JP2020094022A - Excipient granules, tablet and method for producing tablet - Google Patents

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JP2020094022A JP2018234605A JP2018234605A JP2020094022A JP 2020094022 A JP2020094022 A JP 2020094022A JP 2018234605 A JP2018234605 A JP 2018234605A JP 2018234605 A JP2018234605 A JP 2018234605A JP 2020094022 A JP2020094022 A JP 2020094022A
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歩美 飯尾
Ayumi Iio
歩美 飯尾
忠浩 熊谷
Tadahiro Kumagai
忠浩 熊谷
裕司 林
Yuji Hayashi
裕司 林
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Abstract

To provide excipient granules that have reduced tableting failures and ensure sufficient tablet hardness even at a low tableting pressure, and a tablet including the excipient granules and a method of producing the same.SOLUTION: Excipient granules contain cellulose, with an average particle size of 50 μm or more and 350 μm or less, where the content of granules of 45 μm or less is less than 8 mass% relative to the total mass of all the particles. A tablet contains the excipient granules, and active ingredients. A method for producing a tablet uses the excipient granules.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、賦形剤顆粒、錠剤及び錠剤の製造方法に関する。 The present invention relates to excipient granules, tablets and methods for making tablets.

従来、医薬品、食品、その他化学工業分野における経口用固形製剤の剤形として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が知られている。特に、最近の錠剤は、高齢者、小児や嚥下力の弱い患者にもより服用しやすい剤形として、水なしでも服用でき、口中に含んだ時又は水の中に入れた時、唾液や少量の水で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠の開発が期待されている。
口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかに崩壊するという特性に加え、通常の錠剤と同じく、製造、輸送、使用に際しては、摩損しない等の物理的な衝撃に耐えうる十分な硬度を併せ持つことが必要とされている。
また、口中に含んだときに、不快な味や刺激が抑制され、良好な口当たりを有することが、服薬コンプライアンスの面でも望ましい。 BACKGROUND ART Conventionally, tablets, capsules, granules, powders and the like are known as dosage forms of oral solid preparations in the fields of pharmaceuticals, foods, and other chemical industries. In particular, recent tablets can be taken without water as a dosage form that is easier to take even for the elderly, children, and patients with weak swallowing ability.When taken in the mouth or put in water, saliva and small amounts Development of an orally disintegrating tablet that rapidly disintegrates with water is expected.
Orally disintegrating tablets, in addition to the property of rapidly disintegrating in the oral cavity, as well as ordinary tablets, at the time of production, transportation, use, may also have sufficient hardness to withstand physical impact such as no abrasion. is needed.
In addition, it is desirable from the viewpoint of medication compliance that the unpleasant taste and irritation are suppressed and that the mouthfeel is good when contained in the mouth.

近年、口腔内崩壊錠の製造において、薬物不含有顆粒と薬物又は薬物含有顆粒とを圧縮成形して製造する方法が報告されている。
特許文献１には、かさ密度０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファ化デンプンを含む薬物不含有顆粒と、薬物又は薬物含有顆粒を圧縮成形して得られる口腔内崩壊錠及びその製造方法が記載されている。特許文献１に記載の口腔内崩壊錠は、口中に含んだ時又は水の中に入れたときに速やかに崩壊し、通常の製造、輸送、使用に際して十分な硬度を持つことが記載されている。 In recent years, in the production of orally disintegrating tablets, a method of producing by compression-molding a drug-free granule and a drug or a drug-containing granule has been reported.
Patent Document 1 discloses drug-free granules containing crystalline cellulose having a bulk density of 0.23 g/cm 3 or less, sugar alcohol and pregelatinized starch, and an orally disintegrating tablet obtained by compression-molding a drug or drug-containing granules, and Its manufacturing method is described. It is described that the orally disintegrating tablet described in Patent Document 1 rapidly disintegrates when contained in the mouth or when placed in water, and has sufficient hardness for ordinary production, transportation and use. ..

特開２０１７−００８１１２号公報JP, 2017-008112, A

しかしながら、特許文献１に記載の薬物不含有顆粒では、十分な硬度の錠剤を得ようとすると、高い打圧で圧縮しなければならず、錠剤が臼及び杵と癒着しやすく、錠剤の割れや欠け（打錠障害）が発生しやすい。打錠障害を抑制するために、滑沢剤を添加することが通常行われるが、滑沢剤は一般的に水との親和性が悪く、口腔内崩壊錠への添加はできるだけ少量が好ましい。また、滑沢剤を多量に入れると成形性が悪化し、十分な硬度を達成するにはさらに高打圧で圧縮成形しなければならないという悪循環もある。 However, with the drug-free granules described in Patent Document 1, in order to obtain a tablet having sufficient hardness, the tablet must be compressed with a high pressing pressure, and the tablet easily adheres to a die and a punch, resulting in cracking of the tablet. Chips (tabletting failure) are likely to occur. A lubricant is usually added in order to suppress tableting troubles, but the lubricant generally has a poor affinity with water, and it is preferable to add the lubricant to the orally disintegrating tablet in a small amount as much as possible. In addition, if a large amount of lubricant is added, the moldability deteriorates, and there is a vicious circle in that compression molding must be performed with a higher pressing pressure to achieve sufficient hardness.

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、打錠障害が少なく、低い打圧でも十分な錠剤硬度が得られる賦形剤顆粒、並びに、前記賦形剤顆粒を用いた錠剤及びその製造方法を提供する。 The present invention has been made in view of the above circumstances, there are few tableting obstacles, excipient granules that can obtain sufficient tablet hardness even at low tableting pressure, and tablets using the excipient granules and The manufacturing method is provided.

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、セルロースを含有する賦形剤顆粒において、平均粒子径を特定の範囲とし、且つ、４５μｍ以下の粒子の含有量を少なくすることで、打錠障害が少なく、低い打圧でも十分な錠剤硬度が得られる賦形剤顆粒が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies for solving the above-mentioned problems, the present inventors have set an average particle diameter in a cellulose-containing excipient granule within a specific range and reduce the content of particles of 45 μm or less. Thus, the inventors have found that excipient granules with few tableting obstacles and sufficient tablet hardness can be obtained even with low tableting pressure, and have completed the present invention.

すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
本発明の第１態様に係る賦形剤顆粒は、セルロースを含む賦形剤顆粒であって、平均粒子径が５０μｍ以上３５０μｍ以下であり、４５μｍ以下の粒子の含有量が全粒子の総質量に対して８質量％未満である。
前記賦形剤顆粒のゆるみかさ密度が０．１ｇ／ｃｃ以上１．０ｇ／ｃｃ以下であってもよい。
水分量が前記賦形剤顆粒の総質量に対して１質量％以上１５質量％以下であってもよい。
前記セルロースのゆるみかさ密度が０．１０ｇ／ｃｃ以上０．３４ｇ／ｃｃ以下であってもよい。
前記セルロースの吸水量が１６０％以上３２０％以下であってもよい。 That is, the present invention includes the following aspects.
The excipient granule according to the first aspect of the present invention is an excipient granule containing cellulose, having an average particle size of 50 μm or more and 350 μm or less, and the content of particles of 45 μm or less is the total mass of all particles. On the other hand, it is less than 8% by mass.
The loose bulk density of the excipient granules may be 0.1 g/cc or more and 1.0 g/cc or less.
The water content may be 1% by mass or more and 15% by mass or less based on the total mass of the excipient granules.
The loose bulk density of the cellulose may be 0.10 g/cc or more and 0.34 g/cc or less.
The water absorption of the cellulose may be 160% or more and 320% or less.

本発明の第２態様に係る錠剤は、上記第１態様に係る賦形剤顆粒と、活性成分と、を含む。
上記第２態様に係る錠剤は、崩壊剤をさらに含んでもよい。 The tablet according to the second aspect of the present invention contains the excipient granules according to the first aspect and an active ingredient.
The tablet according to the second aspect may further include a disintegrant.

本発明の第３態様に係る錠剤の製造方法は、上記第１態様に係る賦形剤顆粒を用いる方法である。 The method for producing a tablet according to the third aspect of the present invention is a method using the excipient granules according to the first aspect.

上記態様の賦形剤顆粒によれば、打錠障害が少なく、低い打圧でも十分な錠剤硬度が得られる賦形剤顆粒を提供することができる。上記態様の錠剤及び錠剤の製造方法によれば、打錠障害が少なく、低い打圧でも十分な錠剤硬度を有する錠剤が得られる。 According to the excipient granules of the above aspect, it is possible to provide an excipient granule that has few tableting obstacles and can obtain sufficient tablet hardness even at a low tableting pressure. According to the tablet and the method for producing a tablet of the above aspect, a tablet having less tableting trouble and having sufficient tablet hardness even at a low tableting pressure can be obtained.

以下、本発明を実施するための形態（以下、単に「本実施形態」と称する場合がある）について詳細に説明する。以下の本実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明を以下の内容に限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨の範囲内で適宜に変形して実施できる。 Hereinafter, modes for carrying out the present invention (hereinafter, sometimes simply referred to as “the present embodiment”) will be described in detail. The following embodiments are examples for explaining the present invention, and are not intended to limit the present invention to the following contents. The present invention can be appropriately modified and implemented within the scope of the gist.

≪賦形剤顆粒≫
本実施形態の賦形剤顆粒は、セルロースを含有する。
本明細書における「賦形剤顆粒」とは、主に賦形剤を造粒し、顆粒にしたものである。賦形剤顆粒は、活性成分を含まないことが好ましい。活性成分を含まないことで、活性成分固有の性質によらずに、口腔内崩壊錠として望ましい崩壊性及び成形性を付与することができる製剤の骨格として機能する。ただし、賦形剤顆粒の機能を阻害しない程度の少量であれば、活性成分を含んでもよい。 <<Excipient granules>>
The excipient granules of this embodiment contain cellulose.
The “excipient granule” in the present specification is mainly granulated by granulating an excipient. The excipient granules are preferably free of active ingredients. By not containing the active ingredient, it functions as a skeleton of the preparation capable of imparting desirable disintegrating properties and moldability as an orally disintegrating tablet, regardless of the properties peculiar to the active ingredient. However, the active ingredient may be contained in a small amount so as not to impair the function of the excipient granules.

本実施形態の賦形剤顆粒の平均粒子径は、５０μｍ以上３５０μｍ以下であり、７０μｍ以上３５０μｍ以下が好ましく、８０μｍ以上３３０μｍ以下がより好ましく、８５μｍ以上３２０μｍ以下がさらに好ましい。賦形剤顆粒の平均粒子径が上記範囲内であると、主に成形性により優れる。賦形剤顆粒の平均粒子径は、例えば、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。 The average particle size of the excipient granules of the present embodiment is 50 μm or more and 350 μm or less, preferably 70 μm or more and 350 μm or less, more preferably 80 μm or more and 330 μm or less, and further preferably 85 μm or more and 320 μm or less. When the average particle size of the excipient granules is within the above range, the moldability is mainly excellent. The average particle size of the excipient granules can be measured, for example, by using the method described in Examples below.

本実施形態の賦形剤顆粒において、４５μｍ以下の粒子の含有量が、全粒子の総質量に対して８質量％未満であり、７．９質量％以下が好ましく、７．７質量％以下がより好ましく、７．５質量％以下がさらに好ましい。本発明者らが検討したところ、４５μｍ以下の顆粒粒子は、圧縮成形性が著しく劣り、これらが存在することにより、打錠障害や成形性不足の原因となっていることが明らかとなった。このことから、４５μｍ以下の粒子が上記上限値以下であることにより、打錠障害の発生をより効果的に防ぎ、且つ、低い打圧でもより十分な錠剤硬度が得られる。
４５μｍ以下の粒子を上記範囲内にする方法としては、例えば、後述する造粒条件における造粒時間と結合液の量とのバランスで制御する方法や、篩を用いて４５μｍ以下の粒子を分級する方法等が挙げられる。
４５μｍ以下の粒子の含有量は、例えば、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。 In the excipient granules of the present embodiment, the content of particles of 45 μm or less is less than 8 mass% with respect to the total mass of all particles, preferably 7.9 mass% or less, and 7.7 mass% or less. More preferably, 7.5 mass% or less is still more preferable. As a result of examination by the present inventors, it was revealed that the granule particles of 45 μm or less have remarkably inferior compression moldability, and the presence of these particles causes the tableting failure and insufficient moldability. From this, when the particles of 45 μm or less are not more than the above upper limit, the occurrence of tableting failure can be more effectively prevented, and more sufficient tablet hardness can be obtained even at a low tableting pressure.
Examples of the method for controlling the particles of 45 μm or less within the above range include, for example, a method of controlling by the balance between the granulation time and the amount of the binding solution under the granulation conditions described below, or classification of the particles of 45 μm or less using a sieve. Methods and the like.
The content of particles of 45 μm or less can be measured, for example, by using the method described in Examples described later.

本実施形態の賦形剤顆粒は、上記構成を有することで、打錠障害が少なく、低い打圧でも十分な錠剤硬度が得られる賦形剤顆粒を提供することができる。
次いで、本実施形態の賦形剤顆粒の各構成成分について、以下に詳細を説明する。 Since the excipient granules of the present embodiment have the above-mentioned constitution, it is possible to provide the excipient granules having few tableting obstacles and obtaining sufficient tablet hardness even at a low tableting pressure.
Next, each component of the excipient granules of this embodiment will be described in detail below.

＜セルロース＞
本明細書における「セルロース」とは、セルロースを含有する天然由来の水不溶性繊維質物質である。本実施形態の賦形剤顆粒において、例えば、木材パルプ、非木材パルプ、麦藁、稲藁、コットン、コットンリンター、麻、ラミー、バガス、ケナフ、ビート、ホヤ、バクテリアセルロース等のセルロース原料から加水分解処理等をして得られたセルロースを使用できる。これらセルロース原料を、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合したものを使用してもよい。中でも、セルロース原料としては、木材パルプ又は非木材パルプが好ましく、木材晒パルプ（ＢＰ）、木材溶解パルプ（ＤＰ）又はコットンリンターパルプがより好ましく、木材晒クラフトパルプ（ＢＫＰ）又は木材溶解クラフトパルプ（ＤＫＰ）がさらに好ましい。 <Cellulose>
As used herein, "cellulose" is a naturally-derived, water-insoluble fibrous substance containing cellulose. In the excipient granules of the present embodiment, for example, wood pulp, non-wood pulp, straw, rice straw, cotton, cotton linter, hemp, ramie, bagasse, kenaf, beet, squirts, hydrolyzed from a cellulose raw material such as bacterial cellulose. Cellulose obtained by treatment or the like can be used. These cellulose raw materials may be used alone or in combination of two or more. Among them, as the cellulose raw material, wood pulp or non-wood pulp is preferable, wood bleached pulp (BP), wood dissolving pulp (DP) or cotton linter pulp is more preferable, and wood bleached kraft pulp (BKP) or wood dissolved kraft pulp ( DKP) is more preferred.

中でも、本実施形態の賦形剤顆粒に含まれるセルロースとしては、セルロース粉末が好ましい。一般に、「セルロース粉末」とは、結晶セルロース、粉末セルロース等と称されるものであり、医薬品添加剤又は食品添加物として好適に用いられるものである。また、医薬品添加物規格２０１８に記載のケイ酸処理結晶セルロース（ＳＭＣＣ）等のように添加物で処理されたものであってもよい。
中でも、セルロース粉末としては、結晶セルロースが好ましい。結晶セルロースとは、少なくとも、食品添加物公定書第９版に記載の微結晶セルロースの確認試験に適合するものであり、日本薬局方第１７改定に記載の結晶セルロースの確認試験に適合するものがより好ましい。 Among them, cellulose powder is preferable as the cellulose contained in the excipient granules of the present embodiment. Generally, "cellulose powder" is referred to as crystalline cellulose, powdered cellulose, etc., and is preferably used as a pharmaceutical additive or food additive. In addition, those treated with an additive such as silicic acid-treated crystalline cellulose (SMCC) described in Pharmaceutical Additives Standard 2018 may be used.
Among them, crystalline cellulose is preferable as the cellulose powder. The crystalline cellulose is at least one that meets the confirmation test of microcrystalline cellulose described in Food Additives Official Publication No. 9th Edition, and one that meets the confirmation test of crystalline cellulose described in Japanese Pharmacopoeia 17th revision. More preferable.

