜約1500ng/dl、約95ng/dl〜約1500ng/dl、約105ng/dl〜約1500ng/dl、約115ng/dl〜約1500ng/dl、約125ng/dl〜約1500ng/dl、約135ng/dl〜約1500ng/dl、約145ng/dl〜約1500ng/dl、約155ng/dl〜約1500ng/dl、約165ng/dl〜約1500ng/dl、約175ng/dl〜約1500ng/dl、約185ng/dl〜約1500ng/dl、約195ng/dl〜約1500ng/dl、約205ng/dl〜約1500ng/dl、約215ng/dl〜約1500ng/dl、約225ng/dl〜約1500ng/dl、約235ng/dl〜約1500ng/dl、約245ng/dl〜約1500ng/dl、約255ng/dl〜約1500ng/dl、約265ng/dl〜約1500ng/dl、約275ng/dl〜約1500ng/dl、約285ng/dl〜約1500ng/dl、約295ng/dl〜約1500ng/dl、約305ng/dl〜約1500ng/dl、約315ng/dl〜約1500ng/dl、約325ng/dl〜約1500ng/dl、約335ng/dl〜約1500ng/dl、約345ng/dl〜約1500ng/dl、約355ng/dl〜約1500ng/dl、約365ng/dl〜約1500ng/dl、約375ng/dl〜約1500ng/dl、約385ng/dl〜約1500ng/dl、約395ng/dl〜約1500ng/dl、約405ng/dl〜約1500ng/dl、約415ng/dl〜約1500ng/dl、約425ng/dl〜約1500ng/dl、約435ng/dl〜約1500ng/dl、約445ng/dl〜約1500ng/dl、約455ng/dl〜約1500ng/dl、約465ng/dl〜約1500ng/dl、約475ng/dl〜約1500ng/dl、約485ng/dl〜約1500ng/dl、約495ng/dl〜約1500ng/dl、約505ng/dl〜約1500ng/dl、約515ng/dl〜約1500ng/dl、約525ng/dl〜約1500ng/dl、約535ng/dl〜約1500ng/dl、約545ng/dl〜約1500ng/dl、約555ng/dl〜約1500ng/dl、約565ng/dl〜約1500ng/dl、約575ng/dl〜約1500ng/dl、約585ng/dl〜約1500ng/dl、約595ng/dl〜約1500ng/dl、約605ng/dl〜約1500ng/dl、約615ng/dl〜約1500ng/dl、約625ng/dl〜約1500ng/dl、約635ng/dl〜約1500ng/dl、約645ng/dl〜約1500ng/dl、約655ng/dl〜約1500ng/dl、約665ng/dl〜約1500ng/dl、約675ng/dl〜約1500ng/dl、約685ng/dl〜約1500ng/dl、約695ng/dl〜約1500ng/dl、約705ng/dl〜約1500ng/dl、約715ng/dl〜約1500ng/dl、約725ng/dl〜約1500ng/dl、約735ng/dl〜約1500ng/dl、約745ng/dl〜約1500ng/dl、約755ng/dl〜約1500ng/dl、約765ng/dl〜約1500ng/dl、約775ng/dl〜約1500ng/dl、約785ng/dl〜約1500ng/dl、約795ng/dl〜約1500ng/dl、約805ng/dl〜約1500ng/dl、約815ng/dl〜約1500ng/dl、約825ng/dl〜約1500ng/dl、約835ng/dl〜約1500ng/dl、約845ng/dl〜約1500ng/dl、約855ng/dl〜約1500ng/dl、約865ng/dl〜約1500ng/dl、約875ng/dl〜約1500ng/dl、約885ng/dl〜約1500ng/dl、約895ng/dl〜約1500ng/dl、約905ng/dl〜約1500ng/dl、約915ng/dl〜約1500ng/dl、約925ng/dl〜約1500ng/dl、約935ng/dl〜約1500ng/dl、約945ng/dl〜約1500ng/dl、約955ng/dl〜約1500ng/dl、約965ng/dl〜約1500ng/dl、約975ng/dl〜約1500ng/dl、約985ng/dl〜約1500ng/dl、約995ng/dl〜約1500ng/dl、約1005ng/dl〜約1500ng/dl、約1015ng/dl〜約1500ng/dl、約1025ng/dl〜約1500ng/dl、約1035ng/dl〜約1500ng/dl、約1045ng/dl〜約1500ng/dl、約1055ng/dl〜約1500ng/dl、約1065ng/dl〜約1500ng/dl、約1075ng/dl〜約1500ng/dl、約1085ng/dl〜約1500ng/dl、約1095ng/dl〜約1500ng/dl、約1105ng/dl〜約1500ng/dl、約1115ng/dl〜約1500ng/dl、約1125ng/dl〜約1500ng/dl、約1135ng/dl〜約1500ng/dl、約1145ng/dl〜約1500ng/dl、約1155ng/dl〜約1500ng/dl、約1165ng/dl〜約1500ng/dl、約1175ng/dl〜約1500ng/dl、約1185ng/dl〜約1500ng/dl、約1195ng/dl〜約1500ng/dl、約1205ng/dl〜約1500ng/dl、約1215ng/dl〜約1500ng/dl、約1225ng/dl〜約1500ng/dl、約1235ng/dl〜約1500ng/dl、約1245ng/dl〜約1500ng/dl、約1255ng/dl〜約1500ng/dl、約1265ng/dl〜約1500ng/dl、約1275ng/dl〜約1500ng/dl、約1285ng/dl〜約1500ng/dl、約1295ng/dl〜約1500ng/dl、約1305ng/dl〜約1500ng/dl、約1315ng/dl〜約1500ng/dl、約1325ng/dl〜約1500ng/dl、約1335ng/dl〜約1500ng/dl、約1345ng/dl〜約1500ng/dl、約1355ng/dl〜約1500ng/dl、約1365ng/dl〜約1500ng/dl、約1375ng/dl〜約1500ng/dl、約1385ng/dl〜約1500ng/dl、約1395ng/dl〜約1500ng/dl、約1405ng/dl〜約1500ng/dl、約1415ng/dl〜約1500ng/dl、約1425ng/dl〜約1500ng/dl、約1435ng/dl〜約1500ng/dl、約1445ng/dl〜約1500ng/dl、約1455ng/dl〜約1500ng/dl、約1465ng/dl〜約1500ng/dl、約1475ng/dl〜約1500ng/dl、約1485ng/dl〜約1500ng/dl、約1495ng/dl〜約1500ng/dl、および約1500ng/dl〜約1500ng/dl。
別の態様では、本発明は、そのような治療が必要な被験体に、第1の治療薬および第2の治療薬の組み合わせを投与することを含む、治療方法、または疾患状態を治療するための組成物の使用を提供し、方法は下記を含む:
(i)被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を投与すること:
(i)被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を投与すること:
(ii)被験体において、薬物動態プロファイリングを使用して、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物のレベルをモニタすること;ならびに
(iii)被験体内の第1の治療薬のレベルを条件として第2の治療薬を投与すること。方法のいくつかの実施形態では、モニタする工程は、薬物動態プロファイルを作成するのに好適な時間点で、被験体から得られた少なくとも2つの試料中の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物の濃度を使用して、被験体に対する化合物(1)またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物の薬物動態プロファイルを作成することを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料は、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置または研究室による化合物(1)またはその薬学的に許容される塩または代謝産物の定量前の少なくとも2つの試料の貯蔵に好適なマトリクス上でサンプリングまたはセルフサンプリングすることにより、ポイントオブケアまたはポイントオブユースで、収集される。方法のいくつかの実施形態では、各ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩または代謝産物を定量することができる。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルは、被験体のために化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の投与を案内するのに好適な薬物動態パラメータを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料は2−12の試料を含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料は、8時間まで、24時間まで、48時間まで、または72時間までの期間にわたって収集される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、下記からなる群より選択される少なくとも1つのパラメータを含む:AUC、AUCinf、Tmax、Cmax、閾値を超える時間、定常状態濃度、吸収速度、クリアランス速度、分配速度、末端T−1/2またはノンコンパートメント薬物動態(PK)またはコンパートメントPK解析、例えば生理的モデルに基づくコンパートメントPK解析から引き出されるパラメータ。方法のいくつかの実施形態では、治療方法はさらに、被験体の薬物動態プロファイルを含む報告を作成することを含む。