JP2020143105A

JP2020143105A - Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart

Info

Publication number: JP2020143105A
Application number: JP2020084847A
Authority: JP
Inventors: オリヴァー・ブレイ; Bley Oliver; ペトラ・ロース; Loos Petra; ベルント・ビトリングマイヤー; Bidlingmaier Bernd; ヴァルター・カム; Kamm Walter; ハーラルト・ベルヒトルト; Berchtold Harald
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2014-01-09
Filing date: 2020-05-14
Publication date: 2020-09-10

Abstract

To provide stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart.SOLUTION: A pharmaceutical formulation contains (a) insulin aspart, (b) Zn(II), and (c) optionally protamine, and contains less than 0.17 mg/mL sodium chloride.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、インスリンアスパルトの医薬製剤に関し、インスリンアスパルトの医薬製剤を製造する方法に関し、関連するキットに関する。また、本発明は、インスリンアスパルトの医薬製剤に関し、真性糖尿病、高血糖症の処置に使用するための、および／または血糖値を低下させることに使用するための関連するキットにも関する。また、本発明は、インスリンアスパルトの医薬製剤を、動物および／またはヒトに投与するための医療器具の使用にも関する。 The present invention relates to a pharmaceutical formulation of insulin aspart, to a method for producing a pharmaceutical formulation of insulin aspart, and to a related kit. The present invention also relates to related kits for the pharmaceutical formulation of insulin aspart, for use in the treatment of diabetes mellitus, hyperglycemia, and / or for lowering blood glucose levels. The present invention also relates to the use of medical devices for administering insulin aspart pharmaceutical formulations to animals and / or humans.

真性糖尿病は、グルコースを利用する能力がほぼ完全に失われている代謝障害である。 Diabetes mellitus is a metabolic disorder in which the ability to utilize glucose is almost completely lost.

数十年間、インスリンは真性糖尿病の処置に使用されてきた。いくつかのインスリン製剤、例えば、インスリン亜鉛（Ｚｎ（ＩＩ））懸濁剤、プロタミンを含む製剤などが開発されている。さらに、活性医薬成分インスリン自体は、速効型インスリンアナログ（例えばインスリンアスパルト、インスリンリスプロ、インスリングルリジン）ならびに持効型インスリンアナログおよび誘導体（例えばインスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリングラルギン）を開発することによって改良されてきた。速効型インスリン製剤は、通常、インスリンの溶液であるのに対して、持効型インスリン製剤は、亜鉛（Ｚｎ（ＩＩ））塩単独の添加によって、もしくはプロタミンの添加によって、または両方の組合せによって沈殿させた結晶性および／またはアモルファス形態でインスリンを含む懸濁液でありうる。 For decades, insulin has been used to treat diabetes mellitus. Several insulin preparations have been developed, such as zinc (Zn (II)) suspensions, protamine-containing preparations and the like. In addition, the active pharmaceutical ingredient insulin itself develops fast-acting insulin analogs (eg insulin aspart, insulin lispro, insulin glargine) and long-acting insulin analogs and derivatives (eg insulin detemil, insulin degludec, insulin glargine). It has been improved by that. Fast-acting insulin preparations are usually solutions of insulin, whereas long-acting insulin preparations precipitate by the addition of zinc (Zn (II)) salt alone, by the addition of protamine, or by a combination of both. It can be a suspension containing insulin in a crystalline and / or amorphous form.

インスリン製剤の化学的および物理的安定性は、非常に重要である。インスリン製剤は、（カートリッジ中）にインスリン製剤が収納されているペン型注射デバイスまたはインスリンポンプを使用して、カートリッジ全体が空になるまで投与されることが多い。また、インスリン製剤は、バイアル中に収納されることもあり、製剤の有効期間にわたって化学的および物理的安定性に関連して安定な製剤が必要とされている。 The chemical and physical stability of insulin preparations is very important. Insulin preparations are often administered using a pen-type injection device or insulin pump containing the insulin preparation (in the cartridge) until the entire cartridge is empty. Insulin formulations may also be contained in vials, requiring a formulation that is stable in relation to chemical and physical stability over the shelf life of the formulation.

インスリン、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の化学および／または物理的安定性は、医薬製剤、例えば溶媒、ｐＨ値および医薬品添加剤に強く左右される。非特許文献１は、インスリンの化学的安定性に関連して、いくつかの態様を開示している。特許文献１は、酸安定化インスリンを含む医薬製剤を開示している。特許文献２は、遅延効果を有するインスリン結晶懸濁剤を開示している。特許文献３は、安定なインスリン製剤を開示している。特許文献４は、フェノールおよびクレゾールを含まない安定な水性インスリン製剤を開示している。特許文献５は、肺送達のための安定な濃縮インスリン製剤を開示している。非特許文献２は、ペプチド分解の化学経路を開示している。非特許文献３は、ペプチド分解の化学経路を開示している。非特許文献４は、小ペプチド中のアスパラギン残基のアミド分解の速度および機構に及ぼすアミノ酸配列、緩衝液およびイオン強度の影響を開示している。特許文献６は、インスリン製剤における、またはそれに関する改善を開示している。特許文献７は、安定化されたインスリン製剤を開示している。非特許文献５は、インスリンの新たな形態を開示している。非特許文献６は、中性のレギュラーインスリンに関するいくつかの態様を開示している。非特許文献７は、インスリン製剤に関連して一般的な態様を開示している。医薬製品Ｂｅｒｌｉｎｓｕｌｉｎ（登録商標）ＨＮｏｒｍａｌ３ｍＬＰｅｎのドイツの製品規格書により、ヒトインスリン、メタクレゾール、グリセリン、水ならびに場合によりｐＨ調整用の塩酸および水酸化ナトリウムを含む製剤が開示されている。医薬製品Ａｃｔｒａｐｉｄ（登録商標）のドイツの製品規格書により、ヒトインスリン、塩化亜鉛、グリセリン、メタクレゾール、水ならび
に場合によりｐＨ調整用の水酸化ナトリウムおよび塩酸を含む製剤が開示されている。医薬製品Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）のＦＤＡ表示では、インスリングラルギン、亜鉛、ｍ−クレゾ−ル、グリセリン８５％、ポリソルベート２０および注射用水を含む製剤であって、塩酸および／または水酸化トリウムの水容液の添加によりｐＨが約４に調整されている製剤が開示されている。医薬製品Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）のＦＤＡ表示では、インスリンリスプロ、グリセリン、第２リン酸ナトリウム、メタクレゾール、酸化亜鉛、フェノールおよび注射用水を含む製剤であって、塩酸および／または水酸化トリウムの水容液の添加によりｐＨが７．０〜７．８に調整されている製剤が開示されている。 The chemical and / or physical stability of insulin, insulin analogs and / or insulin derivatives is strongly dependent on pharmaceutical formulations such as solvents, pH values and pharmaceutical additives. Non-Patent Document 1 discloses several aspects in relation to the chemical stability of insulin. Patent Document 1 discloses a pharmaceutical preparation containing acid-stabilized insulin. Patent Document 2 discloses an insulin crystal suspending agent having a delaying effect. Patent Document 3 discloses a stable insulin preparation. Patent Document 4 discloses a stable aqueous insulin preparation containing no phenol and cresol. Patent Document 5 discloses a stable concentrated insulin preparation for pulmonary delivery. Non-Patent Document 2 discloses a chemical pathway for peptide degradation. Non-Patent Document 3 discloses a chemical pathway for peptide degradation. Non-Patent Document 4 discloses the effects of amino acid sequence, buffer solution and ionic strength on the rate and mechanism of amide degradation of asparagine residues in small peptides. Patent Document 6 discloses improvements in or related to insulin preparations. Patent Document 7 discloses a stabilized insulin preparation. Non-Patent Document 5 discloses a new form of insulin. Non-Patent Document 6 discloses some aspects relating to neutral regular insulin. Non-Patent Document 7 discloses general embodiments relating to insulin preparations. The German product specification for the pharmaceutical product Berlinsulin® H Normal 3 mL Pen discloses formulations containing human insulin, metacresol, glycerin, water and optionally hydrochloric acid and sodium hydroxide for pH adjustment. The German product specifications for the pharmaceutical product Actrapid® disclose formulations containing human insulin, zinc chloride, glycerin, metacresol, water and optionally sodium hydroxide and hydrochloric acid for pH adjustment. The FDA label for the pharmaceutical product Lantus® is a formulation containing insulin glargine, zinc, m-cresol, 85% glycerin, polysorbate 20 and water for injection, a solution of hydrochloric acid and / or thorium hydroxide. A formulation whose pH has been adjusted to about 4 by the addition of The FDA label for the pharmaceutical product Humalog® is a formulation containing insulin lispro, glycerin, sodium diphosphate, metacresol, zinc oxide, phenol and water for injection, the aqueous content of hydrochloric acid and / or thorium hydroxide. A formulation whose pH is adjusted to 7.0-7.8 by the addition of a liquid is disclosed.

水性媒体中のインスリン、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の溶解度は、ｐＨ値に左右される。例えば、溶解度が最も低くなるのは、ヒトインスリンに関してはｐＨ５．３および５．４付近の等電点近くであることが示されている。ｐＨ値が４より下および７より上では、非常に良好な溶解度を観察することができる。しかし、インスリンは、強酸性の条件および強アルカリ性の条件で分解を受ける。したがって、インスリン、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体を含むほとんどの医薬製品は、７．２〜７．４の範囲のｐＨ値を有しており、ほとんどの場合緩衝剤を使用することにより、この範囲内のｐＨが得られかつそれが維持されている。 The solubility of insulin, insulin analogs and / or insulin derivatives in aqueous media depends on the pH value. For example, it has been shown that the lowest solubility is near the isoelectric point near pH 5.3 and 5.4 for human insulin. At pH values below 4 and above 7, very good solubility can be observed. However, insulin is degraded under strongly acidic and strongly alkaline conditions. Therefore, most pharmaceutical products containing insulin, insulin analogs and / or insulin derivatives have pH values in the range 7.2-7.4, most often by using buffers. Insulin is obtained and maintained.

驚くべきことに、塩化ナトリウム０．１７ｍｇ／ｍＬ未満を有する、インスリンアスパルトの代替水性医薬製剤が、優れた化学的および物理的安定性を示し、この安定性によってこの水性医薬製剤が、所定の有効期間を有する医薬製品とし適していることが今や見いだされた。 Surprisingly, an alternative aqueous pharmaceutical formulation of insulin aspart with less than 0.17 mg / mL sodium chloride showed excellent chemical and physical stability, which made this aqueous pharmaceutical formulation a predetermined. It has now been found to be suitable as a pharmaceutical product with a shelf life.

ＷＯ２００４／０８０４８０WO2004 / 080480 ＧＢ８３５，６３８GB835,638 ＷＯ９８／５６４０６WO98 / 56406 ＵＳ６，４８９，２９２US6,489,292 ＵＳ６，２１１，１４４US6,211,144 ＧＢ８４０，８７０GB840,870 ＵＳ６，８５２，６９４US6,852,694

Ｂｒａｎｇｅｅｔａｌ．、ＡｃｔａＰｈａｒｍ．Ｎｏｒｄ．４（３）、１４９〜１５８頁、１９９２年Brange et al. , Acta Pharm. Nord. 4 (3), pp. 149-158, 1992 Ｂｈａｔｔｅｔａｌ．、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、７巻、６号、５９３〜５９９頁、１９９０年Bhatt et al. , Pharmaceutical Research, Vol. 7, No. 6, pp. 593-599, 1990 Ｐａｔｅｌｅｔａｌ．、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、７巻、７号、７０３〜７１１頁、１９９０年Patel et al. , Physical Research, Vol. 7, No. 7, pp. 703-711, 1990 Ｔｙｌｅｒ−Ｃｒｏｓｓｅｔａｌ．、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６６巻、３３号、１１月２５日出版、２２５４９〜２２５５６頁、１９９１年Tyler-Cross et al. , The Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, No. 33, Published November 25, pp. 22549-22556, 1991. Ｇａｌｌｏｗａｙｅｔａｌ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ−ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＤｉａｂｅｔｅｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２１巻、増刊２号、６３７〜６４８頁、１９７２年Galloway et al. , Diabetes-The Journal of the American Diabetes Association, Vol. 21, Special Issue 2, pp. 637-648, 1972 Ｊａｃｋｓｏｎｅｔａｌ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ−ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＤｉａｂｅｔｅｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２１巻、４号、２３５〜２４５頁、１９７２年Jackson et al. , Diabetes-The Journal of the American Diabetes Association, Vol. 21, No. 4, pp. 235-245, 1972. Ｌｉｌｌ、ＰｈａｒｍａｚｉｅｉｎｕｎｓｅｒｅｒＺｅｉｔ、１号、５６〜６１頁、２００１年Lill, Pharmazier in user Zeit, No. 1, pp. 56-61, 2001

本発明の一実施形態は、
（ａ）．インスリンアスパルト；および
（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）；および
（ｃ）．場合によりプロタミン；
を含み、塩化ナトリウムを含まないかまたは塩化ナトリウム０．１７ｍｇ／ｍＬ未満を含む医薬製剤に関する。 One embodiment of the present invention
(A). Insulin aspart; and (b). Zn (II); and (c). In some cases protamine;
For pharmaceutical formulations containing, and containing no sodium chloride or less than 0.17 mg / mL sodium chloride.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、（ａ）．インスリンアスパルト；および（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）；および（ｃ）．塩化ナトリウム；および（ｄ）．場合によりプロタミン；および（ｅ）．メタクレゾール；（ｆ）．フェノール；および（ｇ）．二ナトリウムリン酸（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）；（ｈ）．グリセリン；および（ｉ）．ｐＨを６．０から９．０までの範囲のｐＨ値に調整する水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および（ｊ）．水からなる。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is (a). Insulin aspart; and (b). Zn (II); and (c). Sodium chloride; and (d). In some cases protamine; and (e). Metacresol; (f). Phenol; and (g). Disodium phosphate (Na ₂ HPO ₄ ); (h). Glycerin; and (i). Sodium hydroxide and / or hydrochloric acid adjusting the pH to a pH value in the range 6.0 to 9.0; and (j). Consists of water.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、水性医薬製剤である。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is an aqueous pharmaceutical formulation.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、４．０から６．０まで、４．５から６．０まで、４．５から５．５まで、５．０から５．５まで、５．０から５．２までの等電点（ＩＥＰ）、または５．１の等電点を有する、インスリンの少なくとも１つのアナログおよび／または誘導体を含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulations according to the invention are 4.0 to 6.0, 4.5 to 6.0, 4.5 to 5.5, 5.0 to 5.5, 5 Includes at least one analog and / or derivative of insulin having an isoelectric point (IEP) from .0 to 5.2, or an isoelectric point of 5.1.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、６．０から９．０までの範囲、６．５から８．５までの範囲、７．０から８．０までの範囲、７．０から７．８までの範囲、７．１から７．６までの範囲のｐＨ値を、もしくは７．２の、７．３の、７．４のもしくは７．５の、または７．４のｐＨ値を有する。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises a range of 6.0 to 9.0, a range of 6.5 to 8.5, a range of 7.0 to 8.0, and a range of 7.0. A pH value in the range of 7.8, 7.1 to 7.6, or a pH value of 7.2, 7.3, 7.4 or 7.5, or 7.4. Has.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、１０Ｕ／ｍＬから１０００Ｕ／ｍＬまで、１０Ｕ／ｍＬから６００Ｕ／ｍＬまで、１０Ｕ／ｍＬから３００Ｕ／ｍＬまで、５０Ｕ／ｍＬから３００Ｕ／ｍＬまでの濃度で、または１００Ｕ／ｍＬの濃度で存在する、インスリンアスパルトを含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention has a concentration of 10 U / mL to 1000 U / mL, 10 U / mL to 600 U / mL, 10 U / mL to 300 U / mL, and 50 U / mL to 300 U / mL. Includes insulin aspart, which is present in or at a concentration of 100 U / mL.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、６０ｎｍｏｌ／ｍＬから６０００ｎｍｏｌ／ｍＬまで、６０ｎｍｏｌ／ｍＬから３６００ｎｍｏｌ／ｍＬまで、６０ｎｍｏｌ／ｍＬから１８００ｎｍｏｌ／ｍＬまで、３００ｎｍｏｌ／ｍＬから１８００ｎｍｏｌ／ｍＬまでの濃度で、または６００ｎｍｏｌ／ｍＬの濃度で存在するインスリンアスパルトを含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention has a concentration of 60 nmol / mL to 6000 nmol / mL, 60 nmol / mL to 3600 nmol / mL, 60 nmol / mL to 1800 nmol / mL, and 300 nmol / mL to 1800 nmol / mL. Includes insulin aspart, which is present in or at a concentration of 600 nmol / mL.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、０．０１００ｍｇ／ｍＬから０．０６００ｍｇ／ｍＬまで、０．０１５０ｍｇ／ｍＬから０．０５００ｍｇ／ｍＬまで、０．０１５０ｍｇ／ｍＬから０．０３００ｍｇ／ｍＬまで、０．０１５０ｍｇ／ｍＬから０．０２００ｍｇ／ｍＬまで、０．０１９０ｍｇ／ｍＬから０．０２００ｍｇ／ｍＬまでの濃度で、または０．０１９６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＺｎ（ＩＩ）を含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is from 0.0100 mg / mL to 0.0600 mg / mL, from 0.0150 mg / mL to 0.0500 mg / mL, from 0.0150 mg / mL to 0.0300 mg / mL. Includes Zn (II) present at concentrations from 0.0150 mg / mL to 0.0200 mg / mL, from 0.0190 mg / mL to 0.0200 mg / mL, or at concentrations of 0.0196 mg / mL.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）もしくは酸化亜鉛（ＺｎＯ）または酢酸亜鉛（無水：Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_４Ｚｎまたは脱水Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_４Ｚｎｘ２Ｈ_２Ｏ）を含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is zinc chloride (ZnCl ₂ ) or zinc oxide (ZnO) or zinc acetate (anhydrous: C ₄ H ₆ O ₄ Zn or dehydrated C ₄ H ₆ O ₄ Zn x 2H ₂ O). including.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、０．０１００ｍｇ／１００Ｕから０．０６００ｍｇ／１００Ｕまで、０．０１５０ｍｇ／１００Ｕから０．０５００ｍｇ／１００Ｕまで、０．０１５０ｍｇ／１００Ｕから０．０３００ｍｇ／１００Ｕまで、０．０１５０ｍｇ／１００Ｕから０．０２００ｍｇ／１００Ｕまで、０．０１９０ｍｇ／１００Ｕから０．０２００ｍｇ／１００Ｕまでの濃度で、または０．０１９６ｍｇ／１００Ｕの濃度で存在するＺｎ（ＩＩ）を含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is 0.0100 mg / 100 U to 0.0600 mg / 100 U, 0.0150 mg / 100 U to 0.0500 mg / 100 U, 0.0150 mg / 100 U to 0.0300 mg / 100 U. Includes Zn (II) present at concentrations from 0.0150 mg / 100 U to 0.0200 mg / 100 U, from 0.0190 mg / 100 U to 0.0200 mg / 100 U, or at concentrations of 0.0196 mg / 100 U.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、０．１７ｍｇ／ｍＬ未満の濃度で、０ｍｇ／ｍＬから０．１７ｍｇ／ｍＬまで、０ｍｇ／ｍＬから０．１０ｍｇ／ｍＬまで、０ｍｇ／ｍＬから０．０５ｍｇ／ｍＬまで、または０ｍｇ／ｍＬから０．０１ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在する塩化ナトリウムを含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is at a concentration less than 0.17 mg / mL, from 0 mg / mL to 0.17 mg / mL, from 0 mg / mL to 0.10 mg / mL, from 0 mg / mL to 0. Includes sodium chloride present in concentrations up to 0.05 mg / mL or from 0 mg / mL to 0.01 mg / mL.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は塩化ナトリウムを一切含まない。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention does not contain any sodium chloride.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は実質的に塩化ナトリウムを含まない。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is substantially free of sodium chloride.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、緩衝剤をさらに含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention further comprises a buffer.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、０．１０から、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３２、０．３５、０．４０、０．４５または０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するプロタミンまたは硫酸プロタミンを含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is from 0.10 to 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.32, 0.35, 0.40, 0.45 or Contains protamine or protamine sulfate present at a concentration of 0.5 mg / mL.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、安定剤を含み、それは一実施形態では界面活性剤であり、ソルビタンモノラウレートのポリオキシエチレン誘導体（例えばポリソルベート２０）、オレイン酸のポリエトキシルエチレン誘導体（例えばポリソルベート８０）、ポロキサマー（これはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである）、またはポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０もしくはそれらの混合物である。別の実施形態では、安定剤は、一実施形態では界面活性剤は、ソルビタンモノラウレートのポリオキシエチレン誘導体（例えばポリソルベート２０）、オレイン酸のポリエトキシルエチレン誘導体（例えばポリソルベート８０）、ポロキサマー（これはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである）、またはポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０もしくはそれらの混合物は、０．０１から０．０５ｍｇ／ｍＬまでの濃度で、もしくは０．０１０ｍｇ／ｍＬ、０．０１５ｍｇ／ｍＬ、０．０２０ｍｇ／ｍＬ、０．０２５ｍｇ／ｍＬ、０．０３ｍｇ／ｍＬ、または０．０２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises a stabilizer, which in one embodiment is a surfactant, a polyoxyethylene derivative of sorbitan monolaurate (eg, polysorbate 20), polyethoxylethylene of oleic acid. Derivatives (eg, polysorbate 80), poloxamers (which are polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers), or polysorbate 20 or polysorbate 80 or mixtures thereof. In another embodiment, the stabilizer, in one embodiment, the surfactant is a polyoxyethylene derivative of sorbitan monolaurate (eg, polysorbate 20), a polyethoxylethylene derivative of oleic acid (eg, polysorbate 80), poloxamer (which). Is a polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer), or polysorbate 20 or polysorbate 80 or a mixture thereof at concentrations ranging from 0.01 to 0.05 mg / mL, or 0.010 mg / mL, 0.015 mg / mL. It is present at concentrations of mL, 0.020 mg / mL, 0.025 mg / mL, 0.03 mg / mL, or 0.02 mg / mL.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、以下の組合せを含め、インスリンアスパルトならびにインスリンの１つまたはそれ以上のさらなるアナログおよび／または誘導体を含む：
（ｉ）．インスリンアスパルトおよびインスリンの１つまたはそれ以上のさらなるアナログ；
（ｉｉ）．インスリンアスパルトおよびインスリンの１つまたはそれ以上の誘導体；
（ｉｉｉ）．インスリンアスパルトならびにインスリンの１つまたはそれ以上のアナログおよびさらにインスリンの１つまたはそれ以上の誘導体。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises insulin aspart and one or more additional analogs and / or derivatives of insulin, including the following combinations:
(I). Insulin aspart and one or more analogs of insulin;
(Ii). Insulin aspart and one or more derivatives of insulin;
(Iii). Insulin aspart and one or more analogs of insulin and even one or more derivatives of insulin.

