JP2020083849A - Pharmaceutical composition for treating or preventing cancer - Google Patents

Abstract

To provide a pharmaceutical composition useful for treating or preventing cancer.SOLUTION: A pharmaceutical composition for treating or preventing cancer contains a compound having a structure of formula (I), or its pharmaceutically acceptable salt [where Ris hydrogen or Calkyl, Ris hydrogen, hydroxy, halogen, Calkoxy or -NO, Ris hydroxy, halogen, Calkoxy or -NO].SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、ガンを治療又は予防するための医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer.

上皮成長因子受容体（以下、「ＥＧＦＲ」と称することもある。）は、上皮成長因子（以下、「ＥＧＦ」と称することもある。）などのリガンドが結合することにより、細胞膜内のキナーゼが活性化し、シグナル伝達を行う、チロシンキナーゼ型受容体である。ＥＧＦＲは、正常組織にも発現しているが、ガン組織においては、変異又は増幅が見られ、細胞のガン化や、ガンの増殖、浸潤、転移などに寄与することが知られている。 Epidermal growth factor receptor (hereinafter sometimes referred to as “EGFR”) binds to a ligand such as epidermal growth factor (hereinafter sometimes referred to as “EGF”) and It is a tyrosine kinase type receptor that activates and performs signal transduction. Although EGFR is also expressed in normal tissues, mutation or amplification is observed in cancer tissues, and it is known to contribute to cell canceration, cancer growth, invasion, metastasis, and the like.

ＥＧＦＲは、様々なガンにおいて過剰に発現していることが報告されている。例えば、非小細胞肺ガンの約４０〜約８０％、乳ガンの約１４〜約９１％、胃ガンの約３３〜約７４％、大腸ガンの約２５〜約７７％、膵臓ガンの約３０〜約５０％、前立腺ガンの約４０〜約８０％、腎ガンの約５０〜約９０％、卵巣ガンの約３５〜約７０％、頭頸部ガンの約３６〜約１００％で、ＥＧＦＲの過剰発現が認められる（非特許文献１）。ガンにおけるＥＧＦＲの過剰発現は、予後不良因子となりうることから、ガンの悪性化に関与しうると考えられている。 EGFR has been reported to be overexpressed in various cancers. For example, about 40 to about 80% of non-small cell lung cancer, about 14 to about 91% of breast cancer, about 33 to about 74% of gastric cancer, about 25 to about 77% of colon cancer, about 30 to about 30% of pancreatic cancer. Overexpression of EGFR in about 50%, about 40 to about 80% of prostate cancer, about 50 to about 90% of renal cancer, about 35 to about 70% of ovarian cancer, and about 36 to about 100% of head and neck cancer. Is recognized (Non-Patent Document 1). Since overexpression of EGFR in cancer can be a poor prognostic factor, it is considered to be involved in malignant transformation of cancer.

ＥＧＦＲの過剰発現が関係しうるガンに対しては、ＥＧＦＲのチロシンキナーゼ阻害物質である、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）を含む抗ガン剤などが臨床で使用されている。 For cancers that may be related to EGFR overexpression, anticancer agents including EGFR tyrosine kinase inhibitors such as gefitinib and erlotinib are clinically used.

Ｎｏｒｍａｎｎｏ Ｎ，Ｍａｉｅｌｌｏ ＭＲ，Ｄｅ Ｌｕｃａ Ａ，Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＥＧＦＲ−ＴＫＩｓ）：Ｓｉｍｐｌｅ Ｄｒｕｇｓ Ｗｉｔｈ ａ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ？，ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＥＬＬＵＬＡＲ ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ，１９４，１３−１９（２００２）Normanno N, Maiello MR, De Luca A, Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors (EGFR-TKIs): Simple Drugs Wiscomes Ax. , JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY, 194, 13-19 (2002).

しかしながら、ＥＧＦＲが関係しうるガンは多岐にわたるものであり、これら公知の抗ガン剤などでは十分な治療及び／又は予防効果が得られない場合もある。したがって、ガンの治療上及び／又は予防上の選択肢を拡充させるためにも、ガンの治療又は予防に有用な化合物又はこれを含む医薬組成物の開発が望まれていた。 However, there are various cancers that can be related to EGFR, and there are cases where sufficient therapeutic and/or preventive effects cannot be obtained with these known anticancer agents. Therefore, it has been desired to develop a compound useful for treating or preventing cancer or a pharmaceutical composition containing the same in order to expand the options for treating and/or preventing cancer.

上記課題に鑑み、鋭意検討を重ねたところ、本発明者は、意外にも、式（Ｉ）の構造を有する公知の化合物を含む医薬組成物が、ＥＧＦＲが関係しうるガンの治療又は予防に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。該化合物を含む医薬組成物が、ＥＧＦＲが関係しうるガンの治療又は予防に有用であることは、公知ではない。 In view of the above-mentioned problems, after intensive studies, the present inventors have surprisingly found that a pharmaceutical composition containing a known compound having the structure of formula (I) is useful for treating or preventing cancer that may be related to EGFR. They found it useful and completed the present invention. It is not known that pharmaceutical compositions containing the compounds are useful in treating or preventing cancers that may be associated with EGFR.

更に、本発明者らは、式（Ｉ）の構造を有する公知の化合物を含む医薬組成物が、ＥＧＦＲが関係しうるガンだけでなく、精神病（例えば、認知機能障害、統合失調症など）、糸球体損傷、腎不全などのＥＧＦＲが関係しうる疾患の治療又は予防にも有用であることも見出した。該化合物を含む医薬組成物が、精神病（例えば、認知機能障害、統合失調症など）、糸球体損傷、腎不全などのＥＧＦＲが関係しうる疾患の治療又は予防に有用であることも、公知ではない。 Furthermore, the present inventors have found that pharmaceutical compositions containing known compounds having the structure of formula (I) are not limited to cancers that may be associated with EGFR, as well as psychoses (eg, cognitive impairment, schizophrenia, etc.), It has also been found to be useful in treating or preventing diseases that may be related to EGFR, such as glomerular damage and renal failure. It is also known that a pharmaceutical composition containing the compound is useful for treating or preventing EGFR-related diseases such as psychosis (for example, cognitive impairment, schizophrenia, etc.), glomerular injury, renal failure, etc. Absent.

したがって、本発明は、要旨、以下のものを提供する。
〔１〕 ガンを治療又は予防するための医薬組成物であって、
式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１は、水素又はＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又は−ＮＯ_２であり、
Ｒ_３は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又は−ＮＯ_２である］
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。
〔２〕 式（Ｉ）の構造を有する化合物が、式（ＩＩ）：

の構造を有する、〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕 Ｒ_１が、エチルである、〔１〕又は〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕 Ｒ_２が、水素又はハロゲンである、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔５〕 Ｒ_３が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又は−ＮＯ_２である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔６〕 式（Ｉ）の構造を有する化合物が、以下：

である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔７〕 ガンの治療又は予防が、ガン細胞の増殖抑制に起因する、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔８〕 ガン細胞が、上皮成長因子受容体を発現している、〔７〕に記載の医薬組成物。
〔９〕 ガン細胞が、変異型の上皮成長因子受容体を発現している、〔８〕に記載の医薬組成物。
〔１０〕 ガンが、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン又は頭頸部ガンである、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１１〕 ガンが、卵巣ガンである、〔１０〕に記載の医薬組成物。
〔１２〕 卵巣ガンの組織型が、漿液性腺ガンである、〔１１〕に記載の医薬組成物。
〔１３〕 〔１〕〜〔６〕のいずれかに定義される式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
〔１４〕 〔１〕〜〔６〕のいずれかに定義される式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、上皮成長因子受容体を不活化するための医薬組成物。 Therefore, the present invention provides the followings.
[1] A pharmaceutical composition for treating or preventing cancer, comprising:
Formula (I):