方法のいくつかの実施形態では、報告は被験体の薬物動態プロファイルに基づく投与に関する推奨を含む。方法のいくつかの実施形態では、1つ以上の薬物動態パラメータに基づいて、毒性のリスクを低減させるために、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の用量の低減が示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の用量の低減が、閾値を超える時間に基づいて示され、ここで、閾値は、これを超えると毒性が起こる薬物濃度、または下記の1つ以上である:AUC、AUCinf、平均滞留時間(MRT)、薬物動態プロファイルを規定する指数関数、定常状態での分布体積(Vss)、終末期中の分布体積(Vz)または薬物動態プロファイルを十分説明するための一群の薬物動態変数の組み合わせ。方法のいくつかの実施形態では、1つ以上の薬物動態パラメータに基づいて、効力を増加させるために、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の用量調整が示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の用量の増加が、下記の1つ以上に基づいて示される:AUC、AUCinf、MRT、薬物動態プロファイルを規定する指数関数、分布の定常状態体積(Vss)、終末期中の分布体積(Vz)または薬物動態プロファイルを十分説明するための一群の薬物動態変数の組み合わせ。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の用量は、所望の標的値の5%〜25%内に調整される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料の各々が化合物(1)またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物の濃度を決定するために、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置に適用され、ここで、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置は、ラテラルフローストリップを含み、これは、少なくとも2つの試料の1つ以上をラテラルフローストリップに適用すると、試料中の一部の薬物がラテラルフローストリップの成分と結合するようにする構成および組成を有し、よって、適用された試料中の薬物の濃度に比例する検出可能なシグナルが生成される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料は、研究室による定量前の少なくとも2つの試料の貯蔵に好適なマトリクスに適用される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料は、乾燥血液スポットとして貯蔵される。方法のいくつかの実施形態では、薬物濃度は、ELISA、LCMSMS、LCUVまたはLCMSにより測定される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、定常状態濃度、吸収、および末端Tl/2の少なくとも1つを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料の少なくとも1つは全血である。
(iii)被験体内の第1の治療薬のレベルを条件として第2の治療薬を投与すること。方法のいくつかの実施形態では、モニタする工程は、薬物動態プロファイルを作成するのに好適な時間点で、被験体から得られた少なくとも2つの試料中の化合物(1)またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物の濃度を使用して、被験体に対する化合物(1)またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物の薬物動態プロファイルを作成することを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料は、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置または研究室による化合物(1)またはその薬学的に許容される塩または代謝産物の定量前の少なくとも2つの試料の貯蔵に好適なマトリクス上でサンプリングまたはセルフサンプリングすることにより、ポイントオブケアまたはポイントオブユースで、収集される。方法のいくつかの実施形態では、各ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置は、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩または代謝産物を定量することができる。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルは、被験体のために化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の投与を案内するのに好適な薬物動態パラメータを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料は2−12の試料を含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料は、8時間まで、24時間まで、48時間まで、または72時間までの期間にわたって収集される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、下記からなる群より選択される少なくとも1つのパラメータを含む:AUC、AUCinf、Tmax、Cmax、閾値を超える時間、定常状態濃度、吸収速度、クリアランス速度、分配速度、末端T−1/2またはノンコンパートメント薬物動態(PK)またはコンパートメントPK解析、例えば生理的モデルに基づくコンパートメントPK解析から引き出されるパラメータ。方法のいくつかの実施形態では、治療方法はさらに、被験体の薬物動態プロファイルを含む報告を作成することを含む。方法のいくつかの実施形態では、報告は被験体の薬物動態プロファイルに基づく投与に関する推奨を含む。方法のいくつかの実施形態では、1つ以上の薬物動態パラメータに基づいて、毒性のリスクを低減させるために、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の用量の低減が示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の用量の低減が、閾値を超える時間に基づいて示され、ここで、閾値は、これを超えると毒性が起こる薬物濃度、または下記の1つ以上である:AUC、AUCinf、平均滞留時間(MRT)、薬物動態プロファイルを規定する指数関数、定常状態での分布体積(Vss)、終末期中の分布体積(Vz)または薬物動態プロファイルを十分説明するための一群の薬物動態変数の組み合わせ。方法のいくつかの実施形態では、1つ以上の薬物動態パラメータに基づいて、効力を増加させるために、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の用量調整が示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の用量の増加が、下記の1つ以上に基づいて示される:AUC、AUCinf、MRT、薬物動態プロファイルを規定する指数関数、分布の定常状態体積(Vss)、終末期中の分布体積(Vz)または薬物動態プロファイルを十分説明するための一群の薬物動態変数の組み合わせ。方法のいくつかの実施形態では、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の用量は、所望の標的値の5%〜25%内に調整される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料の各々が化合物(1)またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物の濃度を決定するために、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置に適用され、ここで、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置は、ラテラルフローストリップを含み、これは、少なくとも2つの試料の1つ以上をラテラルフローストリップに適用すると、試料中の一部の薬物がラテラルフローストリップの成分と結合するようにする構成および組成を有し、よって、適用された試料中の薬物の濃度に比例する検出可能なシグナルが生成される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料は、研究室による定量前の少なくとも2つの試料の貯蔵に好適なマトリクスに適用される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料は、乾燥血液スポットとして貯蔵される。方法のいくつかの実施形態では、薬物濃度は、ELISA、LCMSMS、LCUVまたはLCMSにより測定される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、定常状態濃度、吸収、および末端Tl/2の少なくとも1つを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも2つの試料の少なくとも1つは全血である。
V.TNF関連アポトーシス誘導リガンド(「TRAIL」)
