JP2020156519A - 細胞療法のための細胞集団を調整するための方法及び装置 - Google Patents
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Abstract
Description
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
装置であって、
入口流体供給プレートと;
底部プレートと;
前記入口流体供給プレートと前記底部プレートの間に配置した複数の中間プレートであって、前記複数の中間プレートのそれぞれは、
第1端、第2端、第1側面及び第2側面;
前記第1端の近位にある分配チャネル;ならびに
前記第2端の近位にある収集チャネル;を含む、中間プレートと;を含む、前記中間プレートであって、
前記分配チャネルは、前記中間プレートの前記第1側面と前記第2側面の間に延在し、及び
前記収集チャネルは、前記中間プレートの前記第1側面と前記第2側面の間に延在する、前記装置。
(項目2)
前記各中間プレートの前記分配チャネルは第1の長さを有し、
前記各中間プレートの前記収集チャネルは第2の長さを有し、
前記中間プレートのそれぞれは前記第1側面と前記第2側面の間に幅を有し、
前記分配チャネルの前記第1の長さは、前記中間プレートの前記幅の大部分にわたって延在し、及び
前記収集チャネルの前記第2の長さは、前記中間プレートの前記幅の大部分にわたって延在する、項目1に記載の装置。
(項目3)
前記各中間プレートの前記分配チャネルは第1の長さを有し、
前記各中間プレートの前記収集チャネルは第2の長さを有し、
前記中間プレートのそれぞれは前記第1側面と前記第2側面の間に幅を有し、
前記分配チャネルの前記第1の長さは、前記中間プレートの前記幅の少なくとも70%にわたって延在し、及び
前記収集チャネルの前記第2の長さは、前記中間プレートの前記幅の少なくとも70%にわたって延在する、項目1に記載の装置。
(項目4)
収容容器;
第1導管及び
第2導管を更に含み、
前記入口流体供給プレートは第1流体入口、第1流体出口、第2流体入口及び第2流体出口を含み、
前記収容容器は、前記第1導管を介して前記第1流体入口に連結し、
前記収容容器は、前記第2導管を介して前記第2流体出口に連結する、項目1に記載の装置。
(項目5)
前記入口流体供給プレートの前記第1流体出口及び前記第2流体入口に連結したポンプを含む、項目4に記載の装置。
(項目6)
前記ポンプが
転動体及び
可撓性導管を含み、前記可撓性導管は前記入口流体供給プレートの前記第1流体出口及び前記第2流体入口に連結する、項目5に記載の装置。
(項目7)
前記転動体に連結した電動モータを更に含む、項目5に記載の装置。
(項目8)
使用中、前記ポンプが、
前記第1流体入口と前記第1流体出口を通って前記収容容器から流体を出し、及び
前記第2流体入口に前記流体を配向し、複数の前記中間プレートをわたって、前記第2入口を出て前記収容容器に戻るように構成される、項目5に記載の装置。
(項目9)
前記第2流体入口を通る前記流体の速度が、前記ポンプの前記転動体の回転速度によって制御される、項目8に記載の装置。
(項目10)
前記複数の中間プレートは少なくとも3つの中間プレートを含む、項目1に記載の装置。
(項目11)
細胞調製システムであって、
底部;
前記底部と連結した複数のモジュラー細胞調製装置であって、各前記モジュラー細胞調製装置は、
入口流体供給プレートと;
底部プレートと;
入口流体供給プレートと底部プレートの間に配置した複数の中間プレートと;を含む前記モジュラー細胞調製装置;
収容容器;及び
ポンプ;を含む、前記細胞調製システム。
(項目12)
前記複数のモジュラー細胞調製装置は少なくとも3つの前記モジュラー細胞調製装置を含む、項目11に記載の細胞調製システム。
(項目13)
使用中、前記複数のモジュラー細胞調製装置は細胞の調製に平行して作動するように構成される、項目11に記載の細胞調製システム。
(項目14)
前記複数の中間プレートは少なくとも3つの中間プレートを含む、項目11に記載の細胞調製システム。
(項目15)
前記複数の中間プレートの前記中間プレートのそれぞれは、
第1端、第2端、第1側面及び第2側面;
前記第1端の近位にある分配チャネル;ならびに
前記第2端の近位にある収集チャネル;を含み、