本実施形態の賦形剤顆粒におけるセルロースの配合量は、賦形剤顆粒の総質量に対して、３質量％以上９０質量％以下が好ましく、５質量％以上６０質量％以下がより好ましく、５質量％以上３０質量％以下がさらに好ましい。セルロースの配合量が上記下限値以上であることにより、錠剤の成形性により優れる。また、セルロースの配合量が上記上限値以下であることにより、口腔内崩壊錠としての服用感がより優れる傾向がある。 3 mass% or more and 90 mass% or less are preferable with respect to the total mass of the excipient granules, and, as for the compounding quantity of the cellulose in the excipient granules of this embodiment, 5 mass% or more and 60 mass% or less are more preferable, 5 More preferably, it is not less than 30% by mass. When the blending amount of cellulose is not less than the above lower limit value, the tablet moldability is more excellent. Further, when the amount of cellulose blended is not more than the above upper limit value, the feeling of ingestion as an orally disintegrating tablet tends to be more excellent.

本実施形態の賦形剤顆粒にセルロース粉末を用いる場合、セルロース粉末の平均粒子径は１０μｍ以上２００μｍ以下であり、１５μｍ以上１５０μｍ以下が好ましく、１５μｍ以上１３０μｍ以下がより好ましく、１５μｍ以上１２０μｍ以下がさらに好ましく、１５μｍ以上１００μｍ以下が特に好ましい。セルロース粉末の平均粒子径が上記下限値以上であることにより、錠剤の打錠障害の防止により効果がある。また、平均粒子径が上記範囲内であることにより、錠剤の成形性と崩壊性のバランスにより優れる。
なお、セルロース粉末の平均粒子径は、ロータップ式篩振盪機（（株）平工製作所製、シーブシェーカーＡ型）、並びに、ＪＩＳ標準篩目開き２１２μｍ、１７７μｍ、１５０μｍ、１０６μm、７５μｍ、６３μｍ、４５μｍ及び３８μｍの篩を用いて、セルロース粉末１０ｇを１５分間篩分し、各篩の篩上及び３８μｍの篩を通過した粉末の質量百分率（％）を求め、累積質量百分率が５０％のときの粒子径で表した。 When using cellulose powder for the excipient granules of the present embodiment, the average particle size of the cellulose powder is 10 μm or more and 200 μm or less, preferably 15 μm or more and 150 μm or less, more preferably 15 μm or more and 130 μm or less, and further preferably 15 μm or more and 120 μm or less. It is preferably 15 μm or more and 100 μm or less. When the average particle size of the cellulose powder is at least the above lower limit value, it is more effective in preventing tableting troubles. When the average particle size is within the above range, the tablet is more excellent in the balance between moldability and disintegration.
The average particle size of the cellulose powder is a low tap type sieve shaker (manufactured by Hiraiko Seisakusho, Sieve Shaker A type), and JIS standard sieve openings 212 μm, 177 μm, 150 μm, 106 μm, 75 μm, 63 μm, 45 μm. And 10 μg of the cellulose powder were sieved for 15 minutes using a 38 μm sieve, and the mass percentage (%) of the powder on each sieve and passed through the 38 μm sieve was determined. Particles when the cumulative mass percentage was 50% Expressed in diameter.

セルロース粉末のゆるみかさ密度は０．１０ｇ／ｃｃ以上０．３４ｇ／ｃｃ以下が好ましく、０．１１ｇ／ｃｃ以上０．３３ｇ／ｃｃ以下がより好ましく、０．１２ｇ／ｃｃ以上０．３０ｇ／ｃｃ以下がさらに好ましい。ゆるみかさ密度が上記下限値以上であることにより、圧縮成形性をより向上させることができる。一方、ゆるみかさ密度が上記上限値以下であることにより、錠剤の質量均一性がより良好になる。さらに、ゆるみかさ密度が上記範囲内であることにより、後述する賦形剤顆粒のゆるみかさ密度も好ましい範囲に調整することができる。なお、セルロース粉末のゆるみかさ密度は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。 The loose bulk density of the cellulose powder is preferably 0.10 g/cc or more and 0.34 g/cc or less, more preferably 0.11 g/cc or more and 0.33 g/cc or less, and 0.12 g/cc or more and 0.30 g/cc or less. Is more preferable. When the loose bulk density is at least the above lower limit value, the compression moldability can be further improved. On the other hand, when the loose bulk density is not more than the above upper limit, the mass uniformity of the tablet becomes better. Furthermore, when the loose bulk density is within the above range, the loose bulk density of the excipient granules described later can be adjusted to a preferable range. The loose bulk density of the cellulose powder can be measured by the method described in Examples described later.

セルロース粉末のかためかさ密度が０．２５ｇ／ｃｃ以上０．６０ｇ／ｃｃ以下が好ましく、０．２５ｇ／ｃｃ以上０．５５ｇ／ｃｃ以下がより好ましく、０．２５ｇ／ｃｃ以上０．５０ｇ／ｃｃ以下がさらに好ましい。かためかさ密度が前記範囲内であることにより、取り扱い性がより良好になる。なお、セルロース粉末のかためかさ密度は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。 The bulk density of the cellulose powder is preferably 0.25 g/cc or more and 0.60 g/cc or less, more preferably 0.25 g/cc or more and 0.55 g/cc or less, and 0.25 g/cc or more and 0.50 g/cc or less. Is more preferable. When the bulk density is within the above range, handleability becomes better. The bulk density of the cellulose powder can be measured by the method described in Examples below.

セルロース粉末の圧縮率は２１％以上７０％以下が好ましく、２５％以上６０％以下がより好ましく、２８％以上６０％以下がさらに好ましい。圧縮率が上記範囲内であると、セルロース粉末自身の流動性がより良好で、錠剤の質量均一性の観点で好ましい。
圧縮率は、ゆるみかさ密度（Ａ）及びかためかさ密度（Ｐ）を用いて、下記に示す式により、算出することができる。 The compressibility of the cellulose powder is preferably 21% or more and 70% or less, more preferably 25% or more and 60% or less, and further preferably 28% or more and 60% or less. When the compressibility is within the above range, the fluidity of the cellulose powder itself is better, and this is preferable from the viewpoint of tablet mass uniformity.
The compressibility can be calculated from the loose bulk density (A) and the solid bulk density (P) according to the formula shown below.

圧縮率（％） ＝ ｛（Ｐ−Ａ）／Ｐ｝×１００ Compression rate (%) = {(P-A)/P} x 100

セルロース粉末の吸水量は１６０％以上３６０％以下が好ましく、１６０％以上３５０％以下がより好ましく、１９０％以上３２０％以下がさらに好ましく、２００％以上３１０％以下が特に好ましく、２０５％以上３１０％以下が最も好ましい。本明細書における「吸水量」とは、セルロース粉末の重さを基準として、セルロース粉末がどのくらいの重さの水を吸収するかという指標である。吸水量が上記範囲内であることにより、後述する賦形剤顆粒中の４５μｍ以下の粒子の含有量や水分量が好ましい範囲になり、錠剤としたときの崩壊性がより良好になる。
なお、セルロース粉末の吸水量は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。 The water absorption of the cellulose powder is preferably 160% or more and 360% or less, more preferably 160% or more and 350% or less, further preferably 190% or more and 320% or less, particularly preferably 200% or more and 310% or less, and 205% or more 310%. The following are the most preferable. The “water absorption amount” in the present specification is an index of how much water the cellulose powder absorbs, based on the weight of the cellulose powder. When the amount of water absorption is within the above range, the content of particles of 45 μm or less and the amount of water in the excipient granules, which will be described later, fall within the preferable ranges, and the disintegration when formed into tablets becomes better.
The water absorption of the cellulose powder can be measured by the method described in Examples below.

セルロース粒子の短径（Ｄ）に対する長径（Ｌ）の比、すなわち、アスペクト比（Ｌ／Ｄ）は１．３以上４．０以下が好ましく、１．５以上３．８以下がより好ましく、１．８以上３．８以下がさらに好ましく、２．０以上３．８以下が特に好ましい。アスペクト比が上記範囲内であることにより、活性成分や他の成分との混合性もより良好であり、細長い粒子同士の絡み合いも適度であり、成形性及び崩壊性のバランスにより優れる。
なお、セルロース粉末のアスペクト比（Ｌ／Ｄ）は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。 The ratio of the major axis (L) to the minor axis (D) of the cellulose particles, that is, the aspect ratio (L/D) is preferably 1.3 or more and 4.0 or less, more preferably 1.5 or more and 3.8 or less, and 1 It is more preferably 0.8 or more and 3.8 or less, and particularly preferably 2.0 or more and 3.8 or less. When the aspect ratio is within the above range, the compatibility with the active ingredient and other components is better, the entanglement of the elongated particles is appropriate, and the moldability and disintegration are more excellent in balance.
The aspect ratio (L/D) of the cellulose powder can be measured by the method described in Examples described later.

セルロース粒子の安息角の下限値は３０°が好ましく、３２°がより好ましく、３３°がさらに好ましく、３４°が特に好ましい。一方、安息角の上限値としては、特に限定されないが、理論上は９０°未満であり、８０°が好ましく、７０°がより好ましく、６０°がさらに好ましい。
すなわち、セルロース粒子の安息角は、３０°以上９０°未満が好ましく、３２°以上８０°以下がより好ましく、３３°以上７０°以下がさらに好ましく、３４°以上６０°以下が特に好ましい。
安息角は粉体の分野で一般的に用いられる流動性の指標であり、安息角が低いほど流動性により優れるものであり、活性成分や他の成分とより均一に混合しやすくなる。
なお、セルロース粉末の安息角は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。 The lower limit of the angle of repose of the cellulose particles is preferably 30°, more preferably 32°, further preferably 33°, particularly preferably 34°. On the other hand, the upper limit of the angle of repose is not particularly limited, but is theoretically less than 90°, preferably 80°, more preferably 70°, and further preferably 60°.
That is, the angle of repose of the cellulose particles is preferably 30° or more and less than 90°, more preferably 32° or more and 80° or less, further preferably 33° or more and 70° or less, and particularly preferably 34° or more and 60° or less.
The angle of repose is a fluidity index generally used in the field of powder, and the lower the angle of repose is, the more excellent the fluidity is, and the easier it is to mix the active ingredient and other ingredients more uniformly.
The angle of repose of the cellulose powder can be measured by the method described in Examples below.

＜その他成分＞
［セルロース以外の賦形剤］
本実施形態の賦形剤顆粒は、セルロースに加えて、セルロース以外の賦形剤を含んでもよい。セルロース以外の賦形剤としては、日本、欧州及び米国の薬局方に適合するものを通常に用いることができ、有機賦形剤であってもよく、無機賦形剤であってもよい。有機賦形剤としては、例えば、糖類、糖アルコール、デンプン類、セルロース誘導体等が挙げられる。糖類としては、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、パラチノース、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、果糖、異性化乳糖、蜂蜜糖等が挙げられる。これら糖類は、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。糖アルコールとしては、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられる。これら糖アルコールは、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。デンプン類としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン等が挙げられる。これらデンプン類は、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。セルロース誘導体としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。これらセルロース誘導体は、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。
無機賦形剤としては、例えば、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。これら無機賦形剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。
中でも、セルロース以外の賦形剤としては、糖アルコール又はデンプン類が好ましく、Ｄ−マンニトール又は部分アルファ化デンプンがより好ましい。
賦形剤として糖アルコールを用いる場合、粒子径は１０μｍ以上３００μｍ以下が好ましく、２０μｍ以上１５０μｍ以下がより好ましい。糖アルコールの粒子径は、レーザー回折式粒度測定法により測定でき、レーザー回折式粒度分布計（ＬＡ−９５０ Ｖ２型（商品名）、堀場製作所製）で測定される累積体積５０％の粒子径である。
る。糖アルコールは市販のものを適宜使用できる。
セルロース以外の賦形剤の配合量は、適宜選択することができ、賦形剤顆粒の総質量に対して、２０質量％以上９７質量％以下が好ましく、３０質量％以上８５質量％以下がより好ましい。 <Other ingredients>
[Excipients other than cellulose]
The excipient granules of the present embodiment may include an excipient other than cellulose in addition to cellulose. As the excipient other than cellulose, those which are compatible with the pharmacopoeias of Japan, Europe and the United States can be usually used, and may be an organic excipient or an inorganic excipient. Examples of organic excipients include sugars, sugar alcohols, starches, and cellulose derivatives. Examples of saccharides include lactose, sucrose, fructooligosaccharides, glucose, palatinose, maltose, reduced maltose, powdered sugar, powdered candy, fructose, isomerized lactose, honey sugar and the like. These saccharides may be used alone or in combination of two or more. Examples of sugar alcohols include D-mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, sorbitol and the like. These sugar alcohols may be used alone or in combination of two or more. Examples of the starches include corn starch, potato starch, rice starch, partially pregelatinized starch and the like. These starches may be used alone or in combination of two or more. Examples of the cellulose derivative include low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium and the like. These cellulose derivatives may be used alone or in combination of two or more.
Examples of the inorganic excipient include synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, magnesium aluminate silicate, magnesium hydroxide and the like. These inorganic excipients may be used alone or in combination of two or more.
Among them, as the excipient other than cellulose, sugar alcohol or starch is preferable, and D-mannitol or partially pregelatinized starch is more preferable.
When sugar alcohol is used as the excipient, the particle size is preferably 10 μm or more and 300 μm or less, more preferably 20 μm or more and 150 μm or less. The particle size of sugar alcohol can be measured by a laser diffraction type particle size measuring method, and is a particle size with a cumulative volume of 50% measured by a laser diffraction type particle size distribution meter (LA-950 V2 type (trade name), manufactured by Horiba Ltd.). is there.
It Commercially available sugar alcohols can be appropriately used.
The blending amount of the excipient other than cellulose can be appropriately selected, and is preferably 20% by mass or more and 97% by mass or less, more preferably 30% by mass or more and 85% by mass or less, based on the total mass of the excipient granules. preferable.

［結合剤］
本実施形態の賦形剤顆粒は、セルロースに加えて、結合剤を含んでもよい。結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール等が挙げられる。これら結合剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。
中でも、結合剤としては、ポリビニルピロリドン又はアルファ化デンプンが好ましい。
結合剤の配合量は、賦形剤顆粒の総質量に対して、１質量％以上２０質量％以下が好ましく、１質量％以上１５質量％以下がより好ましく、１質量％以上１０質量％以下がさらに好ましく、１質量％以上６質量％以下が特に好ましい。 [Binder]
The excipient granules of the present embodiment may include a binder in addition to cellulose. As the binder, for example, polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, acacia, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, gelatin, dextrin, pectin, sodium polyacrylate, pullulan, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, Examples include macro goals. These binders may be used alone or in combination of two or more.
Among them, polyvinylpyrrolidone or pregelatinized starch is preferable as the binder.
The content of the binder is preferably 1% by mass or more and 20% by mass or less, more preferably 1% by mass or more and 15% by mass or less, and more preferably 1% by mass or more and 10% by mass or less with respect to the total mass of the excipient granules. More preferably, 1 mass% or more and 6 mass% or less are especially preferable.

［崩壊剤］
本実施形態の賦形剤顆粒は、セルロースに加えて、崩壊剤を含んでもよい。崩壊剤としては、例えば、セルロース類、デンプン類、合成高分子等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に崩壊剤として分類されるものが挙げられる。セルロース類としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。デンプン類としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン等が挙げられる。合成高分子としては、例えば、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等が挙げられる。これら崩壊剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。
崩壊剤の配合量は、賦形剤顆粒の総質量に対して、０．５質量％以上３０質量％以下が好ましく、１質量％以上２０質量％以下がより好ましく、２質量％以上１５質量％以下がさらに好ましく、３質量％以上１０質量％以下が特に好ましい。 [Disintegrant]
The excipient granules of the present embodiment may contain a disintegrant in addition to cellulose. Examples of the disintegrating agent include those classified as "disintegrating agents" in "Pharmaceutical Additives Dictionary" (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.) such as celluloses, starches, and synthetic polymers. Examples of celluloses include croscarmellose sodium, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like. Examples of the starches include sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, rice starch, wheat starch, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch and the like. Examples of the synthetic polymer include crospovidone and crospovidone copolymer. These disintegrants may be used alone or in combination of two or more.
The blending amount of the disintegrant is preferably 0.5% by mass or more and 30% by mass or less, more preferably 1% by mass or more and 20% by mass or less, and more preferably 2% by mass or more and 15% by mass with respect to the total mass of the excipient granules. The following is more preferable, and 3% by mass or more and 10% by mass or less is particularly preferable.