TRAILタンパク質は被験体から得られた試験試料においてアッセイすることができ、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩により誘導されるTRAIL発現が検出される。イムノアッセイ法は試料中のTRAILをアッセイするために使用することができ、限定はされないが、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、酵素結合免疫濾過法(ELIFA)、フローサイトメトリー、免疫ブロット、免疫沈降、免疫組織化学、免疫細胞化学、発光イムノアッセイ(LIA)、蛍光イムノアッセイ(FIA)、およびラジオイムノアッセイが挙げられる。アッセイ法は、質的および/または量的結果を得るために使用することができる。試料の質的および量的アッセイの両方のための好適なアッセイ法の具体的詳細は標準参考文献に記載されており、例示的に下記が挙げられる:E.Harlow and D.Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press 1988;F.Breitling and S.Diibel,Recombinant Antibodies,John Wiley & Sons,New York,1999;H. Zola,Monoclonal Antibodies:Preparation and Use of Monoclonal Antibodies and Engineered Antibody Derivatives,Basics:From Background to Bench,BIOS Scientific Publishers,2000;B.K.C.Lo,Antibody Engineering:Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Humana Press,2003;F.M.Ausubel et al,Eds.,Short Protocols in Molecular Biology,Current Protocols,Wiley,2002;S.Klussman,Ed.,The Aptamer Handbook:Functional Oligonucleotides and Their Applications,Wiley,2006;Ormerod,M.G.,Flow Cytometry:a practical approach, Oxford University Press,2000;Givan,A.L.,Flow Cytometry:first principles,Wiley,New York,2001;Gorczyca,W.,Flow Cytometry in Neoplastic Hematology:morphologic−immunophenotypic correlation,Taylor & Francis,2006;Crowther,J.R.,The ELISA Guidebook(Methods in Molecular Biology),Humana Press,2000;Wild,D.,The Immunoassay Handbook,3rd Edition,Elsevier Science,2005、およびJ.Sambrook and D.W.Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,3rd Ed.,2001。
TRAILタンパク質は被験体から得られた試験試料においてアッセイすることができ、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩により誘導されるTRAIL発現が検出される。イムノアッセイ法は試料中のTRAILをアッセイするために使用することができ、限定はされないが、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、酵素結合免疫濾過法(ELIFA)、フローサイトメトリー、免疫ブロット、免疫沈降、免疫組織化学、免疫細胞化学、発光イムノアッセイ(LIA)、蛍光イムノアッセイ(FIA)、およびラジオイムノアッセイが挙げられる。アッセイ法は、質的および/または量的結果を得るために使用することができる。試料の質的および量的アッセイの両方のための好適なアッセイ法の具体的詳細は標準参考文献に記載されており、例示的に下記が挙げられる:E.Harlow and D.Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press 1988;F.Breitling and S.Diibel,Recombinant Antibodies,John Wiley & Sons,New York,1999;H. Zola,Monoclonal Antibodies:Preparation and Use of Monoclonal Antibodies and Engineered Antibody Derivatives,Basics:From Background to Bench,BIOS Scientific Publishers,2000;B.K.C.Lo,Antibody Engineering:Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Humana Press,2003;F.M.Ausubel et al,Eds.,Short Protocols in Molecular Biology,Current Protocols,Wiley,2002;S.Klussman,Ed.,The Aptamer Handbook:Functional Oligonucleotides and Their Applications,Wiley,2006;Ormerod,M.G.,Flow Cytometry:a practical approach, Oxford University Press,2000;Givan,A.L.,Flow Cytometry:first principles,Wiley,New York,2001;Gorczyca,W.,Flow Cytometry in Neoplastic Hematology:morphologic−immunophenotypic correlation,Taylor & Francis,2006;Crowther,J.R.,The ELISA Guidebook(Methods in Molecular Biology),Humana Press,2000;Wild,D.,The Immunoassay Handbook,3rd Edition,Elsevier Science,2005、およびJ.Sambrook and D.W.Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,3rd Ed.,2001。
本発明の医薬組成物の効果の検出の目的のために、TRAILに対する試料をアッセイおよび分析するためのプロトコルの例は、Wafik S. El−deiryらの米国特許出願第2012/0276088号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載される。
本発明のいくつかの実施形態では、TRAILのためのアッセイを使用して、被験体がモニタされる。よって、例えば、試験試料は、治療の有効性を評価するために、本発明の医薬組成物による治療前および、治療中および/または後の1つ以上の時間で被験体から得られる。さらなる例では、試験試料は、疾患または治癒の経過または進行を評価するために、様々な時間に被験体から得られる。1つの実施形態では、デスレセプターはまた、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩の投与によりデスレセプターの量または型が増加するかどうかを確認するために、循環腫瘍細胞から分析することができる。
本明細書で記載される方法および組成物を使用して治療される癌は、異常細胞増殖により特徴付けられ、限定はされないが、新生物発生前過剰増殖、上皮内癌、新生物および転移が挙げられる。本発明の方法および組成物は、癌の徴候および/または症状の予防ならびに寛解のために使用することができる。被験体における癌の治療を示すために使用される「治療すること」および「治療」という用語は下記を含む:被験体において癌を防止、阻止、または寛解すること、例えば癌の進行を減速させること、および/または癌の徴候または症状を低減または寛解させること。本発明の方法および組成物を使用して治療される癌の例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:乳癌、CNS癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、肺癌、およびリンパ腫。
VI.集学的治療法
1つの態様では、本発明は集学的治療法に関し、この場合、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩のそのような治療が必要な被験体への投与は、他の治療様式の投与により補充される。1つの実施形態では、本発明の集学的治療法は、放射線療法と併用して、または放射線が有効ではないと決定された後に、被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。1つの実施形態では、本発明の集学的治療法は、放射線療法と併用して、被験体に化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物および放射線療法は、同時にまたは順次任意の順序で投与される。1つの実施形態では、集学的治療法は、放射線療法と併用して、順次配列で、被験体に化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。1つの実施形態では、集学的治療法は、放射線療法と同時に、そのような治療が必要な被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。1つの実施形態では、本発明の集学的治療法は癌の治療のために使用される。1つの実施形態では、集学的治療法はそのような治療の必要な癌被験体に化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、および癌細胞に放射線ビームを照射することを含む。1つの実施形態では、集学的治療法は原体照射(CRT)の技術を使用して、処方された線量体積ヒストグラム(DVH)を癌被験体に送達させる。1つの実施形態では、集学的治療法は、強度変調放射線療法(IMRT)の技術を使用して、放射線を癌細胞に送達させる。1つの実施形態では、集学的治療法は治療中の被験体における腫瘍の挙動を補う技術を使用する(例えば、放射線線量が、患者が呼吸する時に移動する胸部腫瘍に対して投与されなければならない場合)。1つの実施形態では、集学的治療法は4次元コンピュータ断層撮影(4DCT)走査技術を使用して、呼吸サイクルに対する腫瘍挙動を補償するために送達される放射線場を調整する。