[In the formula,
R ₁ is hydrogen or C _1-6 alkyl,
R ₂ is hydrogen, hydroxy, halogen, C _1-6 alkoxy or —NO ₂ ,
R ₃ is hydroxy, halogen, C _1-6 alkoxy or —NO ₂ ]
A pharmaceutical composition comprising a compound having the structure of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[2] The compound having the structure of formula (I) has the formula (II):

The pharmaceutical composition according to [1], which has the structure:
[3] The pharmaceutical composition according to [1] or [2], wherein R ₁ is ethyl.
[4] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [3], wherein R ₂ is hydrogen or halogen.
[5] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [4], wherein R ₃ is halogen, C _1-6 alkoxy or —NO ₂ .
[6] A compound having the structure of formula (I) has the following structure:

The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [5].
[7] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [6], wherein the treatment or prevention of cancer results from suppression of growth of cancer cells.
[8] The pharmaceutical composition according to [7], wherein the cancer cell expresses epidermal growth factor receptor.
[9] The pharmaceutical composition according to [8], wherein the cancer cell expresses a mutant epidermal growth factor receptor.
[10] The cancer according to any one of [1] to [9], wherein the cancer is non-small cell lung cancer, breast cancer, stomach cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, kidney cancer, ovarian cancer or head and neck cancer. Pharmaceutical composition.
[11] The pharmaceutical composition according to [10], wherein the cancer is ovarian cancer.
[12] The pharmaceutical composition according to [11], wherein the tissue type of ovarian cancer is serous adenocarcinoma.
[13] A disease involving activation of epidermal growth factor receptor, comprising a compound having the structure of formula (I) defined in any one of [1] to [6] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition for treating or preventing.
[14] A medicament for inactivating the epidermal growth factor receptor, comprising a compound having the structure of formula (I) defined in any one of [1] to [6] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Composition.

本発明によれば、ガンを治療又は予防するための医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer can be provided.

本発明は、ガンを治療又は予防するための医薬組成物であって、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１は、水素又はＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又は−ＮＯ_２であり、
Ｒ_３は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又は−ＮＯ_２である］
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物を提供する。 The present invention provides a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer, which has the formula (I):

[In the formula,
R ₁ is hydrogen or C _1-6 alkyl,
R ₂ is hydrogen, hydroxy, halogen, C _1-6 alkoxy or —NO ₂ ,
R ₃ is hydroxy, halogen, C _1-6 alkoxy or —NO ₂ ]
There is provided a pharmaceutical composition comprising a compound having the structure: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明はまた、ガンを治療又は予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。 The present invention also provides a method for treating or preventing cancer, which comprises administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound having the structure of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method, including:

本発明はまた、ガンの治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。 The present invention also provides a compound having the structure of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment or prevention of cancer.

本発明はまた、ガンを治療又は予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。 The present invention also provides the use of a compound having the structure of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing cancer.

本明細書中で互換可能に用いられる「ガンを治療又は予防する」及び「ガンの治療又は予防」とは、これらに限定されるものではないが、例えば、ガン細胞の増殖を抑制すること；ガンに起因する症状を低減させること；ガンに罹患している対象の生活の質を向上させること；既に投与されている他の抗ガン剤またはガン治療補助薬の用量を低減させること；ガンに罹患している対象の生存を延長させること；ガンの進行を遅延させること；ガンに関連する症状を安定化及び症状の進行を後退させること；並びに／或いはガン治療又はガン切除手術によってガン病変が完全に若しくは実質的に消滅又は取り除かれた対象におけるガンの再発を予防的に抑止することなどを含む。 “Treatment or prevention of cancer” and “treatment or prevention of cancer” used interchangeably herein include, but are not limited to, for example, inhibiting the growth of cancer cells; Reducing symptoms caused by cancer; Improving the quality of life of a subject suffering from cancer; Reducing the dose of other anti-cancer agent or cancer therapeutic adjunct that has already been administered; Prolonging the survival of the affected subject; delaying the progression of cancer; stabilizing the symptoms associated with cancer and slowing the progression of symptoms; and/or cancer treatment or cancer resection surgery to cause cancer lesions. Prophylactic deterrence of cancer recurrence in subjects who have been completely or substantially eliminated or removed.

本明細書中で用いられる「Ｃ_１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基（これらに限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む）を意味する。好ましいＣ_１−６アルキルは、Ｃ_１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどを含む）であり、より好ましくは、エチルである。 As used herein, “C _1-6 alkyl” refers to a saturated straight or branched chain hydrocarbon group containing 1 to 6 carbon atoms (including, but not limited to, for example, (Including methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, etc.). Preferred C _1-6 alkyl is C _1-4 alkyl (including, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like), more preferably ethyl.

本明細書中で用いられる「ヒドロキシ」とは、式「−ＯＨ」の構造を有する基を意味する。 As used herein, “hydroxy” means a group having the structure of formula “—OH”.

本明細書中で用いられる「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、式「−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル」の構造を有する基（これらに限定されるものではないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む）を意味する。好ましいＣ_１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、より好ましくは、メトキシである。 As used herein, “C _1-6 alkoxy” refers to groups having the structure of the formula “—O—C _1-6 alkyl” (including, but not limited to, methoxy, ethoxy, (Including propoxy, isopropoxy, etc.). Preferred C _1-6 alkoxy is methoxy, ethoxy or propoxy, more preferably methoxy.

本明細書中で用いられる「ハロゲン」とは、これらに限定されるものではないが、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、塩素又は臭素である。 As used herein, “halogen” means, but is not limited to, fluorine, chlorine, bromine, iodine. Preferred halogen is chlorine or bromine.

本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる塩」とは、これらに限定されるものではないが、例えば、無機酸（これらに限定されるものではないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸など）又は有機酸（これらに限定されるものではないが、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）との酸付加塩；金属（これらに限定されるものではないが、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン）との塩；アンモニウム塩；有機塩基（これらに限定されるものではないが、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロへキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンなど）との塩などが挙げられる。 As used herein, "pharmaceutically acceptable salt" includes, but is not limited to, inorganic acids (including but not limited to, for example, hydrochloric acid, bromide, etc.). For example, formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, gluconic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, but not limited to, hydrogen acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, phosphoric acid, etc. Malic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, aspartic acid, ascorbic acid, glutamic acid, anthranilic acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, embonic acid, phenylacetic acid, methanesulfonic acid Acid addition salts with ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, etc.; metals (for example, but not limited to, sodium, potassium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese). Salt; ammonium salt; organic base (for example, but not limited to, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-diethylaminoethanol, trimethamine, dicyclohexylamine, lysine , Arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, etc.) and the like.

式（Ｉ）の構造を有する化合物には、その溶媒和物（例えば、その水和物）、その結晶多形なども包含される。 The compound having the structure of formula (I) also includes solvates (for example, hydrates thereof), polymorphic forms thereof, and the like.

本発明の一実施態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物が、式（ＩＩ）：

の構造を有する、医薬組成物である。 In one embodiment of the invention, the compound having the structure of formula (I) has the formula (II):

A pharmaceutical composition having the structure:

本発明の一実施態様では、Ｒ_１が、エチルである、医薬組成物である。 In one embodiment of the invention is the pharmaceutical composition, wherein R ₁ is ethyl.

本発明の一実施態様では、Ｒ_２が、水素又はハロゲンである、医薬組成物である。 In one embodiment of the present invention, R ₂ is hydrogen or halogen, is a pharmaceutical composition.

本発明の一実施態様では、Ｒ_３が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又は−ＮＯ_２である、医薬組成物である。 In one embodiment of the present invention, _{R 3} is _{halogen, C 1-6} alkoxy or -NO _2, is a pharmaceutical composition.

本発明の好ましい実施態様では、Ｒ_２が、水素であり、そして、Ｒ_３が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又は−ＮＯ_２である、医薬組成物である。 In a preferred embodiment of the present invention, _{R 2} is hydrogen and, _{R 3} is _{halogen, C 1-6} alkoxy or -NO _2, is a pharmaceutical composition.