＜賦形剤顆粒の製造方法＞
本実施形態の賦形剤顆粒の製造方法としては、例えば、乾式造粒、湿式造粒、加熱造粒、噴霧造粒、マイクロカプセル化等が挙げられる。湿式造粒法として具体的には、例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、押し出し造粒法、破砕造粒法、転動造粒法等が有効である。流動層造粒法では、流動層造粒装置の中で、流動化された粉体に結合液を噴霧して造粒する。攪拌造粒法では、結合液を添加しながら、混合槽内で攪拌羽根を回転させることにより、粉体の混合、練合及び造粒が密閉構造の中で同時に行われる。押し出し造粒法では、結合液の添加によって練合された湿潤塊をスクリュー式やバスケット式等の方法で、適当な大きさのスクリーンから強制的に押し出すことにより造粒する。破砕造粒法では、結合液の添加によって練合された湿潤塊を造粒機の回転刃で剪断及び破砕し、その遠心力によって外周のスクリーンからはじき出すことにより造粒する。転動造粒法では、回転するローターの遠心力によって転動し、この時スプレーガンから噴霧される結合液によって、雪だるま式に粒子径の均一な球形顆粒を成長させていくことにより造粒する。
本実施形態の賦形剤顆粒の製造方法としては、いずれの方法も適用可能であるが、本発明者らは、流動層造粒法にて顆粒を製造した場合に、打錠障害の防止効果や、成形性及び崩壊性のバランスにより優れた賦形剤顆粒を得られることを見出した。 <Method of manufacturing excipient granules>
Examples of the method for producing the excipient granules of the present embodiment include dry granulation, wet granulation, heat granulation, spray granulation, and microencapsulation. Specific examples of the wet granulation method include a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, an extrusion granulation method, a crush granulation method, and a tumbling granulation method. In the fluidized bed granulation method, the fluidized powder is granulated by spraying the binding liquid onto the fluidized powder in a fluidized bed granulator. In the stirring granulation method, powder is mixed, kneaded and granulated simultaneously in a closed structure by rotating a stirring blade in a mixing tank while adding a binding solution. In the extrusion granulation method, the wet mass kneaded by the addition of the binding solution is forcibly extruded from a screen having an appropriate size by a screw method, a basket method, or the like for granulation. In the crushing and granulating method, the wet mass kneaded by the addition of the binding solution is sheared and crushed by the rotary blade of the granulator, and the centrifugal force ejects it from the outer peripheral screen to granulate. In the rolling granulation method, the particles are rolled by the centrifugal force of the rotating rotor, and the binding liquid sprayed from the spray gun at this time grows spherical granules with a uniform particle size in a snowball manner. ..
As a method for producing the excipient granules of the present embodiment, any method can be applied, but the present inventors have found that when the granules are produced by the fluidized bed granulation method, they are effective in preventing tableting failure. It has also been found that an excellent excipient granule can be obtained due to the balance between moldability and disintegration.

流動層造粒法で噴霧する結合液は、上記結合剤を適宜水、エタノール、メタノール等の溶媒に分散又は溶解して調整される。結合液の調整条件は適宜選択することができ、特に制限されないが、調製固形分濃度が０．５質量％以上５０質量％以下となるように調整することが好ましく、０．５質量％以上３０質量％以下となるように調整することがより好ましく、０．５質量％以上２０質量％以下となるように調整することがさらに好ましい。結合液の固形分濃度が上記範囲内であると、平均粒子径が４５μｍ以下の粒子の含有量を好ましい範囲に調整する上でより都合が良く、ゆるみかさ密度もより好ましい範囲に調整することができる。 The binder solution sprayed by the fluidized bed granulation method is prepared by appropriately dispersing or dissolving the above binder in a solvent such as water, ethanol or methanol. The adjustment conditions of the binding solution can be appropriately selected and are not particularly limited, but it is preferable to adjust the prepared solid content concentration to 0.5% by mass or more and 50% by mass or less, and 0.5% by mass or more and 30% by mass or more. It is more preferable to adjust the content to be not more than mass%, and it is more preferable to adjust the content to be not less than 0.5 mass% and not more than 20 mass%. When the solid content concentration of the binding solution is within the above range, it is more convenient for adjusting the content of particles having an average particle diameter of 45 μm or less within a preferable range, and the loose bulk density can also be adjusted within a more preferable range. it can.

結合液の噴霧方法は、例えば、圧力ノズル、二流体ノズル、四流体ノズル、回転ディスク、超音波ノズル等を使用し結合液を噴霧する方法、管状ノズルから結合液を滴下する方法、連続噴霧法又は造粒工程の途中で乾燥工程や更にシェーキング工程を設ける等、一定時間噴霧した後、一定時間乾燥等のサイクルを繰り返して行う間歇噴霧法等が挙げられるが、粒子の結合を促進し、造粒品が得ることができれば特に制限されない。 The method of spraying the binding solution is, for example, a method of spraying the binding solution using a pressure nozzle, a two-fluid nozzle, a four-fluid nozzle, a rotating disk, an ultrasonic nozzle, a method of dropping the binding solution from a tubular nozzle, or a continuous spraying method. Alternatively, a drying step or a shaking step may be provided in the middle of the granulation step, for example, after spraying for a certain period of time, an intermittent spraying method in which a cycle of drying for a certain period of time is repeatedly performed, etc. There is no particular limitation as long as a granulated product can be obtained.

結合液の噴霧量は、造粒できる量であれば特に限定されないが、上記固形分濃度の結合液を、賦形剤顆粒１００質量％あたりに必要な結合剤の配合量として噴霧する。噴霧量を多くすることにより、４５μｍ以下の粒子の含有量（微粉）をより少なくすることができ、賦形剤顆粒の水分量をより多くすることができる。
噴霧速度は、造粒できる速度であれば特に限定されない。例えば、１ｋｇの造粒品を製造する際の噴霧速度は、３ｇ／ｍｉｎ以上３０ｇ／ｍｉｎ以下とすることができる。 The amount of the binder solution sprayed is not particularly limited as long as it can be granulated, but the binder solution having the above solid content concentration is sprayed as a blending amount of the binder required per 100% by mass of the excipient granules. By increasing the spray amount, the content (fine powder) of particles of 45 μm or less can be further reduced, and the water content of the excipient granules can be further increased.
The spraying speed is not particularly limited as long as it can be granulated. For example, the spray rate at the time of producing a 1 kg granulated product can be 3 g/min or more and 30 g/min or less.

賦形剤顆粒は、造粒後に乾燥することもできる。乾燥方法は、通常製薬学的に乾燥する方法であれば特に制限されないが、例えば、熱風加熱型、伝導伝熱型、凍結乾燥等が挙げられる。熱風加熱型では、添加剤に熱風を直接接触させ、同時に蒸発水分を除去する。熱風加熱型として具体的には、例えば、棚乾燥、真空乾燥、流動層乾燥等が挙げられる。伝導伝熱型では、伝熱壁を通して添加剤を間接的に加熱させる。伝導伝熱型として具体的には、例えば、平鍋型、棚段箱型、ドラム型等が挙げられる。凍結乾燥では、添加剤を−１０℃以上４０℃以下で凍結させておき、次に高真空下（１．３×１０−５ＭＰａ以上２．６×１０−４ＭＰａ以下）で加温することによって、水を昇華させて除去する。 Excipient granules can also be dried after granulation. The drying method is not particularly limited as long as it is a method of usually pharmaceutically drying, and examples thereof include hot air heating type, conduction heat transfer type and freeze drying. In the hot air heating type, hot air is brought into direct contact with the additive to simultaneously remove evaporated water. Specific examples of the hot air heating type include shelf drying, vacuum drying and fluidized bed drying. In the conductive heat transfer type, the additive is indirectly heated through the heat transfer wall. Specific examples of the conductive heat transfer type include a pan type, a shelf box type, and a drum type. In freeze-drying, the additives should be frozen at -10°C or higher and 40°C or lower, and then heated under high vacuum (1.3×10 -5 MPa or more and 2.6×10 -4 MPa or less). To sublimate and remove water.

乾燥時間は、乾燥温度や賦形剤顆粒の量に応じて、適宜調整できる。例えば、１ｋｇの造粒品を流動層乾燥、乾燥温度８０℃で乾燥する場合、乾燥時間は１０分以上６０分以下とすることができる。また、賦形剤顆粒の水分量は乾燥時間と温度とのバランスで適宜調整することができる。 The drying time can be appropriately adjusted depending on the drying temperature and the amount of excipient granules. For example, when a 1 kg granulated product is dried in a fluidized bed at a drying temperature of 80° C., the drying time can be 10 minutes or more and 60 minutes or less. Also, the water content of the excipient granules can be appropriately adjusted by the balance between the drying time and the temperature.

＜賦形剤顆粒の物性＞
［ゆるみかさ密度］
賦形剤顆粒のゆるみかさ密度は、０．１ｇ／ｃｃ以上１．０ｇ／ｃｃ以下が好ましく、０．１ｇ／ｃｃ以上０．５ｇ／ｃｃ以下がより好ましく、０．１５ｇ／ｃｃ以上０．４ｇ／ｃｃ以下がさらに好ましい。ゆるみかさ密度が上記範囲内であることにより、錠剤の質量均一性及び成形性により優れる傾向にある。賦形剤顆粒のゆるみかさ密度は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。 <Physical properties of excipient granules>
[Loose bulk density]
The loose bulk density of the excipient granules is preferably 0.1 g/cc or more and 1.0 g/cc or less, more preferably 0.1 g/cc or more and 0.5 g/cc or less, and 0.15 g/cc or more and 0.4 g or less. /Cc or less is more preferable. When the loose bulk density is within the above range, the mass uniformity and the moldability of the tablet tend to be more excellent. The loose bulk density of the excipient granules can be measured using the method described in Examples below.

［かためかさ密度］
賦形剤顆粒のかためかさ密度は、０．１５ｇ／ｃｃ以上１．５ｇ／ｃｃ以下が好ましく、０．１５ｇ／ｃｃ以上０．５ｇ／ｃｃ以下がより好ましく、０．１５ｇ／ｃｃ以上０．４５ｇ／ｃｃ以下がさらに好ましい。かためかさ密度が上記範囲内であることにより、取り扱い性がより良好になる。また、活性成分、活性成分含有顆粒又は他の成分との混合性もより良好になる。賦形剤顆粒のかためかさ密度は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。 [Hard bulk density]
The bulk density of the excipient granules is preferably 0.15 g/cc or more and 1.5 g/cc or less, more preferably 0.15 g/cc or more and 0.5 g/cc or less, and 0.15 g/cc or more and 0.45 g or more. /Cc or less is more preferable. When the bulk density is within the above range, the handleability becomes better. In addition, the miscibility with the active ingredient, the active ingredient-containing granules or other ingredients is improved. The bulk density of the excipient granules can be measured using the method described in Examples below.

［水分量］
賦形剤顆粒の水分量は、賦形剤顆粒の総質量に対して、１質量％以上１５質量％以下が好ましく、１質量％以上１０質量％以下がより好ましく、１質量％以上７質量％以下がさらに好ましい。賦形剤顆粒の水分量が上記下限値以上であることにより、打錠障害の発生をより抑制できる。また、水分量が上記上限値以下であることにより、錠剤の成形性及び崩壊性のバランスがより良好であり、錠剤の保存安定性にもより優れる。賦形剤顆粒の水分量は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。 [amount of water]
The water content of the excipient granules is preferably 1% by mass or more and 15% by mass or less, more preferably 1% by mass or more and 10% by mass or less, and more preferably 1% by mass or more and 7% by mass with respect to the total mass of the excipient granules. The following is more preferable. When the water content of the excipient granules is at least the above lower limit, the occurrence of tableting troubles can be further suppressed. Further, when the water content is at most the above upper limit, the balance between the moldability and disintegration of the tablet is better, and the storage stability of the tablet is also better. The water content of the excipient granules can be measured using the method described in Examples below.

≪錠剤≫
本実施形態の錠剤は、上記賦形剤顆粒と、活性成分と、を含む。
本実施形態の錠剤は、上記賦形剤顆粒を含むことで、打錠障害が少なく、低い打圧でも十分な錠剤硬度を有する錠剤が得られる。また、本実施形態の錠剤は、口腔内崩壊錠に好適である。 <<Tablet>>
The tablet of this embodiment contains the above-mentioned excipient granules and an active ingredient.
Since the tablet of the present embodiment contains the above-mentioned excipient granules, a tablet having less tableting trouble and having sufficient tablet hardness even with a low tableting pressure can be obtained. Moreover, the tablet of this embodiment is suitable as an orally disintegrating tablet.

本実施形態の錠剤において、賦形剤顆粒の配合量は、任意の割合とすることができるが、錠剤全体の質量に対して、９５質量％以下が実用的に好ましい範囲である。下限値は５質量％が実用的である。活性成分を多く含む錠剤である場合には、賦形剤顆粒の配合量は、５質量％以上９０質量％以下が好ましく、５質量％以上８０質量％以下がより好ましく、１０質量％以上７０質量％以下がさらに好ましく、１０質量％以上７５質量％以下が特に好ましい。 In the tablet of the present embodiment, the compounding amount of the excipient granules may be any ratio, but a practically preferable range is 95% by mass or less based on the mass of the entire tablet. The lower limit is practically 5% by mass. In the case of a tablet containing a large amount of active ingredients, the blending amount of the excipient granules is preferably 5% by mass or more and 90% by mass or less, more preferably 5% by mass or more and 80% by mass or less, and 10% by mass or more and 70% by mass. % Or less is more preferable, and 10% by mass or more and 75% by mass or less is particularly preferable.

＜活性成分＞
本明細書における「活性成分」とは、混合粉体、成形物、加工物等に対して、医薬品、健康食品、食品、工業分野等で目的とする機能や効果を発揮させるために添加するものをいう。例えば、医薬品分野における活性成分は、医薬品薬効成分である。 <Active ingredient>
In the present specification, the "active ingredient" is added to the mixed powder, molded product, processed product or the like in order to exert the intended function or effect in the fields of medicines, health foods, foods, industrial fields, etc. Say. For example, an active ingredient in the pharmaceutical field is a medicinal active ingredient.

以下に、本実施形態の錠剤に含まれる活性成分として好適なものを例示する。
医薬品薬効成分としては、経口投与される医薬品の有効成分が好ましい。経口投与される医薬品としては、例えば、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤等が挙げられる。これら医薬品薬効成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 Examples of suitable active ingredients contained in the tablet of the present embodiment are shown below.
As the medicinal active ingredient, an active ingredient of an orally administered medicinal product is preferable. Examples of the orally administered drug include, for example, antipyretic and analgesic anti-inflammatory drug, hypnotic sedative, drowsiness preventive, analgesic, pediatric analgesic, stomachic, antacid, digestive, cardiotonic, arrhythmic drug, antihypertensive drug, and antihypertensive drug. Examples include vasodilators, diuretics, anti-ulcer agents, intestinal agents, osteoporosis remedies, antitussive expectorants, antiasthma agents, antibacterial agents, frequent urine improving agents, nutritional tonics, vitamins and the like. These medicinal ingredients may be used alone or in combination of two or more.