前記分配チャネルは、前記中間プレートの前記第1側面と前記第2側面の間に延在し、及び
前記収集チャネルは、前記中間プレートの前記第1側面と前記第2側面の間に延在する、項目11に記載の細胞調製システム。
(項目16)
前記各中間プレートの前記分配チャネルは第1の長さを有し、
前記各中間プレートの前記収集チャネルは第2の長さを有し、
前記中間プレートのそれぞれは前記第1側面と前記第2側面の間に幅を有し、
前記分配チャネルの前記第1の長さは、前記中間プレートの前記幅の大部分にわたって延在し、及び
前記収集チャネルの前記第2の長さは、前記中間プレートの前記幅の大部分にわたって延在する、項目15に記載の細胞調製システム。
(項目17)
前記各中間プレートの前記分配チャネルは第1の長さを有し、
前記各中間プレートの前記収集チャネルは第2の長さを有し、
前記中間プレートのそれぞれは前記第1側面と前記第2側面の間に幅を有し、
前記分配チャネルの前記第1の長さは、前記中間プレートの前記幅の少なくとも70%にわたって延在し、及び
前記収集チャネルの前記第2の長さは、前記中間プレートの前記幅の少なくとも70%にわたって延在する、項目15に記載の細胞調製システム。
(項目18)
前記各モジュラー細胞調製装置が、
第1導管及び
第2導管を更に含み、
前記入口流体供給プレートは第1流体入口、第1流体出口、第2流体入口及び第2流体出口を含み、
前記収容容器は、前記第1導管を介して前記第1流体入口に連結し、及び
前記収容容器は、前記第2導管を介して前記第2流体出口に連結する、項目11に記載の細胞調製システム。
(項目19)
前記各モジュラー細胞調製装置のポンプが、前記入口流体供給プレートの前記第1流体出口及び前記第2流体入口に連結する、項目18に記載の細胞調製システム。
(項目20)
前記ポンプが、
転動体及び
可撓性導管を含み、前記可撓性導管は前記入口流体供給プレートの前記第1流体出口及び前記第2流体入口に連結する、項目11に記載の細胞調製システム。
(項目21)
前記転動体に連結した電動モータを更に含む、項目20に記載の細胞調製システム。
(項目22)
前記第2流体入口を通る前記流体の速度が、前記ポンプの前記転動体の回転速度によって制御される、項目21に記載の装置。
(項目23)
使用中、前記ポンプが、
前記第1流体入口と前記第1流体出口を通って前記収容容器から流体を出し、及び
前記第2流体入口に前記流体を配向し、複数の前記中間プレートをわたって、前記第2入口を出て前記収容容器に戻るように構成される、項目20に記載の細胞調製システム。
(項目24)
装置であって、
第1端と、第2端と、それらの間の壁と、前記第1端の近位にある入口流体コネクタと、前記第1端の近位にある立孔と、前記立孔を前記入口流体コネクタとの流体連通に配置するために前記入口流体コネクタから前記立孔へ延在する供給路と、を有する第1キャップ;
第1端と、第2端と、それらの間の壁と、前記第2端の近位にある出口流体コネクタと、前記第2端の近位にある立孔と、前記立孔を前記出口流体コネクタとの流体連通に配置するために前記立孔から前記出口流体コネクタへ延在するドレイン路と、を有する第2キャップ;
前記第1キャップの壁と前記第2キャップの壁の中間に配置されて、装置の組み立てで前記第1キャップと前記第2キャップのそれぞれと封止係合する、少なくとも1つの中間モジュールであって、各前記中間モジュールは、
第1端、第2端を有するフレームと、前記第1キャップの壁側に配置された第1側面及び前記第2キャップの壁側に配置された第2側面を有するその間の障壁と、を含み、前記第1キャップの封止面と前記中間モジュールの第1側面の封止面を密閉するように係合する際、前記第1キャップの壁と前記中間モジュールの障壁の第1側面の間に第1流体チャンバーを形成するため、及び前記中間モジュールの第2側面の封止面を有する前記第2キャップの封止面と前記中間モジュールの前記第2キャップの封止面を密閉するように係合する際、前記第2キャップの壁と中間モジュールの障壁の第2側面の間に第2流体チャンバーを形成するため、前記障壁が前記フレーム内かつ第1端と第2端の間に配置されている、前記中間モジュール;
装置の組み立ての際、第1キャップの立孔を密閉するように係合するための中間モジュールの第1端の近位にあるフレームの流体入口;
前記流体入口から前記分配チャネル内に受けた流量を分配するための、前記中間モジュールの前記第1端の近位にある前記フレーム内にあって、前記流体入口と流体連通する分配チャネル;