本発明の好ましい実施態様では、Ｒ_２が、ハロゲンであり、そして、Ｒ_３が、ハロゲンである、医薬組成物である。 In a preferred embodiment of the invention is a pharmaceutical composition wherein R ₂ is halogen and R ₃ is halogen.

本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ_１が、エチルであり、Ｒ_２が、水素であり、そして、Ｒ_３が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又は−ＮＯ_２である、医薬組成物である。 In a more preferred embodiment of the invention is a pharmaceutical composition wherein R ₁ is ethyl, R ₂ is hydrogen and R ₃ is halogen, C _1-6 alkoxy or —NO _2. ..

本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ_１が、エチルであり、Ｒ_２が、ハロゲンであり、そして、Ｒ_３が、ハロゲンである、医薬組成物である。 In a more preferred embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition, wherein R ₁ is ethyl, R ₂ is halogen and R ₃ is halogen.

本発明の一実施態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物が、以下：

である、医薬組成物である。 In one embodiment of the invention, the compound having the structure of formula (I) has the following structure:

Is a pharmaceutical composition.

ガンを治療又は予防する対象は、これらに限定されるものではないが、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモットなどのげっ歯類；ウサギなどのウサギ目；ブタ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジなどの有蹄類；イヌ、ネコなどのネコ目；ヒト、サル、アカゲザル、カニクイザル、マーモセット、オランウータン、チンパンジーなどの霊長類などの哺乳動物が挙げられる。ガンを治療又は予防する好ましい対象は、げっ歯類又は霊長類であり、より好ましくは霊長類であり、更に好ましくはヒトである。 Subjects for treating or preventing cancer include, but are not limited to, rodents such as mice, rats, hamsters and guinea pigs; Lagomorpha such as rabbits; Pigs, cattle, goats, horses, sheep, etc. Ungulates; cats such as dogs and cats; mammals such as humans, monkeys, rhesus monkeys, cynomolgus monkeys, marmosets, orangutans, and primates such as chimpanzees. A preferred subject for treating or preventing cancer is a rodent or a primate, more preferably a primate, even more preferably a human.

本発明の医薬組成物は、ガン細胞の増殖を抑制することができる。そのため、本発明の一実施態様では、ガンの治療又は予防は、ガン細胞の増殖抑制に起因する。 The pharmaceutical composition of the present invention can suppress the growth of cancer cells. Therefore, in one embodiment of the present invention, the treatment or prevention of cancer results from the inhibition of cancer cell growth.

本発明の医薬組成物は、ＥＧＦ、トランスフォーミング増殖因子−α（以下、「ＴＧＦ−α」と称することもある。）などにより上皮成長因子受容体を刺激した際のガン細胞の増殖を抑制することができる。そのため、本発明の一実施態様では、ガン細胞は、上皮成長因子受容体を発現している。 The pharmaceutical composition of the present invention suppresses the growth of cancer cells when the epidermal growth factor receptor is stimulated by EGF, transforming growth factor-α (hereinafter also referred to as “TGF-α”) and the like. be able to. Therefore, in one embodiment of the invention, the cancer cells express the epidermal growth factor receptor.

上皮成長因子受容体は、ＥｒｂＢファミリーに属するチロシンキナーゼ型受容体である。その遺伝子型は、野生型であってもよいし、変異型であってもよいが、ガンにおいて多くみられることから変異型であることが好ましい。そのため、本発明の一実施態様では、ガン細胞は、変異型の上皮成長因子受容体を発現している。 The epidermal growth factor receptor is a tyrosine kinase type receptor belonging to the ErbB family. The genotype may be a wild type or a mutant type, but is preferably a mutant type because it is frequently found in cancer. Therefore, in one embodiment of the present invention, the cancer cells express a mutant epidermal growth factor receptor.

変異型の上皮成長因子受容体としては、これらに限定されるものではないが、例えば、エクソン１８の欠失変異、エクソン１８のＥ７０９Ｘ変異、エクソン１８のＧ７１９Ｘ変異；エクソン１９の欠失変異、エクソン１９の挿入変異；エクソン２０のＳ７６８Ｉ変異、エクソン２０の挿入変異；エクソン２１のＬ８５８Ｒ変異、エクソン２１のＬ８６１Ｑ変異などを有する上皮成長因子受容体が挙げられる。 Examples of mutant epidermal growth factor receptors include, but are not limited to, exon 18 deletion mutation, exon 18 E709X mutation, exon 18 G719X mutation; exon 19 deletion mutation, exon Examples include epidermal growth factor receptor having 19 insertion mutations; S768I mutation of exon 20, exon 20 insertion mutation; L858R mutation of exon 21, L861Q mutation of exon 21 and the like.

本発明の好ましい実施態様では、ガンは、上皮成長因子受容体の活性化を伴う。 In a preferred embodiment of the invention the cancer is associated with activation of epidermal growth factor receptor.

本明細書中で用いられる「上皮成長因子受容体の活性化」とは、上皮成長因子受容体の作用により下流のシグナルが活性化される限り特段限定されるものではないが、例えば、上皮成長因子受容体の細胞内ドメインに存在するチロシンキナーゼが活性化することを意味する。該活性化は、例えば、ＥＧＦやＴＧＦ−αなどのリガンドがＥＧＦＲに結合することに起因する活性化であってもよいし、これらリガンドに起因しない活性化であってもよい。 As used herein, the term “activation of epidermal growth factor receptor” is not particularly limited as long as a downstream signal is activated by the action of epidermal growth factor receptor. It means that the tyrosine kinase existing in the intracellular domain of the factor receptor is activated. The activation may be, for example, activation caused by binding of a ligand such as EGF or TGF-α to EGFR, or activation not caused by these ligands.

ガンとしては、何れの固形がん及び血液がんが含まれ、これらに限定されるものではないが、例えば、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、乳ガン、食道ガン、胃ガン、小腸ガン、大腸ガン、結腸ガン、直腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、骨髄ガン、腎臓ガン（腎細胞ガンなどを含む）、副甲状腺ガン、副腎ガン、尿管ガン、肝ガン、胆管ガン、子宮頸ガン、卵巣ガン（例えば、その組織型が漿液性腺ガン、粘液性腺ガン、明細胞腺ガンなど）、精巣ガン、膀胱ガン、外陰部ガン、陰茎ガン、甲状腺ガン、頭頸部ガン、頭蓋咽頭ガン、咽頭ガン、舌ガン、皮膚ガン（例えば、メルケル細胞ガンなど）、上皮ガン、扁平上皮細胞ガン、基底細胞ガン、小児ガン、原発不明ガン、繊維肉腫、粘膜肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原生肉腫、脊索腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、精上皮腫、ウィルムス腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、骨髄芽腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、脳腫瘍、脊椎腫瘍、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫など）、慢性又は急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病などが挙げられる。 Cancers include, but are not limited to, any solid and hematological cancers, for example, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, esophageal cancer, gastric cancer, small intestine cancer. , Colon cancer, colon cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, bone marrow cancer, kidney cancer (including renal cell cancer, etc.), parathyroid cancer, adrenal cancer, ureteral cancer, liver cancer, bile duct cancer, cervical cancer , Ovarian cancer (for example, histologic type is serous adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, clear cell adenocarcinoma, etc.), testicular cancer, bladder cancer, vulvar cancer, penile cancer, thyroid cancer, head and neck cancer, oropharyngeal cancer, pharynx Cancer, tongue cancer, skin cancer (such as Merkel cell cancer), epithelial cancer, squamous cell cancer, basal cell cancer, childhood cancer, cancer of unknown primary origin, fibrosarcoma, mucosal sarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma , Chordoma, angiosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphatic endothelial sarcoma, Kaposi's sarcoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, synovial tumor, mesothelioma, Ewing tumor, seminoma, Wilms tumor, glioma, Astrocytoma, myeloblastoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, medulloblastoma, retinoblastoma, brain tumor, spinal tumor, malignant lymphoma (eg, non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin lymphoma, etc.), chronic Alternatively, acute lymphocytic leukemia, adult T cell leukemia and the like can be mentioned.