各組合せでは、インスリンの１つまたはそれ以上のアナログは、速効型インスリンであってもよいしまたは持効型インスリンであってもよい。各組合せでは、インスリンの１つまたはそれ以上の誘導体は、速効型インスリンであってもよいしまたは持効型インスリンであってもよい。別の実施形態では、速効型インスリンは、インスリンアスパルト、イン
スリンリスプロおよび／またはインスリングルリジンを含む群から選択される。別の実施形態では、持効型インスリンは、インスリングラルギン、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクを含む群から選択される。別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、インスリンアスパルトおよび持効型インスリン（インスリンのアナログまたは誘導体のいずれか）を含み、ここで持効型インスリンは、一実施形態では、インスリングラルギン、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクを含む群から選択される。 In each combination, one or more analogs of insulin may be fast-acting insulin or long-acting insulin. In each combination, one or more derivatives of insulin may be fast-acting insulin or long-acting insulin. In another embodiment, the fast-acting insulin is selected from the group comprising insulin aspart, insulin lispro and / or insulin glulisine. In another embodiment, long-acting insulin is selected from the group comprising insulin glargine, insulin detemir and / or insulin degludec. In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises insulin aspart and long-acting insulin (either an analog or a derivative of insulin), wherein the long-acting insulin is, in one embodiment, insulin glargine. Selected from the group containing insulin detemir and / or insulin degludec.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。一実施形態では、さらなる活性医薬成分は抗糖尿病剤である。別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、さらなる活性医薬成分として：ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト、ヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１アナログ、ＦＧＦ−２１誘導体、インスリン、ヒトインスリン、インスリンのアナログ、およびインスリンの誘導体を含む群から選択される１つまたはそれ以上の抗糖尿病剤を含む。別の実施形態では、本発明による医薬製剤は：インスリンおよびインスリン誘導体、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ポリマー結合したＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログ、デュアルＧＬＰ１／ＧＩＰアゴニスト、デュアルＧＬＰ１／グルカゴン受容体アゴニスト、ＰＹＹ３−３６またはそのアナログ、膵ポリペプチドまたはそのアナログ、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニンおよびそのアナログ、ＤＤＰ−ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、デュアルＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害薬、ビグアニドチアゾリジンジオン、デュアルＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、アミリンおよびアミリンアナログ、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身性または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、シクロセット（Ｃｙｃｌｏｓｅｔ）、１１−ベータ−ＨＳＤの阻害薬、グルコキナーゼの活性化物質、ＤＧＡＴの阻害薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、グルコース輸送体−４のモジュレーター、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体１アゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ、ガンマもしくはアルファ／ガンマアゴニストまたはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸−結合物質、ＩＢＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＣＳＫ９のモジュレーター、肝選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストによるＬＤＬ受容体上方制御物質、ＨＤＬ上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、ＰＬＡ２阻害薬、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサー、コレステロール合成阻害薬、脂質代謝モジュレーター、オメガ−３脂肪酸およびそれらの誘導体、肥満処置の活性物質、例えばシブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣＨ−１アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニストおよび部分アゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニストまたはＮＰＹ２アンタゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ベータ−３−アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト、またはブプロピオン／ナルトレキソンの組合せ（ＣＯＮＴＲＡＶＥ）、ブプロピオン／ゾニサミド（ＥＭＰＡＴＩＣ）、ブプロピオン／フェンテルミンまたはプラムリンチド／メトレレプチン、ＱＮＥＸＡ（フェンテルミン＋トピラメート）、リパーゼ阻害薬、血管新生阻害薬、Ｈ３アンタゴニスト、ＡｇＲＰ阻害薬、三重モノアミン取り込み阻害薬（ノルエピネフリンおよびアセチルコリン）、ＭｅｔＡＰ２阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞増殖因子受容体４の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド−１を標的とするプロヒビチン、高
血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する薬物、例えばアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、ＥＣＥ阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用高血圧薬、アルファ−２−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬を含む群から選択される１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises one or more additional active pharmaceutical ingredients. In one embodiment, the additional active pharmaceutical ingredient is an antidiabetic agent. In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention further comprises the active pharmaceutical ingredient: GLP-1 receptor agonist, dual GLP-1 receptor / Glucagon receptor agonist, human FGF-21, FGF-21 analog, FGF- Includes one or more antidiabetic agents selected from the group comprising 21 derivatives, insulin, human insulin, insulin analogs, and insulin derivatives. In another embodiment, the pharmaceutical formulations according to the invention are: insulin and insulin derivatives, GLP-1, GLP-1 analogs and GLP-1 receptor agonists, polymer-bound GLP-1 and GLP-1 analogs, dual GLP1 / GIP. Agonists, Dual GLP1 / Glucagon Receptor Agonists, PYY3-36 or its analogs, pancreatic polypeptides or their analogs, Glucagon receptor agonists or antagonists, GIP receptor agonists or antagonists, grelin antagonists or inverse agonists, xenin and its analogs, DDP -IV inhibitor, SGLT2 inhibitor, dual SGLT2 / SGLT1 inhibitor, biguanidothiazolidinedione, dual PPAR agonist, sulfonylurea, meglitinide, alpha-glucosidase inhibitor, amylin and amylin analog, GPR119 agonist, GPR40 agonist, GPR120 agonist, GPR142 Agonists, systemic or low-absorption TGR5 agonists, cyclosets, 11-beta-HSD inhibitors, glucokinase activators, DGAT inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1 inhibitors, glucose-6- Agonist of phosphatase, inhibitor of fructose-1,6-bisphosphatase, inhibitor of glycogen phosphorylase, inhibitor of phosphoenolpyruvate carboxykinase, inhibitor of glycogen synthase kinase, inhibitor of pyruvate dehydrogenase kinase, alpha 2 -Antagonist, CCR-2 antagonist, glucose transporter-4 modulator, somatostatin receptor 3 agonist, HMG-CoA-reductase inhibitor, fibrato, nicotinic acid and its derivatives, nicotinic acid receptor 1 agonist, PPAR-alpha, gamma Alternatively, use an alpha / gamma agonist or modulator, PPAR-delta agonist, ACAT inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, bile acid-binding substance, IBAT inhibitor, MTP inhibitor, PCSK9 modulator, hepatoselective thyroid hormone receptor β agonist. LDL receptor upregulator, HDL elevation compound, lipid metabolism modulator, PLA2 inhibitor, ApoA-I enhancer, cholesterol synthesis inhibitor, lipid metabolism modulator, omega-3 fatty acid and derivatives thereof, obesity Treatment active substances such as sibutramine, tesofensin, oristat, CB-1 receptor antagonist, MCH-1 antagonist, MC4 receptor agonist and partial agonist, NPY5 antagonist or NPY2 antagonist, NPY4 agonist, beta-3-agonist, leptin or Leptin mimetic, 5HT2c receptor agonist, or bupropion / naltrexone combination (CONTRAVE), bupropion / zonisamide (EMPATIC), bupropion / fentermine or plumlintide / metrereptin, QNEXA (fenthermin + topiramate), lipase inhibitor, vascular neoplasia Inhibitors, H3 antagonists, AgRP inhibitors, triple monoamine uptake inhibitors (norepinephrine and acetylcholine), MetAP2 inhibitors, nasal preparations of the calcium channel blocker zirchiazem, antisense oligonucleotides for the production of fibroblast proliferative factor receptor 4. , Prohibitins targeting peptide-1, drugs that act on hypertension, chronic heart failure or atherosclerosis, such as angiotensin II receptor antagonists, ACE inhibitors, ECE inhibitors, diuretics, beta blockers, calcium antagonists, Includes one or more additional active pharmaceutical ingredients selected from the group comprising central action hypertension agents, alpha-2-adrenergic receptor antagonists, neutral endopeptidase inhibitors, platelet aggregation inhibitors.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、（ａ）．インスリンアスパルト３．５ｍｇ／ｍＬ；および（ｂ）．メタクレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬ；および（ｃ）．フェノール１．５０ｍｇ／ｍＬ；および（ｄ）．Ｚｎ（ＩＩ）０．０１９６ｍｇ／ｍＬ；および（ｅ）．Ｎａ_２ＨＰＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ１．８８ｍｇ／ｍＬ；（ｆ）．グリセリン１７．８８ｍｇ／ｍＬ；および（ｇ）．ｐＨを７．４に調整する水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および（ｈ）．水からなる。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is (a). Insulin aspart 3.5 mg / mL; and (b). Metacresol 1.72 mg / mL; and (c). Phenol 1.50 mg / mL; and (d). Zn (II) 0.0196 mg / mL; and (e). Na ₂ HPO ₄ x7H ₂ O 1.88 mg / mL; (f). Glycerin 17.88 mg / mL; and (g). Sodium hydroxide and / or hydrochloric acid adjusting the pH to 7.4; and (h). Consists of water.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、（ａ）．インスリンアスパルト３．５ｍｇ／ｍＬ；および（ｂ）．メタクレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬ；および（ｃ）．フェノール１．５０ｍｇ／ｍＬ；および（ｄ）．Ｚｎ（ＩＩ）０．０１９６ｍｇ／ｍＬ；および（ｅ）．Ｎａ_２ＨＰＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ１．８８ｍｇ／ｍＬ；（ｆ）．グリセリン１７．８８ｍｇ／ｍＬ；（ｇ）．硫酸プロタミン０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬまで；および（ｈ）．ｐＨを７．４に調整する水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および（ｉ）．水からなる。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is (a). Insulin aspart 3.5 mg / mL; and (b). Metacresol 1.72 mg / mL; and (c). Phenol 1.50 mg / mL; and (d). Zn (II) 0.0196 mg / mL; and (e). Na ₂ HPO ₄ x7H ₂ O 1.88 mg / mL; (f). Glycerin 17.88 mg / mL; (g). Protamine sulfate from 0.1 mg / mL to 0.5 mg / mL; and (h). Sodium hydroxide and / or hydrochloric acid adjusting the pH to 7.4; and (i). Consists of water.

別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、（ａ）．インスリンアスパルト３．５ｍｇ／ｍＬ；および（ｂ）．メタクレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬ；および（ｃ）．フェノール１．５０ｍｇ／ｍＬ；および（ｄ）．Ｚｎ（ＩＩ）０．０１９６ｍｇ／ｍＬ；および（ｅ）．Ｎａ_２ＨＰＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ１．８８ｍｇ／ｍＬ；（ｆ）．グリセリン１７．８８ｍｇ／ｍＬ；（ｇ）．硫酸プロタミン０．１もしくは０．１５もしくは０．２もしくは０．２５もしくは０．３もしくは０．３２もしくは０．３５もしくは０．４もしくは０．４５もしくは０．５ｍｇ／ｍＬ；（ｈ）．塩化ナトリウム０．１７ｍｇ／ｍＬ未満；および（ｉ）．ｐＨを７．４に調整する水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および（ｊ）．水からなる。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is (a). Insulin aspart 3.5 mg / mL; and (b). Metacresol 1.72 mg / mL; and (c). Phenol 1.50 mg / mL; and (d). Zn (II) 0.0196 mg / mL; and (e). Na ₂ HPO ₄ x7H ₂ O 1.88 mg / mL; (f). Glycerin 17.88 mg / mL; (g). Protamine sulfate 0.1 or 0.15 or 0.2 or 0.25 or 0.3 or 0.32 or 0.35 or 0.4 or 0.45 or 0.5 mg / mL; (h). Sodium chloride <0.17 mg / mL; and (i). Sodium hydroxide and / or hydrochloric acid adjusting the pH to 7.4; and (j). Consists of water.

また、本発明は、真性糖尿病、高血糖症の処置に使用するための、および／または血糖値を低下させることに使用するための本発明による医薬製剤も提供する。 The present invention also provides pharmaceutical formulations according to the invention for use in the treatment of diabetes mellitus, hyperglycemia, and / or for lowering blood glucose levels.

また、本発明は、本発明による医薬製剤を製造する方法であって、構成成分を溶液または懸濁液の形態で一緒に混合し、所望のｐＨを調整し、水を用いて混合物を最終的な容積とする方法も提供する。 The present invention is also a method of producing a pharmaceutical formulation according to the present invention, in which the components are mixed together in the form of a solution or suspension, the desired pH is adjusted, and the mixture is finalized with water. A method of increasing the volume is also provided.

また、本発明は、本発明による医薬製剤および医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せにも関する。一実施形態では、医療器具は：シリンジ、インスリン注射システム、インスリン輸注システム、インスリンポンプ、インスリンペン型注射デバイスを含む群から選択される。 The invention also relates to kits or combinations that include separate packages of pharmaceutical formulations and medical devices according to the invention. In one embodiment, the medical device is selected from the group comprising: syringe, insulin injection system, insulin infusion system, insulin pump, insulin pen type injection device.

また、本発明は、本発明による医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せにも関する。一実施形態では、医療器具は、シリンジ、インスリン注射システム、インスリン輸注システム、インスリンポンプ、インスリンペン型注射デバイスを含む群から選択される。 The invention also relates to kits or combinations that include pharmaceutical formulations according to the invention and at least one additional active pharmaceutical ingredient and optionally a separate package of medical device. In one embodiment, the medical device is selected from the group comprising a syringe, an insulin injection system, an insulin infusion system, an insulin pump, an insulin pen type injection device.

また、本発明は、本発明による医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、さら
なる活性医薬成分は抗糖尿病剤である、キットまたは組合せにも関する。 The present invention is also a kit or combination comprising a pharmaceutical formulation according to the invention and at least one additional active pharmaceutical ingredient and optionally a separate package of medical device, wherein the additional active pharmaceutical ingredient is an antidiabetic agent, kit or combination. Also related to the combination.

