JP2020079729A - 尿中腫瘍マーカーによるがん検出方法、キット及び装置 - Google Patents
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Abstract
Description
対象由来の尿サンプル中の尿中腫瘍マーカーを測定するステップであって、
以下の(A)群:
(A)3-メトキシチラミン硫酸塩、キサントプテリン、バニルラクテート、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、シスタチオニン、コルチゾール21-グルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、コルチゾール、3-メトキシチロシン、及び3-メトキシチラミン
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカーを測定すること、及び
以下の(B)群:
(B)2-ヒドロキシ-3-メチルバレレート、バニリルマンデル酸、ホモバニリン酸、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及び3-(4-ヒドロキシフェニル)ラクテート
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカーを測定すること
を含む、上記ステップ;
上記測定結果に基づいて対象における神経芽腫を検出するステップ
を含み、
前記(A)群の尿中腫瘍マーカーが基準よりも高い場合、対象が神経芽腫陽性であり、ステージ4S以外のステージであることを示し、
前記(A)群の尿中腫瘍マーカーが基準よりも低いが前記(B)群の尿中腫瘍マーカーが基準よりも高い場合、対象が神経芽腫陽性であり、ステージ4Sであることを示す、方法を提供する。
尿サンプル中の尿中腫瘍マーカーを測定する測定部であって、
以下の(A)群:
(A)3-メトキシチラミン硫酸塩、キサントプテリン、バニルラクテート、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、シスタチオニン、コルチゾール21-グルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、コルチゾール、3-メトキシチロシン、及び3-メトキシチラミン
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカー、及び
以下の(B)群:
(B)2-ヒドロキシ-3-メチルバレレート、バニリルマンデル酸、ホモバニリン酸、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及び3-(4-ヒドロキシフェニル)ラクテート
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカー
を測定する測定部と、
上記測定部で測定した尿中腫瘍マーカーの測定値を基準値又は前回の測定値と比較する比較部と、
上記比較部で得られた比較結果から神経芽腫を検出する判定部と
を備えることを特徴とする装置を提供する。
以下の(A)群:
(A)3-メトキシチラミン硫酸塩、キサントプテリン、バニルラクテート、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、シスタチオニン、コルチゾール21-グルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、コルチゾール、3-メトキシチロシン、及び3-メトキシチラミン
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカーを測定するための手段、及び
以下の(B)群:
(B)2-ヒドロキシ-3-メチルバレレート、バニリルマンデル酸、ホモバニリン酸、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及び3-(4-ヒドロキシフェニル)ラクテート
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカーを測定するための手段
を含むことを特徴とするキットを提供する。
被験治療薬又は治療法による処置を受けた神経芽腫を有する動物からの尿サンプルにおいて、尿中腫瘍マーカーを測定するステップであって、
以下の(A)群:
(A)3-メトキシチラミン硫酸塩、キサントプテリン、バニルラクテート、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、シスタチオニン、コルチゾール21-グルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、コルチゾール、3-メトキシチロシン、及び3-メトキシチラミン
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカー、及び
以下の(B)群:
(B)2-ヒドロキシ-3-メチルバレレート、バニリルマンデル酸、ホモバニリン酸、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及び3-(4-ヒドロキシフェニル)ラクテート
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカー
を測定するステップ、
上記測定結果に基づいて神経芽腫に対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含む方法を提供する。
(A)群:3-メトキシチラミン硫酸塩、キサントプテリン、バニルラクテート、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、シスタチオニン、コルチゾール21-グルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、コルチゾール、3-メトキシチロシン、及び3-メトキシチラミン
(B)群:2-ヒドロキシ-3-メチルバレレート、バニリルマンデル酸(VMA)、ホモバニリン酸(HVA)、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及び3-(4-ヒドロキシフェニル)ラクテート。