医薬品薬効成分として具体的には、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、塩酸イソチベンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキシベリン（クエン酸カルベタペンタン）、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン酸、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ６及びその誘導体並びにそれらの塩類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル（乾燥水酸化アルミニウムゲルとして）、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、ピロキシカム、アズレン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、塩酸ジフェニドール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、タンニン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸フェネタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸ジフェンヒドラミン、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、臭化水素酸スポコラミン、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスポコラミン、臭化メチル−１−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸、シュウ酸セシウム、ピペリジルアセチルアミノ安息香酸エチル、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、炭酸水素ナトリウム、フルスルチアミン、硝酸イソソルバイド、エフェドリン、セファレキシン、アンピシリン、スルフィキサゾール、スクラルファート、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆（ユウタンを含む）、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン、カノコソウ、ボタンピ、サンショウ、インスリン、バゾプレッシン、インターフェロン、ウロキナーゼ、セラチオペプチターゼ、ソマトスタチン等の「日本薬局方」、「日本薬局方外医薬品規格（局外基）」、「米国薬局方（ＵＳＰ）」、「国民医薬品集（ＮＦ）」、「ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。これら医薬品薬効成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 Specific examples of the medicinal properties of pharmaceuticals include, for example, aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, etenzamid, sazapyrine, salicylamide, lactylphenetidine, isothibenzyl hydrochloride, diphenylpyraline hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, difeterol hydrochloride, triprolidine hydrochloride, and hydrochloric acid. Tripelenamine, tonzylamine hydrochloride, phenetazine hydrochloride, metzilazine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, carbinoxamine diphenyldisulfonate, alimemazine tartrate, diphenhydramine tannate, mebuhydroline teoclate dimethyric acid, maleic acid dimethyline dihydrochloride, dimethyric acid diamine salicylate, maleic acid carboxinate Phenylamine, chlorpheniramine d-maleate, difeterol phosphate, aloclamide hydrochloride, cloperastine hydrochloride, pentoxyberine citrate (carbetapentane citrate), tipepidine citrate, sodium dibnate, dextromethorphan hydrobromide, Dextromethorphan phenolphthalic acid, hibendate acid tipepidine, fendizoate cloperastine, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, noscapine hydrochloride, noscapine, dl-methylephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine saccharin salt, potassium guaiacolsulfonate, guaifenesin, Sodium Benzoate Caffeine, Caffeine, Anhydrous Caffeine, Vitamin B1 and its Derivatives and Their Salts, Vitamin B2 and Their Derivatives, Their Salts, Vitamin C and Their Derivatives, Their Salts, Hesperidin and Its Derivatives and Their Salts, vitamin B6 and its derivatives and salts thereof, nicotinamide, calcium pantothenate, aminoacetic acid, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetic acid salt (aluminum glycinate) ), aluminum hydroxide gel (as dry aluminum hydroxide gel), dry aluminum hydroxide gel, aluminum hydroxide/magnesium carbonate mixed dry gel, coprecipitation product of aluminum hydroxide/sodium hydrogen carbonate, aluminum hydroxide/calcium carbonate -Magnesium carbonate coprecipitation product, magnesium hydroxide/potassium aluminum sulfate coprecipitation product, magnesium carbonate, magnesium aluminometasilicate, ranitidine hydrochloride , Cimetidine, famotidine, naproxen, diclofenac sodium, piroxicam, azulene, indomethacin, ketoprofen, ibuprofen, diphenidol hydrochloride, diphenylpyraline hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, promethazine hydrochloride, meclizine hydrochloride, dimenhydrinate, tannic acid diphenhydramine, tanenoic phenetane acid Diphenylpyraline, diphenhydramine fumarate, promethazine methylene disalicylate, sporocollamine hydrobromide, oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, methylatropine bromide, methylanisotopine bromide, methylspocoramine bromide, bromide Methyl-1-hyoscyamine, methylbenactidium bromide, belladonna extract, isopropamide iodide, diphenylpiperidinomethyldioxolane iodide, papaverine hydrochloride, aminobenzoic acid, cesium oxalate, ethyl piperidylacetylaminobenzoate, aminophylline, Diprophylline, theophylline, sodium hydrogen carbonate, fursultiamine, isosorbide dinitrate, ephedrine, cephalexin, ampicillin, sulfixazole, sucralfate, allylisopropylacetylurea, bromvalerylurea, ephedra, nantenzitsu, spruce, rondy, licorice, kyoto, chazenshi, Chazensou, Senega, Fritillaria, Fennel, Oubaku, Ouren, Gautu, Chamomile, Keihi, Gentiana, Gooh, Beast (including Yutan), Shajin, Gyoza, Sojutsu, Clove, Chinpi, Byakujutsu, Chiryu, Chikusetsunjin, "Japanese Pharmacopoeia", "Japanese Pharmacopoeia Standards (Outside Base)", "US Pharmacopoeia" (carrot, valerian, button pipi, salamander, insulin, vasopressin, interferon, urokinase, seratiopeptidase, somatostatin, etc.) USP)”, “National Medicines Collection (NF)”, “European Pharmacopoeia (EP)”, and the like. These medicinal ingredients may be used alone or in combination of two or more.

健康食品用の活性成分としては、健康増強を目的のために配合する成分であれば限定されない。健康食品用の活性成分として具体的には、例えば、青汁粉末、アグリコン、アガリクス、アシュワガンダ、アスタキサンチン、アセロラ、アミノ酸、アルギン酸、いちょう葉エキス、イワシペプチド、ウコン、ウロン酸、エキナセア、エゾウコギ、オリゴ糖、オレイン酸、核タンパク、カツオブシペプチド、カテキン、カリウム、カルシウム、カロチノイド、ガルシニア、Ｌ−カルニチン、キトサン、共役リノール酸、キダチアロエ、ギムネマシルベスタエキス、クエン酸、クミスクチン、グリセリド、グリセノール、グルカゴン、クルクミン、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｌ-グルタミン、クロレラ、クランベリーエキス、キャッツクロー、ゲルマニウム、酵素、高麗人参エキス、コエンザイムＱ１０、コラーゲン、コラーゲンペプチド、コリウスフォルスコリン、コンドロイチン、サイリウムハスク末、サンザシエキス、サポニン、脂質、Ｌ−シスチン、シソエキス、シトリマックス、脂肪酸、植物ステロール、種子エキス、スピルリナ、スクワレン、セイヨウシロヤナギ、セラミド、セレン、セントジョーンズワートエキス、大豆イソフラボン、大豆サポニン、大豆ペプチド、大豆レシチン、単糖、タンパク質、チェストツリーエキス、鉄、銅、ドコサヘキサエン酸、トコトリエノール、納豆キナーゼ、納豆菌培養エキス、ナイアシンナトリウム、ニコチン酸、二糖、乳酸菌、ニンニク、ノコギリヤシ、発芽米、ハトムギエキス、ハーブエキス、バレリヤンエキス、パントテン酸、ヒアルロン酸、ビオチン、ピコリン酸クロム、ビタミンＡ、ビタミンＡ２、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ヒドロキシチロソール、ビフィズス菌、ビール酵母、フラクトオリゴ糖、フラボノイド、ブッチャーズブルームエキス、ブラックコホシュ、ブルーベリー、プルーンエキス、プロアントシアニジン、プロテイン、プロポリス、ブロメライン、プロバイオティクス、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、β−カロチン、ペプチド、ベニバナエキス、マイタケエキス、マカエキス、マグネシウム、マリアアザミ、マンガン、ミトコンドリア、ミネラル、ムコ多糖、メラトニン、メシマコブ、メリロートエキス末、モリブデン、野菜粉末、葉酸、ラクトース、リコピン、リノール酸、リポ酸、燐（リン）、ルテイン、レシチン、ロズマリン酸、ローヤルゼリー、ＤＨＡ、ＥＰＡ等が挙げられる。アミノ酸としては、例えば、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、シスチン、チロシン、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、海藻粉末、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、セリン等が挙げられる。これら健康食品用の活性成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 The active ingredient for health food is not limited as long as it is an ingredient to be added for the purpose of enhancing health. Specifically as active ingredients for health foods, for example, green juice powder, aglycone, agarix, Ashwagandha, astaxanthin, acerola, amino acid, alginic acid, ginkgo leaf extract, sardine peptide, turmeric, uronic acid, echinacea, eleuthero, oligosaccharides. , Oleic acid, nucleoprotein, cuticle peptide, catechin, potassium, calcium, carotenoid, garcinia, L-carnitine, chitosan, conjugated linoleic acid, kidati aloe, Gymnema sylvestre extract, citric acid, cumistin, glyceride, grisenol, glucagon, curcumin, glucosamine , N-acetylglucosamine, L-glutamine, chlorella, cranberry extract, cat's claw, germanium, enzyme, ginseng extract, coenzyme Q10, collagen, collagen peptide, coleus forskolin, chondroitin, psyllium husk powder, hawthorn extract, saponin, lipid , L-cystine, perilla extract, citrimax, fatty acid, plant sterol, seed extract, spirulina, squalene, white willow, ceramide, selenium, St. John's wort extract, soybean isoflavone, soybean saponin, soybean peptide, soybean lecithin, simple sugar, protein, Chest tree extract, iron, copper, docosahexaenoic acid, tocotrienols, nattokinase, Bacillus natto culture extract, niacin sodium, nicotinic acid, disaccharide, lactic acid bacterium, garlic, saw palmetto, germinated rice, coix extract, herb extract, valerian extract, pantothene. Acid, hyaluronic acid, biotin, chromium picolinate, vitamin A, vitamin A2, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, vitamin C, vitamin D, vitamin E, vitamin K, hydroxytyrosol, bifidobacteria, brewer's yeast , Fructooligosaccharides, flavonoids, butchers bloom extract, black cohosh, blueberries, prune extract, proanthocyanidin, protein, propolis, bromelain, probiotics, phosphatidylcholine, phosphatidylserine, β-carotene, peptide, safflower extract, maitake extract, maca extract, magnesium , Silybum marianum, manganese, mitochondria, minerals, mucopolysaccharide, melatonin, meshimakobu, melilot extract powder, molybdenum, vegetable powder, folic acid, lactose, lycopene, linoleic acid, lipoic acid, phosphorus (phosphorus), lutein, lecithin And rosmarinic acid, royal jelly, DHA, EPA and the like. Examples of the amino acid include valine, leucine, isoleucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, histidine, cystine, tyrosine, arginine, alanine, aspartic acid, seaweed powder, glutamine, glutamic acid, glycine, proline, and serine. Be done. These active ingredients for health foods may be used alone or in combination of two or more.

活性成分は、水溶性であってもよく、難溶性であってもよい。「難溶性」とは、第１７改正日本薬局方において、溶質１ｇを溶かすのに必要な水量が３０ｍＬ以上必要であることを指す。
水難溶性で固体状の活性成分としては、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、安息香酸、エテンザミド、カフェイン、カンフル、キニーネ、グルコン酸カルシウム、ジメチルカプロール、スルフアミン、テオフィリン、テオプロミン、リボフラビン、メフェネシン、フェノバービタル、アミノフィリン、チオアセタゾン、クエルセチン、ルチン、サリチル酸、テオフィリンナトリウム塩、ピラピタール、塩酸キニーネ、イルガピリン、ジキトキシン、グリセオフルビン、フェナセチン等の解熱鎮痛薬、神経系医薬、鎮静催眠薬、筋弛緩剤、血圧硬化剤、抗ヒスタミン剤等；アセチルスピラマイシン、アンピシリン、エリスロマイシン、キサタマイシン、クロラムフェニコール、トリアセチルオレアンドマイシン、ナイスタチン、硫酸コリスチン等の抗生物質；メチルテストステロン、メチルアンドロステトロンジオール、プロゲステロン、エストラジオールベンゾエイト、エチニレストラジオール、デオキシコルチコステロン・アセテート、コーチゾンアセテート、ハイドロコーチゾン、ハイドロコーチゾンアセテート、ブレドニゾロン等のステロイドホルモン剤；ジエンストロール、ヘキサストロール、ジエチルスチルベステロール、ジエチルスチルベステロールジブロヒオネイト、クロロトリアニセン等の非ステロイド系卵黄ホルモン剤；その他脂溶性ビタミン類等の、「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。これら水難溶性で固体状の活性成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 The active ingredient may be water-soluble or sparingly soluble. "Slightly soluble" means that the amount of water required to dissolve 1 g of solute is 30 mL or more in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
Examples of the poorly water-soluble solid active ingredient include, for example, acetaminophen, ibuprofen, benzoic acid, etenzamid, caffeine, camphor, quinine, calcium gluconate, dimethylcaprol, sulfamine, theophylline, theopromine, riboflavin, mephenesin, and pheno. Barbital, aminophylline, thioacetazone, quercetin, rutin, salicylic acid, theophylline sodium salt, pirapital, quinine hydrochloride, irgapyrin, dichitoxin, griseofulvin, phenacetin, etc. , Antihistamines, etc.; acetylspiramycin, ampicillin, erythromycin, xatamycin, chloramphenicol, triacetyloleandomycin, nystatin, colistin sulfate, and other antibiotics; methyltestosterone, methylandrostetrondiol, progesterone, estradiol benzoate, ethini Steroid hormone agents such as restradiol, deoxycorticosterone acetate, cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, and brednisolone; dientstrol, hexastrol, diethylstilbestrol, diethylstilbesterol dibrothionate, chlorotrianisene Nonsteroidal egg yolk hormone agents such as; and other medicinal ingredients such as fat-soluble vitamins described in “Japanese Pharmacopoeia”, “External Group”, “USP”, “NF”, “EP”, etc. .. These poorly water-soluble solid active ingredients may be used alone or in combination of two or more.

活性成分は、水難溶性で油状又は液状のものであってもよい。水難溶性で油状又は液状の活性成分としては、例えば、テプレノン、インドメタシン・ファルネシル、メナテトレノン、フェニペントール、フィトナジオン、ビタミン類、高級不飽和脂肪酸類、補酵素Ｑ類、油溶性香味料等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ油、ビタミンＤ、ビタミンＥ等が挙げられる。ビタミンＥには種々の同族体、誘導体があるが、常温で液状であれば特に限定されない。ビタミンＥとして具体的には、例えば、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール等が挙げられる。高級不飽和脂肪酸類としては、例えば、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、肝油等が挙げられる。油溶性香味料としては、例えば、オレンジ油、レモン油、ペパーミント油等が挙げられる。これら水難溶性で油状又は液状の活性成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 The active ingredient may be poorly water-soluble and may be oily or liquid. Examples of the poorly water-soluble, oily or liquid active ingredients include, for example, teprenone, indomethacin farnesyl, menatetrenone, phenypentol, phytonadione, vitamins, higher unsaturated fatty acids, coenzyme Qs, oil-soluble flavoring agents, etc. Examples include the pharmacologically active ingredient of medicines described in “Pharmacopoeia”, “External Group”, “USP”, “NF”, and “EP”. Examples of vitamins include vitamin A oil, vitamin D, vitamin E and the like. Vitamin E has various homologues and derivatives, but is not particularly limited as long as it is liquid at room temperature. Specific examples of vitamin E include dl-α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, d-α-tocopherol, and d-α-tocopherol acetate. Examples of the higher unsaturated fatty acids include DHA (docosahexaenoic acid), EPA (eicosapentaenoic acid), and liver oil. Examples of the oil-soluble flavor include orange oil, lemon oil, peppermint oil and the like. These poorly water-soluble, oily or liquid active ingredients may be used alone or in combination of two or more.

活性成分は、水難溶性で半固形状のものでもよい。水難溶性で半固形状の活性成分としては、例えば、漢方又は生薬エキス類、カキ肉エキス、プロポリス及びプロポリス抽出物、補酵素Ｑ類等が挙げられる。漢方又は生薬エキス類としては、例えば、地竜、カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ボタンピ、カノコソウ、サンショウ、ショウキョウ、チンピ、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネカ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンヒ、ビャクジュツ、チクセツニンジン、ニンジン、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。これら水難溶性で半固形状の活性成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 The active ingredient may be sparingly water-soluble and semi-solid. Examples of the poorly water-soluble and semi-solid active ingredient include herbs or herbal extracts, oyster meat extracts, propolis and propolis extracts, coenzyme Qs and the like. The herbs or herbal extracts include, for example, earth dragon, licorice, cinnamon, peony, button piper, valerian, salamander, ginger, chinpi, maoh, nantenjitsu, halibut, onji, kyokyo, shazenshi, shazenso, gypsum, seneca, Fritillaria, fennel, oleander, laurel, zedoary, chamomile, gentian, gou, animal gall, shazin, ginger, ginseng, clove, chinhi, juniper, chikusettsu ginseng, carrot, kakkonto, keishito, kososan, purple Examples include Kokeishi-to, Shoji-ko-to, Shoseiryu-to, Bakumondo-to, Hangekoboku-to, Mao-to. These poorly water-soluble semisolid active ingredients may be used alone or in combination of two or more.

活性成分は、昇華性のものでもよい。なお、本明細書における「昇華性の活性成分」とは、昇華性を有するものであれば、特に制限されるものではなく、常温で固体状であってもよく、液体状であってもよく、半固体状であってもよい。昇華性の活性成分としては、例えば、安息香酸、エテンザミド、カフェイン、カンフル、サリチル酸、フェナセチン、イブプロフェン等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載される昇華性の医薬品薬効成分等が挙げられる。これら昇華性の活性成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 The active ingredient may be sublimable. The “sublimable active ingredient” in the present specification is not particularly limited as long as it has sublimability, and may be solid at room temperature or liquid. It may be semi-solid. As the sublimable active ingredient, for example, benzoic acid, etenzamid, caffeine, camphor, salicylic acid, phenacetin, ibuprofen, etc., "Japanese Pharmacopoeia", "External Group", "USP", "NF", "EP" And sublimable medicinal properties and the like. These sublimable active ingredients may be used alone or in combination of two or more.

これらの活性成分は、微粉砕された状態で、本実施形態の錠剤中に賦形剤顆粒と共に配合されてもよい。例えば、活性成分の分散性を改善する、又は微量で薬効を有する活性成分の混合均一性を改善する等の目的である場合に、本実施形態の錠剤において使用される活性成分の平均粒子径としては、１μｍ以上４０μｍ以下が好ましく、１μｍ以上２０μｍ以下がより好ましく、１μｍ以上１０μｍ以下がさらに好ましい。 These active ingredients may be blended with excipient granules in the tablet of the present embodiment in a finely divided state. For example, as the average particle size of the active ingredient used in the tablet of the present embodiment, for the purpose of improving the dispersibility of the active ingredient, or improving the mixing uniformity of the active ingredient having a medicinal effect in a trace amount. Is preferably 1 μm or more and 40 μm or less, more preferably 1 μm or more and 20 μm or less, still more preferably 1 μm or more and 10 μm or less.