本発明の一実施態様では、ガンは、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン又は頭頸部ガンである。 In one embodiment of the invention, the cancer is non-small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, kidney cancer, ovarian cancer or head and neck cancer.

本発明の別の実施態様では、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン又は頭頸部ガンを治療又は予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法である。 In another embodiment of the invention is a method for treating or preventing non-small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, kidney cancer, ovarian cancer or head and neck cancer, A method comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound having the structure of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明の別の実施態様では、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン又は頭頸部ガンの治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。 In another embodiment of the invention, a formula (I) for use in the treatment or prevention of non-small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, kidney cancer, ovarian cancer or head and neck cancer. And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明の別の実施態様では、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン又は頭頸部ガンを治療又は予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用である。 In another embodiment of the present invention, for the manufacture of a medicament for treating or preventing non-small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, kidney cancer, ovarian cancer or head and neck cancer. Of a compound having the structure of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明の一実施態様では、ガンは、卵巣ガンである。 In one embodiment of the invention the cancer is ovarian cancer.

本発明の別の実施態様では、卵巣ガンを治療又は予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法である。 In another embodiment of the invention is a method for treating or preventing ovarian cancer, wherein a subject in need thereof is administered with an effective amount of a compound having the structure of formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof. A method comprising administering a salt.

本発明の別の実施態様では、卵巣ガンの治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。 In another embodiment of the invention is a compound having the structure of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment or prevention of ovarian cancer.

本発明の別の実施態様では、卵巣ガンを治療又は予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用である。 Another embodiment of the present invention is the use of a compound having the structure of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing ovarian cancer.

本発明の一実施態様では、卵巣ガンの組織型は、漿液性腺ガンである。 In one embodiment of the invention, the histological type of ovarian cancer is serous adenocarcinoma.

本発明の別の実施態様では、組織型が漿液性腺ガンである卵巣ガンを治療又は予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法である。 In another embodiment of the present invention is a method for treating or preventing ovarian cancer whose tissue type is serous adenocarcinoma, wherein a compound having the structure of formula (I) in a subject in need thereof is provided. Alternatively, the method comprises administering a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明の別の実施態様では、組織型が漿液性腺ガンである卵巣ガンの治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。 In another embodiment of the invention is a compound having the structure of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment or prevention of ovarian cancer whose tissue type is serous adenocarcinoma.

本発明の別の実施態様では、組織型が漿液性腺ガンである卵巣ガンを治療又は予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用である。 In another embodiment of the present invention, a compound having the structure of formula (I), or a pharmaceutically acceptable compound thereof, for the manufacture of a medicament for treating or preventing ovarian cancer whose tissue type is serous adenocarcinoma. Use of salt.

本発明の更なる実施態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患を治療又は予防するための医薬組成物を提供する。 In a further embodiment of the present invention, a pharmaceutical composition for treating or preventing a disease associated with activation of epidermal growth factor receptor, comprising a compound having the structure of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provide things.

上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患としては、上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患である限り特段限定されるものではないが、例えば、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン、頭頸部ガンなどのガン；認知機能障害、統合失調症などの精神病（国際公開第２００４／０６０４００号）；糸球体損傷、腎不全（Ｇｕｉｌｌａｕｍｅ Ｂｏｌｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １７， ２０１１， １２４２−１２５０， “Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｕｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｒａｐｉｄｌｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｃｒｅｓｃｅｎｔｉｃ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ”）；などが挙げられる。 The disease associated with activation of epidermal growth factor receptor is not particularly limited as long as it is associated with activation of epidermal growth factor receptor, and includes, for example, non-small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer, Colorectal cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, kidney cancer, ovarian cancer, head and neck cancer and other cancers; cognitive impairment, schizophrenia and other psychoses (WO 2004/060400); glomerular injury, renal failure (Guillaume) Bolee, et al., Nature Medicine 17, 2011, 1242-1250, "Epidermal goutth factor receptor promotors guinea erythreuri vulneris vulgaris vulgaris vulgaris vulgaris vulgaris vulgaris vulgaris vulgaris vulgaris vulgaris var.

本発明の更なる実施態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、上皮成長因子受容体を不活性化するための医薬組成物を提供する。 In a further embodiment of the invention there is provided a pharmaceutical composition for inactivating the epidermal growth factor receptor comprising a compound having the structure of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本明細書中で用いられる「上皮成長因子受容体を不活性化する」とは、例えば、上皮成長因子受容体の活性化の一部又は全部を可逆的又は不可逆的に抑制すること、上皮成長因子受容体の活性化の一部又は全部を予め可逆的又は不可逆的に阻害することなどを意味する。 As used herein, "inactivates epidermal growth factor receptor" means, for example, reversibly or irreversibly suppressing a part or all of activation of epidermal growth factor receptor, epithelial growth. It means reversibly or irreversibly preliminarily inhibiting a part or all of the activation of the factor receptor.

式（Ｉ）の構造を有する化合物は、市販されているか、或いは公知若しくは周知の方法により又はこれに類似する方法により製造することができる。例えば、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、ナミキ商事株式会社（サプライヤー：ＡＳＩＮＥＸ ＪＡＰＡＮ社）から購入することができる。 The compound having the structure of formula (I) is commercially available, or can be produced by a known or well-known method or a method analogous thereto. For example, the compound having the structure of formula (I) can be purchased from Namiki Shoji Co., Ltd. (supplier: ASINEX JAPAN).

本発明の医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、界面活性剤などの添加剤を含むことができる。 The pharmaceutical composition of the present invention is not limited to these, but includes, for example, excipients, lubricants, binders, disintegrating agents, pH adjusting agents, solvents, solubilizing agents, suspending agents, etc. Additives such as a tonicity agent, a buffering agent, a soothing agent, a preservative, an antioxidant, a coloring agent, a sweetening agent, and a surfactant can be included.

賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、結晶セルロース、マンニトールなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Excipients include, but are not limited to, for example, lactose hydrate, sucrose, glucose, starch, sucrose, crystalline cellulose, mannitol and the like, and these may be used alone, You may use it in combination of 2 or more type.

滑沢剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルクなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Examples of lubricants include, but are not limited to, light anhydrous silicic acid, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, and the like. They may be used alone or in combination of two or more.

結合剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、アラビアゴム、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Examples of the binder include, but are not limited to, gum arabic, crystalline cellulose, sucrose, mannitol, dextrin, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like, which are used alone. Also, two or more kinds may be used in combination.

崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Examples of the disintegrant include, but are not limited to, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, croscarmellose calcium, carboxymethylstarch sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose. And the like. These may be used alone or in combination of two or more kinds.

ｐＨ調整剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸及びこれらの塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Examples of the pH adjuster include, but are not limited to, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, glycolic acid, malic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid. And salts thereof, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and the like, and these may be used alone or in combination of two or more kinds.

溶剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、水道水、常水、蒸留水、精製水、注射用水などの水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール；アセトン；酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの単一の脂肪酸又はそのエステル；ゴマ油、ピーナッツ油、ヤシ油、パーム油、大豆油、オリーブ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、ヒマシ油、ナタネ油、ヒマワリ油などの植物性油；プロピレングリコール；マクロゴールなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Examples of the solvent include, but are not limited to, water such as tap water, ordinary water, distilled water, purified water, and water for injection; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol; acetone; acetic acid, propane. Acid, butanoic acid, pentanoic acid, hexanoic acid, heptanoic acid, myristic acid, stearic acid, oleic acid and other single fatty acids or their esters; sesame oil, peanut oil, coconut oil, palm oil, soybean oil, olive oil, coconut oil , Corn oil, cottonseed oil, castor oil, rapeseed oil, sunflower oil, and other vegetable oils; propylene glycol; macrogol, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.