前記第1及び前記第2流体チャンバー内に受けた流量を導入するための、前記中間モジュールの前記第1端の近位に配置され及び前記分配チャネルと流体連通する複数の流体チャンバー供給口;
前記中間モジュールの前記第2端の近位に配置され、ならびに前記第1及び前記第2流体チャンバーと流体連通する複数の流体チャンバードレイン口;
前記中間モジュールの前記第2端に沿って配置され、ならびに前記第1及び前記第2流体チャンバーと流体連通する収集チャネル;
装置の組み立ての際、前記第2キャップの前記立孔を密閉するように係合するための、前記中間モジュールの前記第1端の近位に配置され、ならびに前記収集チャネルと流体連通する立孔;を含む、前記装置であって、
第1キャップと第2キャップの中間に配置された1つ以上の中間モジュールを備えた装置の組み立ての際、第1キャップ上の封止面を備えた1つ以上の中間モジュール上の第1側面封止面を封止可能に係合するために、及び第2キャップ上の封止面を備えた1つ以上の中間モジュール上の第2側面封止面を封止可能に係合するために、第1キャップの入口を第2キャップ上の出口と封止係合に配置して、複数の流体チャンバー供給口のうちの少なくともいくつかと複数の流体チャンバードレイン口のうちの少なくともいくつかの中間、ならびに少なくとも1つの中間モジュール第1側面と第1キャップの中間に配置した、第1流体チャンバー、ならびに複数の流体チャンバー供給口のうちの少なくともいくつかと複数の流体チャンバードレイン口のうちの少なくともいくつかの中間ならびに少なくとも1つの中間のモジュール第2側面と第2キャップの中間に配置した第2流体チャンバーを含む、流体回路を提供し;
装置の入口と出口にわたって液圧差を提供する際に、分配チャネルに沿って配置される複数の流体チャンバー供給口、及び中間モジュールの収集チャネルに沿って配置される複数の流体チャンバードレイン口は、流体チャンバー内に均一の局所的流体速度を提供する;前記装置。
(項目25)
前記第1キャップ内に埋め込まれた複数の希土類磁石;及び
前記第2キャップ内に埋め込まれた対応する複数の希土類磁石;を更に含み、
前記第2キャップの前記希土類磁石はパターンに配置されて、前記第1キャップ内に埋め込まれた前記希土類磁石と符号し、それによって前記第2キャップが前記第1キャップと整列し、及び前記第2キャップの前記複数の希土類磁石の対応する1つに対する前記第1キャップの前記複数の希土類磁石のそれぞれの間の磁力を促進し、及びそれによって前記1つ以上の中間モジュールの前記第1封止側面を有する前記第1キャップの前記封止面の間の境界面、及び更に前記1つ以上の中間モジュールの前記第2封止側面を有する前記第2キャップの前記封止面の間の境界面に、封止力を適用する、項目24に記載の装置
(項目26)
前記流体チャンバーの数は、前記1つ以上の中間モジュールの数プラス1に等しい、項目24に記載の装置。
(項目27)
少なくとも前記第1キャップ及び前記第2キャップはポリスチレンを含む、項目24に記載の装置
(項目28)
前記1つ以上の中間モジュールの前記第1封止側面を有する前記第1キャップの前記封止面の間の境界面、及び更に前記1つ以上の中間モジュールの前記第2封止側面を有する前記第2キャップの前記封止面の間の境界面に、封止力を適用するために、前記第1端を前記第2端に押しつけるためのクランプを更に含む、項目24に記載の装置。
(項目29)
前記クランプが弾性バンドである、項目28に記載の装置。
(項目30)
前記クランプは、引張部材、及びクランプ圧力を調整するためのねじ付き部材を備えた機械的締結具を含む、項目28に記載の装置。
(項目31)
前記第1キャップは、前記封止面周囲に延在する***縁及び陥凹溝のうちの少なくとも1つを更に含み、
前記1つ以上の中間モジュールの前記第1封止側面は、前記第1キャップの前記***縁及び前記陥凹溝のうちの1つと係合するために前記***縁及び前記陥凹溝のうちの他方を更に含む、項目24に記載の装置。
(項目32)
前記第2キャップは、前記封止面周囲に延在する***縁及び陥凹溝のうちの少なくとも1つを更に含み、
前記1つ以上の中間モジュールの前記第2封止側面は、前記第2キャップの前記***縁及び前記陥凹溝のうちの1つと係合するために前記***縁及び前記陥凹溝のうちの他方を更に含む、項目31に記載の装置。
