JP2020063188A - リン酸カルシウム焼結体粒子の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
前記セラミック粒子の粒子径が、10nm〜700nmの範囲内で、且つ前記セラミック粒子群の粒子径の変動係数が、20%以下であり、
前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、
前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。ここで、本特許請求の範囲及び本明細書における「実質的に炭酸カルシウムを含有しない」とは、X線回折を行なった場合に炭酸カルシウムが検出限界以下{具体的には、炭酸カルシウム(式量:100.09)/ハイドロキシアパタイト(式量:1004.62)=0.1/99.9(式量換算比)以下}であり、且つ、医薬部外品原料規格2006(ヒドロキシアパタイト)に準じて試験した際、気泡発生量が0.25mL以下であることをいう。
本発明は、略球状のセラミック粒子からなるセラミック粒子群であって、
単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を単結晶一次粒子とすると、
前記セラミック粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が過半数を占め、
上記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、
前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。
ここで、上記セラミック粒子の粒子径が、10nm〜700nmの範囲内であってもよい。
また、上記セラミック粒子群の粒子径の変動係数が20%以下であってもよい。
本発明は、ロッド状のセラミック粒子からなるセラミック粒子群であって、
前記セラミック粒子の粒子径が、短軸の最大直径が50nm〜5μm、長軸が75nm〜10μmであり、c軸方向に成長し、結晶のアスペクト比(c軸長/a軸長)が、1〜30であり、先端角が斜角面を有する截頭形柱状構造のセラミック粒子であって、
前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、
前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。
ここで、上記セラミック粒子が、ハイドロキシアパタイト焼結体粒子であってもよい。
また、前記セラミック粒子群が水洗浄されたものであり、
前記水洗浄後の前記セラミック粒子群の粒子径を基準としたとき、前記水洗浄後に空気中常圧下にて300℃で加熱した際の粒子径の変化率が±20%であってもよい。
本発明は、前記セラミック粒子群を用いて得られたものであることを特徴とする生体内導入用医療材料である。
本発明は、前記生体内導入用医療材料を一材料として得られた医療機器である。
本発明は、粒子状のセラミック粒子からなるセラミック粒子群の製造方法において、
焼結前のセラミック原料である一次粒子を含有する水系媒体を凍結して凍結体を得た後に当該凍結体を解凍させて解凍体を得る前工程と、
前記解凍体から前記水系媒体を除去して得られた前記一次粒子を焼成する焼成工程と、
前記焼成工程により得られた焼成体を粉砕して前記セラミック粒子群を得る粉砕工程と
を含み、
前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子である
ことを特徴とするセラミック粒子群の製造方法である。
ここで、前記粒子状が、略球状又は略ロッド状であってもよい。
また、上記セラミック粒子が、ハイドロキシアパタイト焼結体粒子であってもよい。
また、前記セラミック粒子群が生体内導入用医療材料であってもよい。
また、前記セラミック粒子群が医療機器用であってもよい。
<1−1.原料>
焼成前のセラミック原料であるリン酸カルシウム(CaP)としては、具体例として、ハイドロキシアパタイト(Ca10(PO4)6(OH)2)、リン酸三カルシウム(Ca3(PO4)2)、メタリン酸カルシウム(Ca(PO3)2)、Ca10(PO4)6F2、Ca10(PO4)6Cl2等が挙げられる。ここで、当該リン酸カルシウム(CaP)は、湿式法や、乾式法、加水分解法、水熱法等の公知の製造方法によって、人工的に製造されたものであってもよく、また、骨、歯等から得られる天然由来のものであってもよい。
(1−1.一次粒子生成工程)