（活性成分含有顆粒）
本実施形態の錠剤に使用される活性成分は、顆粒状であってもよい。活性成分含有顆粒は、例えば、慣用の押し出し造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法等で製造できる。 (Granule containing active ingredient)
The active ingredient used in the tablet of this embodiment may be in the form of granules. The active ingredient-containing granules can be produced, for example, by a conventional extrusion granulation method, a mixed stirring granulation method, a high speed stirring granulation method, a fluidized bed granulation method, a rolling granulation method, or the like.

（コーティング）
活性成分又は活性成分含有顆粒は、苦味や刺激性などの不快な味、においのマスキングや、溶出性の制御のためにコーティングを施すこともできる。コーティングには、後述するコーティング剤及び可塑剤を適宜用いることができる。コーティング方法は、例えば、流動層造粒・コーティング機、転動流動層造粒・コーティング機、遠心流動型造粒・コーティング機、ワースター型流動層造粒・コーティング機を用いることで行われる。また、ワックス状物質を加温融解し、これに活性成分と、必要に応じて糖アルコール、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素などの成分を添加して分散又は溶解した後、当該分散液又は溶液を噴霧造粒して、不快な味、においをマスキングした活性成分含有顆粒を得ることもできる。 (coating)
The active ingredient or the active ingredient-containing granules can be coated to control unpleasant tastes such as bitterness and irritancy, odor masking, and elution properties. For the coating, a coating agent and a plasticizer described later can be used appropriately. The coating method is performed by using, for example, a fluidized bed granulating/coating machine, a rolling fluidized bed granulating/coating machine, a centrifugal fluidized granulating/coating machine, or a Wurster type fluidized bed granulating/coating machine. Further, a waxy substance is heated and melted, and an active ingredient and, if necessary, components such as sugar alcohol, synthetic aluminum silicate, and hydrous silicon dioxide are added and dispersed or dissolved, and then the dispersion or solution. It is also possible to carry out spray granulation to obtain active ingredient-containing granules with unpleasant taste and odor masking.

活性成分又は活性成分含有顆粒は、苦味や刺激性等の不快な味、においのマスキングや、溶出性の制御のためにコーティングを施すこともできる。コーティングには、後述するコーティング剤及び可塑剤を適宜用いることができる。コーティング方法としては、例えば、流動層造粒・コーティング機、転動流動層造粒・コーティング機、遠心流動型造粒・コーティング機、ワースター型流動層造粒・コーティング機を用いる方法等が挙げられる。また、ワックス状物質を加温融解し、これに活性成分と、必要に応じて糖アルコール、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素等の成分を添加して分散又は溶解した後、当該分散液又は溶液を噴霧造粒して、不快な味、においをマスキングした活性成分含有顆粒を得ることもできる。 The active ingredient or the active ingredient-containing granules may be coated for controlling unpleasant tastes such as bitterness and irritancy, odor masking, and elution properties. For the coating, a coating agent and a plasticizer described later can be appropriately used. Examples of the coating method include a method using a fluidized bed granulation/coating machine, a tumbling fluidized bed granulation/coating machine, a centrifugal fluidized granulation/coating machine, and a Wurster type fluidized bed granulation/coating machine. . Further, the wax-like substance is heated and melted, and the active ingredient and, if necessary, components such as sugar alcohol, synthetic aluminum silicate and hydrous silicon dioxide are added and dispersed or dissolved, and then the dispersion or solution. It is also possible to carry out spray granulation to obtain active ingredient-containing granules with unpleasant taste and odor masking.

コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテート、ポリ酢酸ビニル樹脂等が挙げられる。これらコーティング剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 Examples of the coating agent include ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid copolymer L, dry methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, aminoalkylmethacrylate copolymer RS, aminoalkylmethacrylate copolymer RS, acrylic acid. Examples thereof include ethyl/methyl methacrylate copolymer, polyvinyl acetal/diethylaminoacetate, polyvinyl acetate resin and the like. These coating agents may be used alone or in combination of two or more.

コーティング剤と組み合わせられる可塑剤としては、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、トリアセチン等が挙げられる。これら可塑剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 Examples of the plasticizer to be combined with the coating agent include diethyl sebacate, dibutyl sebacate, triethyl citrate, stearic acid, polyethylene glycol, triacetin and the like. These plasticizers may be used alone or in combination of two or more.

＜その他添加剤＞
本実施形態の錠剤は、必要に応じて、その他添加剤をさらに含有してもよい。その他添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤等が挙げられる。 <Other additives>
The tablet of the present embodiment may further contain other additives, if necessary. Other additives include, for example, an excipient, a disintegrant, a binder, a fluidizing agent, a lubricant, a corrigent, a fragrance, a coloring agent, a sweetener and the like.

賦形剤としては、例えば、アクリル酸デンプン、Ｌ−アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、軽石粒、イノシトール、エチルセルロース、エチレン酢酸ビニルコポリマー、塩化ナトリウム、オリーブ油、カオリン、カカオ脂、カゼイン、果糖、軽石粒、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥酵母、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥硫酸ナトリウム、乾燥硫酸マグネシウム、カンテン、カンテン末、キシリトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グリセリン、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、クレー、クレー３、クレー粒、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイヒ末、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、結晶セルロース（粒）、ケイ酸処理結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、ゲンマイコウジ、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ゴマ油、小麦粉、コムギデンプン、小麦胚芽粉、コメコ、コメデンプン、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、サフラワー油、サラシミツロウ、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化マグネシウム、β―シクロデキストリン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、２，６−ジ−ブチル−４−メチルフェノール、ジメチルポリシロキサン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、焼セッコウ、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウム・ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、スクラワン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、ダイズ硬化油、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、精製白糖球状顆粒、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、第三リン酸カルシウム、ダイズ油、大豆不ケン化物、大豆レシチン、脱脂粉乳、タルク、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、中性無水硫酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トラガント末、二酸化ケイ素、乳酸カルシウム、乳糖、乳糖造粒物、パーフィラー１０１、白色セラック、白色ワセリン、ハクド、白糖、白糖・デンプン球状顆粒、ハダカムギ緑葉エキス末、裸麦芽葉青汁乾燥粉末、ハチミツ、パラフィン、バレイショデンプン、半消化体デンプン、人血清アルブミン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フィチン酸、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、部分アルファ化デンプン、プルラン、プロピレングリコール、粉末還元麦芽糖水飴、粉末セルロース、ペクチン、ベントナイト、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニトール、水アメ、ミリスチン酸イソプロピル、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、綿実粉、綿実油、モクロウ、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、薬用炭、ラッカセイ油、硫酸アルミニウム、硫酸カルシウム、粒状トウモトコシデンプン、流動パラフィン、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸−水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に賦形剤として分類されるものが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 Examples of excipients include starch acrylate, L-aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, aminoacetic acid, candy (powder), gum arabic, gum arabic powder, alginic acid, sodium alginate, pregelatinized starch, pumice granules, inositol. , Ethyl cellulose, ethylene vinyl acetate copolymer, sodium chloride, olive oil, kaolin, cacao butter, casein, fructose, pumice stone, carmellose, carmellose sodium, hydrous silicon dioxide, dry yeast, dry aluminum hydroxide gel, dry sodium sulfate, dry sulfuric acid Magnesium, agar, agar powder, xylitol, citric acid, sodium citrate, disodium citrate, glycerin, calcium glycerophosphate, sodium gluconate, L-glutamine, clay, clay 3, clay granules, croscarmellose sodium, crospovidone, Magnesium aluminate silicate, calcium silicate, magnesium silicate, light anhydrous silicic acid, light liquid paraffin, cinnamon powder, crystalline cellulose, crystalline cellulose/carmellose sodium, crystalline cellulose (grains), silicic acid treated crystalline cellulose (SMCC) , Phellinus linteus, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, sesame oil, wheat flour, wheat starch, wheat germ flour, rice rice, rice starch, potassium acetate, calcium acetate, cellulose acetate phthalate, safflower oil, salix beeswax, zinc oxide , Titanium oxide, magnesium oxide, β-cyclodextrin, dihydroxyaluminum aminoacetate, 2,6-di-butyl-4-methylphenol, dimethylpolysiloxane, tartaric acid, potassium hydrogen tartrate, gypsum sucrose, sucrose fatty acid ester, hydroxylation Alumina magnesium, aluminum hydroxide/gel, aluminum hydroxide/sodium hydrogen carbonate coprecipitate, magnesium hydroxide, scrawan, stearyl alcohol, stearic acid, calcium stearate, polyoxyl stearate, magnesium stearate, soybean hydrogenated oil, purified gelatin, Purified shellac, purified sucrose, purified sucrose spherical granules, cetostearyl alcohol, polyethylene glycol 1000 monocetyl ether, gelatin, sorbitan fatty acid ester, D-sorbitol, tricalcium phosphate, soybean oil, soybean unsaponifiables, soybean lecithin, skim milk powder, Talc, ammonium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, neutral anhydrous sodium sulfate, low substituted hydr Loxypropyl cellulose, dextran, dextrin, natural aluminum silicate, corn starch, tragacanth powder, silicon dioxide, calcium lactate, lactose, lactose granules, perfiller 101, white shellac, white petrolatum, hakudo, white sugar, sucrose/starch spherical Granules, Hadakamugi green leaf extract powder, naked malt leaf green juice dry powder, honey, paraffin, potato starch, semi-digested starch, human serum albumin, hydroxypropyl starch, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl Methyl cellulose phthalate, phytic acid, glucose, glucose hydrate, partially pregelatinized starch, pullulan, propylene glycol, powdered reduced maltose starch syrup, powdered cellulose, pectin, bentonite, sodium polyacrylate, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene hardening Castor oil, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, sodium polystyrene sulfonate, polysorbate 80, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, Maltitol, maltose, D-mannitol, starch syrup, isopropyl myristate, anhydrous lactose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium phosphate granules, magnesium aluminometasilicate, methyl cellulose, cottonseed powder, cottonseed oil, mokuro, monostearic acid Aluminum, glycerin monostearate, sorbitan monostearate, medicinal carbon, peanut oil, aluminum sulfate, calcium sulfate, granular corn starch, liquid paraffin, dl-malic acid, calcium phosphate-hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, phosphate As excipient for "Pharmaceutical Additives" (issued by Yakuji Nippo Co., Ltd.) such as calcium hydrogen granules, sodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc. Some are classified. These may be used alone or in combination of two or more.

崩壊剤としては、セルロース誘導体、デンプン類、合成高分子等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に崩壊剤として分類されるものが挙げられる。セルロース誘導体としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。デンプン類としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン等が挙げられる。合成高分子としては、例えば、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等が挙げられる。これら崩壊剤を１種単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。 Examples of the disintegrant include those classified as "disintegrants" in the "Pharmaceutical Additives Dictionary" (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.) such as cellulose derivatives, starches, and synthetic polymers. Examples of the cellulose derivative include croscarmellose sodium, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like. Examples of the starches include sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, rice starch, wheat starch, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch and the like. Examples of the synthetic polymer include crospovidone and crospovidone copolymer. These disintegrants may be used alone or in combination of two or more.

崩壊剤の配合量は、錠剤全体の質量に対して、０．５質量％以上１５質量％以下が好ましく、１質量％以上１０質量％以下がより好ましく、２質量％以上５質量％以下がさらに好ましい。 The blending amount of the disintegrant is preferably 0.5% by mass or more and 15% by mass or less, more preferably 1% by mass or more and 10% by mass or less, further preferably 2% by mass or more and 5% by mass or less with respect to the mass of the entire tablet. preferable.

結合剤としては、糖類、糖アルコール類、水溶性多糖類、セルロース類、デンプン類、合成高分子類、無機化合物類等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に結合剤として分類されるものが挙げられる。糖類としては、例えば、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖等が挙げられる。糖アルコール類としては、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等が挙げられる。水溶性多糖類としては、例えば、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等が挙げられる。セルロース類としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。デンプン類としては、例えば、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、デンプン糊等が挙げられる。合成高分子類としては、例えば、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等が挙げられる。無機化合物類としては、例えば、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。これら結合剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 As the binding agent, the binding agent is a "pharmaceutical additive encyclopedia" (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.) such as sugars, sugar alcohols, water-soluble polysaccharides, celluloses, starches, synthetic polymers, and inorganic compounds. There are those classified as. Examples of saccharides include sucrose, glucose, lactose, fructose and the like. Examples of sugar alcohols include mannitol, xylitol, maltitol, erythritol, sorbitol and the like. Examples of the water-soluble polysaccharides include gelatin, pullulan, carrageenan, locust bean gum, agar, glucomannan, xanthan gum, tamarind gum, pectin, sodium alginate, gum arabic and the like. Examples of celluloses include crystalline cellulose, powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose and the like. Examples of the starches include pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, starch paste and the like. Examples of synthetic polymers include polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol and the like. Examples of the inorganic compounds include calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate silicate, and the like. These binders may be used alone or in combination of two or more.

流動化剤としては、例えば、ケイ素化合物類等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に流動化剤として分類されるものが挙げられる。ケイ素化合物類としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。これら流動化剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 Examples of the fluidizing agent include those classified as a fluidizing agent in "Pharmaceutical Additives Dictionary" (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.) such as silicon compounds. Examples of silicon compounds include hydrous silicon dioxide and light anhydrous silicic acid. These fluidizing agents may be used alone or in combination of two or more.

滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）に滑沢剤として分類されるものが挙げられる。これら滑沢剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
滑沢剤の配合量は、錠剤全体の質量に対して、０．１質量％以上５質量％以下が好ましく、０．１質量％以上３質量％以下がより好ましく、０．１質量％以上１質量％以下がさらに好ましい。 Lubricants that are classified as "lubricants" in the "Pharmaceutical Additives Dictionary" (published by Yakuji Nippo) such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sucrose fatty acid ester, talc, and sodium stearyl fumarate Is mentioned. These lubricants may be used alone or in combination of two or more.
The blending amount of the lubricant is preferably 0.1% by mass or more and 5% by mass or less, more preferably 0.1% by mass or more and 3% by mass or less, and 0.1% by mass or more 1 with respect to the mass of the entire tablet. It is more preferably not more than mass%.

矯味剤としては、例えば、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に矯味剤として分類されるものが挙げられる。これら矯味剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 Examples of the corrigent include "encyclopedia of pharmaceutical additives" such as glutamic acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, sodium citrate, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, sodium chloride, 1-menthol (Yakuji Nippo ) Issued) are classified as flavoring agents. These flavoring agents may be used alone or in combination of two or more.

香料としては、油類、緑茶末等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）に着香剤、香料として分類されるものが挙げられる。油類としては、例えば、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等が挙げられる。これら香料を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 Examples of the fragrance include oils, green tea powder, and the like, which are classified as fragrances and fragrances in the “Pharmaceutical Additives Dictionary” (published by Yakuji Nippo). Examples of the oils include orange, vanilla, strawberry, yogurt, menthol, fennel oil, cinnamon oil, spruce oil, peppermint oil and the like. These fragrances may be used alone or in combination of two or more.

着色剤としては、例えば、食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビン等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）に着色剤として分類されるものが挙げられる。食用色素としては、例えば、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等が挙げられる。これら着色剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 Examples of the coloring agent include food coloring agents, sodium copper chlorophin, titanium oxide, riboflavin, and the like which are classified as coloring agents in the "Pharmaceutical Additives Dictionary" (published by Yakuji Nippo). Examples of food dyes include Food Red No. 3, Food Yellow No. 5, Food Blue No. 1, and the like. These colorants may be used alone or in combination of two or more.

甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）に甘味剤として分類されるものが挙げられる。これら甘味剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 Examples of sweeteners include those classified as sweeteners in the "Pharmaceutical Additives Dictionary" (published by Yakuji Nippo Co.) such as aspartame, saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, stevia, maltose, maltitol, starch syrup, and end of armature. Can be mentioned. These sweeteners may be used alone or in combination of two or more.

＜錠剤の製造方法＞
本実施形態の錠剤の製造方法は、上記賦形剤顆粒を用いる方法である。
１種以上の活性成分又は活性成分含有顆粒と上記賦形剤顆粒との混合物を錠剤化することで得られる。本実施形態の錠剤の製造方法について以下に例示するが、これは一例であって、本実施形態の錠剤の製造方法は以下の方法に制限されるものではない。 <Tablet manufacturing method>
The tablet manufacturing method of the present embodiment is a method using the above-mentioned excipient granules.
It is obtained by tableting a mixture of one or more active ingredients or active ingredient-containing granules and the above-mentioned excipient granules. The tablet manufacturing method of the present embodiment is illustrated below, but this is an example, and the tablet manufacturing method of the present embodiment is not limited to the following method.