(項目33)
前記第1キャップ、前記第2キャップ及び前記1つ以上の中間モジュールは、それぞれ長方形状である、項目24に記載の装置
(項目34)
調整組成物の製造方法であって、
(a)幹細胞の出発集団を得ること、
(b)細胞接着を可能にするように基質上に前記幹細胞を培養すること、及び
(c)調整組成物を生成するのに十分な力で、制御された剪断応力を前記幹細胞に適用すること、を含む、前記方法。
(項目35)
前記調整組成物は調整した幹細胞の集団である、項目34に記載の方法。
(項目36)
(d)調整した幹細胞の集団を単離することを更に含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記調整組成物は調整培地組成物である、項目34に記載の方法。
(項目38)
(d)調整培地を単離することを更に含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記調整培地が細胞を実質的に含まない、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記方法が自動化されている、項目34に記載の方法。
(項目41)
ステップ(c)が前記幹細胞上に流体を通過させることを含む、項目34に記載の方法。
(項目42)
前記流体が増殖培地である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記基質が、単層での幹細胞の増殖を支持する表面である、項目34に記載の方法。
(項目44)
前記増殖培地が、少なくとも第1の外因性サイトカインまたは増殖因子を含む、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記増殖培地がIL1B、TNF−α、IFNγ及び/またはプロスタグランジンを含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記プロスタグランジンが16,16’−ジメチルプロスタグランジンE2(dmPGE2)である、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記増殖培地が、少なくとも第1のTLRアゴニストまたは炎症の刺激物質を含む、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記増殖培地がPolyI:C、リポ多糖体(LPS)またはホルボールミリステート酢酸塩(PMA)を含む、項目43に記載の方法。
(項目49)
前記剪断応力が層流剪断応力である、項目34に記載の方法。
(項目50)
前記剪断応力が少なくとも平方センチメートル当たり5ダインである、項目34に記載の方法。
(項目51)
前記剪断応力が少なくとも平方センチメートル当たり10または15ダインである、項目34に記載の方法。
(項目52)
ステップ(c)が前記細胞を高圧力に曝露することを含む、項目34に記載の方法。
(項目53)
制御された剪断応力を前記幹細胞に適用することは、約1分と2日の間の期間である、項目34に記載の方法。
(項目54)
制御された剪断応力を前記幹細胞に適用することは、約5分〜24時間、10分〜24時間、0.5時間〜24時間、または1時間〜8時間の間の期間である、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記幹細胞がヒト細胞である、項目34に記載の方法。
(項目56)
前記幹細が人工多能性幹(iPS)細胞である、項目34に記載の方法。
(項目57)
前記幹細胞がトランスジェニック細胞である、項目34に記載の方法。
(項目58)
前記幹細胞が自家幹細胞である、項目34に記載の方法。
(項目59)
前記幹細胞が間葉系幹細胞(MSC)である、項目34に記載の方法。
(項目60)
前記MSCを組織から単離することを更に含む、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記組織が、組織は、骨髄、臍帯血、末梢血、卵管、胎児の肝臓、肺、歯髄、胎盤、脂肪組織または羊水である、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記調整した幹細胞が、前記幹細胞の出発集団と比べて少なくとも6倍高い抗炎症性遺伝子の発現を有している、項目34に記載の方法。