まず、「一次粒子」とは、セラミック粒子群の製造工程の焼結前に、セラミック原料{リン酸カルシウム(CaP)、ハイドロキシアパタイト(HAp)等}によって形成された粒子のことを意味する。即ち、セラミック粒子の製造工程において、初めて形成された粒子のことを意味する。また狭義には単結晶粒子のことを意味する。尚、特許請求の範囲及び明細書において「一次粒子」とは、非晶質(アモルファス)、低結晶性の状態のもの、及びその後に焼結を行なった焼結体の状態のものをも含む意味である。これに対して「二次粒子」とは、複数の「一次粒子」同士が、融着等の物理的結合、Van der Waals力や静電的相互作用又は共有結合等の化学的結合によって、結合して形成された状態の粒子を意味する。特に一次粒子同士の結合の個数、結合後の形状等は限定されるものではなく、2つ以上の一次粒子が結合したもの全てを意味する。また、特に「単結晶一次粒子」とは、セラミック原料の単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を意味する。尚、前記「イオン的相互作用にて集合化した粒子塊」とは、水もしくは有機溶媒を含む媒体にて分散させた場合にイオン的相互作用で自己集合する粒子塊であって、焼結により粒子間が溶融して多結晶化した二次粒子を含まないものである。
略ロッド状セラミック粒子{粒子の粒子径が、短軸の最大直径が30nm〜5μm、長軸が75nm〜10μmであり、c軸方向に成長し、結晶のアスペクト比(c軸長/a軸長)が、1〜30であり、先端角が斜角面を有する截頭形柱状構造のセラミック粒子}の一次粒子生成工程は、それ自体公知であり、例えば、特開2002−137910号公報、Journal of Nanoparticle Research (2007) 9:807-815に記載された方法を挙げることができる。
凍結工程は、焼結前のリン酸カルシウム(CaP)を含有する水系媒体を凍結する工程である。ここで、水系媒体は、水を主成分(好適には液体媒体の全質量を基準として90質量%以上)をした液体媒体である。好適には、水のみであり、他に水と混和性のある液体(アルコール等)を適宜添加してもよい。また、一次粒子であるリン酸カルシウム(CaP)を製造した液、即ち、リン酸源とカルシウム源とを水に溶解させることにより得られた液をそのまま凍結させてもよい。ここで、凍結温度は、好適には、−1〜−269℃である。さらに好適には、−5〜−196℃である。また、凍結時間は、好適には、1分〜24時間である。
解凍工程は、前記凍結工程にて得た凍結体を、凍結体の水系媒体の融点を超える温度下に配し、当該水系媒体を融解させる工程である。
分離工程は、前記解凍工程にて融解した、リン酸カルシウムを含有する水系媒体から、リン酸カルシウムを分離する工程である。分離手法としては、解凍後の沈殿を濾取する手法であってもよく、遠心分離捕集する手法であってもよい。
当該焼結工程は、上記分離工程によって得られた、リン酸カルシウム一次粒子組成物を焼結温度に曝して、当該組成物に含まれる一次粒子をセラミック粒子(焼結体粒子)にする工程である。理由は定かでないが、特許文献1のような融着防止剤を使用せずとも、前記の凍結・解凍工程を得て焼成させた場合、焼結工程における高温条件に曝された場合であっても一次粒子同士の融着を防止することができるというものである。ここで、当該焼結工程における焼結温度は、セラミック粒子の結晶性が所望の硬度となるように適宜設定すればよく、例えば、300〜1000℃が好適である。また、当該焼結工程における昇温速度は、例えば、1〜20℃/minが好適である。更には、当該焼結工程における焼結時間は、セラミック粒子の硬度等を基準に適宜設定すればよく、例えば、0.5〜3時間が好適である。尚、当該焼結工程に用いる装置等は特に限定されるものではなく、製造規模、製造条件等に応じて市販の焼成炉を適宜選択の上、採用すればよい。
粉砕工程は、前記焼結工程後の凝集体を粉砕し、所望サイズの焼成リン酸カルシウム粒子群を得る工程である。ここで、通常、二次粒子化した焼成体は、相当程度の粉砕工程を実施しても一次粒子サイズまで微小化することはほぼ不可能である。他方、本発明の手法によると、簡素な粉砕工程でも、容易に一次粒子サイズレベルまで粉砕することが可能となる。ここで、粉砕手法は、特に限定されず、例えば、超音波処理、粉砕球を用いての粉砕処理である。尚、粉砕処理後、未粉砕のものを除去する等して、より径の小さい粒子を収集してもよい。
洗浄工程は、焼成リン酸カルシウム粒子以外の成分、例えば、リン酸カルシウムの一次粒子を製造する際に用いた原料由来の不純物(例えば、リン酸カルシウム形成に関与しなかったカルシウムやリン酸由来の不純物、硝酸やアンモニウム由来の不純物)を洗浄する工程である。好適には、水を用いて洗浄することが好適である。尚、ハイドロキシアパタイト(HAp)焼結体粒子の場合は、pH4.0以下の条件においてハイドロキシアパタイト(HAp)焼結体粒子が溶解するため、pH4.0〜pH12.0で除去工程を行なうことが好適である。また、粉砕工程や洗浄工程を交互に行う等、この順番は問わない。
乾燥工程は、前記粉砕工程や前記洗浄工程後、加熱する等して、溶媒を除去し、リン酸カルシウム粒子群を得る工程である。乾燥手法は、特に限定されない。