(A-1):チロシン代謝に関係する3-メトキシチラミン硫酸塩、バニルラクテート、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、3-メトキシチロシン、及び3-メトキシチラミンから選択される少なくとも1種;
(A-2):プテリン代謝に関係するキサントプテリン;
(A-3):メチオニン系代謝に関係するシスタチオニン;
(A-4):コルチコステロイドであるコルチゾール21-グルクロニド、及びコルチゾールのうち少なくとも1種。
また(B)群のマーカーの場合には、以下の(B-1)及び(B-2)の下位群のそれぞれからのマーカーを組み合わせて使用することが好ましい:
(B-1):イソロイシン代謝に関係する2-ヒドロキシ-3-メチルバレレート;
(B-2):チロシン代謝に関係するバニリルマンデル酸(VMA)、ホモバニリン酸(HVA)、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及び3-(4-ヒドロキシフェニル)ラクテートから選択される少なくとも1種。
は平均値を表す。交差検証とは、データを分割し、その一部をまず解析して残る部分でその解析のテストを行い、解析自身の妥当性の検証・確認に当てる手法を示す。これによれば、精度変数R2Yの値が1に近いほどモデルの精度は高く、予測変数のQ2値が1に近いほどモデルの予測性は高いといえる。この精度変数及び予測変数の値の高い組み合わせを神経芽腫の検出に使用することで、より高精度な検出が可能になると考えられる。
上記表2に示される尿中腫瘍マーカーのうち、(A)群のマーカーの少なくとも1つを測定するための手段、及び(B)群のマーカーの少なくとも1つを尿サンプルにおいて測定するための手段。
上記表2に示される尿中腫瘍マーカーのうち、(A)群のマーカーの少なくとも1つ、及び(B)群のマーカーの少なくとも1つを尿サンプル中で測定する測定部と、
上記測定部で測定した尿中腫瘍マーカーの測定値を基準値又は前回の測定値と比較する比較部と、
上記比較部で得られた比較結果から神経芽腫を検出する判定部。
上記表2に示される尿中腫瘍マーカーのうち、(A)群のマーカーの少なくとも1つ、及び(B)群のマーカーの少なくとも1つを尿サンプル中で測定する測定部と、
上記測定部で測定した説明変数(尿中腫瘍マーカーの量若しくは濃度、又は健常児に対して神経芽腫患者で増減している尿中腫瘍マーカーの観測されたイオンの強度比)から多変量解析して得られた計算値を、蓄積されたデータに基づいて多変量解析して得られたがん検査モデルに基づいて計算された目的変数の計算値(健常か神経芽腫か、神経芽腫のステージ4Sであるかを示す指標)である基準値又は前回までの目的変数の計算値と比較する比較部と、
上記比較部で得られた比較結果から神経芽腫を検出する判定部。
(a)治療薬又は治療法による処置を受ける前に、神経芽腫を有する患者からの尿サンプルにおいて尿中腫瘍マーカーを測定するステップ、
(b)治療薬又は治療法による処置を受けた後に、神経芽腫を有する患者からの尿サンプルにおいて尿中腫瘍マーカーを測定するステップ、
(c)必要に応じて、ステップ(b)を繰り返すステップ、
(d)(a)〜(c)の測定結果に基づいて神経芽腫に対する治療薬又は治療法の効果をモニタリングするステップ
を含む。
(a)被験治療薬又は治療法による処置を受けた神経芽腫を有する動物からの尿サンプルにおいて、尿中腫瘍マーカーを測定するステップ、
(b)(a)の測定結果に基づいて神経芽腫に対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含む。
神経芽腫に特異的な尿中腫瘍マーカーを同定するため、名古屋大学医学系研究科病態外科学講座小児外科学において、健常な児58名、治療前の神経芽腫患児7名について尿中代謝物の網羅的解析を行った。
・健常児との有意差がある代謝物の種類が、他の患児の尿サンプルに比べて明らかに少ない。
・有意差がある場合でも、ほとんどの代謝物が他の患児よりも顕著に低い。他の患児相当に数値が顕著に高値となった代謝物は1種のみである。
実施例1で選択した(A)群のマーカー及び(B)群のマーカーのそれぞれについて、全ての組み合わせを総当たりでOPLS-DAによる予測モデルを作成し、モデルの評価指標(特に予測変数)を求めた。特に、代謝系が異なる尿中代謝物の組み合わせをマーカー候補として選定した。
は平均値を表す。交差検証とは、データを分割し、その一部をまず解析して残る部分でその解析のテストを行い、解析自身の妥当性の検証・確認に当てる手法を示す。これによれば、説明変数R2Y値が1に近いほどモデルの精度は高く、予測変数Q2値が1に近いほどモデルの予測性は高いといえる。
参考として、図4に、上記の(A)群のマーカー3種及び(B)群のマーカー3種の合計6種の組み合わせをがん検査モデルに適用した場合の予測値を示す。説明変数0.705、予測変数0.648であり、ステージ4Sの患児は陽性に分類されているが、他の神経芽腫ステージと区別することはできない。
Claims (15)
- 神経芽腫の検出方法であって、
対象由来の尿サンプル中の尿中腫瘍マーカーを測定するステップであって、
以下の(A)群:
(A)3-メトキシチラミン硫酸塩、キサントプテリン、バニルラクテート、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、シスタチオニン、コルチゾール21-グルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、コルチゾール、3-メトキシチロシン、及び3-メトキシチラミン
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカーを測定すること、及び
以下の(B)群:
(B)2-ヒドロキシ-3-メチルバレレート、バニリルマンデル酸、ホモバニリン酸、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及び3-(4-ヒドロキシフェニル)ラクテート
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカーを測定すること
を含む、上記ステップ;
上記測定結果に基づいて対象における神経芽腫を検出するステップ