(項目63)
前記抗炎症性遺伝子が、TSG−6、PGE−2、COX−2、IL1Ra、HMOX−1、LIFまたはKLF2をコードする、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記剪断応力がバイオリアクターシステムで適用される、項目34に記載の方法。
(項目65)
前記バイオリアクターシステムが、入口流体供給プレート、底部プレート、入口流体供給プレートと底部プレートの間に配置した複数の中間プレートを含む、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記中間プレートが、第1端、第2端、第1側面及び第2側面、第1端の近位にある分配チャネル、ならびに第2端の近位にある収集チャネルを含む、項目65に記載の方法。(項目67)
前記分配チャネルが、前記中間プレートの前記第1側面と前記第2側面の間に延在する、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記収集チャネルが、前記中間プレートの前記第1側面と前記第2側面の間に延在する、項目66に記載の方法。
(項目69)
前記バイオリアクターシステムが、収容容器、第1導管及び第2導管を更に含む、項目64に記載の方法。
(項目70)
前記入口流体供給プレートが、第1流体入口、第1流体出口、第2流体入口及び第2流体出口を含む、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記収容容器が、前記第1導管を介して前記第1流体入口に連結し、前記第2導管を介して前記第2流体出口に連結する、項目69に記載の方法。
(項目72)
前記バイオリアクターシステムが、前記入口流体供給プレートの前記第1流体出口及び前記第2流体入口に連結したポンプを更に含む、項目69に記載の方法。
(項目73)
前記ポンプが、第1流体入口と第1流体出口を通って収容容器から流体を出し、及び第2流体入口に流体を配向し、複数の中間プレートをわたって、第2入口を出て収容容器に戻るように構成される、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記第2流体入口を通る前記流体の速度は、前記ポンプの前記転動体の回転速度によって制御される、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記バイオリアクターシステムが、高い層流境界層周長対流動断面積の比を提供する、項目64に記載の方法。
(項目76)
前記バイオリアクターシステムが大規模な細胞生成が可能である、項目64に記載の方法。
(項目77)
項目34に記載の方法によって得られた調整した幹細胞の治療に有効な量の組成物。
(項目78)
剪断応力にさらされることで調整された、調整した幹細胞の治療に有効な量を投与することを含む、治療することを、そのような治療を必要とする対象において行う方法。
(項目79)
前記調整した幹細胞が調整した間葉系幹細胞を含む、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記調整した幹細胞が、項目34〜76のいずれか一項に記載の方法により得られた組成物を含む、項目78に記載の方法。
(項目81)
前記対象が、慢性または急性炎症、移植片対宿主病、筋骨格外傷、神経損傷、または自己免疫不全を有する、項目78に記載の方法。
(項目82)
前記神経損傷が外傷性脳損傷である、項目78に記載の方法。
(項目83)
前記調整した幹細胞が、1つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される、項目78に記載の方法。
(項目84)
患者に幹細胞(例えば間葉系幹細胞)の有効量を投与することを含む、前記患者の骨髄のCD105+細胞を増加させる方法。
(項目85)
前記間葉系幹細胞が、剪断応力にさらされることで調整した細胞を含む、項目84に記載の方法。
(項目86)
前記間葉系幹細胞が、項目34〜76のいずれか一項に記載の方法によって生成した調整組成物を含む、項目84に記載の方法。
(項目87)
前記患者が神経損傷を有する、項目84に記載の方法。
(項目88)