本実施形態の錠剤の製造方法としては、例えば、活性成分又は活性成分含有顆粒と上記賦形剤顆粒とを混合した後、圧縮成形する方法等が挙げられる。この際に、活性成分又は活性成分含有顆粒以外に、必要に応じて、その他添加剤を配合してもよい。その他添加剤としては、上記「その他添加剤」において例示されたものと同様のものが挙げられる。 Examples of the method for producing the tablet of the present embodiment include a method in which the active ingredient or the active ingredient-containing granules are mixed with the above-mentioned excipient granules, followed by compression molding. At this time, in addition to the active ingredient or the active ingredient-containing granules, other additives may be added, if necessary. Examples of the other additives include the same as those exemplified in the above "other additives".

本実施形態の錠剤の製造方法において、各成分の添加順序には、特に制限がなく、例えば、以下のｉ）又はｉｉ）に示す方法等が挙げられる。
ｉ）活性成分又は活性成分含有顆粒と上記賦形剤顆粒と、必要に応じて、その他添加剤と、を一括混合し、圧縮成形する方法；
ｉｉ）活性成分又は活性成分含有顆粒と、流動化剤及び崩壊剤剤のうち少なくともいずれかの添加剤等を前処理混合し、上記賦形剤顆粒と、必要に応じて、その他添加剤を混合した後、圧縮成形する方法 In the tablet manufacturing method of the present embodiment, the order of addition of the respective components is not particularly limited, and examples thereof include the method shown in i) or ii) below.
i) A method in which the active ingredient or the active ingredient-containing granules, the above-mentioned excipient granules, and, if necessary, other additives are mixed together and compression-molded;
ii) Active ingredient or active ingredient-containing granules, at least one additive of a fluidizing agent and a disintegrant agent, and the like are pretreated and mixed, and the above excipient granules and, if necessary, other additives are mixed. And then compression molding

中でも、各成分の添加順序としては、操作の簡便性から、ｉ）が好ましい。ｉ）及びｉｉ）において得られた圧縮成形用混合末に、滑沢剤を添加し、さらに混合した後、圧縮成形することもできる。各成分の添加方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、例えば、小型吸引輸送装置、空気輸送装置、バケットコンベヤ、圧送式輸送装置、バキュームコンベヤ、振動式定量フィーダー、スプレー、漏斗等を用いて連続的に添加してもよく、一括投入してもよい。 Among them, the addition order of each component is preferably i) from the viewpoint of easy operation. It is also possible to add a lubricant to the mixed powder for compression molding obtained in i) and ii), further mix, and then perform compression molding. The addition method of each component is not particularly limited as long as it is a commonly used method, but for example, a small suction transportation device, an air transportation device, a bucket conveyor, a pressure transportation device, a vacuum conveyor, a vibrating quantitative feeder, a sprayer. , May be added continuously using a funnel or the like, or may be added all at once.

混合方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、例えば、容器回転式混合機、撹拌式混合機、高速流動式混合機、ドラム式混合機、流動層式混合機等を使用して混合してもよい。容器回転式混合機としては、例えば、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機等が挙げられる。撹拌式混合機としては、例えば、高速撹拌型、万能撹拌型、リボン型、パグ型、ナウター型混合機等が挙げられる。またシェーカー等の容器振とう式混合機を使用することもできる。 The mixing method is not particularly limited as long as it is a commonly used method, for example, a container rotary mixer, a stirring mixer, a high-speed fluid mixer, a drum mixer, a fluidized bed mixer, etc. It may be used and mixed. Examples of the container rotary type mixer include a V type, W type, double cone type, container tuck type mixer, and the like. Examples of the agitation type mixer include a high speed agitation type, a universal agitation type, a ribbon type, a pug type, and a Nauta type mixer. A container shaking type mixer such as a shaker can also be used.

錠剤の圧縮成形方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、例えば、臼と杵とを使用し所望の形状に圧縮成形する方法、予めシート状に圧縮成形した後所望の形状に割断する方法等が挙げられる。圧縮成形機としては、例えば、静圧プレス機、ローラー式プレス機、シングルパンチ打錠機、ロータリー打錠機等の圧縮機が挙げられる。ローラー式プレス機としては、例えば、ブリケッティングローラー型プレス機、平滑ローラー型プレス機等が挙げられる。 The tablet compression molding method is not particularly limited as long as it is a commonly used method, for example, a method of compression molding into a desired shape using a die and a pestle, and a desired shape after compression molding into a sheet shape in advance. Examples thereof include a method of cutting into a shape. Examples of the compression molding machine include a compression machine such as a static pressure press machine, a roller type press machine, a single punch tableting machine and a rotary tableting machine. Examples of the roller type press include a briquetting roller type press and a smooth roller type press.

錠剤に成形する方法としては、例えば、活性成分と上記賦形剤顆粒とを混合したもの、又は、１種以上の活性成分と上記賦形剤顆粒と、必要に応じて、その他添加剤と、を混合したものを圧縮成形するセミ直接打錠法や、活性成分含有顆粒と上記賦形剤顆粒を混合したもの、又は、１種以上の活性成分含有顆粒と上記賦形剤顆粒と、必要に応じて、その他添加剤を混合したものを圧縮成形する湿式顆粒圧縮法等が挙げられる。その他、予め圧縮成形した錠剤を内核とする多核錠の製造方法、予め圧縮した複数の成形体を重ねて再度圧縮する多層錠の製造方法等を使用してもよい。中でも、生産性、工程管理のし易さでは、錠剤に成形する方法としては、セミ直接打錠法が好ましく、各種成分の均一化では、湿式顆粒圧縮法が好ましい。 As a method for forming a tablet, for example, a mixture of an active ingredient and the above-mentioned excipient granules, or one or more active ingredients and the above-mentioned excipient granules, and if necessary, other additives, A semi-direct compression method of compression-molding a mixture of the above, a mixture of active ingredient-containing granules and the above excipient granules, or one or more active ingredient-containing granules and the above excipient granules, if necessary. Correspondingly, there may be mentioned a wet granule compression method in which a mixture of other additives is compression molded. In addition, you may use the manufacturing method of the multi-nuclear tablet which makes a tablet compression-molded beforehand the inner core, the manufacturing method of the multilayer tablet which piles up a several compact previously compressed, and compresses again. Among them, a semi-direct compression method is preferable as a method for forming tablets in terms of productivity and process control, and a wet granule compression method is preferable for uniformization of various components.

圧縮成形した錠剤に、さらにコーティングを施してもよい。この場合に用いるコーティング剤としては、例えば、「医薬品添加剤事典」（薬事日報社発行）に記載されるコーティング剤が挙げられる。これらコーティング剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 The compression-molded tablets may be further coated. Examples of the coating agent used in this case include coating agents described in "Encyclopedia of Pharmaceutical Additives" (published by Yakuji Nippo). These coating agents may be used alone or in combination of two or more.

以下に実施例及び比較例を挙げて本実施形態を詳しく説明するが、本実施形態はこれに限定されるものではない。なお、実施例及び比較例で得られた賦形剤顆粒の物性及びその測定方法、並びに、錠剤の評価方法は以下のとおりである。 Hereinafter, the present embodiment will be described in detail with reference to Examples and Comparative Examples, but the present embodiment is not limited thereto. The physical properties of the excipient granules obtained in the examples and comparative examples, the measuring method thereof, and the tablet evaluating method are as follows.

＜測定方法＞
賦形剤顆粒及びセルロース粉末の物性は、以下に示す方法を用いて測定した。 <Measurement method>
The physical properties of the excipient granules and the cellulose powder were measured using the methods described below.

［物性１］ゆるみかさ密度
賦形剤顆粒及びセルロース粉末のゆるみかさ密度の測定にはスコットボリュームメーター（型式ＡＳＴＭ Ｂ−３２９−８５、筒井理化学器械製）を使用し、篩（目開き１ｍｍ）を通じて各試料を２５ｃｃの円筒金属容器に充填した。２５ｃｃの円筒金属容器に入った各試料を摺り切り、容器に入った各試料の質量（ｇ）を２５ｃｃで除して、ゆるみかさ密度を求めた。測定は３回実施し、平均値を求めた。各試料のゆるみかさ密度を測定する場合には、水分量を３．５質量％以上４．５質量％以下に調整した試料を用いた。各試料の水分量は、試料３ｇについて赤外線式水分計（ＦＤ−２４０、ケット科学研究所製）を用いて、自動測定モード（１０５℃、監視時間６０秒）で測定した。水分量の測定は２回実施し、平均値を求めた。 [Physical Properties 1] Loose Bulk Density For measuring loose bulk density of excipient granules and cellulose powder, a Scott volume meter (model ASTM B-329-85, manufactured by Tsutsui Rikagaku Kikai) is used and passed through a sieve (opening 1 mm). Each sample was filled in a 25 cc cylindrical metal container. Each sample contained in a 25 cc cylindrical metal container was scraped off, and the mass (g) of each sample contained in the container was divided by 25 cc to determine the loose bulk density. The measurement was performed 3 times and the average value was calculated. When measuring the loose bulk density of each sample, a sample having a water content adjusted to 3.5% by mass or more and 4.5% by mass or less was used. The water content of each sample was measured for 3 g of the sample using an infrared moisture meter (FD-240, manufactured by Kett Science Laboratories) in an automatic measurement mode (105° C., monitoring time 60 seconds). The water content was measured twice and the average value was calculated.

［物性２］セルロース粉末のかためかさ密度
粉体物性測定機（ＰＴ−Ｒ、ホソカワミクロン製）を使用して、セルロース粉末のかためかさ密度（かため見掛け比重）（ｇ／ｃｃ）を計算した。使用した篩の目開きは７１０μｍ、ロートは金属製の内径０．８ｃｍのものを使用した。ＶＩＢＲＡＴＩＯＮは２．０（供給電源：ＡＣ１００Ｖ、６０Ｈｚ）で実施した。測定には、水分量を３．５質量％以上４．５質量％以下に調整したセルロース粉末を用いた。 [Physical Properties 2] Hardness Density of Cellulose Powder A hardness density (bulk apparent specific gravity) (g/cc) of the cellulose powder was calculated using a powder property measuring device (PT-R, manufactured by Hosokawa Micron). The sieve used had an opening of 710 μm, and the funnel used had a metal inner diameter of 0.8 cm. VIBRATION was carried out at 2.0 (power supply: AC100V, 60Hz). For the measurement, a cellulose powder having a water content adjusted to 3.5% by mass or more and 4.5% by mass or less was used.

［物性３］セルロース粉末のアスペクト比
セルロース粉末をガラス板上に分散させ、マイクロスコープ（ＶＨＸ−１０００、キーエンス製）を用いて倍率５００倍で撮影した。撮影した画像を、画像処理解析システムソフトウェア（Ｉｍａｇｅ ＨｙｐｅｒＩＩ、ＤｉｇｉＭｏ製）を用いて以下の手順で解析して、粒子のアスペクト比（短径（Ｄ）に対する長径（Ｌ）の比；Ｌ／Ｄ）を測定した。少なくとも５０個の粒子について測定を行い、平均値を求めた。
（１）手順１：２値化処理
マイクロスコープで撮影した画像をモノクロで解析ソフトに取り込み、画像のスケールの設定を２点間距離法で行った。次に、２値化処理にて「大津法」を選択し、閾値の設定を行った。最適な閾値は画像ごとに異なるため、元画像と見比べつつ、なるべく元の粒子の形状と一致するよう、閾値を選択した。
（２）手順２：２値化手補正
撮影した元画像と見比べつつ、粒子同士が重なっているもの、画面からはみ出ている粒子、不鮮明で輪郭がぼやけている粒子等、適切な測定結果が得られない粒子は削除し、測定対象から除外した。
（３）手順３：穴埋め
「穴埋め」のモードで、「近傍」は「８」を選択し、「穴埋め」を実行した。次に、再度、「２値画像手補正」にて元画像と比較を行い、正常に補正できているか確認した。正常に補正できていない場合は、再度手補正を行った。
（４）手順４：画像計測
削除画素数を「１,０００」に設定し、「近傍」は「８」を選定した後、「画像計測」を実行した。測定粒子１個毎に「長径」及び「短径」の計測結果が、パソコン上にて表示される。「長径」を「短径」で除した数値をアスペクト比とした。 [Physical Properties 3] Aspect Ratio of Cellulose Powder Cellulose powder was dispersed on a glass plate and photographed at a magnification of 500 times using a microscope (VHX-1000, manufactured by Keyence Corporation). The captured image is analyzed by the following procedure using image processing analysis system software (Image HyperII, manufactured by DigiMo), and the aspect ratio of particles (ratio of major axis (L) to minor axis (D); L/D). Was measured. At least 50 particles were measured and an average value was obtained.
(1) Procedure 1: Binarization processing An image taken with a microscope was loaded in monochrome in analysis software, and the scale of the image was set by the two-point distance method. Next, "Otsu method" was selected in the binarization process, and the threshold value was set. Since the optimum threshold differs for each image, the threshold was selected so as to match the shape of the original particle as much as possible while comparing with the original image.
(2) Step 2: Binarization Correction While comparing with the captured original image, appropriate measurement results can be obtained such as particles overlapping each other, particles protruding from the screen, particles with blurred and blurred outlines, etc. Particles not found were deleted and excluded from measurement targets.
(3) Procedure 3: Filling in holes In the "filling in holes" mode, "8" was selected for "nearby" and "filling in holes" was executed. Next, the “binary image hand correction” was again performed to compare with the original image to confirm whether the correction was performed normally. If it was not corrected normally, the hand correction was performed again.
(4) Procedure 4: Image measurement After setting the number of deleted pixels to "1,000" and selecting "8" for "vicinity", "image measurement" was executed. The measurement results of "major axis" and "minor axis" for each measured particle are displayed on the personal computer. The value obtained by dividing the "major axis" by the "minor axis" was taken as the aspect ratio.

［物性４］セルロース粉末の安息角
測定には、水分量が３．５質量％以上４．５質量％以下のセルロース粉末を用いた。セルロース粉末の安息角は、杉原式安息角測定器（スリットサイズ：奥行１０×幅５０×高さ１４０ｍｍ、幅５０ｍｍの位置に分度器を設置）を使用し、セルロース粉末を定量フィーダーにて５０ｃｃ／分の速度でスリットに投下した際の動的自流動性を測定して求めた。装置底部とセルロース粉末の形成層との角度が安息角である。測定は５回実施し、平均値を求めた。 [Physical Properties 4] The angle of repose of the cellulose powder was measured by using a cellulose powder having a water content of 3.5% by mass or more and 4.5% by mass or less. For the angle of repose of the cellulose powder, a Sugihara-type repose angle measuring instrument (slit size: depth 10 × width 50 × height 140 mm, protractor installed at a position of width 50 mm) was used, and the cellulose powder was measured with a constant-volume feeder at 50 cc/min. It was determined by measuring the dynamic self-fluidity when dropped in the slit at the speed of. The angle between the bottom of the device and the formation layer of cellulose powder is the angle of repose. The measurement was performed 5 times and the average value was calculated.

［物性５］セルロース粉末の吸水量
セルロース粉末の吸水量は、以下に示す方法を用いて算出した。乾燥した試料を用い、プラスチック製の５０ｍＬ遠心分離用チューブ（NalgeneTM High-Speed Round-Bottom PPCO Centrifuge Tubes、品番：3110-0500）に、セルロース粉末１ｇを量り取り（実際に量り取った質量を「Ｗｉ」［ｇ］とした）、純水３０ｍＬを加え、薬さじでかき混ぜながら分散させ、セルロース粉末全体が純水に浸るようにした。３０分静置後、遠心分離（遠心力：２０００Ｇ、時間：１０分、温度：２０℃）して、固形分を沈殿させた。沈殿したセルロース層を崩さないように遠心分離用チューブの口を下に傾け、上澄み液を除き、ペーパータオルを敷いた台上で遠心分離用チューブの口を水平から下に３０°傾けた状態で５分間静置することにより、過剰な水を切った。次いで、吸水したセルロース粉末の質量（Ｗｆ［ｇ］）を測定した。得られたＷｉ及びＷｆを用いて、下記に示す式により、吸水量（％）を算出した。 [Physical Properties 5] Water Absorption of Cellulose Powder The water absorption of the cellulose powder was calculated by the following method. Using a dried sample, weigh 1 g of cellulose powder into a plastic 50 mL centrifuge tube (Nalgene TM High-Speed Round-Bottom PPCO Centrifuge Tubes, product number: 3110-0500) (actually weigh the mass Wi" [g]) and 30 mL of pure water were added and dispersed with stirring with a spoon so that the whole cellulose powder was immersed in pure water. After standing still for 30 minutes, centrifugation (centrifugal force: 2000 G, time: 10 minutes, temperature: 20° C.) was performed to precipitate a solid content. Tilt the mouth of the centrifuge tube downward so as not to destroy the precipitated cellulose layer, remove the supernatant liquid, and tilt the mouth of the centrifuge tube 30° downward from the horizontal on a table lined with paper towels. Excess water was drained off by standing for a minute. Then, the mass (Wf [g]) of the water-absorbed cellulose powder was measured. Using the obtained Wi and Wf, the water absorption amount (%) was calculated by the formula shown below.