を含み、
前記(A)群の尿中腫瘍マーカーが基準よりも高い場合、対象が神経芽腫陽性であり、ステージ4S以外のステージであることを示し、
前記(A)群の尿中腫瘍マーカーが基準よりも低いが前記(B)群の尿中腫瘍マーカーが基準よりも高い場合、対象が神経芽腫陽性であり、ステージ4Sであることを示す、方法。 - 前記(A)群の尿中腫瘍マーカーの少なくとも3種を測定し、及び/又は前記(B)群の尿中腫瘍マーカーの少なくとも3種を測定する、請求項1に記載の方法。
- 前記(B)群の尿中腫瘍マーカーが少なくとも2-ヒドロキシ-3-メチルバレレートを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記(A)群の尿中腫瘍マーカーが少なくとも3-メトキシチラミン硫酸塩を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が1歳未満の児である、請求項1に記載の方法。
- 前記神経芽腫の検出が、対象における神経芽腫の有無の検出、対象における神経癌腫のリスク予測、対象における神経癌腫のステージ判定、対象における神経癌腫の予後判定、又は対象に存在する神経癌腫に対する治療の効果のモニタリングである、請求項1に記載の方法。
- 前記尿中腫瘍マーカーの測定を液体クロマトグラフィ質量分析法(LC/MS)により行う、請求項1に記載の方法。
- 神経芽腫の検出装置であって、
尿サンプル中の尿中腫瘍マーカーを測定する測定部であって、
以下の(A)群:
(A)3-メトキシチラミン硫酸塩、キサントプテリン、バニルラクテート、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、シスタチオニン、コルチゾール21-グルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、コルチゾール、3-メトキシチロシン、及び3-メトキシチラミン
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカー、及び
以下の(B)群:
(B)2-ヒドロキシ-3-メチルバレレート、バニリルマンデル酸、ホモバニリン酸、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及び3-(4-ヒドロキシフェニル)ラクテート
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカー
を測定する測定部と、
上記測定部で測定した尿中腫瘍マーカーの測定値を基準値又は前回の測定値と比較する比較部と、
上記比較部で得られた比較結果から神経芽腫を検出する判定部と
を備えることを特徴とする装置。 - 前記(A)群の尿中腫瘍マーカーが基準値又は前回の測定値よりも高い場合、前記判定部は、対象が神経芽腫陽性であり、ステージ4S以外のステージである、又はそのリスクがあると判定し、
前記(A)群の尿中腫瘍マーカーが基準値よりも低いが前記(B)群の尿中腫瘍マーカーが基準値又は前回の測定値よりも高い場合、前記判定部は、対象が神経芽腫陽性であり、ステージ4Sである、又はそのリスクがあると判定する、請求項8に記載の装置。 - 前記測定部は、前記(A)群の尿中腫瘍マーカーの少なくとも3種を測定し、及び/又は前記(B)群の尿中腫瘍マーカーの少なくとも3種を測定する、請求項8に記載の装置。
- 前記比較部が、前記測定部で測定した尿中腫瘍マーカーの測定値を多変量解析して得られた目的変数の計算値を、多変量解析のがん検査モデルから得られた基準値又は前回の目的変数の計算値と比較する、請求項8に記載の装置。
- 前記測定部が液体クロマトグラフィ質量分析(LC/MS)装置を備える、請求項8に記載の装置。
- 神経芽腫の検出用キットであって、
以下の(A)群:
(A)3-メトキシチラミン硫酸塩、キサントプテリン、バニルラクテート、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、シスタチオニン、コルチゾール21-グルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、コルチゾール、3-メトキシチロシン、及び3-メトキシチラミン
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカーを測定するための手段、及び
以下の(B)群:
(B)2-ヒドロキシ-3-メチルバレレート、バニリルマンデル酸、ホモバニリン酸、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及び3-(4-ヒドロキシフェニル)ラクテート
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカーを測定するための手段
を含むことを特徴とするキット。 - 質量分析用試薬セットである、請求項13に記載のキット。
- 神経芽腫の治療の有効性の評価方法であって、
被験治療薬又は治療法による処置を受けた神経芽腫を有する動物からの尿サンプルにおいて、尿中腫瘍マーカーを測定するステップであって、
以下の(A)群:
(A)3-メトキシチラミン硫酸塩、キサントプテリン、バニルラクテート、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート、シスタチオニン、コルチゾール21-グルクロニド、3,4-ジヒドロキシフェニルアセテート硫酸塩、コルチゾール、3-メトキシチロシン、及び3-メトキシチラミン
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカー、及び
以下の(B)群:
(B)2-ヒドロキシ-3-メチルバレレート、バニリルマンデル酸、ホモバニリン酸、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、及び3-(4-ヒドロキシフェニル)ラクテート
から選択される少なくとも1種の尿中腫瘍マーカー
を測定するステップ、
上記測定結果に基づいて神経芽腫に対する被験治療薬又は治療法の有効性を評価するステップ
を含む方法。
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