また、本発明は、本発明による医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、さらなる活性医薬成分は：ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト、ヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１アナログ、ＦＧＦ−２１誘導体、インスリン、ヒトインスリン、インスリンのアナログ、およびインスリンの誘導体を含む群から選択される抗糖尿病剤である、キットまたは組合せにも関する。別の実施形態では、本発明による医薬製剤は：インスリンおよびインスリン誘導体、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ポリマー結合したＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログ、デュアルＧＬＰ１／ＧＩＰアゴニスト、デュアルＧＬＰ１／グルカゴン受容体アゴニスト、ＰＹＹ３−３６またはそのアナログ、膵ポリペプチドまたはそのアナログ、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニンおよびそのアナログ、ＤＤＰ−ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、デュアルＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害薬、ビグアニドチアゾリジンジオン、デュアルＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、アミリンおよびアミリンアナログ、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身性または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、シクロセット、１１−ベータ−ＨＳＤの阻害薬、グルコキナーゼの活性化物質、ＤＧＡＴの阻害薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、グルコース輸送体−４のモジュレーター、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体１アゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ、ガンマもしくはアルファ／ガンマアゴニストまたはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸−結合物質、ＩＢＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＣＳＫ９のモジュレーター、肝選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストによるＬＤＬ受容体上方制御物質、ＨＤＬ上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、ＰＬＡ２阻害薬、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサー、コレステロール合成阻害薬、脂質代謝モジュレーター、オメガ−３脂肪酸およびそれらの誘導体、肥満処置の活性物質、例えばシブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣＨ−１アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニストおよび部分アゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニストまたはＮＰＹ２アンタゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ベータ−３−アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト、またはブプロピオン／ナルトレキソンの組合せ（ＣＯＮＴＲＡＶＥ）、ブプロピオン／ゾニサミド（ＥＭＰＡＴＩＣ）、ブプロピオン／フェンテルミンまたはプラムリンチド／メトレレプチン、ＱＮＥＸＡ（フェンテルミン＋トピラメート）、リパーゼ阻害薬、血管新生阻害薬、Ｈ３アンタゴニスト、ＡｇＲＰ阻害薬、三重モノアミン取り込み阻害薬（ノルエピネフリンおよびアセチルコリン）、ＭｅｔＡＰ２阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞増殖因子受容体４の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド−１を標的とするプロヒビチン、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する薬物、例えばアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、ＥＣＥ阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用高血圧薬、アルファ−２−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬を含む群から選択される１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。 The invention also comprises a kit or combination comprising a pharmaceutical formulation according to the invention and at least one additional active pharmaceutical ingredient and optionally a separate package of the medical device, the additional active pharmaceutical ingredient being: GLP-1 receptor agonist, Antidiabetic agents selected from the group comprising dual GLP-1 receptor / glucagon receptor agonists, human FGF-21, FGF-21 analogs, FGF-21 derivatives, insulin, human insulin, insulin analogs, and insulin derivatives. Also related to kits or combinations. In another embodiment, the pharmaceutical formulations according to the invention are: insulin and insulin derivatives, GLP-1, GLP-1 analogs and GLP-1 receptor agonists, polymer-bound GLP-1 and GLP-1 analogs, dual GLP1 / GIP. Agonists, dual GLP1 / Glucagon receptor agonists, PYY3-36 or its analogs, pancreatic polypeptides or their analogs, Glucagon receptor agonists or antagonists, GIP receptor agonists or antagonists, grelin antagonists or inverse agonists, xenin and its analogs, DDP -IV inhibitor, SGLT2 inhibitor, dual SGLT2 / SGLT1 inhibitor, biguanidothiazolidinedione, dual PPAR agonist, sulfonylurea, meglitinide, alpha-glucosidase inhibitor, amylin and amylin analog, GPR119 agonist, GPR40 agonist, GPR120 agonist, GPR142 Agonists, systemic or low-absorption TGR5 agonists, cyclosets, 11-beta-HSD inhibitors, glucokinase activators, DGAT inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1 inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibition Drugs, Fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, phosphoenolpyruvate carboxykinase inhibitors, glycogen synthase kinase inhibitors, pyruvate dehydrogenase kinase inhibitors, alpha2-antagonists, CCR-2 antagonist, glucose transporter-4 modulator, somatostatin receptor 3 agonist, HMG-CoA-reductase inhibitor, fibrato, nicotinic acid and its derivatives, nicotinic acid receptor 1 agonist, PPAR-alpha, gamma or alpha / Gamma agonist or modulator, PPAR-delta agonist, ACAT inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, bile acid-binding substance, IBAT inhibitor, MTP inhibitor, PCSK9 modulator, liver-selective thyroid hormone receptor β agonist LDL receptor Upregulators, HDL-elevating compounds, lipid metabolism modulators, PLA2 inhibitors, ApoA-I enhancers, cholesterol synthesis inhibitors, lipid metabolism modulators, omega-3 fatty acids and their derivatives, obesity treatment agonists, eg For example, sibutramine, tesofensin, auristat, CB-1 receptor antagonist, MCH-1 antagonist, MC4 receptor agonist and partial agonist, NPY5 antagonist or NPY2 antagonist, NPY4 agonist, beta-3-agonist, leptin or leptin mimetic, 5HT2c Receptor agonist, or bupropion / naltrexone combination (CONTRAVE), bupropion / zonisamide (EMPATIC), bupropion / fentermine or plumlintide / metrereptin, QNEXA (fenthermin + topiramate), lipase inhibitor, angiogenesis inhibitor, H3 antagonist , AgRP inhibitors, triple monoamine uptake inhibitors (norepinephrine and acetylcholine), MetAP2 inhibitors, nasal preparations of the calcium channel blocker zirchiazem, antisense oligonucleotides for the production of fibroblast growth factor receptor 4, peptide-1 Targeted prohibitins, drugs that act on hypertension, chronic heart failure or atherosclerosis, such as angiotensin II receptor antagonists, ACE inhibitors, ECE inhibitors, diuretics, beta blockers, calcium antagonists, central hypertension agents, Includes one or more additional active pharmaceutical ingredients selected from the group comprising an antagonist of an alpha-2-adrenaline agonist, an inhibitor of neutral endopeptidases, an inhibitor of platelet aggregation.

また、本発明は、本発明による医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、キットはインスリンのアナログおよび／または誘導体を複数含み、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは速効型インスリンであり、インスリンのアナログおよび／または誘導体の１つは持効型インスリンである、キットまたは組合せにも関する。一実施形態では、速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび／またはインスリングルリジンを含む群から選択され、ここで、持効型インスリンは、インスリングラルギン、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクを含む群から選択される。 The present invention is also a kit or combination comprising a pharmaceutical formulation according to the invention and at least one additional active pharmaceutical ingredient and optionally a separate package of a medical device, wherein the kit comprises a plurality of analogs and / or derivatives of insulin. It also relates to a kit or combination in which one of the analogs and / or derivatives of insulin is fast-acting insulin and one of the analogs and / or derivatives of insulin is long-acting insulin. In one embodiment, fast-acting insulin is selected from the group comprising insulin aspart, insulin lispro and / or insulin glulysine, where long-acting insulin is insulin glargine, insulin detemyl and / or insulin degludec. Is selected from the group containing.

また、本発明は、真性糖尿病、高血糖症の処置に使用するための、および／または血糖値を低下させることに使用するための、本発明による医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せにも関する。 Also according to the invention are pharmaceutical formulations according to the invention and at least one additional active pharmaceutical ingredient and cases for use in the treatment of diabetes mellitus, hyperglycemia and / or for lowering blood glucose levels. Also related to kits or combinations that include individual packages of medical devices.

また、本発明は、本発明による医薬製剤と、少なくとも１つのさらなる活性医薬成分と場合により医療器具との個別のパッケージを含むキットであって、さらなる活性医薬成分は、速効型インスリンおよび持効型インスリンの群から選択されるインスリンのアナログまたは誘導体である、キットにも関する。 The invention also comprises a kit comprising a pharmaceutical formulation according to the invention and a separate package of at least one additional active pharmaceutical ingredient and optionally a medical device, wherein the additional active pharmaceutical ingredients are fast-acting insulin and long-acting insulin. It also relates to kits, which are analogs or derivatives of insulin selected from the group of insulin.

また、本発明は、本発明による医薬製剤と、少なくとも１つのさらなる活性医薬成分と場合により医療器具との個別のパッケージを含むキットであって、さらなる活性医薬成分は、速効型インスリンおよび持効型インスリンの群から選択されるインスリンのアナログまたは誘導体であり、速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび／またはインスリングルリジンを含む群から選択され、持効型インスリンは、インスリングラルギン、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクを含む群から選択される、キットにも関する。 The present invention also comprises a kit comprising a pharmaceutical formulation according to the invention and a separate package of at least one additional active pharmaceutical ingredient and optionally a medical device, wherein the additional active pharmaceutical ingredients are fast-acting insulin and long-acting insulin. An analog or derivative of insulin selected from the group of insulin, fast-acting insulin is selected from the group containing insulin aspart, insulin lispro and / or insulin glulisine, and long-acting insulin is insulin glargine, insulin detemil. And / or also relates to a kit selected from the group containing insulin degludec.

別の実施形態では、本発明はまた、本発明による医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、本発明による医薬製剤およびさらなる活性医薬成分は、一実施形態では抗糖尿病剤は、連続的に、別々に、経時的におよび／または段階的に投与される、キットまたは組合せにも関する。 In another embodiment, the invention is also a kit or combination comprising a pharmaceutical formulation according to the invention and at least one additional active pharmaceutical ingredient and optionally a separate package of medical device, the pharmaceutical formulation and additional activity according to the invention. The pharmaceutical ingredient also relates to a kit or combination in which, in one embodiment, the antidiabetic agent is administered continuously, separately, over time and / or in stages.

また、本発明は、動物および／またはヒトに医薬製剤を投与するための医療器具の使用にも関する。別の実施形態では、医療器具は：シリンジ、インスリン注射システム、インスリン輸注システム、インスリンポンプ、インスリンペン型注射デバイスを含む群から選択される。 The present invention also relates to the use of medical devices for administering pharmaceutical formulations to animals and / or humans. In another embodiment, the medical device is selected from the group comprising: syringe, insulin injection system, insulin infusion system, insulin pump, insulin pen type injection device.

本明細書で使用される、単数形の表現（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）であっても、文脈上明らかに他のことを示していない限り、複数形の言及を含んでいる。したがって、例えば、「担体（ａｃａｒｒｉｅｒ）」を含む充填材への言及は、１つまたはそれ以上の担体を含んでおり、「添加剤（ａｎａｄｄｉｔｉｖｅ）」への言及は、そのような添加剤の１つまたはそれ以上への言及を含む。 Even the singular representations ("a", "an" and "the") used herein include plural references unless the context clearly indicates otherwise. There is. Thus, for example, a reference to a filler containing an "a carrier" comprises one or more carriers, and a reference to an "additive" is such an additive. Includes references to one or more of.

本明細書で使用される、「活性医薬成分」（ＡＰＩ）という用語は、いくつかの薬理学的効果をもたらし、かつ状態の処置または予防に使用される薬学的に活性な任意の化学的または生物学的化合物およびそれの薬学的に許容される任意の塩ならびにそれらの任意の混合物を含む。例示的な薬学的に許容される塩には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水
素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルホン酸、リノール酸、リノレン酸、などが含まれる。本明細書で使用される、「活性医薬成分」、「薬物」、「活性剤」、「活性成分」、「活性物質」および「薬物」という用語は、同義語であることを意味し、すなわち、同一の意味を有する。 As used herein, the term "active pharmaceutical ingredient" (API) has some pharmacological effect and is any pharmaceutically active chemical or used to treat or prevent a condition. Includes biological compounds and any pharmaceutically acceptable salts thereof as well as any mixtures thereof. Exemplary pharmaceutically acceptable salts include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, maleic acid, malic acid, ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, pamoic acid, lauric acid, stearic acid, It includes palmitic acid, oleic acid, myristic acid, lauryl sulfate, naphthalene sulfonic acid, linoleic acid, linolenic acid, and the like. As used herein, the terms "active pharmaceutical ingredient,""drug,""activeagent,""activeingredient,""activesubstance," and "drug" mean that they are synonymous. , Have the same meaning.

一実施形態では、活性医薬成分は、抗糖尿病剤である。抗糖尿病剤の例は、ＲｏｔｅＬｉｓｔｅ２０１２年、第１２章に見いだされる。抗糖尿病剤の例としては、次に詳述するように、（ａ）インスリン、インスリンアナログおよびインスリン誘導体、（ｂ）グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびそのアナログおよび受容体アゴニスト、（ｃ）デュアルＧＬＰ−１／ＧＩＰアゴニスト、ならびに（ｄ）デュアルＧＬＰ−１／グルカゴン受容体アゴニストが含まれるが、これらに限定されるわけではない。 In one embodiment, the active pharmaceutical ingredient is an antidiabetic agent. Examples of antidiabetic agents are found in Rote Liste 2012, Chapter 12. Examples of anti-diabetic agents include (a) insulin, insulin analogs and insulin derivatives, (b) glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and its analog and receptor agonists, (c), as described in detail below. Includes, but is not limited to, dual GLP-1 / GIP agonists, as well as (d) dual GLP-1 / glucagon receptor agonists.

（ａ）．インスリン、インスリンアナログおよびインスリン誘導体
インスリン、インスリンアナログおよびインスリン誘導体の例としては、インスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））、インスリングルリジン（Ａｐｉｄｒａ（登録商標））、インスリンデテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標））、インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）／Ｌｉｐｒｏｌｏｇ（登録商標））、インスリンデグルデク（Ｔｒｅｓｉｂａ（登録商標））、インスリンアスパルト（ＮｏｖｏＬｏｇ（登録商標）／ＮｏｖｏＲａｐｉｄ（登録商標））、基礎インスリンおよびアナログ（例えばＬＹ２６０５５４１、ＬＹ２９６３０１６）、ＰＥＧ化インスリンリスプロ、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）、Ｌｉｎｊｅｔａ（登録商標）、ＳｕｌｉＸｅｎ（登録商標）、ＮＮ１０４５、インスリン＋Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）、速効型および短時間作用型インスリン（例えばＬｉｎｊｅｔａ（登録商標）、ＰＨ２０インスリン、ＮＮ１２１８、ＨｉｎｓＢｅｔ（登録商標））、経口、吸入、経皮および舌下インスリン（例えばＥｘｕｂｅｒａ（登録商標）、Ｎａｓｕｌｉｎ（登録商標）、Ａｆｒｅｚｚａ（登録商標）、インスリントレゴピル（ｔｒｅｇｏｐｉｌ）、ＴＰＭ−０２／インスリン、Ｃａｐｓｕｌｉｎ（登録商標）、Ｏｒａｌ−ｌｙｎ（登録商標）、Ｃｏｂａｌａｍｉｎ（登録商標）、経口インスリン、ＯＲＭＤ０８０１、ＮＮ１９５３、ＶＩＡｔａｂ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されるわけではない。また、さらに、二官能性リンカーによってアルブミンまたは別のタンパク質に結合されたインスリン誘導体も含まれている。 (A). Insulin, Insulin Analogs and Insulin Derivatives Examples of insulin, insulin analogs and insulin derivatives include insulin glargine (Lantus®), insulin lisprozin (Apidra®), insulin detemil (Levemir®), Insulin lispro (Humalog® / Liprolog®), Insulin degludec (Tresiba®), Insulin Aspart (NovoLog® / NovoRapid®), basal insulin and analogs ( For example, LY2605541, LY2963016), PEGylated insulin lispro, Humulin®, Linjeta®, SuliXen®, NN1045, insulin + Symlin®, fast-acting and short-acting insulin (eg Linjeta (eg, Linjeta). Registered Trademarks), PH20 Insulin, NN1218, HinsBet®), Oral, Inhalation, Transdermal and Sublingual Insulin (eg Exubera®, Nasulin®, Afrezza®, Insulin Tregopil (Tregopil), TPM-02 / insulin, Capsulin®, Oral-lin®, Cobalamin®, oral insulin, ORMD0801, NN1953, VIAtab®). Not limited. It also contains insulin derivatives bound to albumin or another protein by a bifunctional linker.

（ｂ）．グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト
例えば：ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストには、リキシセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標））、エキセナチド／エキセンディン−４（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）／Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標）／ＩＴＣＡ６５０、リラグルチド／Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ｒエキセンディン−４（ｒＥｘｅｎｄｉｎ−４）、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ＨＭ−１１２６０Ｃ、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１エリゲン（ＧＬＰ−１Ｅｌｉｇｅｎ）、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ９９２４、Ｎｏｄｅｘｅｎ、Ｖｉａｄｏｒ−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ−２９２９、ＺＰ−３０２２、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド−ＸＴＥＮおよびグルカゴン−ＸＴＥＮ、ＡＭＸ−８０８９＋ＶＲＳ−８５９ならびにポリマー結合したＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログが含まれるが、これらに限定されるわけではない。 (B). Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), GLP-1 analog and GLP-1 receptor agonists For example: GLP-1, GLP-1 analog and GLP-1 receptor agonists include lixisenatide (Lyxumia®), Exenatide / Exenatide-4 (Byetta® / Bydureon® / ITCA650, Liraglutide / Victoroza®), Semaglutide, Taspoglutide, Albiglutide, Duraglutide, r Exenatide-4 (rExendin-4), C -1134-PC, PB-1023, TTP-054, HM-11260C, CM-3, GLP-1 Eligen, ORMD-0901, NN9924, Nodexen, Viador-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, MAR-701, ZP-2929, ZP-3022, CAM-2036, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, Exenatide-XTEN and Glucagon-XTEN, AMX-8089 + VRS-859 and Contains, but is not limited to, polymer-bound GLP-1 and GLP-1 analogs.

（ｃ）．デュアルＧＬＰ−１／グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）のアゴニスト
デュアルＧＬＰ−１／ＧＩＰアゴニストの例としては、これらに限定されるわけではな
いが、ＭＡＲ７０１、ＭＡＲ−７０９、ＢＨＭ０８１／ＢＨＭ０８９／ＢＨＭ０９８が、あげられる。 (C). Dual GLP-1 / Glucoseotropic Insulinotropic Peptide (GIP) Agonists Examples of dual GLP-1 / GIP agonists are, but are not limited to, MAR701, MAR-709, BHM081 / BHM089 / BHM098. However, it can be given.