前記神経損傷が外傷性脳損傷である、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記患者が、前記投与前の24時間未満に、前記神経損傷を受けた、項目87に記載の方法。
(項目90)
前記間葉系幹細胞が全身に投与される、項目84に記載の方法。
(項目91)
前記間葉系幹細胞が静脈内に投与される、項目84に記載の方法。
Jersey、USA)から市販されている。この混合物は、多くの組織に見られる複雑な細胞外環境に似ており、細胞培養のための基質として、細胞生物学者によって使用されている。
幹細胞を調整して、遺伝子発現を変えて、機能的能力を強化するために流体剪断応力を使用できるという原則の証明を提供するために、パイロット試験を実施した。本システムにより提供される種類の剪断応力の調整能力を例証するために、大幅に小さい分析規模で、カスタムメイドのスライド、またはIBIDI、LLC(Verona、WI、USA)から得たIBIDI(登録商標)小規模マイクロ流体チャネルスライドを用いて、力(剪断応力)を加えた。ヒト試料は、骨髄(BM)、羊水(AF)または脂肪(AD)組織から採取されて、hMSCの単離及び増殖のために処理されて、凍結保存した。凍結hMSCを解凍して、50mlの最小必須培地(MEM−α)(20%のFBS、5%のペニシリン/ストレプトマイシン、5%のグルタミン)入りのT225細胞培養フラスコに播種した。培地は3〜4日毎に交換した。hMSCは、それらがほぼ100%コンフルエントになるまで、培養で維持された。細胞は、線維芽細胞表現型を有した。既成のシステムによって提供されるものよりはるかに制限された規模で、類似の流層剪断応力を提供する装置(IBIDI(登録商標)マイクロ流体チャネルスライドまたはカスタムメイドのスライド)上へ細胞を播種する前に、細胞が播種のために調製される間、培養面は、細胞を播種する前に37℃にて30〜45分間PBS中100μg/mlのフィブロネクチンでプレコートされて、2×PBSで洗浄され、30〜45分間のインキュベーターに放置された。培養hMSCを、真空及びガラスパスツールピペットを用いてT225フラスコから培地を除去することによって調製して、細胞は、室温のPBS×1で洗浄され、それは吸引によって除去した。0.25%のトリプシン溶液3mlを加えて、フラスコを5分間37℃にてインキュベートした。このインキュベーションの後、フラスコをインキュベーターから取り出して、細胞を取り出すために激しく叩いた。すべての細胞が分離して浮動性であることを確実にするために、フラスコと解剖顕微鏡下で調べた。この時点で9mlのMEMをフラスコに加えて、全容量(12ml)を除去して、15mlの円錐管に入れた。管を遠心分離機に入れて、室温にて5分間の300RCFで回転させた。細胞ペレット上の少量の培地を残して、上清を吸引し、3mlのMEM−αを加えて、細胞ペレットをこの培地で再懸濁した。存在する生細胞の数を、トリパンブルー色素排除を使用して測定した。生細胞数は血球計で測定されて、各アッセイ(表1を参照)の望ましい濃度を得るために、細胞は再懸濁された。IBIDIチャネルを利用して、既成のシステムにより提供される種類と類似しているが、それより調整が劣る流層剪断応力を提供した。細胞を30〜45分間放置して、その後、ウェル当たり60μlの培地でウェルを充填した(時間が経ちすぎている場合、媒体はチャネルから蒸発し始める)。細胞を12〜18時間インキュベートさせた。それから管を、清潔な三方コックで安全キャビネットのIBIDI(登録商標)スライドに取り付けて(すべて事前にオートクレーブ処理またはEtO殺菌し、蠕動ポンプと共に使用するのに必要な三方コックは、EtOまたはUV殺菌され得る)、それからインキュベーターへ移した。IBIDIチャネル実験は総体積6mlを再循環させて、大規模スライド実験は総体積50mlを再循環させた。蠕動ポンプまたはハーバードシリンジポンプを、15ダイン/cm2で培養面にわたって培地を広げるようにプログラムした。流体剪断応力を3、6または8時間加えた。
未処理のMSCは、多機能抗炎症性タンパク質(例えばTNF−α促進タンパク質6(TSG−6)、プロスタグランジンE2(PGE2)及びインターロイキン(IL)−1受容体拮抗剤(IL1RN))などの免疫抑制の重要なメディエータを発現しない。3つのヒト組織源(骨髄、脂肪及び羊水)に由来するMSCはすべて、剪断応力に様々な程度で反応することがわかった。例えば15ダイン/cm2の力で加えた剪断応力は、複数のヒト組織から採取したMSCの免疫調節シグナル伝達を活性化した。骨髄に由来するMSC、層流剪断応力の評価は、TSG−6、COX−2、IL1RN、HMOX−1、LIF及びKLF2をコードするMSC遺伝子の転写で、6倍〜120倍の増加で遺伝子発現の重大な上方調節を促進した。例えば(図20)を参照のこと。