1つの態様では、本発明は集学的治療法に関し、この場合、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩のそのような治療が必要な被験体への投与は、他の治療様式の投与により補充される。1つの実施形態では、本発明の集学的治療法は、放射線療法と併用して、または放射線が有効ではないと決定された後に、被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。1つの実施形態では、本発明の集学的治療法は、放射線療法と併用して、被験体に化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物および放射線療法は、同時にまたは順次任意の順序で投与される。1つの実施形態では、集学的治療法は、放射線療法と併用して、順次配列で、被験体に化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。1つの実施形態では、集学的治療法は、放射線療法と同時に、そのような治療が必要な被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。1つの実施形態では、本発明の集学的治療法は癌の治療のために使用される。1つの実施形態では、集学的治療法はそのような治療の必要な癌被験体に化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、および癌細胞に放射線ビームを照射することを含む。1つの実施形態では、集学的治療法は原体照射(CRT)の技術を使用して、処方された線量体積ヒストグラム(DVH)を癌被験体に送達させる。1つの実施形態では、集学的治療法は、強度変調放射線療法(IMRT)の技術を使用して、放射線を癌細胞に送達させる。1つの実施形態では、集学的治療法は治療中の被験体における腫瘍の挙動を補う技術を使用する(例えば、放射線線量が、患者が呼吸する時に移動する胸部腫瘍に対して投与されなければならない場合)。1つの実施形態では、集学的治療法は4次元コンピュータ断層撮影(4DCT)走査技術を使用して、呼吸サイクルに対する腫瘍挙動を補償するために送達される放射線場を調整する。
任意の好適な型の放射線、例えば、分割して与えられるガンマ線、IMRT(強度変調放射線療法)、ガンマナイフ、陽子線治療および密封小線源治療が、本発明の集学的治療法と共に使用され得る。放射線療法および化合物(1)またはその薬学的に許容される塩は、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫または肺癌から脳に転移した疾患を治療するために使用することができる。本発明の集学的治療法は肺癌、膵臓癌、直腸癌、乳癌、肉腫、前立腺癌、婦人科悪性腫瘍、およびリンパ腫を治療するために使用することができる。ガンマナイフは脳転移を治療するために頻繁に使用される。1つの実施形態では、本発明の集学的治療法は、癌、例えば脳腫瘍、前立腺癌および重要臓器に近接する任意の腫瘍(この場合、近くの正常組織への毒性を最小に抑えることが非常に重要である)を治療するための陽子線治療の使用を含む。
1つの実施形態では、本発明の集学的治療法は、治療化合物(1)またはその薬学的に許容される塩に起因するいずれの毒性を付加することなく、微小残存病変を排除する。1つの実施形態では、本発明の集学的治療法は、治療を受けている被験体において、予後を改善し、および/または、疾患状態または病状と関連する有害な副作用を低減させる。
VII.化合物(1)の塩および関連類似体の合成
上記化合物(1)により表される化合物は、下記スキーム1で示される合成プロセスにより調製することができる。
上記化合物(1)により表される化合物は、下記スキーム1で示される合成プロセスにより調製することができる。
1つの実施形態では、化合物(1)の二塩酸塩を製造するためのプロセスは、N−ベンジル−3−カルボメトキシ−4−ピペリドン塩酸塩(市販されている)としても知られている(3)の中間化合物から開始する。1つの実施形態では、合成プロセスは塩基で(3)の中間化合物を中和することを含み(工程1)、(4)の化合物、遊離塩基が得られる。1つの実施形態では、合成プロセスは、(3)の中間化合物を無機塩基で中和することを含み、(4)の化合物が生成される。1つの実施形態では、合成プロセスは、(3)の中間化合物を有機塩基で中和することを含み、(4)の化合物が生成される。1つの実施形態では、(3)の中間化合物はアルコールの存在下で中和される。1つのそのような実施形態では、(3)の中間化合物はn−ブタノールの存在下で中和される。1つの実施形態では、(3)の中間化合物は少なくとも1つの有機溶媒の存在下で中和される。1つのそのような実施形態では、(3)の中間化合物はn−ブタノールおよび/または酢酸エチルの存在下で中和される。1つの実施形態では、(3)の中間化合物は塩基および少なくとも1つの有機溶媒の存在下で中和される。1つのそのような実施形態では、(3)の中間化合物はNaHCO3およびn−ブタノールの存在下で中和される。1つの実施形態では、(3)の中間化合物はn−ブタノールおよびトリエチルアミン(Et3N)の存在下で中和される。
1つの実施形態では、合成プロセスは、(4)の化合物を(5)の化合物と反応させることを含み(工程2)、(1)の中間化合物が生成される。1つの実施形態では、工程2における反応は、(4)の化合物を(5)の化合物と共に加熱することを含む。1つの実施形態では、工程2における反応は、(4)の化合物および(5)の化合物を溶媒の存在下で加熱還流することを含む。1つの実施形態では、工程2における反応はディーン・スターク・トラップを使用して、反応で形成された水および/またはメタノール(MeOH)を除去することを含む。
1つの実施形態では、合成プロセスは、(1)の化合物の二塩酸塩を形成させることを含む(工程3)。1つの実施形態では、工程3における反応は、(1)の化合物をHClを含むジオキサンで処理することを含む。1つの実施形態では、工程3における反応は化合物(3)を4N HClを含むジオキサンで処理することを含む。
1つの実施形態では、合成プロセスは任意で化合物(1)のジ塩の再結晶化を含む。
1つの好ましい実施形態では、化合物(1)の二塩酸塩の調製のための合成プロセスは、下記スキーム2で示される通りである。
1つの好ましい実施形態では、化合物(1)の二塩酸塩の調製のための合成プロセスは、下記スキーム2で示される通りである。
VIII.化合物(1)の誘導体および類似体および塩および関連化合物
1つの態様では、本発明は、化合物(1)の類似体および関連する塩およびこれを製造するプロセスを提供する。1つの実施形態では、化合物(1)に関連する化合物は化合物(10)の構造を有し:
1つの態様では、本発明は、化合物(1)の類似体および関連する塩およびこれを製造するプロセスを提供する。1つの実施形態では、化合物(1)に関連する化合物は化合物(10)の構造を有し:
式中、R1およびR2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表す。スキーム3および4に示されるように、化合物(10)は、メチル1−R1−4−オキソ−3−ピペリジンカルボキシレート(6)から開始して、または化合物(12)を化合物(6)と反応させることにより合成することができる。
スキーム3は化合物(6)から開始する化合物(10)の合成を示す。1つの実施形態では、スキーム3で示されるように、化合物(6)は、4−アミノ−3−ピリジンカルボン酸エステルメチルエステル(7)(またはメチル4−アミノ−1−R1−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシレート)に、アンモニアとの反応により変換される。1つの実施形態では、化合物(7)(または4−アミノ−3−ピリジンカルボン酸エステルメチルエステル(7))を、2−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(8)と反応させ、化合物(9)を製造させ、これは、R2Xでアルキル化されると(式中R2は上記で規定される通りであり、Xはハロゲンまたは等価の脱離基である)、R2置換基に対して異なる値を有する化合物(10)が生成された。
スキーム4は、化合物(6)および化合物(12)から開始する化合物(10)の合成を示す。1つの実施形態では、スキーム4で示されるように、化合物(12)は、化合物(8)から調製される。1つの実施形態では、化合物(12)は化合物(6)で処理され、R2置換基に対して異なる値を有する化合物(10)が生成された。
スキーム5は、化合物(11)から開始する化合物(10)の合成を示す。1つの実施形態では、スキーム5で示されるように、環位7のN原子で窒素保護基(P)を有する化合物(11)を最初に脱保護し、その後、R1Xでアルキル化すると(式中、R1は上記で規定される通りであり、Xはハロゲンまたは等価の脱離基である)、R1置換基に対して異なる値を有する化合物(10)が生成された。
1つの実施形態では、類似体は化合物(34)の構造を有し:
式中、R1、R2、R3、およびR4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表す。
1つの実施形態では、類似体は、化合物(35)の構造を有し:
式中、R1、R2、およびR3は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表す。
1つの実施形態では、類似体は、化合物(36)の構造を有し:
式中、R1、R2、およびR3は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表し;ならびにAはO、またはNHのいずれかを表す。