溶解補助剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ポリエチレングリコール；プロピレングリコール；シクロデキストリン；マンニトールなどの糖アルコール；安息香酸ベンジル；トリスアミノメタン；コレステロール；トリエタノールアミン；炭酸ナトリウム；クエン酸ナトリウム；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール；酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの単一の脂肪酸又はそのエステル；ゴマ油、ピーナッツ油、ヤシ油、パーム油、大豆油、オリーブ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、ヒマシ油、ナタネ油、ヒマワリ油などの植物性油などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Examples of the solubilizing agent include, but are not limited to, polyethylene glycol; propylene glycol; cyclodextrin; sugar alcohols such as mannitol; benzyl benzoate; trisaminomethane; cholesterol; triethanolamine; sodium carbonate; Sodium citrate; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol; single fatty acids such as acetic acid, propanoic acid, butanoic acid, pentanoic acid, hexanoic acid, heptanoic acid, myristic acid, stearic acid, oleic acid or their esters; Sesame oil, peanut oil, coconut oil, palm oil, soybean oil, olive oil, coconut oil, corn oil, cottonseed oil, castor oil, rapeseed oil, sunflower oil and other vegetable oils, and the like, these can be used alone. You may use it in combination of 2 or more type.

懸濁化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 The suspending agent is not limited to these, for example, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, Methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like can be mentioned, and these may be used alone or in combination of two or more kinds.

等張化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトールなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Examples of the tonicity agent include, but are not limited to, sodium chloride, glycerin, mannitol and the like, and these may be used alone or in combination of two or more kinds.

緩衝剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Examples of the buffering agent include, but are not limited to, buffers such as phosphates, acetates, carbonates, citrates, and the like. The above may be used in combination.

無痛化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。 Examples of soothing agents include, but are not limited to, benzyl alcohol and the like.

防腐剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、ナタマイシン、ピマリシン、ポリリジン、ナイシン、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラハイドロキシ安息香酸イソプロピル、イソプロピルパラベンなどが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 The preservative is not limited to these, for example, sorbic acid, potassium sorbate, calcium sorbate, benzoic acid, sodium benzoate, propionic acid, sodium propionate, calcium propionate, sodium dehydroacetate, Examples include natamycin, pimalysin, polylysine, nisin, isopropyl paraoxybenzoate, isopropyl parahydroxybenzoate, and isopropylparaben, which may be used alone or in combination of two or more.

抗酸化剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Examples of the antioxidant include, but are not limited to, sulfite and ascorbic acid. These may be used alone or in combination of two or more kinds.

着色剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、黄色三二酸化鉄、黒色酸化鉄、食用黄色４号、食用赤色３号、タール色素、カラメル、酸化チタン、リボフラビン類などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Examples of the colorant include, but are not limited to, yellow ferric oxide, black iron oxide, food yellow 4, food red 3, tar pigments, caramel, titanium oxide, and riboflavins. These may be used alone or in combination of two or more.

甘味剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ショ糖、フルクトースなどの糖類；キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコール；アスパルテーム、アセスルファカリウム、スクラロースなどの人工甘味料などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Examples of the sweetener include, but are not limited to, sugars such as sucrose and fructose; sugar alcohols such as xylitol and sorbitol; and artificial sweeteners such as aspartame, acesulfa potassium, and sucralose. These may be used alone or in combination of two or more.

界面活性剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 Examples of the surfactant include, but are not limited to, polysorbates, sodium lauryl sulfate, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil. These may be used alone or in combination of two or more. You may use it.

本発明の医薬組成物は、上述した添加剤と共に、自体公知の方法により、例えば、錠剤、被覆錠剤、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、液剤（例えば、シロップ剤、注射剤、ローション剤などを含む）、懸濁剤、乳剤、ゼリー剤、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、吸入剤、坐剤などに製剤化することができる。これらは、経口剤であってもよいし、非経口剤であってもよい。製剤化されたものは、式（Ｉ）の構造を有する化合物だけではなく、その目的に応じて、有益な他の成分（例えば、治療上有益な他の成分）を含んでもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention, together with the above-mentioned additives, can be prepared by a method known per se, for example, tablets, coated tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, pills, granules, fine granules, powders, hard capsules. , Soft capsules, liquids (including syrups, injections, lotions, etc.), suspensions, emulsions, jellies, patches, ointments, creams, inhalants, suppositories, etc. be able to. These may be oral agents or parenteral agents. The formulation may include not only the compound having the structure of formula (I) but other beneficial ingredients (eg, other therapeutically beneficial ingredients) depending on its purpose.

錠剤の場合であれば、例えば、以下のようにして製剤化することができる。
式（Ｉ）の構造を有する化合物、賦形剤、崩壊剤、結合剤などを混合し、水と共に造粒する。得られた顆粒を乾燥し、該顆粒を必要に応じて粉砕する。そして、これに滑沢剤などを加えて更に混合し、これを圧縮成形することで錠剤を得ることができる。 In the case of tablets, for example, they can be formulated as follows.
A compound having the structure of formula (I), an excipient, a disintegrant, a binder and the like are mixed and granulated with water. The obtained granules are dried and the granules are ground if necessary. Then, a tablet can be obtained by adding a lubricant or the like to this and further mixing and compression-molding this.

硬カプセル剤の場合であれば、例えば、以下のようにして製剤化することができる。
式（Ｉ）の構造を有する化合物、賦形剤などを混合し、これに滑沢剤などを加え、更に混合する。そして、得られた混合物を硬カプセル（例えば、ゼラチンカプセルなど）に充填することで、硬カプセル剤を得ることができる。 In the case of a hard capsule, it can be formulated, for example, as follows.
A compound having the structure of formula (I), an excipient, and the like are mixed, and a lubricant and the like are added thereto, and further mixed. Then, a hard capsule can be obtained by filling a hard capsule (for example, a gelatin capsule) with the obtained mixture.

上述のように製剤化したものは、例えば、抗ガン剤として使用することができる。 The product formulated as described above can be used, for example, as an anticancer drug.

本発明の医薬組成物中又はこれを製剤化したもの中の式（Ｉ）の構造を有する化合物の含有量は、例えば、医薬組成物又はこれを製剤化したもの全体に対して、約０．０１〜約９９．９質量％、好ましくは約０．１〜約８０質量％、より好ましくは約１％〜約５０質量％であることができる。 The content of the compound having the structure of formula (I) in the pharmaceutical composition of the present invention or a formulation thereof is, for example, about 0. It can be from 01 to about 99.9 wt%, preferably from about 0.1 to about 80 wt%, more preferably from about 1% to about 50 wt%.

本発明の医薬組成物又はこれを製剤化したものの投与量は、投与する対象の性別、年齢、体重、健康状態、病状の程度若しくは食事；投与時間；投与方法；他の薬物との組み合わせ；その他の要因を考慮して適宜決定することができる。
本発明の医薬組成物又はこれを製剤化したものの投与量は、特段限定されるものではないが、例えば、式（Ｉ）の構造を有する化合物として、一日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。これらは、単回投与してもよいし、２回以上に分けて投与してもよい。
投与スケジュールとしては、投与する対象の性別、年齢、体重、健康状態、病状の程度若しくは食事；投与時間；投与方法；他の薬物との組み合わせ；その他の要因を考慮して決定することができるが、例えば、毎日、二日に１回、三日に１回、一週に１回、一月に１回、三月に１回、六月に１回などが挙げられる。 The dose of the pharmaceutical composition of the present invention or a formulation thereof is the sex of the subject to be administered, age, weight, health condition, degree of condition or diet; administration time; administration method; combination with other drug; other It can be appropriately determined in consideration of the factors.
The dose of the pharmaceutical composition of the present invention or a formulation thereof is not particularly limited, but for example, as a compound having the structure of formula (I), about 0.01 to about 10 mg/kg per day It can be a body weight, preferably about 0.05 to about 5 mg/kg body weight, more preferably about 0.1 to about 1 mg/kg body weight. These may be administered once or may be administered in two or more divided doses.
The administration schedule can be determined in consideration of sex, age, weight, health condition, degree of condition or diet of the subject to be administered; administration time; administration method; combination with other drugs; and other factors. For example, daily, once every two days, once every three days, once a week, once a month, once in March, once in June, etc.