（ｄ）．デュアルＧＬＰ−１／グルカゴン受容体アゴニスト
デュアルＧＬＰ−１／グルカゴン受容体アゴニストの例としては、ＯＡＰ−１８９（ＰＦ−０５２１２３８９、ＴＫＳ−１２２５）、ＴＴ−４０１／４０２、ＺＰ２９２９、ＬＡＰＳ−ＨＭＯＸＭ２５、ＭＯＤ−６０３０が含まれるが、これらに限定されるわけではない。 (D). Dual GLP-1 / Glucagon Receptor Agonists Examples of dual GLP-1 / glucagon receptor agonists are OAP-189 (PF-05212389, TKS-1225), TT-401 / 402, ZP2929, LAPS-HMOXM25, MOD- Includes, but is not limited to, 6030.

本発明の医薬製剤中に含めることができる他の適した活性医薬成分には、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：
さらなる胃腸ペプチド、例えばペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）またはそのアナログおよび膵ポリペプチド（ＰＰ）またはそのアナログ。
グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニストならびにキセニンおよびそのアナログ。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害薬、例えば：アログリプチン／Ｎｅｓｉｎａ（登録商標）、リナグリプチン／ＢＩ−１３５６／Ｏｎｄｅｒｏ（登録商標）、／Ｔｒａｊｅｎｔａ（登録商標）／Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標）／Ｔｒａｙｅｎｔａ（登録商標）、サクサグリプチン／Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標）、シタグリプチン／Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）／Ｘｅｌｅｖｉａ（登録商標）／Ｔｅｓａｖｅｌ（登録商標）、シタグリプチン＋メトホルミン／Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）／Ｖｅｌｍｅｔｉａ（登録商標）、アイルダグリプチン（ａｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、アナグリプチン、アエミグリプチン（ａｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、テネグリプチン、メログリプチン（ｍｅｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、トレラグリプチン、ＤＡ−１２２９、ＭＫ−３１０２、ＫＭ−２２３、ＫＲＰ−１０４およびＡｒｉ−２２４３。
ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬、例えば：カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン（ＲＯ−４９９８４５２）、ルセオグリフロジン、ＬＸ−４２１１、エルツグリフロジン（ＰＦ−０４９７１７２９）、ＥＧＴ−０００１４４２およびＤＳＰ−３２３５。
デュアルＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害薬。
ビグアニド（例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン）、デュアルＰＰＡＲアゴニスト（例えばアレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール）、スルホニル尿素（例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド／Ａｍａｒｙｌ（登録商標）、グリピジド）、メグリチニド（例えばナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド）、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボーズ、ミグリトール、ボグリボーズ）、アミリンおよびアミリンアナログ（例えばプラムリンチド／Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））。
Ｇ−タンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト（例えばＧＳＫ−１２９２２６３、ＰＳＮ−８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ−５９７、ＡＲＲＹ−９８１）。
ＧＰＲ４０アゴニスト（例えばＴＡＫ−８７５、ＴＵＧ−４２４、Ｐ−１７３６、ＪＴＴ−８５１、ＧＷ９５０８）。
ＧＰＲ１２０アゴニストおよびＧＰＲ１４２アゴニスト。
全身性または低吸収性ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１＝Ｇ−タンパク質共役胆汁酸受容体１）アゴニスト（例えばＩＮＴ−７７７、ＸＬ−４７５、ＳＢ７５６０５０）。
ブロモクリプチン／Ｃｙｃｌｏｓｅｔ（登録商標）、１１−ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素（１１−ベータ−ＨＳＤ）の阻害薬（例えばＬＹ２５２３１９９、ＢＭＳ７７０７６７、ＲＧ−４９２９、ＢＭＳ８１６３３６、ＡＺＤ−８３２９、ＨＳＤ−０１
６、ＢＩ−１３５５８５）、グルコキナーゼの活性化物質（例えばＰＦ−０４９９１５３２、ＴＴＰ−３９９、ＧＫ１−３９９、ＡＲＲＹ−４０３（ＡＭＧ−１５１）、ＴＡＫ−３２９、ＺＹＧＫ１）、ジアシルグリセリンＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害薬（例えばプラジガスタット（ｐｒａｄｉｇａｓｔａｔ）（ＬＣＱ−９０８）、ＬＣＱ−９０８）、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害薬（例えばトロデュスケミン）、グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬、アルファ２アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ−２）アンタゴニスト、グルコース輸送体−４のモジュレーターおよびソマトスタチン受容体３アゴニスト（例えばＭＫ−４２５６）。 Other suitable active pharmaceutical ingredients that can be included in the pharmaceutical formulations of the present invention include, but are not limited to:
Additional gastrointestinal peptides such as peptide YY3-36 (PYY3-36) or analogs thereof and pancreatic polypeptide (PP) or analogs thereof.
Glucagon receptor agonists or antagonists, GIP receptor agonists or antagonists, ghrelin antagonists or inverse agonists and xenin and its analogs.
Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-4) inhibitors, such as: allogliptin / Nena®, linagliptin / BI-1356 / Ondero®, Trajenta® / Tradjenta® / Trayenta ( Registered trademark), saxagliptin / Onglyza (registered trademark), sitagliptin / Januvia (registered trademark) / Xelevia (registered trademark) / Tesavel (registered trademark), sitagliptin + metformin / Janumet (registered trademark) / Velmetia (registered trademark), ailda. Putin (aildagliptin), anagliptin, aemigliptin, tenegliptin, melogliptin, toleragliptin, DA-1229, MK-3102, KM-223, KRP-104 and Ari-2243.
Sodium-dependent glucose transporter 2 (SGLT2) inhibitors, such as: canagliflozin, dapagliflozin, remogliflozin, cergliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin (RO-4998452), luseogliflozin, LX-4211, Erzglyflozin (PF-0497172), EGT-0001442 and DSP-3235.
Dual SGLT2 / SGLT1 inhibitor.
Biguanides (eg metformin, buformin, fenformin), thiazolidinedione (eg pioglitazone, riboglycazone, rosiglintide, troglitazone), dual PPAR agonists (eg alegritazal, muragritazar, tesaglitazar), sulfonylurea (eg tolbutamide, glibenclamide, glimepiride Amaryl®, Glipizide), Metforminide (eg Nateglunide, Repaglinide, Mitiglinide), Alpha-Glucosidase Inhibitors (eg Acarbose, Migitol, Boglibose), Amylin and Amylin Analogs (eg Pramlintide / Symlin®).
G-protein-coupled receptor 119 (GPR119) agonists (eg, GSK-1292263, PSN-821, MBX-2982, APD-597, ARRY-981).
GPR40 agonists (eg, TAK-875, TUG-424, P-1736, JTT-851, GW9508).
GPR120 agonist and GPR142 agonist.
Systemic or low-absorption TGR5 (GPBAR1 = G-protein-coupled bile acid receptor 1) agonists (eg INT-777, XL-475, SB756050).
Bromocriptine / Cycloset®, an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11-beta-HSD) (eg, LY2523199, BMS770767, RG-4929, BMS816336, AZD-8329, HSD-01
6, BI-135585), glucokinase activators (eg, PF-04991532, TTP-399, GK1-399, ARRY-403 (AMG-151), TAK-329, ZYGK1), diacylglycerin O-acyltransferase (eg Inhibitors of DGAT (eg, Pradigastat (LCQ-908), LCQ-908), inhibitors of protein tyrosine phosphorylase 1 (eg, troduschemin), inhibitors of glucose-6-phosphatase, fluctose-1,6 -Bisphosphatase inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, phosphoenolpyrosine carboxykinase inhibitor, glycogen synthase kinase inhibitor, pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor, alpha 2 adrenergic receptor antagonist, CC Chemokine receptor type 2 (CCR-2) antagonist, glucose transporter-4 modulator and somatostatin receptor 3 agonist (eg MK-4256).

また、１つまたはそれ以上の脂質低下剤、例えば：３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａ−レダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ）阻害薬（例えばシンバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチン）、フィブラート（例えばベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸およびその誘導体（例えばナイアシン、ナイアシンの遅延放出製剤を含む）、ニコチン酸受容体１アゴニスト（例えばＧＳＫ−２５６０７３）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター（例えばアレグリタザール）、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、アセチル−ＣｏＡ−アセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（例えばアバシミブ）、コレステロール吸収阻害薬（例えばエゼチミブ）、胆汁酸−結合物質（例えばコレスチラミン、コレセベラム）、回腸胆汁酸輸送阻害薬（ＩＢＡＴ）（例えばＧＳＫ−２３３０６７２）、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク（ＭＴＰ）阻害薬（例えばロミタピド（ＡＥＧＲ−７３３）、ＳＬｘ−４０９０、グラノタピド（ｇｒａｎｏｔａｐｉｄｅ））、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）のモジュレーター（例えばＲＥＧＮ７２７／ＳＡＲ２３６５５３、ＡＭＧ−１４５、ＬＧＴ−２０９、ＰＦ−０４９５０６１５、ＭＰＳＫ３１６９Ａ、ＬＹ３０１５０１４、ＡＬＤ−３０６、ＡＬＮ−ＰＣＳ、ＢＭＳ−９６２４７６、ＳＰＣ５００１、ＩＳＩＳ−３９４８１４、１Ｂ２０、ＬＧＴ−２１０、１Ｄ０５、ＢＭＳ−ＰＣＳＫ９Ｒｘ−２、ＳＸ−ＰＣＫ９、ＲＧ７６５２）、ＬＤＬ受容体上方制御物質、例えば肝選択的甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト（例えばエピロチローム（ＫＢ−２１１５）、ＭＢ０７８１１、ソベチロム（ＱＲＸ−４３１）、ＶＩＡ−３１９６、ＺＹＴ１）、ＨＤＬ上昇化合物、例えば：ＣＥＴＰ阻害薬（例えばトルセトラピブ、アナセトラピブ（ＭＫ０８５９）、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、ＪＴＴ−３０２、ＤＲＬ−１７８２２、ＴＡ−８９９５、Ｒ−１６５８、ＬＹ−２４８４５９５）またはＡＢＣ１制御物質、脂質代謝モジュレーター（例えばＢＭＳ−８２３７７８、ＴＡＰ−３０１、ＤＲＬ−２１９９４、ＤＲＬ−２１９９５）、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害薬（例えばダラプラジブ／Ｔｙｒｉｓａ（登録商標）、バレスプラジブ、リラプラジブ）、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサー（例えばＲＶＸ−２０８、ＣＥＲ−００１、ＭＤＣＯ−２１６、ＣＳＬ−１１２、ＶＲＸ−ＨＤＬ、ＶＲＸ−１２４３、ＶＩＲｘＳＹＳ）、コレステロール合成阻害薬（例えばＥＴＣ−１００２）および脂質代謝モジュレーター（例えばＢＭＳ−８２３７７８、ＴＡＰ−３０１、ＤＲＬ−２１９９４、ＤＲＬ−２１９９５）ならびにオメガ−３脂肪酸およびそれらの誘導体（例えばイコサペントエチル（ＡＭＲ１０１）、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）、ＡＫＲ−０６３、ＮＫＰＬ−６６）も、活性医薬成分として適している。 Also, one or more lipid lowering agents, such as: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-A-reductase (HMG-CoA-reductase) inhibitors (eg, simvasstatin, atrovastatin, losbustatin), fibrates (eg For example, bezafibrate, phenofibrate), nicotinic acid and its derivatives (including, for example, niacin, delayed release preparations of niacin), nicotinic acid receptor 1 agonist (eg, GSK-256073), peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR-) ( Alpha, gamma or alpha / gamma) agonists or modulators (eg alegritazar), PPAR-delta agonists, acetyl-CoA-acetyltransferase (ACAT) inhibitors (eg avasimib), cholesterol absorption inhibitors (eg ezetimib), bile acid -Binding substances (eg, cholesterol, cholesterol), ciliary bile acid transport inhibitors (IBAT) (eg, GSK-2330672), microsome triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors (eg, lomitapide (AEGR-733), SLx-4090, granotapid) (Granotapide)), modulators of the proprotein convertase subtilicin / kexin type 9 (PCSK9) (eg REGN727 / SAR236535, AMG-145, LGT-209, PF-049550615, MPSK3169A, LY301514, ALD-306, ALN-PCS, BMS- 962476, SPC5001, ISIS-394814, 1B20, LGT-210, 1D05, BMS-PCSK9Rx-2, SX-PCK9, RG7652), LDL receptor upregulators such as hepatoselective thyroid hormone receptor beta agonists (eg epirotyrome (eg epirotylom) KB-2115), MB07811, Sovetyrom (QRX-431), VIA-3196, ZYT1), HDL-elevating compounds, such as: CETP inhibitors (eg, torcetrapib, anacetrapib (MK0859), darcetrapib, evacetrapib, JTT-302, DRL-17822). , TA-8995, R-1658, LY-24845495) or ABC1 regulators, lipid metabolism modulators (eg BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, DRL-21995), phospholipase A2 (PLA2) inhibitors (eg Dara) Prajib / Tyrisa®, Valles Prajib, Lilaprazib), ApoA-I enhancers (eg RVX-208, CER-001, MDCO-216, CSL-112, VRX-HDL, VRX-1243, VIRxSYS), cholesterol synthesis inhibitors (Eg ETC-1002) and lipid metabolism modulators (eg BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, DRL-21995) and omega-3 fatty acids and their derivatives (eg Icosapentethyl (AMR101), Epanova®). , AKR-063, NKPL-66) are also suitable as active pharmaceutical ingredients.

医薬製剤中に含めることができる他の適した活性医薬成分としては、限定されるわけではないが：
シブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニスト（例えばＴＭ−３８８３７）、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ−１）アン
タゴニスト（例えばＢＭＳ−８３０２１６、ＡＬＢ−１２７１５８（ａ））、ＭＣ４受容体アゴニストおよび部分アゴニスト（例えばＡＺＤ−２８２０、ＲＭ−４９３）、神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）アンタゴニストまたはＮＰＹ２アンタゴニスト（例えばベルネペリト、Ｓ−２３４４６２）、ＮＰＹ４アゴニスト（例えばＰＰ−１４２０）、ベータ−３−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、５−ヒドロキシトリプタミン２ｃ（５ＨＴ２ｃ）受容体のアゴニスト（例えばロルカセリン）、またはブプロピオン／ナルトレキソン（Ｃｏｎｔｒａｖｅ（登録商標））、ブプロピオン／ゾニサミド（Ｅｍｐａｔｉｃ（登録商標））、ブプロピオン／フェンテルミンもしくはプラムリンチド／メトレレプチン、フェンテルミン／トピラメート（Ｑｓｙｍｉａ（登録商標））の組合せ、リパーゼ阻害薬（例えばセチリスタット／Ｃａｍｅｔｏｒ（登録商標））、血管新生阻害薬（例えばＡＬＳ−Ｌ１０２３）、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト（例えばＨＰＰ−４０４）、ＡｇＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害薬（例えばＴＴＰ−４３５）、三重モノアミン取り込み阻害薬（ドパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み）（例えばテソフェンシン）、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害薬（例えばベロラニブ（ｂｅｌｏｒａｎｉｂ））、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤（例えばＣＰ−４０４）および線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えばＩＳＩＳ−ＦＧＦＲ４Ｒｘ）またはペプチド−１を標的とするプロヒビチン（例えばＡｄｉｐｏｔｉｄｅ（登録商標））を含む肥満処置のための１つまたはそれ以上の活性物質が含まれる。 Other suitable active pharmaceutical ingredients that can be included in the pharmaceutical formulation are, but are not limited to:
Sibutramine, tesofensin, auristat, cannabinoid receptor 1 (CB1) antagonist (eg TM-38837), melanin aggregation hormone (MCH-1) antagonist (eg BMS-830216, ALB-127158 (a)), MC4 receptor agonist and Partial agonists (eg AZD-2820, RM-493), neuropeptide Y5 (NPY5) antagonists or NPY2 antagonists (eg Berneperito, S-234462), NPY4 agonists (eg PP-1420), beta-3-adrenalinergic receptors Agonist, leptin or leptin mimetic, 5-hydroxytryptamine 2c (5HT2c) receptor agonist (eg, lolcaserin), or bupropion / naltrexone (Contrave®), bupropion / zonisamide (Empatic®), bupropion / Fentermin or plumlintide / metrereptin, fenthermin / topiramate (Qsysia®) combination, lipase inhibitor (eg, setilstat / Cametor®), angiogenesis inhibitor (eg ALS-L1023), histamine H3 antagonist (eg, ALS-L1023) For example, HPP-404), AgRP (agouti-related protein) inhibitors (eg TTP-435), triple monoamine uptake inhibitors (dopamine, norepinephrine and serotonin reuptake) (eg tesofensin), methionine aminopeptidase 2 (MetAP2) inhibitors (eg For example, an antisense oligonucleotide (eg, ISIS-FGFR4Rx) or peptide for the production of beloranib), a nasal preparation of the calcium channel blocker zirchiazem (eg CP-404) and fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4). Includes one or more agonists for the treatment of obesity, including prohibitins that target one (eg, Adipotide®).

医薬製剤中に含めることができるさらなる適した活性医薬成分としては：
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、アジルサルタン）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用性高血圧薬、アルファ−２−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬などまたは適切なそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。 Further suitable active pharmaceutical ingredients that can be included in pharmaceutical formulations include:
Angiotensin II receptor antagonists (eg, thermisartan, candesartan, balsartan, rosartan, aprosartan, irbesartan, olmesartan, tasosartan, azir sultan), angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, endoserin converting enzyme (ECE) inhibitors, diuretics, beta These include blockers, calcium antagonists, centrally active hypertension agents, alpha-2-adrenalinergic receptor antagonists, neutral endopeptidase inhibitors, thromboagulation inhibitors, etc. or appropriate combinations thereof. Not limited.