吸水量（％） ＝ {(Wf-Wi)／Wi}×100 Water absorption (%) = {(Wf-Wi)/Wi} x 100

［物性６］賦形剤顆粒の平均粒子径
賦形剤顆粒の平均粒子径は、ロータップ式篩振盪機（（株）平工製作所製、シーブシェーカーＡ型）、並びに、ＪＩＳ標準篩目開き５００μｍ、３００μｍ、２５０μｍ、２１２μm、１５０μｍ、１０６μｍ、７５μｍ及び４５μｍの篩を用いて、賦形剤顆粒１０ｇを１０分間篩分し、各篩の篩上及び４５μｍの篩を通過した顆粒の質量百分率（％）を求め、累積質量百分率が５０％のときの粒子径で表した。 [Physical Properties 6] Average Particle Size of Excipient Granules The average particle size of excipient granules is a low-tap type screen shaker (manufactured by Hiraiko Seisakusho, Sieve Shaker A type), and JIS standard sieve opening of 500 μm. , 100 μm, 250 μm, 212 μm, 150 μm, 106 μm, 75 μm and 45 μm sieves were used to screen 10 g of excipient granules for 10 minutes, and the mass percentage (%) of the granules that passed through each sieve and passed through the 45 μm sieve. ) Was determined and expressed as the particle size when the cumulative mass percentage is 50%.

［物性７］賦形剤顆粒の４５μｍ以下の粒子の含有量
賦形剤顆粒の４５μｍ以下の粒子の含有量は、上記「物性６」に記載の賦形剤顆粒の平均粒子径の測定方法において、４５μｍの篩を通過した顆粒の質量百分率（％）で表した。 [Physical Properties 7] Content of Particles of 45 μm or Less in Excipient Granules The content of particles of 45 μm or less in the excipient granules is determined by the method for measuring the average particle size of excipient granules described in “Physical Properties 6” above. , Mass percentage (%) of the granules passing through a 45 μm sieve.

［物性８］賦形剤顆粒のかためかさ密度
１００ｃｃのプラスチック製メスシリンダーに賦形剤顆粒３０ｇを疎充填した。ゴム板を敷いた机の様な衝撃の低い台の上で、手でタッピングを行った。タッピングは数ｃｍの高さから台に垂直に落とすようにして行い、賦形剤顆粒の圧密が止まるまで行った。タッピング終了後、賦形剤顆粒層の容積を読みとり、賦形剤顆粒の質量（ｇ）を賦形剤顆粒層の容積（ｃｃ）で除して、かためかさ密度を求めた。測定は３回実施し、平均値を求めた。 [Physical Properties 8] Bulk Bulk Density of Excipient Granules 30 g of excipient granules were loosely packed in a plastic graduated cylinder having a bulk density of 100 cc. Tapping was done by hand on a table with a low impact such as a desk laid with a rubber plate. The tapping was performed by dropping it vertically from a height of several cm onto the table until the compaction of the excipient granules stopped. After the completion of tapping, the volume of the excipient granule layer was read, and the mass (g) of the excipient granule was divided by the volume (cc) of the excipient granule layer to determine the firm bulk density. The measurement was performed 3 times and the average value was calculated.

［物性９］賦形剤顆粒の水分量
試料３ｇについて赤外線式水分計（ＦＤ−２２０、ケット科学研究所製）を用いて、自動測定モード（１０５℃、監視時間６０秒）で測定した。測定は２回実施し、平均値を求めた。 [Physical Properties 9] Water Content of Excipient Granules 3 g of a sample was measured in an automatic measurement mode (105° C., monitoring time 60 seconds) using an infrared moisture meter (FD-220, manufactured by Kett Science Laboratories). The measurement was performed twice and the average value was calculated.

＜評価方法＞
実施例及び比較例で得られた錠剤について、以下に示す方法を用いて評価を行った。 <Evaluation method>
The tablets obtained in Examples and Comparative Examples were evaluated using the methods described below.

［評価１］打錠障害
実施例及び比較例で得られた錠剤について、（１）チッピング率、（２）キャッピング率、（３）質量ＣＶ値の３つを評価指標として、打錠障害を評価した。以下に各評価指標の詳細を説明する。なお、この３つの評価指標のうち、１つ以上が「打錠障害がある」と評価された場合には、当該錠剤は、打錠障害があると評価した。 [Evaluation 1] Tableting Disorders Tableting disorders of the tablets obtained in Examples and Comparative Examples were evaluated using three evaluation indices (1) chipping rate, (2) capping rate, and (3) mass CV value. did. The details of each evaluation index will be described below. When one or more of the three evaluation indexes were evaluated as "having a tableting disorder", the tablet was evaluated as having a tableting disorder.

（１）チッピング率
チッピングとは、錠剤を圧縮成形する際に、錠剤に割れ目やヒビが生じ、破片化する現象である。打錠される錠剤のうち、３００錠について、以下に示す評価基準に従い、錠剤を評価した。なお、サンプリングされた３００錠の錠剤のうち、チッピングのある錠剤が１個以上の場合（△又は×）に、打錠障害があると評価した。 (1) Chipping rate Chipping is a phenomenon in which when a tablet is compression-molded, cracks or cracks are generated in the tablet and the tablet is broken into pieces. Of the tablets to be tableted, 300 tablets were evaluated according to the evaluation criteria shown below. In addition, among the 300 tablets sampled, if one or more tablets with chipping (Δ or ×), it was evaluated that there was a tableting failure.

（評価基準）
○・・・３００錠すべて外観に問題なし
△・・・チッピング（カケ）のある錠剤が１個以上３個以下
×・・・チッピング（カケ）のある錠剤が４個以上 (Evaluation criteria)
○: All 300 tablets have no problem in appearance △: 1 to 3 tablets with chipping (chip) × ... 4 or more tablets with chipping (chip)

（２）キャッピング率
キャッピングとは錠剤を圧縮成形する際に、錠剤にクラックが発生したり、一部が剥離したりする現象である。打錠される錠剤のうち、３００錠について、以下に示す評価基準に従い、錠剤を評価した。なお、サンプリングされた３００錠の錠剤のうち、キャッピングのある錠剤が１個以上の場合（△又は×）に、打錠障害があると評価した。 (2) Capping rate
Capping is a phenomenon in which a tablet is cracked or a part thereof is peeled off when the tablet is compression-molded. Of the tablets to be tableted, 300 tablets were evaluated according to the evaluation criteria shown below. It should be noted that, out of the sampled 300 tablets, one or more tablets with capping (Δ or ×) were evaluated as having a tableting failure.

（評価基準）
○・・・３００錠すべて外観に問題なし
△・・・キャッピング（剥離）のある錠剤が１個以上３個以下
×・・・キャッピング（剥離）のある錠剤が４個以上 (Evaluation criteria)
○: All 300 tablets have no problem in appearance △: 1 to 3 tablets with capping (peeling) × ... 4 or more tablets with capping (peeling)

（３）質量ＣＶ値
質量ＣＶ値は、打錠後の錠剤１０個を任意にサンプリングしたものの質量を測定し、その測定値の平均値及び標準偏差を用いて、以下の式により算出されるものである。質量ＣＶ値が１．０％よりも大きい場合、打錠障害があると評価した。 (3) Mass CV value The mass CV value is calculated by the following formula using the average value and standard deviation of the measured values obtained by arbitrarily measuring 10 tablets after tableting and measuring the mass. Is. When the mass CV value was larger than 1.0%, it was evaluated that there was a tableting failure.

質量ＣＶ値（％） ＝ (標準偏差／平均値)×１００ Mass CV value (%) = (standard deviation/average value) x 100

［評価２］錠剤の硬度
錠剤について、打錠直後から２０時間以上４８時間以下経過した後に、その硬度を硬度計（ＤＲ．ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ Ｔａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒ ８Ｍ）で測定した。１０錠の平均値を錠剤の硬度とした。 [Evaluation 2] Hardness of Tablet The hardness of the tablet was measured with a hardness meter (DR.SCHLEUNIGER Tablet Tester 8M) 20 hours or more and 48 hours or less immediately after tableting. The average value of 10 tablets was taken as the hardness of the tablets.

［評価３］錠剤の崩壊時間
錠剤について、口腔内崩壊錠試験器（富山産業株式会社製、型式ＯＤＴ−１０１）を用いて、試験液：水（３７±１℃）、錘直径φ２０ｍｍ、錘質量：２０ｇ、回転速度：１４０ｒｐｍの条件で、錠剤を試料固定枠の中央の穴の左端に寄せてセットし、崩壊時間を測定した。６錠の平均値を錠剤の崩壊時間とした。 [Evaluation 3] Disintegration time of tablets For tablets, using an orally disintegrating tablet tester (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd., model ODT-101), test liquid: water (37±1°C), weight diameter φ20 mm, weight mass The tablet was set to the left end of the central hole of the sample fixing frame under the conditions of 20 g and a rotation speed of 140 rpm, and the disintegration time was measured. The average value of 6 tablets was taken as the tablet disintegration time.

＜賦形剤顆粒の製造＞
［実施例１］賦形剤顆粒Ａの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ製）：３４０．２ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＵＦ−７１１、平均粒子径５０μｍ、ゆるみかさ密度０．２２ｇ／ｃｃ、吸水量２３９％、Ｌ／Ｄ２．８、安息角４２°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ ＰＣ−１０）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ Ｋ−３０）：３５．０ｇを精製水：３１３．０ｇに溶解した液を１２ｇ／ｍｉｎで流動層造粒機内に噴霧後、入口温度を８０℃に設定し、出口温度が４０℃になるまで乾燥することで賦形剤顆粒Ａを得た。 <Manufacture of excipient granules>
[Example 1] Production of excipient granule A D-mannitol (manufactured by SPI Pharma): 340.2 g, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., Ceoras UF-711, average particle size 50 µm, loose bulk density 0.22 g/ cc, water absorption 239%, L/D 2.8, repose angle 42°): 210 g, and partially pregelatinized starch (PCS PC-10 manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.): 140 g are mixed in a polyethylene bag for 1 minute, The mixture was put into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulec, multiplex, MP-01 type). Then, a solution of polyvinylpyrrolidone (PVP K-30, Gokyo Sangyo Co., Ltd.): 35.0 g dissolved in purified water: 313.0 g was sprayed into the fluidized bed granulator at 12 g/min, and the inlet temperature was 80. Excipient granules A were obtained by setting the temperature to 0°C and drying until the outlet temperature reached 40°C.

［実施例２］賦形剤顆粒Ｂの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ製）：３３５．３ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＵＦ−７１１、平均粒子径５０μｍ、ゆるみかさ密度０．２２ｇ／ｃｃ、吸水量２３９％、Ｌ／Ｄ２．８、安息角４２°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ ＰＣ−１０）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ Ｋ−３０）：３９．９ｇを精製水：３５６．１ｇに溶解した液を１２ｇ／ｍｉｎで流動層造粒機内に噴霧後、入口温度を８０℃に設定し、出口温度が４０℃になるまで乾燥することで賦形剤顆粒Ｂを得た。 [Example 2] Production of excipient granule B D-mannitol (manufactured by SPI Pharma): 335.3 g, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., Ceoras UF-711, average particle size 50 µm, loose bulk density 0.22 g/ cc, water absorption 239%, L/D 2.8, repose angle 42°): 210 g, and partially pregelatinized starch (PCS PC-10 manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.): 140 g are mixed in a polyethylene bag for 1 minute, The mixture was put into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulec, multiplex, MP-01 type). Then, polyvinylpyrrolidone (manufactured by Gokyo Sangyo Co., Ltd., PVP K-30): 39.9 g was dissolved in purified water: 356.1 g into a fluidized bed granulator at 12 g/min, and the inlet temperature was set to 80. Excipient granule B was obtained by setting the temperature to 0°C and drying until the outlet temperature reached 40°C.

［実施例３］賦形剤顆粒Ｃの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ製）：２８５．２ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＵＦ−７１１、平均粒子径５０μｍ、ゆるみかさ密度０．２２ｇ／ｃｃ、吸水量２３９％、Ｌ／Ｄ２．８、安息角４２°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ ＰＣ−１０）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ Ｋ−３０）：９０ｇを精製水：４８６ｇに溶解した液を１２ｇ／ｍｉｎで流動層造粒機内に噴霧後、入口温度を８０℃に設定し、出口温度が４０℃になるまで乾燥することで賦形剤顆粒Ｃを得た。 [Example 3] Production of excipient granule C D-mannitol (manufactured by SPI Pharma): 285.2 g, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., Ceoras UF-711, average particle size 50 µm, loose bulk density 0.22 g/ cc, water absorption 239%, L/D 2.8, repose angle 42°): 210 g, and partially pregelatinized starch (PCS PC-10 manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.): 140 g are mixed in a polyethylene bag for 1 minute, The mixture was put into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulec, multiplex, MP-01 type). Then, a solution prepared by dissolving 90 g of polyvinylpyrrolidone (PVP K-30 manufactured by Gokyo Sangyo Co., Ltd.) in purified water: 486 g was sprayed into the fluidized bed granulator at 12 g/min, and the inlet temperature was set to 80°C. Excipient granule C was obtained by drying until the outlet temperature reached 40°C.

［実施例４］賦形剤顆粒Ｄの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ製）：４１５ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＵＦ-７０２、平均粒子径９０μｍ、ゆるみかさ密度０．２９ｇ／ｃｃ、吸水量２３５％、Ｌ／Ｄ２．６、安息角３４°）：１４５ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ ＰＣ−１０）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を１２ｇ／ｍｉｎで流動層造粒機内に噴霧後、入口温度を８０℃に設定し、出口温度が４０℃になるまで乾燥することで賦形剤顆粒Ｄを得た。 [Example 4] Production of excipient granules D D-mannitol (manufactured by SPI Pharma): 415 g, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., Ceoras UF-702, average particle diameter 90 µm, loose bulk density 0.29 g/cc, Water absorption 235%, L/D 2.6, repose angle 34°): 145 g, and partially pregelatinized starch (PCS PC-10, manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.): 140 g were mixed in a polyethylene bag for 1 minute to form a fluidized bed. It was put into a granulator (manufactured by Paulec, multiplex, MP-01 type). Then, a solution of polyvinylpyrrolidone (PVP K-30 manufactured by Gokyo Sangyo Co., Ltd.): 25.2 g dissolved in purified water: 226.8 g was sprayed into the fluidized bed granulator at 12 g/min, and the inlet temperature was 80. Excipient granules D were obtained by setting the temperature to 0° C. and drying until the outlet temperature reached 40° C.

［実施例５］賦形剤顆粒Ｅの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ製）：３５０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＫＧ-１０００、平均粒子径５０μｍ、ゆるみかさ密度０．１２ｇ／ｃｃ、吸水量２９１％、Ｌ／Ｄ３．５、安息角５７°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ ＰＣ−１０）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を１２ｇ／ｍｉｎで流動層造粒機内に噴霧後、入口温度を８０℃に設定し、出口温度が４０℃になるまで乾燥することで賦形剤顆粒Ｅを得た。 [Example 5] Production of excipient granule E D-mannitol (manufactured by SPI Pharma): 350 g, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., Ceoras KG-1000, average particle diameter 50 µm, loose bulk density 0.12 g/cc, Water absorption 291%, L/D3.5, angle of repose 57°: 210 g, and partially pregelatinized starch (PCS PC-10 manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.): 140 g were mixed in a polyethylene bag for 1 minute to form a fluidized bed. It was put into a granulator (manufactured by Paulec, multiplex, MP-01 type). Then, a solution of polyvinylpyrrolidone (PVP K-30 manufactured by Gokyo Sangyo Co., Ltd.): 25.2 g dissolved in purified water: 226.8 g was sprayed into the fluidized bed granulator at 12 g/min, and the inlet temperature was 80. Excipient granule E was obtained by setting the temperature to 0°C and drying until the outlet temperature reached 40°C.

［実施例６］賦形剤顆粒Ｆの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ製）：３５０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＰＨ-１０１、平均粒子径５０μｍ、ゆるみかさ密度０．２９ｇ／ｃｃ、吸水量１９５％、Ｌ／Ｄ１．８、安息角４５°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ ＰＣ−１０）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：３５８．８ｇに溶解した液を１２ｇ／ｍｉｎで流動層造粒機内に噴霧後、入口温度を５０℃に設定し、出口温度が４０℃になるまで乾燥することで賦形剤顆粒Ｆを得た。 [Example 6] Production of excipient granules F D-mannitol (manufactured by SPI Pharma): 350 g, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., CEOLUS PH-101, average particle diameter 50 µm, loose bulk density 0.29 g/cc, Water absorption 195%, L/D 1.8, repose angle 45°): 210 g, and partially pregelatinized starch (PCS PC-10 manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.): 140 g were mixed in a polyethylene bag for 1 minute to form a fluidized bed. It was put into a granulator (manufactured by Paulec, multiplex, MP-01 type). Then, a solution of 25.2 g of polyvinylpyrrolidone (PVP K-30 manufactured by Gokyo Sangyo Co., Ltd.) dissolved in 358.8 g of purified water was sprayed into the fluidized bed granulator at 12 g/min, and the inlet temperature was 50. Excipient granules F were obtained by setting the temperature to ℃ and drying until the outlet temperature reached 40 ℃.

［実施例７］賦形剤顆粒Ｇの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ製）：３５０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＵＦ-７０２、平均粒子径９０μｍ、ゆるみかさ密度０．２９ｇ／ｃｃ、吸水量２３５％、Ｌ／Ｄ２．６、安息角３４°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ ＰＣ−１０）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を１２ｇ／ｍｉｎで流動層造粒機内に噴霧後、入口温度を８０℃に設定し、出口温度が４０℃になるまで乾燥することで賦形剤顆粒Ｇを得た。 [Example 7] Production of excipient granule G D-mannitol (manufactured by SPI Pharma): 350 g, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., Ceorus UF-702, average particle diameter 90 µm, loose bulk density 0.29 g/cc, Water absorption 235%, L/D 2.6, angle of repose 34°: 210 g and partially pregelatinized starch (PCS PC-10 manufactured by Asahi Kasei Corporation): 140 g were mixed in a polyethylene bag for 1 minute to form a fluidized bed. It was put into a granulator (manufactured by Paulec, multiplex, MP-01 type). Then, a solution of polyvinylpyrrolidone (PVP K-30 manufactured by Gokyo Sangyo Co., Ltd.): 25.2 g dissolved in purified water: 226.8 g was sprayed into the fluidized bed granulator at 12 g/min, and the inlet temperature was 80. Excipient granule G was obtained by setting the temperature to 0° C. and drying until the outlet temperature reached 40° C.

［比較例１］賦形剤顆粒Ｈの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ製）：３５０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＵＦ-７１１、平均粒子径５０μｍ、ゆるみかさ密度０．２２ｇ／ｃｃ、吸水量２３９％、Ｌ／Ｄ２．８、安息角４２°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ ＰＣ−１０）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水２２６．８ｇに溶解した液を１２ｇ／ｍｉｎで流動層造粒機内に噴霧後、入口温度を８０℃に設定し、出口温度が４０℃になるまで乾燥することで賦形剤顆粒Ｈを得た。 [Comparative Example 1] Production of excipient granules H D-mannitol (manufactured by SPI Pharma): 350 g, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., Ceoras UF-711, average particle diameter 50 µm, loose bulk density 0.22 g/cc, Water absorption 239%, L/D 2.8, repose angle 42°): 210 g, and partially pregelatinized starch (PCS PC-10 manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.): 140 g were mixed in a polyethylene bag for 1 minute, and a fluidized bed was prepared. It was put into a granulator (manufactured by Paulec, multiplex, MP-01 type). Next, polyvinylpyrrolidone (manufactured by Gokyo Sangyo Co., Ltd., PVP K-30): a solution of 25.2 g dissolved in 226.8 g of purified water was sprayed into the fluidized bed granulator at 12 g/min, and the inlet temperature was 80°C. And was dried until the outlet temperature reached 40° C. to obtain Excipient Granule H.

［比較例２］賦形剤顆粒Ｉの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ製）：５６０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ ＰＣ−１０）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を１２ｇ／ｍｉｎで流動層造粒機内に噴霧後、入口温度を８０℃に設定し、出口温度が４０℃になるまで乾燥することで賦形剤顆粒Ｉを得た。 [Comparative Example 2] Production of Excipient Granule I D-mannitol (manufactured by SPI Pharma): 560 g and partially pregelatinized starch (manufactured by Asahi Kasei Corporation, PCS PC-10): 140 g were mixed in a polyethylene bag for 1 minute. Then, the mixture was put into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulec, multiplex, MP-01 type). Then, a solution of polyvinylpyrrolidone (PVP K-30 manufactured by Gokyo Sangyo Co., Ltd.): 25.2 g dissolved in purified water: 226.8 g was sprayed into the fluidized bed granulator at 12 g/min, and the inlet temperature was 80. Excipient granules I were obtained by setting the temperature to 0°C and drying until the outlet temperature reached 40°C.

得られた賦形剤顆粒Ａ〜Ｉの物性を、上記測定方法を用いて測定した。結果を以下の表１に示す。 The physical properties of the obtained excipient granules A to I were measured by the above-mentioned measuring methods. The results are shown in Table 1 below.

Figure 2020094022
Figure 2020094022

＜錠剤の製造＞
［実施例８〜１４及び比較例３〜４］錠剤Ｔ−ａ１〜Ｔ−ａ７及びＴ−ｂ１〜Ｔ−ｂ２の製造
（１）活性成分含有顆粒の製造
Ｎ−アセチルグルコサミン（焼津水産化学工業株式会社製、マリンスウィートＹＳＫ）：６４０ｇ、及び、Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ製）：１６０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ Ｋ−３０）：２８．８ｇを精製水：２５９．２ｇに溶解した液を１２ｇ/ｍｉｎで流動層造粒機内に噴霧後、入口温度を８０℃に設定し、出口温度が４０℃になるまで乾燥することで活性成分含有顆粒を得た。 <Production of tablets>
[Examples 8 to 14 and Comparative Examples 3 to 4] Production of tablets T-a1 to T-a7 and T-b1 to T-b2 (1) Production of granules containing active ingredient N-acetylglucosamine (Yaizu Suisan Chemical Industry Co., Ltd. stock) Company made, Marine Sweet YSK): 640 g and D-mannitol (made by SPI Pharma): 160 g were mixed in a polyethylene bag for 1 minute, and then mixed in a fluidized bed granulator (made by Paulec, multiplex, MP-01 type). I put it in. Then, a solution prepared by dissolving 28.8 g of polyvinylpyrrolidone (manufactured by Gokyo Sangyo Co., Ltd., PVP K-30) in purified water: 259.2 g was sprayed into the fluidized bed granulator at 12 g/min, and the inlet temperature was 80. The active ingredient-containing granules were obtained by setting the temperature to ℃ and drying until the outlet temperature reached 40 ℃.

（２）錠剤の製造
実施例１〜７及び比較例１〜２で得られた賦形剤顆粒Ａ〜Ｉを用いて錠剤を製造した。具体的には、上記（１）で製造した活性成分含有顆粒：４２３ｇ、賦形剤顆粒Ａ〜Ｉのうちいずれかの賦形剤顆粒：４５０ｇ、及び、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、コリドンＣＬ−ＳＦ）：２７ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、混合物を得た。得られた混合物：９００ｇにフマル酸ステアリルナトリウム（日曹商事株式会社）：４．５ｇを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ２、６本杵、５本飛ばし、ターンテーブル３０ｒｐｍ）で打錠し、錠剤Ｔ−ａ１〜Ｔ−ａ７及びＴ−ｂ１〜Ｔ−ｂ２（錠剤径８ｍｍφ−１２Ｒ、質量１８５ｍｇ）を得た。打錠圧は、５５Ｎ以上６５Ｎ以下になるように適宜設定した。 (2) Production of tablets Tablets were produced using the excipient granules A to I obtained in Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 and 2. Specifically, the active ingredient-containing granule produced in the above (1): 423 g, excipient granules of any one of excipient granules A to I: 450 g, and crospovidone (manufactured by BASF, Kollidon CL-SF. ): 27 g were mixed in a polyethylene bag for 1 minute to obtain a mixture. After mixing 900 g of the obtained mixture with sodium stearyl fumarate (Nisso Shoji Co., Ltd.): 4.5 g, using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho, LIBRA2, 6 punches, 5 skips, 30 rpm turntable) Tablets were obtained to obtain tablets T-a1 to T-a7 and T-b1 to T-b2 (tablet diameter 8 mmφ-12R, mass 185 mg). The tableting pressure was appropriately set to 55 N or more and 65 N or less.

［比較例５］錠剤Ｔ−ｂ３の製造
Ｎ−アセチルグルコサミン（焼津水産化学工業株式会社製、マリンスウィートＹＳＫ）：３２７ｇ、Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ製）：３２９ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＰＨ-１０１、平均粒子径５０μｍ、ゆるみかさ密度０．２９ｇ／ｃｃ、吸水量１９５％、Ｌ／Ｄ１．８、安息角４５°）：１３０ｇ、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ ＰＣ−１０）：８７ｇ、及び、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、コリドンＣＬ−ＳＦ）：２７ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、混合物を得た。得られた混合物：９００ｇにフマル酸ステアリルナトリウム（日曹商事株式会社）：４．５ｇを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ２、６本杵、５本飛ばし、ターンテーブル３０ｒｐｍ）で打錠し、錠剤Ｔ−ｂ３（錠剤径８ｍｍφ−１２Ｒ、質量１８５ｍｇ）を得た。打錠圧は、５５Ｎ以上６５Ｎ以下になるように適宜設定した。 [Comparative Example 5] Production of tablet T-b3 N-acetylglucosamine (manufactured by Yaizu Suisan Chemical Co., Ltd., Marine Sweet YSK): 327 g, D-mannitol (manufactured by SPI Pharma): 329 g, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., CEOLUS PH-101, average particle diameter 50 μm, loose bulk density 0.29 g/cc, water absorption 195%, L/D 1.8, angle of repose 45°: 130 g, partially pregelatinized starch (PCS PC manufactured by Asahi Kasei Corporation) -10): 87 g and crospovidone (manufactured by BASF, Kollidon CL-SF): 27 g were mixed in a polyethylene bag for 1 minute to obtain a mixture. After mixing 900 g of the obtained mixture with sodium stearyl fumarate (Nisso Shoji Co., Ltd.): 4.5 g, using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho, LIBRA2, 6 punches, 5 skips, 30 rpm turntable) The mixture was compressed to give tablets T-b3 (tablet diameter 8 mmφ-12R, mass 185 mg). The tableting pressure was appropriately set to 55 N or more and 65 N or less.

得られた錠剤Ｔ−ａ１〜Ｔ−ａ７及びＴ−ｂ１〜Ｔ−ｂ３について、上記の方法を用いて各種評価を行った。結果を以下の表２に示す。 Various evaluations were performed on the obtained tablets T-a1 to T-a7 and T-b1 to T-b3 using the above methods. The results are shown in Table 2 below.

Figure 2020094022
Figure 2020094022

表２から、賦形剤顆粒Ａ〜Ｇ（実施例１〜７）を用いた錠剤Ｔ−ａ１〜Ｔ−ａ７（実施例８〜１４）では、打錠障害は発生せず、低打圧で高い硬度が得られた。また、高い硬度を有しながら、速い崩壊性を示していた。
また、平均粒子径が１４１μｍである賦形剤顆粒Ｄ（実施例４）を用いた錠剤Ｔ−ａ４（実施例１１）では、質量ＣＶ値が０．７８％と特に良好であった。
また、水分量が２．５０質量％以上２．６質量％以下である賦形剤顆粒Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥ（実施例１、２、４及び５）を用いた錠剤Ｔ−ａ１、Ｔ−ａ２、Ｔ−ａ４及びＴ−ａ５（実施例８、９、１１及び１２）では、崩壊時間が３０秒未満であり、特に良好であった。
一方で、４５μｍ以下の粒子の含有量が８．０質量％である賦形剤顆粒Ｈ（比較例１）、又は、セルロースを含まない賦形剤顆粒Ｉ（比較例２）を用いた錠剤Ｔ−ｂ１及びＴ−ｂ２（比較例３及び４）では、チッピングが確認され、質量ＣＶ値が１．０％を超えていた。また、賦形剤を造粒せずに用いた錠剤Ｔ−ｂ３（比較例５）では、キャッピングが確認され、質量ＣＶ値が１．０％を超えていた。すなわち、錠剤Ｔ−ｂ１〜Ｔ−ｂ３（比較例３〜５）では、打錠障害が発生していた。 From Table 2, in tablets T-a1 to T-a7 (Examples 8 to 14) using excipient granules A to G (Examples 1 to 7), no tableting trouble occurred, and low tableting pressure was applied. A high hardness was obtained. Further, it had a high hardness, but exhibited a fast disintegration property.
Further, in the tablet T-a4 (Example 11) using the excipient granules D (Example 4) having an average particle diameter of 141 μm, the mass CV value was particularly good at 0.78%.
Tablets T-a1 and T-a1 using excipient granules A, B, D and E (Examples 1, 2, 4 and 5) having a water content of 2.50 mass% or more and 2.6 mass% or less. -A2, T-a4 and T-a5 (Examples 8, 9, 11 and 12) had a disintegration time of less than 30 seconds and were particularly good.
On the other hand, the tablet T using excipient granules H (Comparative Example 1) in which the content of particles of 45 μm or less is 8.0% by mass, or excipient granules I containing no cellulose (Comparative Example 2) In -b1 and T-b2 (Comparative Examples 3 and 4), chipping was confirmed, and the mass CV value exceeded 1.0%. Further, in the tablet T-b3 (Comparative Example 5) which was used without granulating the excipient, capping was confirmed and the mass CV value was more than 1.0%. That is, the tablets T-b1 to T-b3 (Comparative Examples 3 to 5) had tableting problems.

これらのことから、本実施形態の賦形剤顆粒を使用することで、滑沢剤が少量でも打錠障害の発生を抑制でき、低打圧でも十分な錠剤硬度を示す口腔内崩壊錠が得られることが明らかとなった。 From these, by using the excipient granules of the present embodiment, it is possible to suppress the occurrence of tableting failure even with a small amount of lubricant, and obtain an orally disintegrating tablet showing sufficient tablet hardness even at low tableting pressure. It became clear that

本実施形態の賦形剤顆粒によれば、打錠障害が少なく、低い打圧でも十分な錠剤硬度が得られる賦形剤顆粒を提供することができる。 According to the excipient granules of the present embodiment, it is possible to provide an excipient granule that has few tableting troubles and can obtain sufficient tablet hardness even at a low tableting pressure.

Claims (8)

セルロースを含む賦形剤顆粒であって、
平均粒子径が５０μｍ以上３５０μｍ以下であり、
４５μｍ以下の粒子の含有量が全粒子の総質量に対して８質量％未満である、賦形剤顆粒。 Excipient granules containing cellulose,
The average particle size is 50 μm or more and 350 μm or less,
Excipient granules, wherein the content of particles of 45 μm or less is less than 8% by weight, based on the total weight of all particles. 前記賦形剤顆粒のゆるみかさ密度が０．１ｇ／ｃｃ以上１．０ｇ／ｃｃ以下である、請求項１に記載の賦形剤顆粒。 The excipient granules according to claim 1, wherein the loose bulk density of the excipient granules is 0.1 g/cc or more and 1.0 g/cc or less. 水分量が前記賦形剤顆粒の総質量に対して１質量％以上１５質量％以下である、請求項１又は２に記載の賦形剤顆粒。 The excipient granules according to claim 1 or 2, wherein the water content is 1% by mass or more and 15% by mass or less based on the total mass of the excipient granules. 前記セルロースのゆるみかさ密度が０．１０ｇ／ｃｃ以上０．３４ｇ／ｃｃ以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の賦形剤顆粒。 The excipient granules according to any one of claims 1 to 3, wherein the loose bulk density of the cellulose is 0.10 g/cc or more and 0.34 g/cc or less. 前記セルロースの吸水量が１６０％以上３２０％以下である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の賦形剤顆粒。 The excipient granules according to any one of claims 1 to 4, wherein the water absorption amount of the cellulose is 160% or more and 320% or less. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の賦形剤顆粒と、活性成分と、を含む、錠剤。 A tablet comprising the excipient granule according to any one of claims 1 to 5 and an active ingredient. 崩壊剤をさらに含む、請求項６に記載の錠剤。 The tablet according to claim 6, further comprising a disintegrant. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の賦形剤顆粒を用いる、錠剤の製造方法。 A method for producing a tablet, which uses the excipient granules according to any one of claims 1 to 5.
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