エンドトキシン除去工程は、空気下、常圧にて300℃加熱することにより行う工程である。リン酸カルシウム焼成体は、焼成後、上述した洗浄工程にて好適には水洗浄に付される。この際、リン酸カルシウム焼成体は、水中、保管容器や取り扱い雰囲気など環境中に僅かに存在するエンドトキシンを吸着する。ここで、このエンドトキシンは有害物質であり、リン酸カルシウム焼成体に残存していることは、特に生体材料として当該リン酸カルシウム焼成体を用いる場合には不適である。よって、当該処理を実施する。尚、当該エンドトキシン除去工程は、上述した乾燥工程を併せて行ってもよい。
<2−1.略球状リン酸カルシウム焼結体粒子群>
本製造方法により得られる略球状リン酸カルシウム焼結体粒子群は、略球状のセラミック粒子からなるセラミック粒子群であって、前記セラミック粒子の粒子径が、10nm〜700nmの範囲内で、且つ前記セラミック粒子群の粒子径の変動係数が、20%以下であり、前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。当該セラミック粒子群は、微粒子且つ粒子径の均一な(粒度分布が狭い)ものである。それゆえ、特に高度な分級等の付加的な操作を行なうことなく、医療用高分子材料に対してより均一に吸着させることができるという効果を奏する。しかも、炭酸カルシウムを実質的に含有しないので、生体材料として使用した際に、材料の生体親和性、溶解性が変化する事態を防止することが可能となる。
本製造方法により得られる略ロッド状リン酸カルシウム焼結体粒子群は、ロッド状のセラミック粒子からなるセラミック粒子群であって、前記セラミック粒子の粒子径が、短軸の最大直径が50nm〜5μm、長軸が75nm〜10μmであり、c軸方向に成長し、結晶のアスペクト比(c軸長/a軸長)が、1〜30であり、先端角が斜角面を有する截頭形柱状構造のセラミック粒子であって、前記セラミック粒子が、リン酸カルシウム焼結体粒子であり、且つ、前記セラミック粒子群が炭酸カルシウムを実質的に含有しないことを特徴とするセラミック粒子群である。当該ロッド状リン酸カルシウム焼成粒子群は、接着に供する面積が従来の微粒子より格段に広いため、高分子基材との接着性を向上できるので、カテーテル等の生体親和性医療材料など、高分子表面に修飾するのに適している。しかも、炭酸カルシウムを実質的に含有しないので、生体材料として使用した際に、材料から炭酸ガスが発生する事態を防止することが可能となる。尚、高分子表面に修飾する方法としては、リン酸カルシウム(例えばハイドロキシアパタイトナノ粒子)の活性基と高分子基体、例えば、表面にカルボキシル基を有するビニル系重合性単量体をグラフト重合させたシリコーンゴム、の活性基と化学反応させて複合体とする方法や、硬化性接着剤を用いる方法、高分子基材を融点近傍まで加熱して基材に埋設させる方法等を用いることができる(これは前記の略球状リン酸カルシウム焼結体粒子群も同様)。
本発明に係るリン酸カルシウム焼成体粒子群は、生体親和性、生体活性が非常に高いため、医療分野において、例えば、骨充填剤、歯科用充填剤、薬物徐放剤等の歯科用材料又は医療用材料として広く用いることができる。
(実施例1:球状ハイドロキシアパタイト焼成体粒子群)
脱イオン水が入った反応容器内に、撹拌しながら、硝酸カルシウム四水和物、リン酸水素二アンモニウム水溶液及びアンモニア水を添加し{カルシウム:リン酸(モル比)=5:3}、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を得た。その後、反応容器内の上澄みを廃水容器に移した後、脱イオン水を加え、攪拌器で撹拌し、上澄みを廃棄容器に移す、という作業を2回繰り返した。その後、当該沈殿物の入った反応容器ごと、−10℃〜−15℃にて一夜冷凍した。その後、室温で解凍し、解凍後の沈殿をろ取した。その後、焼成皿に約400gの沈殿を入れ、焼成炉に入れ、1時間強かけて600℃までにし、600℃1時間保った後、1時間以上かけて冷却することで焼成を実施した。その後、焼成体へ脱イオン水を加え、30分間以上超音波照射した。そして、ポッドミルへ移し、粉砕球を入れて1時間粉砕した。粉砕終了後、手付きビーカーへ移し、目開き150μm篩を用い、未粉砕焼成体を除去した。尚、この後、脱イオン水洗浄を6回繰り返した。その後、60〜80℃で乾燥し、実施例1に係るハイドロキシアパタイト焼成体を得た。