本明細書で使用される、「インスリンのアナログ」および「インスリンアナログ」という用語は、天然のインスリン中に存在する少なくとも１つのアミノ酸残基を欠失することによっておよび／もしくは置換することによって、ならびに／または少なくとも１つのアミノ酸残基を付加することによって、天然のインスリンの構造から、例えばヒトインスリンの構造から形式的に誘導することができる分子構造を有するポリペプチドのことをいう。付加および／または置換されたアミノ酸残基は、コード化可能なアミノ酸残基もしくは他の天然の残基、またはまったくの合成アミノ酸残基のいずれかでありうる。インスリンのアナログの例には、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない：
（ｉ）．「インスリンアスパルト」は、プロリンであるヒトインスリン中のアミノ酸Ｂ２８（すなわちヒトインスリンのＢ鎖中の２８番のアミノ酸）が、アスパラギン酸によって置き換えられるように組換えＤＮＡ技術により作製される；
（ｉｉ）．「インスリンリスプロ」は、ヒトインスリンのＢ鎖のＣ末端上の最後から２番目のリシン残基とプロリン残基とが逆転するように組換えＤＮＡ技術により作製される（ヒトインスリン：Ｐｒｏ^Ｂ２８Ｌｙｓ^Ｂ２９；インスリンリスプロ：Ｌｙｓ^Ｂ２８Ｐｒｏ^Ｂ２９）；
（ｉｉｉ）．「インスリングルリジン」は、Ｂ３位のアミノ酸アスパラギンがリシンと置き換えられ、かつＢ２９位のリシンがグルタミン酸と置き換えられている点でヒトインスリンと異なる；
（ｉｖ）．「インスリングラルギン」は、Ａ２１位のアスパラギンがグリシンと置き換えられ、かつＢ鎖がカルボキシ末端で２つのアルギニンによって延長されている点でヒトインスリンと異なる。 As used herein, the terms "insulin analog" and "insulin analog" are used by deleting and / or substituting at least one amino acid residue present in natural insulin, and / Or a polypeptide having a molecular structure that can be formally derived from the structure of natural insulin, for example from the structure of human insulin, by adding at least one amino acid residue. The added and / or substituted amino acid residues can be either encoded amino acid residues or other naturally occurring residues, or totally synthetic amino acid residues. Examples of insulin analogs include, but are not limited to:
(I). "Insulin aspart" is made by recombinant DNA technology so that the amino acid B28 in human insulin, which is a proline (ie, amino acid 28 in the B chain of human insulin) is replaced by aspartic acid;
(Ii). "Insulin lispro" is prepared by recombinant DNA technology so that the penultimate lysine residue and proline residue on the C-terminal of the B chain of human insulin are reversed (human insulin: Pro ^B28 Lys ^B29). Insulin lispro: Lys ^B28 Pro ^B29 );
(Iii). "Insulin glulisine" differs from human insulin in that the amino acid asparagine at position B3 is replaced with lysine and lysine at position B29 is replaced with glutamic acid;
(Iv). "Insulin glargine" differs from human insulin in that asparagine at position A21 is replaced with glycine and the B chain is extended by two arginines at the carboxy terminus.

本明細書で使用される、「水性」という用語は、溶媒が水である溶液のことをおよび／または外部相が水である懸濁液のことをおよび／または分散相もしくは連続相が水である乳濁液のことをいう。 As used herein, the term "aqueous" refers to a solution in which the solvent is water and / or a suspension in which the external phase is water and / or when the dispersed or continuous phase is water. It refers to a certain emulsion.

本明細書で使用される、「緩衝剤」という用語は、別の酸または塩基を添加しても、溶液、懸濁液および／または乳濁液の酸性度（ｐＨ）を指定された値の近くに維持するために使用する弱酸または弱塩基のことをいう。緩衝剤の機能は、酸または塩基を溶液に加えた場合にｐＨ値の急激な変化を防ぐことである。水溶液、懸濁液および／または乳濁液中で、緩衝剤は、弱酸とその共役塩基との混合物でまたは弱塩基とその共役酸との混合物で存在する。緩衝剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：炭酸水素ナトリウム；酢酸または酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛）；ホウ酸またはホウ酸塩；Ｎ−シクロヘキシル−２−アミノエタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）またはその塩；３−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ］プロパン−１−スルホン酸（ＴＡＰＳ）またはその塩；２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）およびその塩；ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）およびその塩；Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタン−スルホン酸（ＡＣＥＳ）およびその塩；コラミンクロリド；ＢＥＳ；２−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロパン−２−イル］アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）およびその塩；２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）およびその塩；アセトアミドグリシン；Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシル−メチル）エチル）グリシン（トリシン）；グリシンアミド；２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）酢酸（ビシン）およびその塩；プロピオン酸塩；３−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホン酸（ＴＡＰＳＯ）およびその塩；３−モルホリノプロパン−１−スルホン酸（ＭＯＰＳ）およびその塩；生理食塩水−クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）緩衝液；２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（同義語：ＴＲＩＳ、トリスアミン、ＴＨＡＭ、トロメタミン、トロメタモール、トロメタン）；クエン酸またはクエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム）；リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二カリウム、リン酸一カリウムおよび／またはリン酸塩を含む他のいかなる緩衝剤。 As used herein, the term "buffering agent" refers to the acidity (pH) of a solution, suspension and / or emulsion at a specified value, even with the addition of another acid or base. A weak acid or weak base used to keep it close. The function of the buffer is to prevent abrupt changes in pH value when an acid or base is added to the solution. In aqueous solutions, suspensions and / or emulsions, the buffer is present in a mixture of a weak acid and its conjugate base or in a mixture of a weak base and its conjugate acid. Examples of buffers include, but are not limited to: sodium hydrogen carbonate; acetic acid or acetate (eg sodium acetate, zinc acetate); sulphonic acid or sulphonate; N-cyclohexyl- 2-Aminoethanesulfonic acid (CHES) or a salt thereof; 3-[[1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2-yl] amino] propan-1-sulfonic acid (TAPS) or a salt thereof; 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (MES) and its salts; piperazin-N, N'-bis (2-ethanesulfonic acid (PIPES) and its salts; N- (2-acetamide) -2-aminoethane- Sulfonic Acid (ACES) and its Salts; Collamine Chloride; BES; 2-[[1,3-Dihydroxy-2- (Hydroxymethyl) -Propan-2-yl] Amino] Etan Sulfonic Acid (TES) and its Salts; 2- [4- (2-Hydroxyethyl) piperazin-1-yl] ethanesulfonic acid (HEPES) and its salts; acetamide glycine; N- (2-hydroxy-1,1-bis (hydroxyl-methyl) ethyl) glycine (Tricin); glycinamide; 2- (bis (2-hydroxyethyl) amino) acetate (bisin) and salts thereof; propionate; 3-[[1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2) -Il] -amino] -2-hydroxy-propane-1-sulfonic acid (TAPSO) and its salts; 3-morpholinopropane-1-sulfonic acid (MOPS) and its salts; physiological saline-sodium citrate (SSC) Buffer: 2-amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol (synonyms: TRIS, trisamine, THAM, tromethamine, tromethamole, tromethane); sulfonic acid or citrate (eg sodium citrate); Any other buffer, including trisodium acid acid, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, tripotassium phosphate, dipotassium phosphate, monopotassium phosphate and / or phosphate.

また、アミノ酸（遊離塩基性官能基または遊離酸性官能基を有する、例えばメチオニン、アルギニン）またはペプチド（遊離塩基性官能基または遊離酸性官能基を有する）を緩衝剤として使用してもよい。本明細書で使用される、「緩衝剤」という用語は、アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質も含む。インスリンアナログおよび／もしくはインスリン誘導体ならびに／またはプロタミンは、ペプチドまたはペプチドの誘導体であるので（すなわち、いずれも遊離塩基性官能基または遊離酸性官能基を有するアミノ酸を含む）、これらは、ある種の緩衝能有することもあり、すなわち、緩衝剤ともみなされる。 Amino acids (having free basic or free acidic functional groups, such as methionine, arginine) or peptides (having free basic or free acidic functional groups) may also be used as buffers. As used herein, the term "buffering agent" also includes amino acids, peptides and proteins. Since insulin analogs and / or insulin derivatives and / or protamines are peptides or derivatives of peptides (ie, both include amino acids with free basic or free acidic functional groups), they are some kind of buffer. It may also be capable, i.e. also considered a buffer.

本明細書で使用される、「速効型インスリン」または「短時間作用型インスリン」という用語は、インスリンが介在する効果が、５〜１５分以内に開始されかつ３〜４時間活性であり続けるインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体のことをいう。速効型インスリンの例には、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：（ｉ）．インスリンアスパルト；（ｉｉ）．インスリンリスプロ、および（ｉｉｉ）．インスリングルリジン。 As used herein, the term "fast-acting insulin" or "short-acting insulin" refers to insulin in which an insulin-mediated effect is initiated within 5 to 15 minutes and remains active for 3 to 4 hours. Refers to analog and / or insulin derivatives. Examples of fast-acting insulin include, but are not limited to: (i). Insulin aspart; (ii). Insulin lispro, and (iii). Insulin glulisine.

本明細書の説明および特許請求の範囲を通して使用される、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語およびその単語の変化形、例えば「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）
」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、他の添加剤、構成成分、整数または工程を除外することを意図するものではない。 As used throughout the description and claims of the present specification, the word "comprise" and variants of that word, such as "comprising".
"And" complements "are not intended to exclude other additives, constituents, integers or steps.

本明細書で使用される、「インスリンの誘導体」および「インスリン誘導体」という用語は、１つまたはそれ以上の有機置換基（例えば脂肪酸）が１つまたはそれ以上のアミノ酸に結合している、天然のインスリンの構造から、例えばヒトインスリンの構造から形式的に誘導することができる分子構造を有するポリペプチドのことをいう。場合により、天然のインスリン中に存在する１つまたはそれ以上のアミノ酸を、欠失していてもよいし、および／もしくはコード化不可能なアミノ酸を含めて他のアミノ酸によって置き換えてもよいし、またはコード化不可能なものを含めてアミノ酸を天然のインスリンに付加してもよい。インスリンの誘導体の例には、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：
（ｉ）．Ｂ３０位のＣ末端トレオニンが除去され、かつＢ２９位のリシンのイプシロン−アミノ官能基に脂肪酸残基（ミリスチン酸）が結合された点でヒトインスリンと異なる、「インスリンデテミル」。（ｉｉ）．最後のアミノ酸がＢ鎖から欠失している点で、かつＬｙｓ^Ｂ２９からヘキサデカン二酸までグルタミルリンクが付加されることにより、ヒトインスリンと異なる「インスリンデグルデク」。 As used herein, the terms "insulin derivative" and "insulin derivative" are natural, with one or more organic substituents (eg, fatty acids) attached to one or more amino acids. It refers to a polypeptide having a molecular structure that can be formally derived from the structure of insulin, for example, from the structure of human insulin. In some cases, one or more amino acids present in natural insulin may be deleted and / or replaced with other amino acids, including non-encoding amino acids. Alternatively, amino acids, including those that cannot be encoded, may be added to natural insulin. Examples of insulin derivatives include, but are not limited to:
(I). "Insulin detemir" differs from human insulin in that the C-terminal threonine at position B30 is removed and a fatty acid residue (myristic acid) is bound to the epsilon-amino functional group of lysine at position B29. (Ii). "Insulin degludec" differs from human insulin by the deletion of the last amino acid from the B chain and the addition of glutamyllink from Lys ^B29 to hexadecanedioic acid.

本明細書で使用される、「ＦＧＦ−２１」という用語は、「線維芽細胞増殖因子２１」を意味する。ＦＧＦ−２１化合物は、ヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１のアナログ（「ＦＧＦ−２１アナログ」と呼ぶ）またはＦＧＦ−２１の誘導体（「ＦＧＦ−２１誘導体」と呼ぶ）であってもよい。 As used herein, the term "FGF-21" means "fibroblast growth factor 21". The FGF-21 compound may be an analog of human FGF-21, FGF-21 (referred to as "FGF-21 analog") or a derivative of FGF-21 (referred to as "FGF-21 derivative").

本明細書で使用される、「製剤」という用語は、規定の成分を所定の量または割合で含む生成物、ならびに規定の成分を規定の量で組み合わせることから直接または間接的に得られる任意の生成物のことをいう。医薬製剤に関して、この用語は、１つまたはそれ以上の活性成分と場合により不活性成分を含む担体とを含む生成物を包含し、ならびに成分のいずれか２以上の組合せ、錯体形成もしくは会合から、または１つもしくはそれ以上の成分の解離から、または１つもしくはそれ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られる任意の生成物を包含する。一般に、医薬製剤は、活性医薬成分（すなわちインスリンのアナログおよび／または誘導体）と液体担体もしくは微粉固体担体または両方を共に均一に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。医薬製剤は、疾患の経過または状態へ所望の効果を生じるように十分な活性医薬成分を含む。本明細書で使用される、「製剤」という用語は、溶液を、ならびに懸濁液または乳濁液をいうことができる。本明細書で使用される、「製剤」および「組成物」という用語は、同義語であることを意味し、すなわち、同一の意味を有する。医薬組成物は、所望の経口製品、非経口製品、直腸製品、経皮的製品または局所製品を得るように、適宜、成分を混合する、充填するかつ溶解することを含む製薬技術の慣用の手法に従って作られる。 As used herein, the term "formulation" is a product containing a given ingredient in a given amount or proportion, as well as any product obtained directly or indirectly from a combination of given ingredients in a given amount. It refers to a product. With respect to pharmaceutical formulations, the term includes products comprising one or more active ingredients and optionally a carrier containing an inert ingredient, and from any combination of two or more of the ingredients, complex formation or association. It includes any product obtained directly or indirectly from the dissociation of one or more components, or from other types of reactions or interactions of one or more components. In general, a pharmaceutical formulation uniformly mixes an active pharmaceutical ingredient (ie an analog and / or derivative of insulin) with a liquid carrier or a fine powder solid carrier or both, and then, if necessary, forms the product into the desired formulation. Manufactured by doing. Pharmaceutical formulations contain sufficient active pharmaceutical ingredients to produce the desired effect on the course or condition of the disease. As used herein, the term "formulation" can refer to a solution as well as a suspension or emulsion. As used herein, the terms "formulation" and "composition" mean synonymous, i.e., have the same meaning. The pharmaceutical composition is a conventional method of pharmaceutical technology, comprising mixing, filling and dissolving the ingredients as appropriate to obtain the desired oral, parenteral, rectal, transdermal or topical product. Made according to.

本明細書で使用される、「ＧＬＰ−１受容体アゴニスト」という用語は、グルカゴン様ペプチド−１受容体でアゴニスト活性を有する化合物のことをいう。ＧＬＰ−１受容体アゴニストの例には、以下が含まれるが、これに限定されるわけではない：エキセナチド／エキセンディン−４、リラグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、ｒエキセンディン−４、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ＨＭ−１１２６０Ｃ、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１エリゲン、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ９９２４、Ｎｏｄｅｘｅｎ、Ｖｉａｄｏｒ−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ−２９２９、ＺＰ−３０２２、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド−ＸＴＥＮおよびグルカゴン−ＸＴＥＮ、ＡＭＸ−８０８９＋ＶＲＳ−８５９
ならびにポリマー結合したＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログ。 As used herein, the term "GLP-1 receptor agonist" refers to a compound that has agonist activity at the glucagon-like peptide-1 receptor. Examples of GLP-1 receptor agonists include, but are not limited to: exenatide / exenatide-4, liraglutide, lixisenatide, duraglutide, albiglutide, semaglutide, taspoglutide, r exenatide-4. , CJC-1134-PC, PB-1023, TTP-054, HM-11260C, CM-3, GLP-1 Eligen, ORMD-0901, NN9924, Nodexen, Viador-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, MAR-701, ZP-2929, ZP-3022, CAM-2036, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, Exenatide-XTEN and Glucagon-XTEN, AMX-8089 + VRS-859
And polymer-bound GLP-1 and GLP-1 analogs.

本明細書で使用される、「デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト」という用語は、ＧＬＰ−１受容体およびグルカゴン受容体の両方でアゴニスト活性を有する化合物のことをいう。デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニストの例には、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：オキシントモジュリン、ＭＡＲ７０１、ＭＡＲ−７０９およびＢＨＭ０８１／ＢＨＭ０８９／ＢＨＭ０９８。 As used herein, the term "dual GLP-1 receptor / glucagon receptor agonist" refers to a compound that has agonist activity at both the GLP-1 receptor and the glucagon receptor. Examples of dual GLP-1 receptor / glucagon receptor agonists include, but are not limited to: oxintomodulin, MAR701, MAR-709 and BHM081 / BHM089 / BHM098.

本明細書で使用される、「ヒトインスリン」という用語は、その構造および性質が周知であるヒトホルモンのことをいう。ヒトインスリンは、２つのポリペプチド鎖（鎖Ａおよび鎖Ｂ）を有し、２つのポリペプチド鎖はシステイン残基、すなわちＡ鎖とＢ鎖との間でジスルフィド架橋によって連結している。Ａ鎖は、２１個のアミノ酸ペプチドであり、Ｂ鎖は３０個のアミノ酸ペプチドであり、２つの鎖は、３つのジスルフィド架橋：１つは、Ａ鎖の６位と１１位のシステイン間；２つ目は、Ａ鎖の７位のシステインとＢ鎖の７位のシステインとの間；および３つ目は、Ａ鎖の２０位のシステインとＢ鎖の１９位のシステインとの間、によって連結している。 As used herein, the term "human insulin" refers to a human hormone whose structure and properties are well known. Human insulin has two polypeptide chains (chain A and chain B), and the two polypeptide chains are linked by cysteine residues, that is, disulfide bridges between the A and B chains. Chain A is 21 amino acid peptides, chain B is 30 amino acid peptides, 2 chains are 3 disulfide bridges: 1 is between cysteines at positions 6 and 11 of chain A; 2 The first is between the 7th cysteine in the A chain and the 7th cysteine in the B chain; and the third is between the 20th cysteine in the A chain and the 19th cysteine in the B chain. are doing.

本明細書で使用される、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「含むが、これらに限定されるわけではない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｂｕｔｎｏｔｌｉｍｉｔｅｄ
ｔｏ）」ことを意味するために使用される。「含む」および「含むが、これらに限定されるわけではない」は、同じ意味で使用される。 As used herein, the term "inclusion" is "including, but not limited to, including, but not limited".
It is used to mean "to)". "Including" and "including, but not limited to," are used interchangeably.