以下で提供される説明および具体例は説明目的のために意図されるにすぎず、本開示の範囲を制限することを意図しないことが理解されるべきである。実施例1〜2は、化合物(1)から開始する化合物(1)の二塩酸塩の合成を示す。これらの実施例において、および本出願を通して、化合物(1)の二塩酸塩は化合物(2)と呼ばれる。下記実施例は開示される実施形態を説明するために意図され、これを制限すると解釈されるべきではない。以下で記載されるもの以外の追加の化合物は、上記で記載される次の反応スキームまたはその適切な変更または改変を使用して調製され得る。
実施例1:化合物(1)の合成
撹拌された800mLの飽和NaHCO3を含む2L丸底フラスコに、化合物(3)(239.7g、0.845mol、1.6当量)を少しずつ添加した。n−ブタノール(500mL)を得られた混合物に添加し、混合物を30分間撹拌し、その後、分液漏斗に移した。化合物(4)を含む有機相を分離し、機械的撹拌、N2入口、熱電対、冷却器およびディーン・スターク・トラップが取り付けられた2L三つ口丸底フラスコに移した。化合物(5)(100g、0.528mol、1当量)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(6.63gm0.026mol、5mol%)を、フラスコの内容物に添加した。得られた混合物を6時間加熱して、還流させた。反応混合物中の水を必要に応じてディーン・スターク・トラップ中に分離した。還流温度を93℃から118℃まで増加させた。反応進行を、HPLCによりモニタした。HPLC上での化合物(1)のピーク面積が、反応時間と共に一定のままとなった時、反応を停止させた。
撹拌された800mLの飽和NaHCO3を含む2L丸底フラスコに、化合物(3)(239.7g、0.845mol、1.6当量)を少しずつ添加した。n−ブタノール(500mL)を得られた混合物に添加し、混合物を30分間撹拌し、その後、分液漏斗に移した。化合物(4)を含む有機相を分離し、機械的撹拌、N2入口、熱電対、冷却器およびディーン・スターク・トラップが取り付けられた2L三つ口丸底フラスコに移した。化合物(5)(100g、0.528mol、1当量)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)(6.63gm0.026mol、5mol%)を、フラスコの内容物に添加した。得られた混合物を6時間加熱して、還流させた。反応混合物中の水を必要に応じてディーン・スターク・トラップ中に分離した。還流温度を93℃から118℃まで増加させた。反応進行を、HPLCによりモニタした。HPLC上での化合物(1)のピーク面積が、反応時間と共に一定のままとなった時、反応を停止させた。
実施例2:化合物(1)の合成
化合物(1)を単離せずに、実施例1からの反応混合物を500mLの水で洗浄し、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(800mL)で希釈した。有機相を、水(500mL×2)で洗浄し、機械的撹拌、N2入口、熱電対、冷却器およびディーン・スターク・トラップが取り付けられた3L三つ口丸底フラスコに移した。反応混合物を撹拌する間、1NHClを含むジオキサン−MTBE溶液を、HClを添加しても、それ以上の固体が反応混合物から沈殿しなくなるまで、1滴ずつ添加した(4NHClを含むジオキサン:300mL、1.2mol、2.27当量;MTBE:1200mL)。反応混合物を60−65℃で2時間加熱して、還流させた。水を、必要に応じて、ディーン・スターク・トラップ中に分離した。室温まで冷却すると、固体沈殿物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、それぞれ、n−ブタノール−MTBE(1:2、600mL)およびMTBE(600mL)で洗浄した。固体を真空オーブン中、65℃で一晩(16時間)乾燥させ、200gの黄色固体を得た。
化合物(1)を単離せずに、実施例1からの反応混合物を500mLの水で洗浄し、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(800mL)で希釈した。有機相を、水(500mL×2)で洗浄し、機械的撹拌、N2入口、熱電対、冷却器およびディーン・スターク・トラップが取り付けられた3L三つ口丸底フラスコに移した。反応混合物を撹拌する間、1NHClを含むジオキサン−MTBE溶液を、HClを添加しても、それ以上の固体が反応混合物から沈殿しなくなるまで、1滴ずつ添加した(4NHClを含むジオキサン:300mL、1.2mol、2.27当量;MTBE:1200mL)。反応混合物を60−65℃で2時間加熱して、還流させた。水を、必要に応じて、ディーン・スターク・トラップ中に分離した。室温まで冷却すると、固体沈殿物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、それぞれ、n−ブタノール−MTBE(1:2、600mL)およびMTBE(600mL)で洗浄した。固体を真空オーブン中、65℃で一晩(16時間)乾燥させ、200gの黄色固体を得た。
機械的撹拌、N2入口、熱電対および冷却器が取り付けられた2L三つ口丸底フラスコに、上記固体(200g)、続いてエタノール(1000mL)を添加した。混合物を78℃で2時間加熱して、還流させた。室温まで冷却すると、固体を焼結ガラス漏斗に通して濾過し、エタノール(200mL×3)で洗浄した。湿固体を、真空オーブン中85℃で3日間、残留溶媒が仕様を満たすまで乾燥させた。120gの化合物(2)を白色固体として、49%の収率で得、HPLC純度は99.7%であった。
当業者であれば、上記で示され、記載される例示的な実施形態に対して、その広い発明の概念から逸脱せずに、変更が可能であることが認識されるであろう。よって、この発明は、示され、記載される例示的な実施形態に制限されないことが理解されるが、改変は請求の範囲により規定される本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。例えば、例示的な実施形態の特定の特徴は、特許請求される発明の一部であってもよく、またはそうでなくてもよく、開示される実施形態の特徴は組み合わせることができる。本明細書で特定的に明記されない限り、「1つの(a、an)」、および「その(the)」という用語は、1つの要素に制限されず、代わりに、「少なくとも1つ」を意味すると読み取るべきである。
発明の図面および説明の少なくともいくつかは、発明の一部をも含み得ることを当業者が認識する他の要素を、明確にする目的で排除しながら、発明を明確に理解するために関連する要素に焦点を当てるために簡略化されていることが理解されるべきである。しかしながら、そのような要素は当技術分野でよく知られているので、およびそれらは必ずしも、発明のよりよい理解を容易にしないので、そのような要素の説明は本明細書では提供されない。
さらに、方法が、本明細書で明記される工程の特定の順序に依存しない程度まで、工程の特定の順序が、特許請求の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。本発明の方法に関する特許請求の範囲は書かれた順序でのそれらの工程の実施に制限されるべきではなく、および当業者は、工程は変化させてもよく、依然として本発明の精神および範囲内にあることを容易に認識することができる。
本明細書で引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が個々にかつ特定的に参照により組み込まれることが示され、その全体が本明細書で明記されるのと同じ程度まで、これにより、参照により組み込まれる。
Claims (47)
- そのような治療が必要な被験体に、
(i)化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬
(ii)第2の治療薬と併用して投与することを含み、前記第1の治療薬および前記第2の治療薬は同時に、または順次投与される、治療方法。 - 前記第2の治療薬は下記化合物またはクラスの化合物の1つ以上を含む、請求項1に記載の治療方法:ホルモン類似体および抗ホルモン薬、アロマターゼ阻害剤、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤;代謝拮抗薬;抗腫瘍抗生物質;白金誘導体;アルキル化剤;有糸***阻害薬;チューブリン阻害剤;PARP阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質タンパク質相互作用阻害剤、MEK阻害剤、ERK阻害剤、IGF−1R阻害剤、ErbB受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチム(filgrastin)、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、2−クロロデソキシアデノシン、2−フルオロデソキシ−シチジン、2−メトキシエストラジオール、2C4,3−アレチン、131−1−TM−601、3CPA、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン、16−アザ−エポチロンB、A105972、A204197、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−7、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、AG−2037、AP−5280、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ10992、ABX−EGF、AMG−479(ガニツマブ)、ARRY162、ARRY438162、ARRY−300、ARRY−142886/AZD−6244(セルメチニブ)、ARRY−704/AZD−8330、AR−12、AR−42、AS−703988、AXL−1717、AZD−8055、AZD−5363、AZD−6244、ARQ−736、ARQ680、AS−703026(プリマセルチブ)、アバスチン、AZD−2014、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY−43−9006、BAY80−6946、BBR−3464、BBR−3576、ベバシズマブ、BEZ−235、ビリコダールジシトレート、BCX−1777、BKM−120、ブレオシン、BLP−25、BMS−184476、