本発明の医薬組成物又はこれを製剤化したものは、他の抗ガン剤などと併用することで、相乗効果を発揮し、治療効果や治療成績の向上をもたらすことや、治療期間の短縮や他の抗ガン剤の濃度の低減、副作用の抑制、費用削減などを期待できる場合がある。
本発明の医薬組成物又はこれを製剤化したものと併用される他の抗ガン剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、クリゾチニブ、アキシチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬；トラスツマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、デノスマブ、ニボルマブなどの抗体；テムシロリムス、エベロリムス、ラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害薬；ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害薬；トレチノイン、タミバロテンなどのビタミンＡ誘導体；フルオロウラシル、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、エノシタビン、カルモフールなどのピリミジン拮抗薬；メルカプトプリン、フルダラビン、グラドリビンなどのプリン拮抗薬；メトトレキサート、ペメトレキセドなどの葉酸拮抗薬；トリフルリジン・チピラシル塩酸塩、ネララビン、ペントスタチンなどの代謝拮抗薬；シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンなどの白金化合物；シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファンなどのアルキル化薬；ドキソルビシン、エピルビシン、アムルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アクラルビシン、ピラルビシン、ペプロマイシンなどの抗生物質；イリノテカン、ノギテカン、エトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害薬；ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、エリブリン、パクリタキセル、ドセタキセルなどの微小管阻害薬；タモキシフェン、トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ゴセレリン、リュープロレリン、エチニルエストラジオール、クロルマジノン、ビカルタミド、フルタミド、プレドニゾロンなどのホルモン剤などが挙げられ、これらは、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention or a formulation thereof is used in combination with other anti-cancer agents or the like to exert a synergistic effect, which brings about an improved therapeutic effect or therapeutic result, and shortened treatment period or In some cases, it can be expected to reduce the concentration of other anticancer agents, suppress side effects, and reduce costs.
Other anti-cancer agents that are used in combination with the pharmaceutical composition of the present invention or a formulation thereof include, but are not limited to, for example, imatinib, nilotinib, dasatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib. Antibodies such as trastuzumab, cetuximab, panitumumab, bevacizumab, rituximab, ibritumomab tiuxetane, gemtuzumab ozogamicin, denosumab, nivolumab, denosumab, nivolumab, etc.; Vitamin A derivatives such as tretinoin and tamibarotene; fluorouracil, tegafur uracil, tegafur gimeracil oteracil potassium, capecitabine, cytarabine, gemcitabine, enocitabine, calmofur, and other pyrimidine antagonists; mercaptograbin, fludarabine Purine antagonists such as; antifolates such as methotrexate and pemetrexed; antimetabolites such as trifluridine/tipiracil hydrochloride, nelarabine and pentostatin; platinum compounds such as cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, nedaplatin; cyclophosphamide, Alkylating agents such as ifosfamide, melphalan, dacarbazine, temozolomide, nimustine, busulfan; doxorubicin, epirubicin, amrubicin, idarubicin, daunorubicin, mitoxantrone, bleomycin, mitomycin C, actinomycin D, L-asparaginase, aclarubicin, prolarubicin, pirarubicin, pirarubicin, pirarubicin. Topoisomerase inhibitors such as irinotecan, nogitecan, etoposide; Microtubule inhibitors such as vincristine, vindesine, vinblastine, vinorelbine, eribulin, paclitaxel, docetaxel; tamoxifen, toremifene, anastrozole, letrozole, exemestane, goserelin , Leuprorelin, ethinyl estradiol, chlormadinone, bicalutamide, flutamide, prednisolone, and other hormonal agents, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.

以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、これら実施例は、本発明の範囲を何ら限定するものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but these examples do not limit the scope of the present invention in any way.

［実施例１］

ナミキ商事株式会社（サプライヤー：ＢＩＯＮＥＴ社）から購入したものを用いた。 [Example 1]

The one purchased from Namiki Shoji Co., Ltd. (supplier: BIONET) was used.

［実施例２］

ナミキ商事株式会社（サプライヤー：ＡＳＩＮＥＸ ＪＡＰＡＮ社）から購入したものを用いた。 [Example 2]

The product purchased from Namiki Shoji Co., Ltd. (supplier: ASINEX JAPAN) was used.

［実施例３］

ナミキ商事株式会社（サプライヤー：Ｅｎａｍｉｎｅ社）から購入したものを用いた。 [Example 3]

The one purchased from Namiki Shoji Co., Ltd. (supplier: Enamine) was used.

［実施例４］

ナミキ商事株式会社（サプライヤー：Ｖｉｔａｓ−Ｍ社）から購入したものを用いた。 [Example 4]

The one purchased from Namiki Shoji Co., Ltd. (supplier: Vitas-M) was used.

［実施例５］

ナミキ商事株式会社（サプライヤー：Ｖｉｔａｓ−Ｍ社）から購入したものを用いた。 [Example 5]

The one purchased from Namiki Shoji Co., Ltd. (supplier: Vitas-M) was used.

［比較例１］

ナミキ商事株式会社（サプライヤー：ＢＩＯＮＥＴ社）から購入したものを用いた。 [Comparative Example 1]

The one purchased from Namiki Shoji Co., Ltd. (supplier: BIONET) was used.

［比較例２］

ナミキ商事株式会社（サプライヤー：Ｖｉｔａｓ−Ｍ社）から購入したものを用いた。 [Comparative example 2]

The one purchased from Namiki Shoji Co., Ltd. (supplier: Vitas-M) was used.

［比較例３］

ナミキ商事株式会社（サプライヤー：Ｖｉｔａｓ−Ｍ社）から購入したものを用いた。 [Comparative Example 3]

The one purchased from Namiki Shoji Co., Ltd. (supplier: Vitas-M) was used.

［試験例１］
卵巣ガン細胞に対する作用１
実施例１〜５及び比較例１〜３の化合物を用いて、以下の実験を行った。
国際公開第２０１４／０１７５１３号に記載の方法に従い、０．０１５％（ｗ／ｖ） 脱アシル化ジェランガム（ＫＥＬＣＯＧＥＬ ＣＧ−ＬＡ、三昌株式会社製）、１５％（ｖ／ｖ） ＦＢＳ、及び１００ｎｇ／ｍＬ ヒトＨＢ−ＥＧＦ（ＰＥＰＲＯＴＥＣＨ社製）を含有するＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地（シグマアルドリッチ社製）の組成物を、ＦＣｅＭ−ｓｅｒｉｅｓ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（日産化学工業社製）を用いて調製した。次いで、ヒト卵巣ガン細胞株ＳＫＯＶ３（ＤＳファーマバイオメディカル社製）を上記の脱アシル化ジェランガムを添加した培地組成物中に懸濁した後、３８４ウェル平底超低接着表面マイクロプレート（コーニング社製、＃３８２７）のウェルに、１０００ｃｅｌｌｓ／４０μＬ／ウェルとなるように分注した。各プレートをＣＯ_２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２）内にて静置し、細胞を培養した。培養１日目に、ジメチルスルホキシド中に溶解した実施例１〜５又は比較例１〜３の化合物を、終濃度が１０μＭになるように、それぞれ２．１１μＬずつウェルに添加し、引き続き４日間培養した。５日目の培養液にＡＴＰ試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ社製） ４２．１μＬを添加して懸濁させ、１５分間室温で静置した後、Ｅｎｓｐｉｒｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）を用いて発光強度（ＲＬＵ値）を測定し、培地組成物のみのウェル（即ち、細胞、並びに実施例及び比較例の化合物を添加していないウェル）のＲＬＵ値を差し引くことで、生細胞を測定した。化合物を添加していないウェル（即ち、終濃度が０μＭのウェル）のＲＬＵ値を１００％とした場合の、実施例１〜５又は比較例１〜３の化合物を添加した際の相対値を表１に示す。 [Test Example 1]
Action on ovarian cancer cells 1
The following experiments were conducted using the compounds of Examples 1-5 and Comparative Examples 1-3.
According to the method described in WO 2014/017513, 0.015% (w/v) deacylated gellan gum (KELCOGEL CG-LA, manufactured by Sansho Co., Ltd.), 15% (v/v) FBS, and 100 ng. A composition of McCoy's 5a medium (manufactured by Sigma-Aldrich) containing /mL human HB-EGF (manufactured by PEPROTECH) was prepared using FCeM-series Preparation Kit (manufactured by Nissan Chemical Industries). Then, the human ovarian cancer cell line SKOV3 (manufactured by DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) was suspended in the medium composition containing the deacylated gellan gum described above, and then 384-well flat bottom ultra-low adhesion surface microplate (manufactured by Corning, Dispense into the well of #3827) at 1000 cells/40 μL/well. Each plate was left to stand in a CO ₂ incubator (37°C, 5% CO ₂ ) to culture the cells. On the first day of culture, the compounds of Examples 1 to 5 or Comparative Examples 1 to 3 dissolved in dimethyl sulfoxide were added to the wells in an amount of 2.11 μL each at a final concentration of 10 μM, and subsequently cultured for 4 days. did. ATP reagent (CellTiter-Glo (registered trademark) Luminescent Cell Viability Assay, manufactured by Promega) (42.1 μL) was added to the culture medium on the 5th day to suspend, and the suspension was allowed to stand at room temperature for 15 minutes, and then Enspire (Perkin Elmer). By measuring the luminescence intensity (RLU value) using the same), and subtracting the RLU value of the wells containing only the medium composition (that is, the wells containing no cells and the compounds of Examples and Comparative Examples). Live cells were measured. The relative values when the compounds of Examples 1 to 5 or Comparative Examples 1 to 3 are added, when the RLU value of the well to which the compound is not added (that is, the well having a final concentration of 0 μM) is 100%, is shown. Shown in 1.