脱イオン水が入った反応容器内に、硝酸カルシウム四水和物水溶液を撹拌しながら、リン酸水素二アンモニウム水溶液及びアンモニア水を硝酸カルシウム四水和物水溶液に滴下し{カルシウム:リン酸(モル比)=5:3}、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を得た。その後、反応容器内の上澄みを廃水容器に移した後、脱イオン水を加え、攪拌器で撹拌し、上澄みを廃棄容器に移す、という作業を5回繰り返した。その後、当該沈殿物の入った反応容器ごと、−10℃〜−15℃にて一夜冷凍した。その後、室温で解凍し、解凍後の沈殿をろ取した。その後、焼成皿に約400gの沈殿を入れ、焼成炉に入れ、1時間強かけて600℃までにし、600℃1時間保った後、1時間以上かけて冷却することで焼成を実施した。その後、焼成体へ脱イオン水を加え、30分間以上超音波照射した。そして、ポッドミルへ移し、粉砕球を入れて1時間粉砕した。粉砕終了後、手付きビーカーへ移し、目開き150μm篩を用い、未粉砕焼成体を除去した。尚、この後、脱イオン水洗浄を7回繰り返した。その後、60〜80℃で乾燥し、実施例2に係るハイドロキシアパタイト焼成体を得た。尚、当該セラミック粒子の粒子径は、短軸の平均最大直径が47、長軸が146であり、c軸方向に成長し、結晶のアスペクト比(c軸長/a軸長)が、3.1であり、先端角が斜角面を有する截頭形柱状構造のセラミック粒子であった。
特許第5043436号公報の実施例1に従い、比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体を得た。
図1及び図2は、それぞれ実施例1及び比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体のX線回折の結果である。当該図から分かるように、図1では炭酸カルシウムのピークが観察されなかったのに対し、図2では炭酸カルシウムの明確なピークが観察された。より具体的には、図1では、ハイドロキシアパタイト(PDF 74-0565)に一致するパターンのみ確認出来、一方、図2では、ハイドロキシアパタイトには存在しないピークが29.4°に観察され炭酸カルシウム(calcite : PDF 72-1937)と一致した。尚、X線回折装置及び測定条件は下記の通りである。粉末X線回析装置{理学電機(株)製、MiniFlex}を用いて、結晶構造解析を行った。XRDで使用したX線源としてはCuKα線源{λ=1.541841Å(オングストローム)}を用い、出力は30kV/15mA、スキャンスピードは1.0°/min、サンプリング幅は0.01°、測定モードは連続の条件とした。
図3及び図4は、実施例1に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群のSEM写真である(スケール違い)。これら写真から、実施例1に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群は、略球状のハイドロキシアパタイト焼成体粒子からなるハイドロキシアパタイト焼成体粒子群であって、単結晶からなる一次粒子、もしくは前記単結晶からなる一次粒子がイオン的相互作用にて集合化した粒子塊を単結晶一次粒子とすると、前記ハイドロキシアパタイト焼成体粒子群に含まれる単結晶一次粒子の割合が過半数を占めることが分かる。また、図5及び図6は、実施例2に係るハイドロキシアパタイト焼成体粒子群のSEM写真である(スケール違い)。
実施例1及び比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体(エンドトキシン未不活性化)に関し、平均粒径及び標準偏差(SEMにて100個の粒子の粒径を確認し、平均値及び標準偏差を算出)した。加えて、実施例1及び比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体(エンドトキシン未不活性化)を不活性化したものに関し、同じく平均粒径及び標準偏差(SEMにて100個の粒子の粒径を確認し、平均値及び標準偏差を算出)した。尚、不活性化手順は、(1)あらかじめ乾熱滅菌(300℃、2時間)アンプルにHAp粉体を計り入れる、(2)、HApを入れたアンプルを開封状態のまま乾熱滅菌器にて、乾熱滅菌(300℃、2時間)、(3)室温まで冷却したアンプルを溶封(封管)、(4)封管済みアンプルを再度乾熱滅菌器にて、乾熱滅菌(300℃、2時間)、である。表1は、実施例1に係るハイドロキシアパタイト焼成体であり、表2は、比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体である。
実施例1及び2並びに比較例に係るハイドロキシアパタイト焼成体について、医薬部外品原料規格2006「ヒドロキシアパタイト」に収載の純度試験(4)炭酸塩に示された手順に準じて試験実施した。具体的には、常温(20℃)にてサンプル1.0gを秤量し、水5mLを加え振り混ぜ、アスピレーターを用いて1時間減圧し脱気した。脱気後、濃塩酸(35.0質量%)2mLを加え、発泡の有無を確認した。その結果、実施例により得られたHApでは、発泡は確認できなかった(気体発生量が0.25ml未満)。他方、比較例により得られたHApでは、生じた泡で上澄みが白濁するほど発泡した。
Claims (1)
- 本明細書に実質的に記載され、実施例を参照して説明されるセラミック粒子群の製造方法。
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