BMS−247550、BMS−188797、BMS−275291、BMS−663513、BMS−754807、BNP−1350、BNP−7787、BIBW2992(アファチニブ、トムトボク)、BIBF1120(バルガテフ)、BI836845、BI2536、BI6727、BI836845、BI847325、BI853520、BUB−022、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリバニブ、ブリオスタチン−1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、BYL−719、CA−4プロドラッグ、CA−4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCl−779、CC−115、CC−223、CEP−701、CEP−751、CBT−1セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO−4987655、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、CDA−II、CDC−394、CKD−602、CKI−27、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、COT阻害剤、CHS−828、CH−5132799、CLL−Thera、CMT−3クリプトフィシン52、CTP−37、CTLA−4モノクローナル抗体、CP−461、CV−247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D24851、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デソキシエポチロンB、デキサメタゾン、デキソラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、DS−7423、E7010、E−6201、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、EGFR阻害剤、EKB−569、EKB−509、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンB、エピラツズマブ、ER−86526、エルロチニブ、ET−18−0CH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、GCS−100、GDC−0623、GDC−0941(ピクトレリシブ)、GDC−0980、GDC−0032、GDC−0068、GDC−0349、GDC−0879、G17DT免疫原、GMK、GPX−100、gp100−ペプチドワクチン、GSK−5126766、GSK−690693、GSK−1120212(トラメチニブ)、GSK−2118436(ダブラフェニブ)、GSK−2126458、GSK−2132231A、GSK−2334470、GSK−2110183、GSK−2141795、GW2016、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、IDN−5109、IGF−1R阻害剤、IMC−1C11、IMC−A12(シクスツムマブ)、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターロイキン−2、INK−1117、INK−128、INSM−18、イオナファーニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−B、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、JRX−2、JSF−154、J−107088、結合型エストロゲン、カハリドF、ケトコナゾール、KW−2170、KW−2450、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、LGD−1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU223651、ラルトテカン、LY−S6AKT1、LY−2780301、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、MEK阻害剤、MEK−162、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI−573、MEN−10755、MDX−H210、MDX−447、MDX−1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK−2206、MK−0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテクサフィンガドリニウム、MS−209、MS−275、MX6、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、N−アセチルシステイン、06−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、oncoVEXGM−CSF、オルミプラチン、オルタタキセル、OX44抗体、OSI−027、OSI−906(リンシチニブ)、4−1BB抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK−3145、ペグフィルグラスチム、PBI−1402、PBI−05204、PDO325901、PD−1抗体、PEG−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP−005、PF−05197281、PF−05212384、PF−04691502、PHT−427、P−04、PKC412、P54、PI−88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PG−TXL、PG2、PLX−4032/RO−5185426(ベムラフェニブ)、PLX−3603/RO−5212054、PT−100、PWT−33597、PX−866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF−265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA−119/BAY869766、RDEA−436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レビミド、RG−7167、RG−7304、RG−7421、RG−7321、RG7440、リゾキシン、rhu−MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO−31−7453、RO−5126766、RO−5068760、RPR109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R−フルルビプロフェン、RX−0201、S−9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB408075、Se−015/Ve−015、SU5416、SU6668、SDX−101、セムスチン、セオカルシトール、SM−11355、SN−38、SN−4071、SR−27897、SR−31747、SR−13668、SRL−172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、T900607、T138067、TAK−733、TAS−103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン、トラベクテジン、TransMID−107、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK−286TXD258、タイカーブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX−UK1、WX−554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL−147、XL−228、XL−281、XL−518/R−7420/GDC−0973、XL−765、YM−511、YM−598、ZD−4190、ZD−6474、ZD−4054、ZD−0473、ZD−6126、ZD−9331、ZD1839、ZSTK−474、ゾレドロナット、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
- 前記ホルモン類似体および抗ホルモン薬はタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシ−プロゲステロン、オクトレオチド、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の治療方法。
- 前記LHRHアゴニストおよびアンタゴニストはゴセレリン酢酸塩、リュープロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、前記LHRHアンタゴニストは、デガレリクス、セトロレリクス、アバレリックス、オザレリクス、デガレリクス、それらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の治療方法。
- 前記増殖因子は下記からなる群より選択される、請求項2に記載の治療方法:血小板由来増殖因子(PDGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、上皮増殖因子(EGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、ヒト上皮増殖因子(HER)および肝細胞増殖因子(HGF)。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の治療方法。
- 前記ヒト上皮増殖因子は、HER2、HER3、およびHER4からなる群より選択される、請求項5に記載の治療方法。