制御された剪断応力にさらされるMSCなどの細胞が、例えば外傷性脳損傷(TBI)後に神経保護を提供できることを証明するために、実験を実施した。そのために、ラットモデルを、機能的結果を評価するために利用した。ネズミの制御式皮質衝撃(CCI)は、ヒトの頭部損傷に似ている形態学的及び脳血管損傷反応を示す。したがって、神経損傷及び炎症を高める細胞及び分子改変の特性決定は、MSC前処理の潜在的臨床有効性を測定するための強力なツールを提供する。
外傷性脳損傷の慢性炎症は、自然及び適応免疫系の単球及びリンパ球によって永続化する。MSCは、骨髄から損傷及び炎症部位へ誘導されることが報告されているが、それでもこれに関して骨髄からのMSC輸送の詳細な分析は欠如している。損傷によって生じるMSC頻度の変化をモニターするために、ヒト頭部損傷に類似する形態学的及び脳血管損傷反応を示す外傷性脳損傷のラットモデルが確立された。簡潔には、制御式皮質衝撃(CCI)を、正中線縫合に隣接した露出した右頭頂連合野に供給した。平行して、シャム対照を麻酔し、切開を損傷なしで行った。CD105+MSCの頻度を骨髄内で試験して、CD105+MSCの絶対数が損傷の24時間後に著しく減少することがわかった(図25A及び図25B)。造血幹細胞または前駆細胞で観察されるように、MSCは骨髄からの放出による損傷に反応し、したがってMSCが血流内及び血管壁に存在する血行力に直接さらされるという可能性を増加させることを、これらのデータは示唆する。重要なことに、3時間の15ダイン/cm2のWSSによって前処理したヒトMSCの静脈内投与は、CCIの24時間後に投与したとき、損傷したラットの骨髄のCD105+MSC頻度を著しく上昇させた(図25C及び図25D)。CCIの72時間後、CD105+細胞頻度は、静的培養またはWSS曝露MSCを投与したときのいずれでも、著しくより高くなり、MSCがWSSによって前処理されるとき、骨髄への保護効果は著しくより大きかった。
細胞培養−細胞培養−骨髄MSCは、独立したヒトドナーからの全骨髄に由来した(AllCells)。簡潔には、単核球細胞は、Ficoll−Paqueの相分離によって、全骨髄のバフィー層に濃縮された。細胞は、MEM−α(Thermo Scientific)、20%のウシ胎児血清(Atlanta Biologicals)、100ユニット/mlのペニシリン(Gibco)、100μg/mlのストレプトマイシン(Gibco)及び2mMのL−グルタミン(Gibco)からなる完全培養培地の早急な増殖のために凍結保存または再懸濁した。非付着性細胞を、2日後除去した。付着性コロニーを更に増殖させて、継代1として凍結させた。解凍したMSCを1×105細胞/mlで蒔いて、培地を3日毎に変えた。80%のコンフルエンスで、細胞を、IBIDIチャネル(マイクロスライドVI0.4)内で、qRT PCR、免疫ブロット法及びマウスCCI実験にのために密度3×106細胞/mlにて、ELISA及び免疫蛍光実験にのために密度5×105細胞/mlで継代培養した。培養面に取り付けた後、シリンジポンプ(プログラム可能なPhD ULTRA、Harvard Apparatus)または蠕動ポンプ(REGLO類似体MS4/12、Ismatec)を、15ダイン/cm2の層流剪断応力を作成するために使用した。
Care and Use Committeeからのガイドラインに従って行われた。
下記の参照文献が、本明細書に定められている内容に対して、例示的、手順的またはその他の詳細な補足を行う範囲において、参照により、本明細書に具体的に援用される。
国際特許公開第WO98/30679号。
Wagner et al.,Optimizing mesenchymal stem cell−based therapeutics.Curr Opin Biotechnol20(5):531−536,2009。
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