本明細書で使用される、「等電点」（ｐＩ、ＩＥＰ）という用語は、特定の分子が正味の電荷を担持しないｐＨ値のことをいう。等電点は等電点電気泳動法を使用して決定することができるが、この泳動法は、異なる分子をそれらの等電点の差よって分離するための技術であり、かつ当分野で周知である。また、それは計算することもできる（例えば、ＬｅｖｅｎｅおよびＳｉｍｍｓ、「Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｓｏｅｌｅｃｔｒｉｃｐｏｉｎｔ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９２３年、８０１〜８１３頁を参照のこと）。 As used herein, the term "isoelectric point" (pI, IEP) refers to a pH value at which a particular molecule does not carry a net charge. The isoelectric point can be determined using isoelectric focusing, which is a technique for separating different molecules by the difference in their isoelectric points and is well known in the art. Is. It can also be calculated (see, eg, Levene and Simms, "Chemistry of isoelectric point" J. Biol. Chem., 1923, pp. 801-813).

本明細書で使用される、「キット」という用語は：
（ｉ）．活性医薬成分と少なくとも１つのさらなる活性医薬成分と場合により医療器具とを含む医薬製剤。少なくとも１つのさらなる活性医薬成分は、前記医薬製剤中に存在しもよく、すなわち、キットは１つまたはそれ以上のパッケージを含んでもよく、ここで、各パッケージは、２以上の活性医薬成分を含む１つの医薬製剤を含む。また、さらなる活性医薬成分はさらなる医薬製剤中に存在してもよく、すなわち、キットは２以上の医薬製剤の個別のパッケージを含んでもよく、ここで、それぞれの医薬製剤は、１つの活性医薬成分を含む；
または
（ｉｉ）．活性医薬成分と医療器具とを含む医薬製剤；
の１つのパッケージまたは１つもしくはそれ以上の個別のパッケージを含む製品（例えば薬剤、キットオブパーツ）のことをいう。 As used herein, the term "kit" is:
(I). A pharmaceutical formulation comprising an active pharmaceutical ingredient, at least one additional active pharmaceutical ingredient and optionally a medical device. At least one additional active pharmaceutical ingredient may be present in the pharmaceutical formulation, i.e., the kit may include one or more packages, where each package comprises two or more active pharmaceutical ingredients. Includes one pharmaceutical formulation. Also, additional active pharmaceutical ingredients may be present in the additional pharmaceutical formulation, i.e., the kit may include separate packages of two or more pharmaceutical formulations, where each pharmaceutical formulation is one active pharmaceutical formulation. including;
Or (ii). Pharmaceutical preparations containing active pharmaceutical ingredients and medical devices;
A product (eg, drug, kit of parts) that contains one package or one or more individual packages.

キットは、１つのパッケージのみを含んでいてもよく、または１つまたはそれ以上の個別のパッケージを含んでいてもよい。例えば、キットは、規定の医薬製剤をそれぞれ含む、２以上のバイアルを含む製品（例えば薬剤）であってもよく、ここで、それぞれの医薬製剤は、少なくとも１つの活性医薬成分を含む。例えば、キットは、（ｉ）．規定の医薬製剤を含むバイアルおよび（ｉｉ）．少なくとも１つのさらなる活性医薬成分を含む錠剤、カプセル剤、散剤または他のいかなる経口剤形をさらに含んでいてもよい。キットは、医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分を投与する方法に関する指示のパ
ッケージリーフレットを更に含んでいてもよい。 The kit may include only one package, or may include one or more individual packages. For example, the kit may be a product (eg, a drug) containing two or more vials, each containing a defined pharmaceutical formulation, where each pharmaceutical formulation comprises at least one active pharmaceutical ingredient. For example, the kit is (i). Vials containing the prescribed pharmaceutical formulation and (ii). It may further comprise tablets, capsules, powders or any other oral dosage form containing at least one additional active pharmaceutical ingredient. The kit may further include a package leaflet with instructions on how to administer the pharmaceutical formulation and at least one additional active pharmaceutical ingredient.

本明細書で使用される、「医療器具」という用語は、疾患その他の状態を診断するか、予防するかまたは処置するのに使用され、かつ体内でまたは体表で薬理学的作用を通してその目的を達成することがない、任意の機器、装置、挿入物、ｉｎｖｉｔｒｏ試薬または類似のもしくは関連する製品を意味する。本明細書で使用される、医療器具は、シリンジ、インスリン注射システム、インスリン輸注システム、インスリンポンプまたはインスリンペン型注射デバイスであってもよい。本明細書で使用される、医療器具は、機械的に、または電気機械的に駆動することができる。 As used herein, the term "medical device" is used to diagnose, prevent, or treat a disease or other condition, and its purpose in the body or on the surface of the body through pharmacological action. Means any device, device, insert, in vitro reagent or similar or related product that does not achieve. As used herein, the medical device may be a syringe, an insulin injection system, an insulin infusion system, an insulin pump or an insulin pen-type injection device. The medical instruments used herein can be driven mechanically or electromechanically.

本明細書で使用される、特に明記しない限り、「または（ｏｒ）」という接続詞は、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」の包括的な意味で使用され、かつ「いずれか／または（ｅｉｔｈｅｒ／ｏｒ）」の排他的な意味で使用されるものではない。 As used herein, unless otherwise stated, the conjunction "or (or)" is used in the general sense of "and / or (and / or)" and "any / or (eacher)". / Or) ”is not used in the exclusive sense.

本明細書で使用される、「ｐＨ」および「ｐＨ値」という用語は、溶液中の水素イオン活量の逆数の十進法による対数のことをいう。 As used herein, the terms "pH" and "pH value" refer to the decimal logarithm of the reciprocal of hydrogen ion activity in solution.

本明細書で使用される、「薬学的」という用語は、疾患の医学的な診断、治癒、処置および／または予防における意図された使用のことをいう。 As used herein, the term "pharmaceutical" refers to its intended use in the medical diagnosis, cure, treatment and / or prevention of a disease.

本明細書で使用される、「薬学的に許容される」という用語は、哺乳動物またはヒトによって生理学的に十分に許容されることをいう。 As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" refers to being physiologically well tolerated by a mammal or human.

本明細書で使用される、「プロタミン」という用語は、強塩基性のペプチドの混合物のことをいう。当初、それはサケおよび他種の魚の***から単離されたが、現在では、バイオテクノロジーにより主に組換えで産生される。それは、２／３を超えるＬ−アルギニンを含む。プロタミンは、遊離塩基性側鎖を有するアミノ酸を含むので、ある種の緩衝能を有し、したがって緩衝剤とみなされる。プロタミンは、硫酸プロタミンまたは塩酸プロタミンとして使用することができる。 As used herein, the term "protamine" refers to a mixture of strongly basic peptides. Initially, it was isolated from salmon and sperm of other species of fish, but now it is produced primarily by recombination by biotechnology. It contains more than 2/3 of L-arginine. Protamine has some buffering capacity because it contains amino acids with free basic side chains and is therefore considered a buffer. Protamine can be used as protamine sulfate or protamine hydrochloride.

濃度、量、様々な液体系における溶解度、粒径、波長、ｐＨ値、質量、分子量、パーセントおよび他の数値的な日時については、本明細書において範囲のフォーマットで表現されるかまたは提示されることもある。このような範囲フォーマットは、単に便宜および簡潔のために使用されているものであり、したがって、範囲の限界として明確に述べられている数値を含むとともに、各数値および部分範囲が明確に述べられている場合と同様に、すべての個々の数値またはその範囲内に包含される部分範囲も含むと柔軟に解釈すべきであることを理解しなければならない。 Concentrations, quantities, solubility in various liquid systems, particle sizes, wavelengths, pH values, masses, molecular weights, percentages and other numerical dates and times are expressed or presented in a range format herein. Sometimes. Such range formats are used solely for convenience and brevity, and therefore each number and subrange is clearly stated, including numbers that are clearly stated as range limits. It must be understood that it should be flexibly interpreted to include all individual numbers or subranges contained within them, as if they were.

本明細書で使用される、「持効型インスリン」という用語は、インスリンが介在する効果が０．５〜２時間以内に開始され、かつ約２４時間またはそれを超えて活性であり続ける、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体のことをいう。速効型インスリンの例には、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：（ｉ）．インスリングラルギン；（ｉｉ）．インスリンデテミル、および（ｉｉｉ）．インスリンデグルデク。 As used herein, the term "long-acting insulin" refers to insulin in which an insulin-mediated effect begins within 0.5-2 hours and remains active for about 24 hours or longer. Refers to analog and / or insulin derivatives. Examples of fast-acting insulin include, but are not limited to: (i). Insulin glargine; (ii). Insulin detemir, and (iii). Insulin degludec.

本明細書で使用される、「安定性」という用語は、活性医薬成分、特にインスリンアナログおよび／または誘導体の化学的および／または物理的安定性のことをいう。安定性試験の目的は、活性医薬成分または剤形の品質が、温度、湿度および光のようなさまざまな環境要因の影響下で経時的にどのように変化するかについての証拠を提供すること、ならびに活性医薬成分または剤形に関する有効期間および推奨保存条件を確立することである
。安定性試験は、保存中に変化を受けやすい、ならびに品質、安全性および／または効能に影響を与える可能性がある、活性医薬成分の特色を試験することを含むことができる。試験には、適宜、物理的、化学的、生物学的、および微生物学的な特色、保存剤含量（例えば、抗酸化剤、抗菌保存剤）、ならびに機能性試験（例えば用量送達システムに関して）が含まれる。分析方法は、十分に妥当性が確認されかつ安定性を示しうる。一般に、安定性に関する活性医薬成分および／または剤形の有意な変化は、以下のように定義される：
・その初期値からの含量で５％の変化；または生物学的もしくは免疫学的方法を使用する場合は、力価に関する判定基準を満たしていない；
・いずれかの分解生成物がその判定基準を超える；
・外観、物理的特色および機能性試験（例えば、色、相、分離、再懸濁性、固化、硬度、１作動当たりの用量送達）に関して判定基準を満たしていない；しかし、加速条件下では物理的特色のいくつかの変化（例えば、坐剤の軟化、乳剤の融解）を、予想することができる；
ならびに、適宜、剤形に関して：
・ｐＨに関する判定基準を満たしていない；または
・ As used herein, the term "stability" refers to the chemical and / or physical stability of an active pharmaceutical ingredient, in particular an insulin analog and / or derivative. The purpose of the stability test is to provide evidence of how the quality of active pharmaceutical ingredients or dosage forms changes over time under the influence of various environmental factors such as temperature, humidity and light. And to establish the shelf life and recommended storage conditions for the active pharmaceutical ingredient or dosage form. Stability testing can include testing the characteristics of active pharmaceutical ingredients that are susceptible to changes during storage and that can affect quality, safety and / or efficacy. The tests include physical, chemical, biological and microbiological features, preservative content (eg, antioxidants, antibacterial preservatives), and functional tests (eg, with respect to dose delivery systems), as appropriate. included. The analytical method can be sufficiently validated and stable. In general, significant changes in active pharmaceutical ingredients and / or dosage forms with respect to stability are defined as:
5% change in content from its initial value; or does not meet titer criteria when using biological or immunological methods;
-Any decomposition product exceeds the criterion;
• Does not meet criteria for appearance, physical characteristics and functional tests (eg, color, phase, separation, resuspension, solidification, hardness, dose delivery per actuation); but physical under accelerated conditions Some changes in physical characteristics (eg, softening of suppositories, melting of emulsions) can be expected;
And, as appropriate, with respect to dosage form:
-Does not meet the pH criteria; or-

また、安定性の評価の開始前に、確立された判定基準に対して有意な変化を評価することもできる。 It is also possible to assess significant changes to established criteria before the start of stability assessment.

判定基準は、モノグラフ（例えば、欧州薬局方（ＥｕｒｏｐｅａｎＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に関するモノグラフ、米国薬局方（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）のモノグラフ、イギリス薬局方（ＢｒｉｔｉｓｈＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）のモノグラフなど）から、ならびに前臨床試験および臨床試験で使用した活性医薬成分および医薬製品の分析バッチから導くことができる。許容限界は、前臨床試験および臨床試験で使用した物質で観察されたレベルを考慮して提案しかつ正当化しなければならない。製品の特性は、目視による外観、純度、溶液／懸濁液の色および透明度、溶液中の目視できる微粒子、ならびにｐＨであってもよい。非限定的な例として、インスリンアスパルト製剤に関する適切な判定基準を下に示す： Criteria include monographs (eg, European Pharmacopoeia monographs, United States Pharmacopeia monographs, British Pharmacopoeia monographs, etc.), as well as pre-clinical studies. And can be derived from analytical batches of active pharmaceutical ingredients and pharmaceutical products used in clinical trials. Tolerance limits must be proposed and justified taking into account the levels observed with the substances used in preclinical and clinical trials. Product properties may be visual appearance, purity, solution / suspension color and clarity, visible particulates in solution, and pH. As a non-limiting example, the appropriate criteria for insulin aspart preparations are shown below:

上に示した判定基準は、モノグラフの許容限界（例えば英国薬局方、第ＩＩＩ巻、２０１２年または、ＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｌＦｏｒｕｍ、３６巻（６）、２０１０年１１月−１２月）に基づいており、かつ／またはインスリン製剤の開発における広範な経験から導かれる。 The criteria shown above are based on the monograph tolerance limits (eg, British Pharmacopoeia, Volume III, 2012 or Pharmacopoeia Forum, Volume 36 (6), November-December 2010) and / Or derived from extensive experience in the development of insulin preparations.

本明細書で使用される、「処置」という用語は、哺乳動物、例えばヒトの状態または疾患の任意の処置のことをいい、かつ（１）疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発生を停止すること、（２）疾患または状態を軽減すること、すなわち、その状態を消失すること、または（３）疾患の症状を停止することが含まれる。 As used herein, the term "treatment" refers to any treatment of a mammalian, eg, human condition or disease, and (1) inhibiting the disease or condition, i.e. its occurrence. It includes stopping, (2) alleviating the disease or condition, i.e. eliminating the condition, or (3) stopping the symptoms of the disease.

本明細書で使用される、測定単位「Ｕ」および／または「国際単位」は、インスリンの血糖低下活性のことをいい、かつ（世界保健機構、ＷＨＯによれば）以下のように定義される：１Ｕは、（ＷＨＯによって定義される場合）ウサギ（２〜２．５ｋｇの体重を有する）の血糖値を１時間以内に５０ｍｇ／１００ｍＬに、および２時間以内に４０ｍｇ／１００ｍＬに低下させるのに十分な高度に精製されたインスリンの量に相当する。ヒトインスリンに関して、１Ｕは、約３５μｇに相当する（Ｌｉｌｌ、Ｐｈａｒｍａｚｉｅｉｎ
ｕｎｓｅｒｅｒＺｅｉｔ、１号、５６〜６１頁、２００１年）。インスリンアスパルトに関して、１００Ｕは、３．５ｍｇに相当する（製品情報ＮｏｖｏＲａｐｉｄ（登録商標））。インスリンリスプロに関して、１００Ｕは、３．５ｍｇに相当する（製品情報Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標））。インスリングルリジンに関して、１００Ｕは、３．４９ｍｇに相当する（製品情報Ａｐｉｄｒａ（登録商標）カートリッジ）。インスリンデテミルに関して、１００Ｕは、１４．２ｍｇに相当する（製品情報Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標）
）。インスリングラルギンに関して、１００Ｕは、３．６４ｍｇに相当する（製品情報Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））。 As used herein, the units of measurement "U" and / or "international units" refer to the hypoglycemic activity of insulin and are defined as follows (according to the World Health Organization, WHO): 1U to reduce blood glucose levels in rabbits (having a weight of 2 to 2.5 kg) to 50 mg / 100 mL within 1 hour and to 40 mg / 100 mL within 2 hours (as defined by WHO). Corresponds to a sufficient amount of highly purified insulin. With respect to human insulin, 1U corresponds to about 35 μg (Lill, Pharmazier in).
unserer Zeit, No. 1, pp. 56-61, 2001). For insulin aspart, 100 U corresponds to 3.5 mg (Product Information NovoRapid®). For insulin lispro, 100 U corresponds to 3.5 mg (Product Information Humanlog®). With respect to insulin glulisine, 100 U corresponds to 3.49 mg (Product Information Apidola® Cartridge). For insulin detemir, 100 U corresponds to 14.2 mg (Product Information Levemir®
). For insulin glargine, 100 U corresponds to 3.64 mg (Product Information Lantus®).

本発明のさらなる実施態様には、以下が含まれる： Further embodiments of the invention include:

一態様において、本発明は、（ａ）．インスリンアスパルト；および（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）；および（ｃ）．場合によりプロタミンを含み、塩化ナトリウム０．１７ｍｇ／ｍＬ未満を含む、医薬製剤を提供する。 In one aspect, the present invention is (a). Insulin aspart; and (b). Zn (II); and (c). Provided are pharmaceutical formulations that optionally contain protamine and contain less than 0.17 mg / mL sodium chloride.

一態様において、本発明の医薬製剤は、水性医薬製剤である。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention is an aqueous pharmaceutical formulation.

一態様において、本発明の医薬製剤は、６．０から９．０まで範囲のｐＨ値を有する。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention has a pH value in the range of 6.0 to 9.0.

一態様において、本発明の医薬製剤は、７．０から７．８まで範囲のｐＨ値を有する。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention has a pH value in the range of 7.0 to 7.8.

一態様において、本発明の医薬製剤は、１０Ｕ／ｍＬから１０００Ｕ／ｍＬまでの濃度で存在するインスリンアスパルトを含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention comprises insulin aspart present at a concentration from 10 U / mL to 1000 U / mL.

一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンアスパルト１００Ｕ当たり０．０１００から０．０６００ｍｇまでの濃度で存在するＺｎ（ＩＩ）を含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention comprises Zn (II) present at a concentration of 0.0100 to 0.0600 mg per 100 U of insulin aspart.

一態様において、本発明による医薬製剤は実質的に塩化ナトリウムを含まない。 In one aspect, the pharmaceutical formulation according to the invention is substantially free of sodium chloride.

一態様において、本発明の医薬製剤は、０．１から０．５ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在するプロタミンを含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention comprises protamine present at a concentration from 0.1 to 0.5 mg / mL.