- 前記アロマターゼ阻害剤はアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の治療方法。
- 前記代謝拮抗薬はメトトレキサート、ラルチトレキセド、およびピリミジン類似体からなる群より選択される葉酸代謝拮抗薬である、請求項2に記載の治療方法。
- 前記代謝拮抗薬は5−フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビンからなる群より選択されるピリミジン類似体である、請求項2に記載の治療方法。
- 前記代謝拮抗薬は、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるプリンおよびアデノシン類似体である、請求項2に記載の治療方法。
- 前記抗腫瘍抗生物質はアントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の治療方法。
- 前記白金誘導体はシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の治療方法。
- 前記アルキル化剤は、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の治療方法。
- 前記ニトロソウレアは、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項14に記載の治療方法。
- 前記有糸***阻害薬は、ビンカアルカロイドおよびタキサンからなる群より選択される、請求項2に記載の治療方法。
- 前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項16に記載の治療方法。
- 前記ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項16に記載の治療方法。
- 前記トポイソメラーゼ阻害剤はエピポドフィロトキシンである、請求項2に記載の治療方法。
- 前記エピポドフィロトキシンは、エトポシドおよびエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項19に記載の治療方法。
- 前記セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤は、PDK1阻害剤、B−Raf阻害剤、mTOR阻害剤、mTORC1阻害剤、PI3K阻害剤、二重mTOR/PI3K阻害剤、STK33阻害剤、AKT阻害剤、PLK1阻害剤、CDKの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の治療方法。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤はPTK2/FAK阻害剤である、請求項2に記載の治療方法。
- 前記タンパク質タンパク質相互作用阻害剤は、IAP、Mcl−1、MDM2/MDMX、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の治療方法。
- 前記ラパマイシン類似体は、エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス、シロリムス、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の治療方法。
- 前記第2の治療薬は、アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチム(filgrastin)、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の治療方法。
- 前記第2の治療薬は、下記の1つ以上である、請求項2に記載の治療方法:2−クロロデソキシアデノシン、2−フルオロデソキシ−シチジン、2−メトキシエストラジオール、2C4,3−アレチン、131−1−TM−601、3CPA、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン、16−アザ−エポチロンB、A105972、A204197、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−7、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、AG−2037、AP−5280、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ10992、ABX−EGF、AMG−479(ガニツマブ)、ARRY162、ARRY438162、ARRY−300、ARRY−142886/AZD−6244(セルメチニブ)、ARRY−704/AZD−8330、AR−12、AR−42、AS−703988、AXL−1717、AZD−8055、AZD−5363、AZD−6244、ARQ−736、ARQ680、AS−703026(プリマセルチブ)、アバスチン、AZD−2014、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY−43−9006、BAY80−6946、BBR−3464、BBR−3576、ベバシズマブ、BEZ−235、ビリコダールジシトレート、BCX−1777、BKM−120、ブレオシン、BLP−25、BMS−184476、BMS−247550、BMS−188797、BMS−275291、BMS−663513、BMS−754807、BNP−1350、BNP−7787、BIBW2992(アファチニブ、トムトボク)、BIBF1120(バルガテフ)、BI836845、BI2536、BI6727、BI836845、BI847325、BI853520、BUB−022、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンA、ブレオマイシンB、ブリバニブ、ブリオスタチン−1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、BYL−719、CA−4プロドラッグ、CA−4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCl−779、CC−115、CC−223、CEP−701、CEP−751、CBT−1セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO−4987655、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、CDA−II、CDC−394、CKD−602、CKI−27、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、COT阻害剤、CHS−828、CH−5132799、CLL−Thera、CMT−3クリプトフィシン52、CTP−37、CTLA−4モノクローナル抗体、CP−461、CV−247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D24851、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デソキシエポチロンB、デキサメタゾン、デキソラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、DS−7423、E7010、E−6201、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、EGFR阻害剤、EKB−569、EKB−509、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンB、エピラツズマブ、ER−86526、エルロチニブ、ET−18−0CH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、GCS−100、GDC−0623、GDC−0941(ピクトレリシブ)、GDC−0980、GDC−0032、GDC−0068、GDC−0349、GDC−0879、G17DT免疫原、GMK、GPX−100、gp100−ペプチドワクチン、GSK−5126766、GSK−690693、GSK−1120212(トラメチニブ)、GSK−2118436(ダブラフェニブ)、GSK−2126458、GSK−2132231A、GSK−2334470、GSK−2110183、GSK−2141795、GW2016、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、IDN−5109、IGF−1R阻害剤、IMC−1C11、IMC−A12(シクスツムマブ)、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、ペグ化インターフェロンアルファ−2b、インターロイキン−2、INK−1117、INK−128、INSM−18、イオナファーニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−B、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、JRX−2、JSF−154、J−107088、結合型エストロゲン、カハリドF、ケトコナゾール、KW−2170、KW−2450、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、LGD−1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU223651、ラルトテカン、LY−S6AKT1、LY−2780301、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、MEK阻害剤、MEK−162、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEDI−573、MEN−10755、MDX−H210、MDX−447、MDX−1379、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK−2206、MK−0646(ダロツズマブ)、MLN518、モテクサフィンガドリニウム、MS−209、MS−275、MX6、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、N−アセチルシステイン、06−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、oncoVEXGM−CSF、オルミプラチン、オルタタキセル、OX44抗体、OSI−027、OSI−906(リンシチニブ)、4−1BB抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK−3145、ペグフィルグラスチム、PBI−1402、PBI−05204、PDO325901、PD−1抗体、PEG−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、PEP−005、PF−05197281、PF−05212384、PF−04691502、PHT−427、P−04、PKC412、P54、PI−88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、PI3K阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PG−TXL、PG2、PLX−4032/RO−5185426(ベムラフェニブ)、PLX−3603/RO−5212054、PT−100、PWT−33597、PX−866、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、R115777、RAF−265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA−119/BAY869766、RDEA−436、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)阻害剤、レビミド、RG−7167、RG−7304、RG−7421、RG−7321、RG7440、リゾキシン、rhu−MAb、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、RO−31−7453、RO−5126766、RO−5068760、RPR109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R−フルルビプロフェン、RX−0201、S−9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB408075、Se−015/Ve−015、SU5416、SU6668、SDX−101、セムスチン、セオカルシトール、SM−11355、SN−38、SN−4071、SR−27897、SR−31747、SR−13668、SRL−172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、T900607、T138067、TAK−733、TAS−103、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン、トラベクテジン、TransMID−107、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、TLK−286TXD258、タイカーブ/タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX−UK1、WX−554、ベクティビックス、ゼローダ、XELOX、XL−147、XL−228、XL−281、XL−518/R−7420/GDC−0973、XL−765、YM−511、YM−598、ZD−4190、ZD−6474、ZD−4054、ZD−0473、ZD−6126、ZD−9331、ZD1839、ZSTK−474、ゾレドロナット、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
- 急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門または直腸癌、虫垂癌、星状細胞腫、および非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍からなる群より選択される癌を治療するための、請求項2に記載の治療方法。
- 基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、および脊髄腫瘍からなる群より選択される癌を治療するための、請求項2に記載の治療方法。
- カルチノイド腫瘍、未知の原発性中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍の癌腫、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、および皮膚T−細胞リンパ腫からなる群より選択される癌を治療するための、請求項2に記載の治療方法。
- 中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、肝外胆管癌、および眼癌からなる群より選択される癌を治療するための、請求項2に記載の治療方法。
- 胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍(GIST)、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、および神経膠腫からなる群より選択される癌を治療するための、請求項2に記載の治療方法。
- ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、および下咽頭癌からなる群より選択される癌を治療するための、請求項2に記載の治療方法。
- カポジ肉腫、および腎臓(腎細胞)癌からなる群より選択される癌を治療するための、請求項2に記載の治療方法。
- ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、***および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫からなる群より選択される癌を治療するための、請求項2に記載の治療方法。
- ワルデンストレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口くう癌、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉症、脊髄形成異常症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、および骨髄増殖性障害からなる群より選択される癌を治療するための、請求項2に記載の治療方法。
- 鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、および神経芽細胞腫からなる群より選択される癌を治療するための、請求項2に記載の治療方法。
- 口腔癌、***および口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣上皮癌、および卵巣低悪性度腫瘍からなる群より選択される癌を治療するための、請求項2に記載の治療方法。
- 膵臓癌、乳頭腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、および前立腺癌からなる群より選択される癌を治療するための、請求項2に記載の治療方法。
- 直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂および尿管、染色体15上のNUT遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、および横紋筋肉腫からなる群より選択される癌を治療するための、請求項2に記載の治療方法。
- 前記第1の治療薬は、p−トルエン−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、アスコルビン酸塩およびマレイン酸塩からなる群より選択される、薬学的に許容される塩の形態である、請求項2に記載の治療方法。
- 前記第1の治療薬は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノ基、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される対イオンを有する薬学的に許容される塩の形態である、請求項2に記載の治療方法。
- 前記第1の治療薬は少なくとも2回、低頻度間隔で投与される、請求項1に記載の方法。
- 化合物(2):
- そのような治療が必要な被験体に、第1の治療薬および第2の治療薬の組み合わせを投与することを含む、治療方法であって、
(i)前記被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を投与すること
を含む、方法。 - そのような治療が必要な被験体に、第1の治療薬および第2の治療薬の組み合わせを投与することを含む治療方法であって、
(i)前記被験体に、化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬を投与すること:
(iii)前記被験体内の前記第1の治療薬のレベルを条件として前記第2の治療薬を投与すること
を含む、方法。 - そのような治療が必要な被験体に同時、連続または別個投与するための、
(i)化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬:
(ii)少なくとも1つの第2の治療薬、を別々にまたは一緒に含む、治療において使用するための組成物。 - そのような治療が必要な被験体へ連続投与するための、
(i)化合物(1)またはその薬学的に許容される塩を含む第1の治療薬:
(ii)少なくとも1つの第2の治療薬
を別々にまたは一緒に含み、前記第2の治療薬の投与は、前記被験体における前記第1の治療薬のレベルを条件とする、治療において使用するための組成物。
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