［試験例２］
卵巣ガン細胞に対する作用２
実施例１〜５の化合物を用いて、以下の実験を行った。
国際公開第２０１４／０１７５１３号に記載の方法に従い、０．０１５％（ｗ／ｖ） 脱アシル化ジェランガム（ＫＥＬＣＯＧＥＬ ＣＧ−ＬＡ、三昌株式会社製）及び１５％（ｖ／ｖ） ＦＢＳ、並びに３０ｎｇ／ｍＬ ヒトＥＧＦ（ＰＥＰＲＯＴＥＣＨ社製）又は３０ｎｇ／ｍＬ ヒトＴＧＦ−α（ＰＥＰＲＯＴＥＣＨ社製）を含有するＭｃＣｏｙ’ｓ５ａ培地（シグマアルドリッチ社製）の組成物を、ＦＣｅＭ−ｓｅｒｉｅｓ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（日産化学工業社製）を用いて調製した。次いで、ヒト卵巣ガン細胞株ＳＫＯＶ３（ＤＳファーマバイオメディカル社製）を上記の脱アシル化ジェランガムを添加した培地組成物中に懸濁した後、９６ウェル平底超低接着表面マイクロプレート（コーニング社製、＃３４７４）のウェルに、２５００ｃｅｌｌｓ／９０μＬ／ウェルとなるように分注した。各プレートをＣＯ_２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２）内にて静置し、細胞を培養した。培養１日目に、ジメチルスルホキシド中に溶解した実施例１〜５の化合物を、終濃度が０、０．１、０．３、１、３又は１０μＭになるように、それぞれ１０μＬずつウェルに添加し、引き続き４日間培養した。５日目の培養液にＡＴＰ試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ社製）１００μＬを添加して懸濁させ、１５分間室温で静置した後、Ｅｎｓｐｉｒｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）を用いて発光強度（ＲＬＵ値）を測定し、培地組成物のみのウェル（即ち、細胞及び実施例の化合物を添加していないウェル）のＲＬＵ値を差し引くことで、生細胞を測定した。実施例の化合物を添加していないウェル（即ち、終濃度が０μＭのウェル）のＲＬＵ値を１００％とした場合の、各濃度の実施例１〜５の化合物を添加した際の相対値を表２に示す。 [Test Example 2]
Action on ovarian cancer cells 2
The following experiments were conducted using the compounds of Examples 1-5.
According to the method described in WO 2014/017513, 0.015% (w/v) deacylated gellan gum (KELCOGEL CG-LA, manufactured by Sansho Co., Ltd.) and 15% (v/v) FBS, and 30 ng. /ML human EGF (manufactured by PEPROTECH) or 30 ng/mL human TGF-α (manufactured by PEPROTECH), a composition of McCoy's 5a medium (manufactured by Sigma-Aldrich) was used as an FCeM-series Preparation Kit (Nissan Chemical Industry Co., Ltd.). Manufactured). Then, the human ovarian cancer cell line SKOV3 (manufactured by DS Pharma Biomedical) was suspended in the medium composition containing the deacylated gellan gum described above, and then 96 well flat bottom ultra-low adhesion surface microplate (manufactured by Corning, #3474) well was dispensed at 2500 cells/90 μL/well. Each plate was left to stand in a CO ₂ incubator (37°C, 5% CO ₂ ) to culture the cells. On the first day of culture, 10 μL of each of the compounds of Examples 1 to 5 dissolved in dimethyl sulfoxide was added to each well so that the final concentration was 0, 0.1, 0.3, 1, 3 or 10 μM. Then, the culture was continued for 4 days. ATP reagent (CellTiter-Glo (registered trademark) Luminescent Cell Viability Assay, manufactured by Promega) (100 μL) was added to the culture medium on the 5th day to suspend it, and the suspension was allowed to stand at room temperature for 15 minutes, and then Enspire (manufactured by Perkin Elmer). ) Was used to measure the luminescence intensity (RLU value), and the RLU value of the well containing only the medium composition (that is, the well to which the cells and the compound of Example were not added) was subtracted to measure the viable cells. When the RLU value of the well to which the compound of Example is not added (that is, the well having a final concentration of 0 μM) is 100%, the relative value when the compound of Examples 1 to 5 at each concentration is added is shown. 2 shows.