一態様において、本発明による医薬製剤は緩衝剤をさらに含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation according to the invention further comprises a buffer.

一態様において、本発明の医薬製剤は、１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention comprises one or more additional active pharmaceutical ingredients.

一態様において、本発明の医薬製剤は、抗糖尿病剤であるさらなる活性医薬成分を含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention comprises an additional active pharmaceutical ingredient that is an antidiabetic agent.

一態様において、本発明の医薬製剤は、（ａ）．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｂ）．デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；（ｃ）．ヒトＦＧＦ−２１；（ｄ）．ＦＧＦ−２１アナログ；（ｅ）．ＦＧＦ−２１誘導体；（ｆ）．インスリン；（ｇ）．ヒトインスリン；（ｈ）．インスリンのアナログ；および（ｉ）．インスリンの誘導体からなる群から選択される抗糖尿病剤であるさらなる活性医薬成分を含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention is (a). GLP-1 receptor agonist; (b). Dual GLP-1 receptor / glucagon receptor agonist; (c). Human FGF-21; (d). FGF-21 analog; (e). FGF-21 derivative; (f). Insulin; (g). Human insulin; (h). Insulin analogs; and (i). Includes additional active pharmaceutical ingredients that are antidiabetic agents selected from the group consisting of insulin derivatives.

一態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンの速効型アナログおよび／もしくは誘導体またはインスリンの持効型アナログおよび／もしくは誘導体をさらに含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation according to the invention further comprises a fast-acting analog and / or derivative of insulin or a long-acting analog and / or derivative of insulin.

一態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンの速効型アナログおよび／もしくは誘導体またはインスリンの持効型アナログおよび／もしくは誘導体を含み、ここで、速効型インスリンはインスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択される１つまたはそれ以上のインスリンであり、持効型インスリンはインスリンデテミル、インスリングラルギン、およびインスリンデグルデクからなる群から選択される１つまたはそれ以上のインスリンである。 In one aspect, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises a fast-acting analog and / or derivative of insulin or a long-acting analog and / or derivative of insulin, wherein the fast-acting insulin comprises the group consisting of insulin lispro and insulin glargine. One or more insulins selected from, and long-acting insulins are one or more insulins selected from the group consisting of insulin detemil, insulin glargine, and insulin degludec.

一態様において、本発明による医薬製剤は、（ａ）．インスリンアスパルト３．５ｍｇ／ｍＬ；（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）０．０１９６ｍｇ／ｍＬ；（ｃ）．Ｎａ_２ＨＰＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ１．８８ｍｇ／ｍＬ；（ｄ）．ｍ−クレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬ；（ｅ）．フェノール１．５ｍｇ／ｍＬ；（ｆ）．グリセリン１７．８８ｍｇ／ｍＬ；（ｇ）．ｐＨを７．４に調整する水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および（ｈ）．水からなる。 In one aspect, the pharmaceutical formulation according to the invention is (a). Insulin aspart 3.5 mg / mL; (b). Zn (II) 0.0196 mg / mL; (c). Na ₂ HPO ₄ x7H ₂ O 1.88 mg / mL; (d). m-cresol 1.72 mg / mL; (e). Phenol 1.5 mg / mL; (f). Glycerin 17.88 mg / mL; (g). Sodium hydroxide and / or hydrochloric acid adjusting the pH to 7.4; and (h). Consists of water.

一態様において、本発明による医薬製剤は、（ａ）．インスリンアスパルト３．５ｍｇ／ｍＬ；（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）０．０１９６ｍｇ／ｍＬ；（ｃ）．Ｎａ_２ＨＰＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ１．８８ｍｇ／ｍＬ；（ｄ）．ｍ−クレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬ；（ｅ）．フェノール１．５ｍｇ／ｍＬ；（ｆ）．グリセリン１７．８８ｍｇ／ｍＬ；（ｇ）．硫酸プロタミン０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬまで；（ｈ）．ｐＨを７．４に調整する水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および（ｉ）．水からなる。 In one aspect, the pharmaceutical formulation according to the invention is (a). Insulin aspart 3.5 mg / mL; (b). Zn (II) 0.0196 mg / mL; (c). Na ₂ HPO ₄ x7H ₂ O 1.88 mg / mL; (d). m-cresol 1.72 mg / mL; (e). Phenol 1.5 mg / mL; (f). Glycerin 17.88 mg / mL; (g). Protamine sulfate from 0.1 mg / mL to 0.5 mg / mL; (h). Sodium hydroxide and / or hydrochloric acid adjusting the pH to 7.4; and (i). Consists of water.

一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を製造する方法であって、構成成分を溶液または懸濁液の形態で一緒に混合し、所望のｐＨに達するようにｐＨを調整し、最終的な容積に達するように水を加える、方法を提供する。 In one aspect, the invention is a method of producing a pharmaceutical formulation of the invention, wherein the components are mixed together in the form of a solution or suspension, the pH is adjusted to reach the desired pH, and finally. Provide a method of adding water to reach a typical volume.

一態様において、本発明は、（ａ）．本発明の医薬製剤；および（ｂ）．医療器具の個別のパッケージを複数含むキットを提供する。 In one aspect, the present invention is (a). Pharmaceutical formulations of the present invention; and (b). Provide a kit containing multiple individual packages of medical devices.

一態様において、本発明は、（ａ）．本発明の医薬製剤；および（ｂ）．少なくとも１つのさらなる活性医薬成分；および（ｃ）．場合により医療器具の個別のパッケージを複数含むキットを提供する。 In one aspect, the present invention is (a). Pharmaceutical formulations of the present invention; and (b). At least one additional active pharmaceutical ingredient; and (c). A kit containing multiple individual packages of medical devices may be provided.

一態様において、本発明のキットは、抗糖尿病剤であるさらなる活性医薬成分を含む。 In one aspect, the kit of the present invention comprises an additional active pharmaceutical ingredient that is an antidiabetic agent.

一態様において、本発明のキットは、
（ａ）．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｂ）．デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；（ｃ）．ヒトＦＧＦ−２１；（ｄ）．ＦＧＦ−２１アナログ；（ｅ）．ＦＧＦ−２１誘導体；（ｆ）．インスリン；（ｇ）．ヒトインスリン；（ｈ）．インスリンのアナログ；および（ｉ）．インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病剤であるさらなる活性医薬成分を含む。 In one aspect, the kit of the present invention
(A). GLP-1 receptor agonist; (b). Dual GLP-1 receptor / glucagon receptor agonist; (c). Human FGF-21; (d). FGF-21 analog; (e). FGF-21 derivative; (f). Insulin; (g). Human insulin; (h). Insulin analogs; and (i). Includes additional active pharmaceutical ingredients that are antidiabetic agents selected from the group consisting of insulin derivatives.

一態様において、本発明のキットは、速効型インスリンおよび持効型インスリンからなる群から選択される、インスリンのアナログまたは誘導体であるさらなる活性医薬成分を含む。 In one aspect, the kit of the invention comprises an additional active pharmaceutical ingredient that is an analog or derivative of insulin selected from the group consisting of fast-acting insulin and long-acting insulin.

一態様において、本発明のキットは、速効型インスリンおよび持効型インスリンからなる群から選択される、インスリンのアナログまたは誘導体を含み、ここで、速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択され、持効型インスリンは、インスリングラルギン、インスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択される。 In one aspect, the kit of the invention comprises an analog or derivative of insulin selected from the group consisting of fast-acting insulin and long-acting insulin, wherein the fast-acting insulin is insulin aspart, insulin lispro and insulin. Selected from the group consisting of glulisine, long-acting insulin is selected from the group consisting of insulin glargine, insulin detemil and insulin degludec.

一態様において、本発明は、真性糖尿病の処置に使用するための医薬製剤またはキットを提供する。 In one aspect, the invention provides a pharmaceutical formulation or kit for use in the treatment of diabetes mellitus.

一態様において、本発明は、高血糖症の処置に使用するための医薬製剤またはキットを提供する。 In one aspect, the invention provides a pharmaceutical formulation or kit for use in the treatment of hyperglycemia.

一態様において、本発明は、血糖値を低下させることに使用するための医薬製剤または
キットを提供する。 In one aspect, the invention provides a pharmaceutical formulation or kit for use in lowering blood glucose levels.

一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象における真性糖尿病を処置する方法を提供する。 In one aspect, the invention provides a method of treating diabetes mellitus in a subject in need thereof, comprising administering a pharmaceutical formulation of the invention.

一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象における高血糖症を処置する方法を提供する。 In one aspect, the invention provides a method of treating hyperglycemia in a subject in need thereof, comprising administering a pharmaceutical formulation of the invention.

一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象における血糖値を低下させる方法を提供する。 In one aspect, the invention provides a method of lowering blood glucose levels in a subject in need thereof, comprising administering the pharmaceutical formulation of the invention.

一態様において、本発明は、動物および／またはヒトに本発明の医薬製剤を投与するための医療器具を提供する。 In one aspect, the invention provides a medical device for administering a pharmaceutical formulation of the invention to animals and / or humans.

本発明を、以下の実施例によって説明する。しかし、本発明がこれらの実施例の具体的な詳細に限定されないことを理解すべきである。 The present invention will be described with reference to the following examples. However, it should be understood that the present invention is not limited to the specific details of these examples.

製造方法
（ａ）酸化亜鉛溶液
酸化亜鉛溶液（Ｚｎ（ＩＩ）含有）は、酸化亜鉛０．８５３９ｇを注射用水５００ｍＬに懸濁させ１Ｎ塩酸を添加することにより溶解し、調製した。この溶液が１０００ｍＬの最終容積になるまで注射用水を加えた。 Production Method (a) Zinc Oxide Solution A zinc oxide solution (containing Zn (II)) was prepared by suspending 0.8539 g of zinc oxide in 500 mL of water for injection and adding 1N hydrochloric acid. Water for injection was added until the solution reached a final volume of 1000 mL.

（ｂ）溶液Ａ
溶液Ａの最終的な組成を表１に示す： (B) Solution A
The final composition of Solution A is shown in Table 1:

溶液Ａは、以下に記載したように調製した：
１．注射用水約１０００ｇから始めた。
２．常に撹拌しながら、リン酸水素二ナトリウムｘ７Ｈ_２Ｏ２１０．４ｇ、グリセリン８５％、フェノール１５．０ｇおよびｍ−クレゾール１７．２ｇを溶解した。
３．溶液が約１８００ｇになるまで注射用水を加えた。
４．マグネティックスターラーを使用して、溶液を約１５分間撹拌した。
５．ｐＨを確認した（ｐＨは、８．６５、でなければならない）。ｐＨ値が８．６５でない場合、０．０３Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを前記範囲に調整した。
６．溶液が２０１５ｇ（＝２０００ｍＬ）になるまで注射用水を加えた。 Solution A was prepared as described below:
1. 1. We started with about 1000g of water for injection.
2. 2. Disodium hydrogen phosphate x7H ₂ O 210.4 g, 85% glycerin, 15.0 g phenol and 17.2 g m-cresol were dissolved with constant stirring.
3. 3. Water for injection was added until the solution was about 1800 g.
4. The solution was stirred for about 15 minutes using a magnetic stirrer.
5. The pH was confirmed (pH should be 8.65). If the pH value was not 8.65, the pH was adjusted to the above range using 0.03N hydrochloric acid or 1N sodium hydroxide solution.
6. Water for injection was added until the solution reached 2015 g (= 2000 mL).

（ｃ）最終的な溶液
最終的な溶液の最終的な組成を表２に示す： (C) Final solution The final composition of the final solution is shown in Table 2.

最終的な溶液は、以下に記載したように調製した：
１．注射用水３００ｍＬから始めた。
２．常に撹拌しながら、インスリンアスパルト７．０ｇを注射用水３００ｍＬに加えた（注射用水中のインスリンアスパルトの懸濁液が形成される）。
３．ｐＨ値を確認した。
４．０．０３Ｎ塩酸または０．０２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ値を約３．１〜３．２に変化させてインスリンアスパルトを溶解した。
５．マグネティックスターラーを使用して溶液を約１５分間撹拌した。
６．常に撹拌しながら、酸化亜鉛溶液５７ｍＬを上記溶液に加えた。
７．溶液が６００ｇになるまで注射用水を加えた。
８．常に撹拌しながら、溶液Ａ４００ｍＬをゆっくりと注意深く加えた。
９．０．０３Ｎ塩酸または０．０２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを７．４（７．２〜７．６の範囲）に調整した。
１０．溶液が２０１０ｇ（最終的な溶液の１００％に相当する）になるまで注射用水を
加えた。 The final solution was prepared as described below:
1. 1. We started with 300 mL of water for injection.
2. 2. 7.0 g of insulin aspart was added to 300 mL of water for injection with constant stirring (a suspension of insulin aspart in the water for injection is formed).
3. 3. The pH value was confirmed.
A solution of 4.0.03N hydrochloric acid or 0.02N sodium hydroxide was added to change the pH value to about 3.1-3.2 to dissolve insulin aspart.
5. The solution was stirred for about 15 minutes using a magnetic stirrer.
6. 57 mL of zinc oxide solution was added to the above solution with constant stirring.
7. Water for injection was added until the solution reached 600 g.
8. 400 mL of solution A was added slowly and carefully with constant stirring.
The pH was adjusted to 7.4 (range 7.2-7.6) using 9.0.03N hydrochloric acid or 0.02N sodium hydroxide solution.
10. Water for injection was added until the solution was 2010 g (corresponding to 100% of the final solution).

ＮａＯＨおよびＨＣｌの添加により（ｐＨ調整および酸化亜鉛を溶解させるため、上を参照のこと）、最終的な溶液においてＮａＣｌ０．１７ｍｇ／ｍＬとすることができる。 Addition of NaOH and HCl (see above for pH adjustment and dissolution of zinc oxide) can result in NaCl 0.17 mg / mL in the final solution.

品質管理：最終的な溶液は、透明で無色の溶液であり、ｐＨ値７．４を示した（プラス／マイナス０．２；２０〜２５℃で）。 Quality Control: The final solution was a clear, colorless solution with a pH value of 7.4 (plus / minus 0.2; at 20-25 ° C).

「ＳａｒｔｏｐｏｒｅＭｉｎｉｓａｒｔｈｉｇｈｆｌｏｗ」フィルター（フィルター材料：ポリエーテルスルホン；孔径：０．２μｍ；供給元：ザルトリウス（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ））を使用して、最終的な溶液を滅菌濾過にかけた。 The final solution was sterile filtered using a "Sartope Minisart high flow" filter (filter material: polyether sulfone; pore size: 0.2 μm; source: Sartorius).

滅菌濾過後の最終的な溶液は、透明で無色の溶液であり、２６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ（プラス／マイナス３０）のモル浸透圧濃度を示した。 The final solution after sterilization filtration was a clear, colorless solution with a molar osmolality of 260 mOsmol / kg (plus / minus 30).

滅菌濾過後の最終的な溶液を、適切なバイアルに充填した（容積：５および１０ｍＬ；１３ｍｍ；透明なガラス；ガラスタイプ１）。 The final solution after sterile filtration was filled into suitable vials (volumes: 5 and 10 mL; 13 mm; clear glass; glass type 1).

滅菌濾過後の最終的な溶液を含むバイアルは＋２℃から＋８℃の間で保存し、かつ遮光した。 Vials containing the final solution after sterilization filtration were stored between + 2 ° C and + 8 ° C and shielded from light.

製剤の管理
（ａ）分析方法
該当する場合、公定書に定められた分析試験法を使用して、試験を実施した。品質管理の概念は、ｃＧＭＰ要件ならびにＩＣＨプロセスの現状を考慮して確立されている。 Preparation management (a) Analytical method If applicable, the test was conducted using the analytical test method specified in the official standard. The concept of quality control has been established in consideration of cGMP requirements and the current state of the ICH process.

製剤を管理するために使用した、公定書外のクロマトグラフィー分析方法を以下にまとめる： The non-official chromatographic analysis methods used to control the formulation are summarized below:

性状
判定基準への適合に関していくつかの容器を目視により試験する。 Visually test several containers for conformity with property criteria.

同定（ＨＰＬＣ）
活性成分の同一性は、逆相ＨＰＬＣ方法を使用して薬物製剤サンプルの保持時間を、標準試料の保持時間と比較することによって保証した。また、この方法は、活性成分含量の確認試験に、関連化合物および不純物の確認試験に、ならびに保存剤ｍ−クレゾールおよびフェノールの定量にも使用した。 Identification (HPLC)
The identity of the active ingredient was ensured by comparing the retention time of the drug formulation sample with the retention time of the standard sample using a reverse phase HPLC method. This method was also used in confirmation tests for active ingredient content, confirmation tests for related compounds and impurities, and quantification of preservatives m-cresol and phenol.

定量法（ＨＰＬＣ）
試験は、逆相液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって実施した。また、この方法は、同定に、活性成分含量の確認試験に、関連化合物および不純物の確認試験に、ならびに保存剤ｍ−クレゾールおよびフェノールの定量にも使用した。カラム：ＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲＰ１８、粒径５μｍ、孔径１００Å（２５０ｍｍ×４．０ｍｍ）、＋３５℃でサーモスタット調節した。オートサンプラー：≦＋８℃でサーモスタット調節した。移動相Ａ：硫酸ナトリウムを水に溶解した、１４ｇ／ｍＬ、リン酸および水酸化ナトリウムを使用してｐＨ３．４に調整した。移動相Ｂ：水／アセトニトリル（５０：５０ｖ／ｖ）。勾配を表３に示す。 Quantitative method (HPLC)
The test was performed by reverse phase liquid chromatography (HPLC). This method was also used for identification, confirmation tests for active ingredient content, confirmation tests for related compounds and impurities, and quantification of preservatives m-cresol and phenol. Column: Richrosorb RP18, particle size 5 μm, pore size 100Å (250 mm × 4.0 mm), thermostat adjusted at + 35 ° C. Autosampler: Thermostat adjusted at ≤ + 8 ° C. Mobile phase A: Sodium sulfate was dissolved in water and adjusted to pH 3.4 using 14 g / mL, phosphoric acid and sodium hydroxide. Mobile phase B: water / acetonitrile (50: 50v / v). The gradient is shown in Table 3.

流速：１．０ｍＬ／分。注射容積：１０μＬ。検出：２１４ｎｍ（活性成分に関して）および２６０ｎｍ（ｍ−クレゾールおよびフェノールに関して）。一般的な実施時間：６０分。
活性成分、ｍ−クレゾールおよびフェノールの含量は、外部標準によって算出した。不純物は、ピーク面積パーセント法を使用して算出した。
試験液：製剤は、なんら希釈せず、またはさらなる処置を行わずに使用した。 Flow velocity: 1.0 mL / min. Injection volume: 10 μL. Detection: 214 nm (for active ingredients) and 260 nm (for m-cresol and phenol). Typical implementation time: 60 minutes.
The contents of the active ingredient, m-cresol and phenol were calculated by external standards. Impurities were calculated using the peak area percent method.
Test Solution: The formulation was used without any dilution or further treatment.

関連化合物および不純物（ＨＰＬＣ）
関連化合物および不純物の確認試験に関しては、「定量法（ＨＰＬＣ）」と同じクロマトグラフィー条件を使用した。関連化合物および不純物は、ピーク面積パーセント法を使用して算出した。 Related compounds and impurities (HPLC)
For confirmation tests of related compounds and impurities, the same chromatography conditions as "quantitative method (HPLC)" were used. Related compounds and impurities were calculated using the peak area percent method.

高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）
高分子量タンパク質は、高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用して決定した。カラム：ＷａｔｅｒｓＩｎｓｕｌｉｎＨＭＷＰ、粒径５〜１０μｍ、孔径１２〜１２．５ｎｍ（３００ｍｍ×７．８ｍｍ）、室温でサーモスタット調節した。オートサンプラー：≦＋８℃でサーモスタット調節した。移動相：アルギニン溶液（１ｇ／Ｌ）６５０ｍＬを、アセトニトリル２００ｍＬおよび氷酢酸１５０ｍＬと混合した。定組成溶離流速：１．０ｍｌ／分。注射容積：１００μＬ。検出：２７６ｎｍ。典型的な実行時間：３５分。
ＨＭＷＰは、ピーク面積パーセント法を使用して算出した。試験液：製剤は、なんら希釈せずにまたはさらなる処置なしで使用した。 Ultra High Molecular Weight Protein (HMWP)
Ultra high molecular weight proteins were determined using high pressure size exclusion chromatography (HPSEC). Column: Waters Insulin HMWP, particle size 5-10 μm, pore size 12-12.5 nm (300 mm × 7.8 mm), thermostat adjusted at room temperature. Autosampler: Thermostat adjusted at ≤ + 8 ° C. Mobile phase: 650 mL of arginine solution (1 g / L) was mixed with 200 mL of acetonitrile and 150 mL of glacial acetic acid. Constant composition elution flow rate: 1.0 ml / min. Injection volume: 100 μL. Detection: 276 nm. Typical execution time: 35 minutes.
HMWP was calculated using the peak area percent method. Test Solution: The formulation was used without any dilution or further treatment.

抗菌保存剤の定量法
ｍ−クレゾールおよびフェノールの含量確認試験に関しては、「定量法（ＨＰＬＣ）」と同じクロマトグラフィー条件を使用した。ｍ−クレゾールおよびフェノールは、外部標準によって算出した。 Quantitative method of antibacterial preservatives For the m-cresol and phenol content confirmation test, the same chromatography conditions as in the "quantitative method (HPLC)" were used. m-cresol and phenol were calculated by external standards.

（ｂ）分析方法の妥当性確認
同定の確認試験、定量法、関連化合物および不純物に関する製剤のＨＰＬＣ分析方法については妥当性を確認して、特異性、直線性、検出限界および定量限界、真度、精度ならびに範囲を実証した。 (B) Confirmation of validity of analysis method Confirmation of validity of HPLC analysis method of preparations related to identification confirmation test, quantification method, related compounds and impurities, specificity, linearity, detection limit and quantification limit, accuracy. Demonstrated accuracy and range.

（ｃ）判定基準の設定根拠
前に示した試験および判定基準は、ＩＣＨのＱ６Ｂおよび公開されたモノグラフ、得られた分析結果、使用した方法の精度、薬局方および／または規制当局のガイドラインに基づいて選択されており、かつこの開発段階での標準限界と一致するものである。 (C) Basis for setting criteria The tests and criteria shown above are based on ICH Q6B and published monographs, the results of the analysis obtained, the accuracy of the method used, the pharmacopoeia and / or regulatory guidelines. It is selected on the basis of and is consistent with the standard limits at this stage of development.

製剤の安定性
（ａ）製剤の安定性
製剤の安定性試験は、以下の表に記載された安定性試験計画書の概要に従って開始した。安定性バッチの組成および製造方法は、その物質の代表例であった。ＩＣＨガイドラインに従って、長期、加速および苛酷試験条件下で、保存に関して、安定性プロファイルを評価した。挿入ディスクおよびフリップオフ式の蓋を有するフランジキャップを備えたガラスバイアル中にサンプルを詰め、保存した。この包装物質を使用して得られた安定性データは、両包装形状（１０ｍＬガラスバイアルおよび３ｍＬカートリッジ）に関する予備的な有効期間および保管指示のための代表例であった。
製剤に関する進行中の安定性試験から１ヵ月の安定性データが利用可能である。 Formulation Stability (a) Formulation Stability Formulation stability testing was initiated according to the outline of the stability study plan described in the table below. The composition and manufacturing method of the stability batch was a representative example of the material. Stability profiles were evaluated for storage under long-term, accelerated and rigorous test conditions according to ICH guidelines. Samples were packed and stored in glass vials with insertion discs and flange caps with flip-off lids. Stability data obtained using this packaging material was representative for preliminary shelf life and storage instructions for both packaging shapes (10 mL glass vials and 3 mL cartridges).
One month of stability data is available from ongoing stability studies on the formulation.

安定性試験では以下の試験を実施した：外観、含量、関連不純物、高分子量タンパク質、ｐＨ、粒状物質（目視できる粒子および目視できない粒子）、抗菌保存剤（ｍ−クレゾールおよびフェノール）の含量、亜鉛（ＩＩ）の含量。＋５℃の長期保存条件で１ヵ月の保存後、物理的および化学的性質に関する検査により、推奨された保存条件で保存した場合の製剤の安定性が確認された。関連不純物については非常に僅かな変化のみが観察された。 The following tests were performed in the stability test: appearance, content, related impurities, high molecular weight protein, pH, particulate matter (visible and invisible particles), content of antibacterial preservatives (m-cresol and phenol), zinc. Content of (II). After 1 month of storage under long-term storage conditions of + 5 ° C., physical and chemical properties tests confirmed the stability of the formulation when stored under the recommended storage conditions. Only very slight changes were observed for related impurities.

加速条件で（＋２５℃／６０％ＲＨで１カ月）保存した場合、関連不純物および高分子量タンパク質が増加したが、十分に現行許容限界範囲内にとどまった。加速条件で（＋４０℃／７５％ＲＨで１ヵ月）保存した場合、関連不純物の１つが判定基準を超えて増加した。活性成分の含量は、判定基準以下に低下した。微生物保存剤、ｍ−クレゾールおよび
フェノールの含量は、加速条件下で基本的に不変のままであった。 When stored under accelerated conditions (1 month at + 25 ° C./60% RH), related impurities and high molecular weight proteins increased, but remained well within the current permissible limits. When stored under acceleration conditions (+ 40 ° C./75% RH for 1 month), one of the related impurities increased beyond the criteria. The content of the active ingredient decreased below the criterion. The contents of the microbial preservative, m-cresol and phenol remained essentially unchanged under accelerated conditions.

光曝露で保存した場合（ＩＣＨガイドラインによる１日間日光試験および１４日間の室内光試験）、関連不純物および高分子量タンパク質は判定基準を超えて増加した。活性成分、ｍ−クレゾール、およびフェノール含量は、光安定性試験の後基本的に不変のままであった。 When stored under light exposure (1 day sunlight test according to ICH guidelines and 14 day room light test), related impurities and high molecular weight proteins increased beyond the criteria. The active ingredient, m-cresol, and phenol content remained essentially unchanged after the photostability test.

製剤の安定性試験の本結果により、製剤の化学的および物理的安定性を確認することができた。 The results of the drug product stability test confirmed the chemical and physical stability of the drug product.

表５および６は、長期安定性の結果を示しており、ここで、バッチ番号「＿００２１」とは、本発明による製剤を指している。 Tables 5 and 6 show the results of long-term stability, where batch number "_0021" refers to the formulation according to the invention.

本明細書で特許請求する製剤の安定性は、優れた化学的および物理的安定性を示しており、この安定性によって前記水性医薬製剤は、所定の有効期間を有する医薬製品として適している。 The stability of the formulation claimed herein exhibits excellent chemical and physical stability, which makes the aqueous pharmaceutical formulation suitable as a pharmaceutical product with a predetermined shelf life.

Claims

（ａ）．インスリンアスパルト；および
（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）；および
（ｃ）．場合によりプロタミン
を含み、塩化ナトリウム０．１７ｍｇ／ｍＬ未満を含む医薬製剤。 (A). Insulin aspart; and (b). Zn (II); and (c). A pharmaceutical formulation optionally containing protamine and containing less than 0.17 mg / mL sodium chloride.

水性医薬製剤である、請求項１に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to claim 1, which is an aqueous pharmaceutical preparation.

６．０から９．０までの範囲のｐＨ値を有する、請求項１または２に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical formulation according to claim 1 or 2, which has a pH value in the range of 6.0 to 9.0.

７．０から７．８までの範囲のｐＨ値を有する、請求項３に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical formulation according to claim 3, which has a pH value in the range of 7.0 to 7.8.

インスリンアスパルトは、１０Ｕ／ｍＬから１０００Ｕ／ｍＬまでの濃度で存在する、請求項１〜２のいずれか１項に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 2, wherein insulin aspart exists at a concentration of 10 U / mL to 1000 U / mL.

Ｚｎ（ＩＩ）が、インスリンアスパルト１００Ｕ当たり０．０１００から０．０６００ｍｇまでの濃度で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein Zn (II) is present at a concentration of 0.0100 to 0.0600 mg per 100 U of insulin aspart.

実質的に塩化ナトリウムを含まない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 4, which is substantially free of sodium chloride.

プロタミンが０．１から０．５ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 5, wherein protamine is present at a concentration of 0.1 to 0.5 mg / mL.

緩衝剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 6, further comprising a buffer.

１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 7, which comprises one or more additional active pharmaceutical ingredients.

さらなる活性医薬成分は抗糖尿病剤である、請求項８に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical formulation according to claim 8, wherein the further active pharmaceutical ingredient is an antidiabetic agent.

さらなる活性医薬成分は、
（ａ）．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｂ）．デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；
（ｃ）．ヒトＦＧＦ−２１；
（ｄ）．ＦＧＦ−２１アナログ；
（ｅ）．ＦＧＦ−２１誘導体；
（ｆ）．インスリン；
（ｇ）．ヒトインスリン；
（ｈ）．インスリンのアナログ；および
（ｉ）．インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病剤である、請求項８または９に記載の医薬製剤。 Further active pharmaceutical ingredients
(A). GLP-1 receptor agonist;
(B). Dual GLP-1 receptor / glucagon receptor agonist;
(C). Human FGF-21;
(D). FGF-21 analog;
(E). FGF-21 derivative;
(F). Insulin;
(G). Human insulin;
(H). Insulin analogs; and (i). The pharmaceutical preparation according to claim 8 or 9, which is an antidiabetic agent selected from the group consisting of insulin derivatives.

インスリンの速効型アナログおよび／もしくは誘導体またはインスリンの持効型アナログおよび／もしくは誘導体をさらに含む
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 10, further comprising a fast-acting analog and / or derivative of insulin or a long-acting analog and / or derivative of insulin.

速効型インスリンは、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択される１つまたはそれ以上のインスリンであり、
持効型インスリンは、インスリンデテミル、インスリングラルギンおよびインスリンデ
グルデクからなる群から選択される１つまたはそれ以上のインスリンである、
請求項１１に記載の医薬製剤。 Fast-acting insulin is one or more insulin selected from the group consisting of insulin lispro and insulin glulisine.
Long-acting insulin is one or more insulin selected from the group consisting of insulin detemir, insulin glargine and insulin degludec.
The pharmaceutical preparation according to claim 11.

（ａ）．インスリンアスパルト３．５ｍｇ／ｍＬ；
（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）０．０１９６ｍｇ／ｍＬ；
（ｃ）．Ｎａ_２ＨＰＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ１．８８ｍｇ／ｍＬ；
（ｄ）．ｍ−クレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬ；
（ｅ）．フェノール１．５ｍｇ／ｍＬ；
（ｆ）．グリセリン１７．８８ｍｇ／ｍＬ；
（ｇ）．ｐＨを７．４に調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および
（ｈ）．水
からなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。 (A). Insulin aspart 3.5 mg / mL;
(B). Zn (II) 0.0196 mg / mL;
(C). Na ₂ HPO ₄ x7H ₂ O 1.88 mg / mL;
(D). m-cresol 1.72 mg / mL;
(E). Phenol 1.5 mg / mL;
(F). Glycerin 17.88 mg / mL;
(G). Sodium hydroxide and / or hydrochloric acid for adjusting the pH to 7.4; and (h). The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 5, which comprises water.

医薬製剤は、
（ａ）．インスリンアスパルト３．５ｍｇ／ｍＬ；
（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）０．０１９６ｍｇ／ｍＬ；
（ｃ）．Ｎａ_２ＨＰＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ１．８８ｍｇ／ｍＬ；
（ｄ）．ｍ−クレゾール１．７２ｍｇ／ｍＬ；
（ｅ）．フェノール１．５ｍｇ／ｍＬ；
（ｆ）．グリセリン１７．８８ｍｇ／ｍＬ；
（ｇ）．硫酸プロタミン０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬまで；
（ｈ）．ｐＨを７．４に調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および
（ｉ）．水
からなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。 Pharmaceutical preparations
(A). Insulin aspart 3.5 mg / mL;
(B). Zn (II) 0.0196 mg / mL;
(C). Na ₂ HPO ₄ x7H ₂ O 1.88 mg / mL;
(D). m-cresol 1.72 mg / mL;
(E). Phenol 1.5 mg / mL;
(F). Glycerin 17.88 mg / mL;
(G). Protamine sulfate from 0.1 mg / mL to 0.5 mg / mL;
(H). Sodium hydroxide and / or hydrochloric acid to adjust the pH to 7.4; and (i). The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 5, which comprises water.

請求項１に記載の医薬製剤を製造する方法であって、
構成成分を溶液または懸濁液の形態で一緒に混合し、所望のｐＨに達するようにｐＨを調整し、最終的な容積に達するように水を加える、前記方法。 The method for producing the pharmaceutical preparation according to claim 1.
The method of mixing the components together in the form of a solution or suspension, adjusting the pH to reach the desired pH, and adding water to reach the final volume.

（ａ）．請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤；および
（ｂ）．医療器具
の個別のパッケージを１つまたはそれ以上含むキット。 (A). The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 14; and (b). A kit containing one or more individual packages of medical equipment.

（ａ）．請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤；および
（ｂ）．少なくとも１つのさらなる活性医薬成分；および
（ｃ）．場合により医療器具
の個別のパッケージを１つまたはそれ以上含むキット。 (A). The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 14; and (b). At least one additional active pharmaceutical ingredient; and (c). A kit that optionally contains one or more individual packages of medical equipment.

さらなる活性医薬成分は抗糖尿病剤である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載のキット。 The kit according to any one of claims 16 to 17, wherein the further active pharmaceutical ingredient is an antidiabetic agent.

さらなる活性医薬成分は、
（ａ）．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｂ）．デュアルＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；
（ｃ）．ヒトＦＧＦ−２１；
（ｄ）．ＦＧＦ−２１アナログ；
（ｅ）．ＦＧＦ−２１誘導体；
（ｆ）．インスリン；
（ｇ）．ヒトインスリン；
（ｈ）．インスリンのアナログ；および
（ｉ）．インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病剤である、請求項１７〜１８のいずれか１項に記載のキット。 Further active pharmaceutical ingredients
(A). GLP-1 receptor agonist;
(B). Dual GLP-1 receptor / glucagon receptor agonist;
(C). Human FGF-21;
(D). FGF-21 analog;
(E). FGF-21 derivative;
(F). Insulin;
(G). Human insulin;
(H). Insulin analogs; and (i). The kit according to any one of claims 17 to 18, which is an antidiabetic agent selected from the group consisting of insulin derivatives.

さらなる活性医薬成分は、速効型インスリンおよび持効型インスリンからなる群から選択される、インスリンのアナログまたは誘導体である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のキット。 The kit according to any one of claims 17 to 19, wherein the further active pharmaceutical ingredient is an analog or derivative of insulin selected from the group consisting of fast-acting insulin and long-acting insulin.

速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択され、
持効型インスリンは、インスリングラルギン、インスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択される、
請求項２０に記載のキット。 Fast-acting insulin is selected from the group consisting of insulin aspart, insulin lispro and insulin glulisine.
Long-acting insulin is selected from the group consisting of insulin glargine, insulin detemir and insulin degludec,
The kit according to claim 20.

真性糖尿病の処置に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項１６〜２１のいずれか１項に記載のキット。 The pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 14 or the kit according to any one of claims 16 to 21 for use in the treatment of diabetes mellitus.

高血糖症の処置に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項１６〜２１のいずれか１項に記載のキット。 The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 14 or the kit according to any one of claims 16 to 21 for use in the treatment of hyperglycemia.

血糖値を低下させることに使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項１６〜２１のいずれか１項に記載のキット。 The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 14 or the kit according to any one of claims 16 to 21 for use in lowering a blood glucose level.

請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象における真性糖尿病を処置する方法。 A method for treating diabetes mellitus in a subject in need thereof, comprising administering the pharmaceutical formulation according to any one of claims 1-14.

請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象における高血糖症を処置する方法。 A method for treating hyperglycemia in a subject in need thereof, comprising administering the pharmaceutical formulation according to any one of claims 1-14.

請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象における血糖値を低下させる方法。 A method for lowering a blood glucose level in a subject in need thereof, comprising administering the pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 14.

請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤を動物および／またはヒトに投与するための医療器具。 A medical device for administering the pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 14 to animals and / or humans.