［試験例３］
卵巣ガン細胞に対する作用３
実施例１及び５の化合物を用いて、以下の実験を行った。
国際公開第２０１４／０１７５１３号に記載の方法に従い、０．０１５％（ｗ／ｖ） 脱アシル化ジェランガム（ＫＥＬＣＯＧＥＬ ＣＧ−ＬＡ、三昌株式会社製）及び１５％（ｖ／ｖ） ＦＢＳを含有するＭｃＣｏｙ’ｓ５ａ培地（シグマアルドリッチ社製）の組成物を、ＦＣｅＭ−ｓｅｒｉｅｓ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（日産化学工業社製）を用いて調製した。次いで、ヒト卵巣ガン細胞株ＳＫＯＶ３（ＤＳファーマバイオメディカル社製）を上記の脱アシル化ジェランガムを添加した培地組成物中に懸濁した後、９６ウェル平底超低接着表面マイクロプレート（コーニング社製、＃３４７４）のウェルに、２５００ｃｅｌｌｓ／９０μＬ／ウェルとなるように分注した。各プレートをＣＯ_２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２）内にて静置し、細胞を培養した。培養１日目に、ジメチルスルホキシド中に溶解した実施例１又は５の化合物を、終濃度が０、１、３又は１０μＭになるように、それぞれ１０μＬずつウェルに添加し、引き続き４日間培養した。５日目の培養液にＡＴＰ試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ社製）１００μＬを添加して懸濁させ、１５分間室温で静置した後、Ｅｎｓｐｉｒｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）を用いて発光強度（ＲＬＵ値）を測定し、培地組成物のみのウェル（即ち、細胞及び実施例の化合物を添加していないウェル）のＲＬＵ値を差し引くことで、生細胞を測定した。実施例の化合物を添加していないウェル（即ち、終濃度が０μＭのウェル）のＲＬＵ値を１００％とした場合の、各濃度の実施例１及び５の化合物を添加した際の相対値を表３に示す。 [Test Example 3]
Action on ovarian cancer cells 3
The following experiments were conducted using the compounds of Examples 1 and 5.
It contains 0.015% (w/v) deacylated gellan gum (KELCOGEL CG-LA, manufactured by Sansho Co., Ltd.) and 15% (v/v) FBS according to the method described in WO 2014/017513. A composition of McCoy's 5a medium (manufactured by Sigma-Aldrich) was prepared using FCeM-series Preparation Kit (manufactured by Nissan Chemical Industries, Ltd.). Then, the human ovarian cancer cell line SKOV3 (manufactured by DS Pharma Biomedical) was suspended in the medium composition containing the deacylated gellan gum described above, and then 96 well flat bottom ultra-low adhesion surface microplate (manufactured by Corning, #3474) well was dispensed at 2500 cells/90 μL/well. Each plate was left to stand in a CO ₂ incubator (37°C, 5% CO ₂ ) to culture the cells. On the 1st day of culture, 10 μL of the compound of Example 1 or 5 dissolved in dimethyl sulfoxide was added to each well so that the final concentration was 0, 1, 3 or 10 μM, and the culture was continued for 4 days. ATP reagent (CellTiter-Glo (registered trademark) Luminescent Cell Viability Assay, manufactured by Promega) (100 μL) was added to the culture medium on the 5th day to suspend it, and the suspension was allowed to stand at room temperature for 15 minutes, and then Enspire (manufactured by Perkin Elmer). ) Was used to measure the luminescence intensity (RLU value), and the RLU value of the well containing only the medium composition (that is, the well to which the cells and the compound of Example were not added) was subtracted to measure the viable cells. When the RLU value of the well to which the compound of Example is not added (that is, the well of which the final concentration is 0 μM) is 100%, the relative value when each concentration of the compound of Examples 1 and 5 is added is shown. 3 shows.

試験例１及び２の結果から、実施例１〜５の化合物は、ＥＧＦ又はＴＧＦ−αを添加した卵巣ガン細胞の増殖を濃度依存的に抑制したことが分かる。したがって、実施例１〜５の化合物を含む医薬組成物は、ガンを治療又は予防することができるものである。
また、試験例１及び２の結果から、実施例１〜５の化合物は、ＥＧＦ又はＴＧＦ−αによりＥＧＦＲを活性化した際の細胞増殖を濃度依存的に抑制したことが分かる。ここで、試験例２と３の結果と比較すると、ＥＧＦ及びＴＧＦ−α添加なしにおける細胞増殖よりも、ＥＧＦ又はＴＧＦ−α添加時の細胞増殖を強く抑制したことが分かる。したがって、実施例１〜５の化合物は、上皮成長因子受容体の活性化に伴う細胞増殖等の応答を抑制していると考えられる。故に、実施例１〜５の化合物を含む医薬組成物は、上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患を治療又は予防することができるものである。
更に、試験例１〜３の結果から、実施例１〜５の化合物は、ＥＧＦ及びＴＧＦ−α添加なしにおける細胞増殖よりも、ＥＧＦ又はＴＧＦ−α添加時の細胞増殖を強く抑制しうることから、ＥＧＦＲを不活性化していると考えられる。したがって、実施例１〜５の化合物を含む医薬組成物は、上皮成長因子受容体を不活性化することができるものである。 From the results of Test Examples 1 and 2, it can be seen that the compounds of Examples 1 to 5 suppressed the growth of ovarian cancer cells to which EGF or TGF-α was added in a concentration-dependent manner. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compounds of Examples 1 to 5 is capable of treating or preventing cancer.
From the results of Test Examples 1 and 2, it can be seen that the compounds of Examples 1 to 5 suppressed the cell proliferation when EGFR was activated by EGF or TGF-α in a concentration-dependent manner. Here, comparing with the results of Test Examples 2 and 3, it can be seen that the cell growth when EGF or TGF-α was added was more strongly suppressed than the cell growth without EGF and TGF-α addition. Therefore, it is considered that the compounds of Examples 1 to 5 suppress the response such as cell proliferation accompanying activation of epidermal growth factor receptor. Therefore, the pharmaceutical compositions containing the compounds of Examples 1 to 5 can treat or prevent diseases associated with activation of epidermal growth factor receptor.
Furthermore, from the results of Test Examples 1 to 3, since the compounds of Examples 1 to 5 can more strongly suppress the cell growth when EGF or TGF-α is added than the cell growth without EGF and TGF-α addition. , Inactivated EGFR. Therefore, the pharmaceutical compositions containing the compounds of Examples 1-5 are capable of inactivating the epidermal growth factor receptor.

以上の実施例の結果で示されたように、本発明によれば、ガンを治療又は予防するための医薬組成物を提供することができる。また、本発明によれば、上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患を治療又は予防するための医薬組成物を提供することができる。更に、本発明によれば、上皮成長因子受容体を不活性化するための医薬組成物を提供することができる。 As shown by the results of the above examples, the present invention can provide a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer. Further, according to the present invention, a pharmaceutical composition for treating or preventing a disease associated with activation of epidermal growth factor receptor can be provided. Furthermore, according to the present invention, a pharmaceutical composition for inactivating the epidermal growth factor receptor can be provided.

Claims (14)

ガンを治療又は予防するための医薬組成物であって、
式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１は、水素又はＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ_２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又は−ＮＯ_２であり、
Ｒ_３は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又は−ＮＯ_２である］
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition for treating or preventing cancer, comprising:
Formula (I):

[In the formula,
R ₁ is hydrogen or C _1-6 alkyl,
R ₂ is hydrogen, hydroxy, halogen, C _1-6 alkoxy or —NO ₂ ,
R ₃ is hydroxy, halogen, C _1-6 alkoxy or —NO ₂ ]
A pharmaceutical composition comprising a compound having the structure of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 式（Ｉ）の構造を有する化合物が、式（ＩＩ）：

の構造を有する、請求項１に記載の医薬組成物。 A compound having the structure of formula (I) has the formula (II):

The pharmaceutical composition according to claim 1, having the structure of: Ｒ_１が、エチルである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein R ₁ is ethyl. Ｒ_２が、水素又はハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein R ₂ is hydrogen or halogen. Ｒ_３が、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又は−ＮＯ_２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。 R ₃ is _{halogen, C 1-6} alkoxy or -NO _2, a pharmaceutical composition according to any one of claims 1-4. 式（Ｉ）の構造を有する化合物が、以下：

である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Compounds having the structure of formula (I) are:

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, which is: ガンの治療又は予防が、ガン細胞の増殖抑制に起因する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the treatment or prevention of cancer results from suppression of growth of cancer cells. ガン細胞が、上皮成長因子受容体を発現している、請求項７に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 7, wherein the cancer cell expresses epidermal growth factor receptor. ガン細胞が、変異型の上皮成長因子受容体を発現している、請求項８に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 8, wherein the cancer cell expresses a mutant epidermal growth factor receptor. ガンが、非小細胞肺ガン、乳ガン、胃ガン、大腸ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン又は頭頸部ガンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。 10. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9, wherein the cancer is non-small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, kidney cancer, ovarian cancer or head and neck cancer. object. ガンが、卵巣ガンである、請求項１０に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 10, wherein the cancer is ovarian cancer. 卵巣ガンの組織型が、漿液性腺ガンである、請求項１１に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein the histological type of ovarian cancer is serous adenocarcinoma. 請求項１〜６のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、上皮成長因子受容体の活性化を伴う疾患を治療又は予防するための医薬組成物。 Treatment or prevention of diseases involving activation of epidermal growth factor receptor, comprising a compound having the structure of formula (I) defined in any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition for the treatment. 請求項１〜６のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、上皮成長因子受容体を不活性化するための医薬組成物。 A pharmaceutical composition for inactivating the epidermal growth factor receptor, comprising a compound having the structure of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ..