JP2020059698A - 腎障害治療の手段および方法 - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
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- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
Abstract
Description
(i)対象が、米国糖尿病協会(ADA)の定義に従って2型糖尿病であると診断されていること;
(ii)対象が、高血圧症、高血糖症および/または脂質異常症をコントロールする安定治療を受けていること;ならびに
(iii)対象が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEi)および/またはアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)による安定治療を受けていること
のうち少なくとも1つの特徴を有する、実施形態1〜32のいずれか、好ましくは実施形態9〜32のいずれか、より好ましくは実施形態10〜32のいずれかに記載のアンタゴニスト。
(i)対象が1型糖尿病に罹患していないこと;
(ii)対象のeGFRが25ml/分/1.73m2以下でないこと;ならびに
(iii)アンタゴニストの投与開始前の3か月間に、対象に心血管事象が全く認められてないこと;
(iv)対象が、コントロールされていない高血圧症に罹患しておらず、好ましくは、対象の血圧の上限値が180/110mmHgであること;
(v)対象が、アンタゴニストの投与開始前の3か月間に、透析を受けていないこと;
(vi)アンタゴニストの投与開始前の3か月間に、対象に急性腎傷害が全く認められていないこと;
(vii)対象に重篤な浮腫、下肢潰瘍および感染症が全く認められないこと;
(viii)対象が、チアゾリジンジオン類の薬物および免疫抑制薬からなる群より選択される薬物を使用していないこと;
(ix)対象が、局所使用または吸入によるステロイド療法を除くステロイド療法を受けていないこと;ならびに
(x)対象が、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、2型シクロオキシゲナーゼ(COX−2)阻害薬、2剤以上の利尿薬および/またはアリスキレンを慢性的に使用していないこと
のうち少なくとも1つの特徴を有する、実施形態1〜35のいずれか、好ましくは実施形態9〜35のいずれか、より好ましくは実施形態10〜35のいずれかに記載のアンタゴニスト。
2型MCP−1結合核酸分子が、5’→3’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
第一の末端ヌクレオチドストレッチが、ACGCA、CGCAおよびGCAを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
中央ヌクレオチドストレッチが、CSUCCCUCACCGGUGCAAGUGAAGCCGYGGCUCのヌクレオチド配列を含み、および
第二の末端ヌクレオチドストレッチが、UGCGU、UGCGおよびUGCを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
3型MCP−1結合核酸分子が、5’→3’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、第一の中央ヌクレオチドストレッチ、第二の中央ヌクレオチドストレッチ、第三の中央ヌクレオチドストレッチ、第四の中央ヌクレオチドストレッチ、第五の中央ヌクレオチドストレッチ、第六の中央ヌクレオチドストレッチ、第七の中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
第一の末端ヌクレオチドストレッチが、GURCUGC、GKSYGC、KBBSCおよびBNGCを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
第一の中央ヌクレオチドストレッチが、GKMGUのヌクレオチド配列を含み、
第二の中央ヌクレオチドストレッチが、KRRARのヌクレオチド配列を含み、
第三の中央ヌクレオチドストレッチが、ACKMCのヌクレオチド配列を含み、
第四の中央ヌクレオチドストレッチが、CURYGA、CUWAUGA、CWRMGACWおよびUGCCAGUGを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
第五の中央ヌクレオチドストレッチが、GGYおよびCWGCを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
第六の中央ヌクレオチドストレッチが、YAGA、CKAAUおよびCCUUUAUを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
第七の中央ヌクレオチドストレッチが、GCYRおよびGCWGを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、および
第二の末端ヌクレオチドストレッチが、GCAGCAC、GCRSMC、GSVVMおよびGCNVを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
4型MCP−1結合核酸分子が、5’→3’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
第一の末端ヌクレオチドストレッチが、AGCGUGDU、GCGCGAG、CSKSUU、GUGUUおよびUGUUを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
中央ヌクレオチドストレッチが、AGNDRDGBKGGURGYARGUAAAG、AGGUGGGUGGUAGUAAGUAAAGおよびCAGGUGGGUGGUAGAAUGUAAAGAを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、および
第二の末端ヌクレオチドストレッチが、GNCASGCU、CUCGCGUC、GRSMSG、GRCACおよびGGCAを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
1A型MCP−1結合核酸分子が、5’→3’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、第一の中央ヌクレオチドストレッチ、第二の中央ヌクレオチドストレッチ、第三の中央ヌクレオチドストレッチ、第四の中央ヌクレオチドストレッチ、第五の中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
第一の末端ヌクレオチドストレッチが、AGCRUGのヌクレオチド配列を含み、
第一の中央ヌクレオチドストレッチが、CCCGGWのヌクレオチド配列を含み、
第二の中央ヌクレオチドストレッチが、GURのヌクレオチド配列を含み、
第三の中央ヌクレオチドストレッチが、RYAのヌクレオチド配列を含み、
第四の中央ヌクレオチドストレッチが、GGGGGRCGCGAYCのヌクレオチド配列を含み、
第五の中央ヌクレオチドストレッチが、UGCAAUAAUGまたはURYAWUUGのヌクレオチド配列を含み、および
第二の末端ヌクレオチドストレッチが、CRYGCUのヌクレオチド配列を含み、
1B型MCP−1結合核酸分子が、5’→3’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、第一の中央ヌクレオチドストレッチ、第二の中央ヌクレオチドストレッチ、第三の中央ヌクレオチドストレッチ、第四の中央ヌクレオチドストレッチ、第五の中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
第一の末端ヌクレオチドストレッチが、AGYRUGのヌクレオチド配列を含み、
第一の中央ヌクレオチドストレッチが、CCAGCUまたはCCAGYのヌクレオチド配列を含み、
第二の中央ヌクレオチドストレッチが、GUGのヌクレオチド配列を含み、
第三の中央ヌクレオチドストレッチが、AUGのヌクレオチド配列を含み、
第四の中央ヌクレオチドストレッチが、GGGGGGCGCGACCのヌクレオチド配列を含み、
第五の中央ヌクレオチドストレッチが、CAUUUUAまたはCAUUUAのヌクレオチド配列を含み、および
第二の末端ヌクレオチドストレッチが、CAYRCUのヌクレオチド配列を含み、
5型MCP−1結合核酸分子が、配列番号87〜115のいずれか1つに記載のヌクレオチド配列を含む、
アンタゴニスト。
ヒトMCP−1と結合するL−核酸分子およびそれぞれのヌクレオチド配列を図1〜7に示す。これらの核酸分子は様々な配列モチーフを示し、このうち主要な4つの型は図1および2(1A型/1B型)、図3(2型)、図4および5(3型)ならびに図6(4型)で定められるものであり、互いに関連が認められず、上記の様々な配列モチーフにも関連が認められないまた別のMCP−1結合核酸分子は図7に列記され、5型とも称されるものである。
S 強い GまたはC;
W 弱い AまたはU;
R プリン GまたはA;
Y ピリミジン CまたはU;
K ケト GまたはU;
M イミノ AまたはC;
B Aではない CまたはUまたはG;
D Cではない AまたはGまたはU;
H Gではない AまたはCまたはU;
V Uではない AまたはCまたはG;
N すべて AまたはGまたはCまたはU
図1に示されるように、1A型のMCP−1結合核酸分子の配列はいずれも、ヌクレオチドの配列ストレッチまたはボックスを複数含み、ここでは、ボックスB1Aおよび B1Bは、互いにハイブリダイズすることができる5’末端および3’末端ヌクレオチドストレッチ(第一の末端ヌクレオチドストレッチおよび第二のヌクレオチドストレッチとも称される)である。しかし、実際に生理的条件下で存在する分子には、このようなハイブリダイゼーションが必ずしも起こるわけではない。ボックスB2、B3、B4、B5およびボックスB6にはボックスB1AおよびボックスB1Bが隣接している。
・ボックスB1AおよびB1Bは第一および第二の末端ヌクレオチドストレッチ(5’末端および3’末端ヌクレオチドストレッチとも称される)であり、ここでは、両ヌクレオチドストレッチは互いにハイブリダイズすることができ、B1AはAGCRUG、好ましくはAGCGUGであり、B1BはCRYGCU、好ましくはCACGCUであり;
・ボックスB2は第一の中央ヌクレオチドストレッチであり、これはCCCGGW、好ましくはCCCGGUである;
・ボックスB3は第二の中央ヌクレオチドストレッチであり、これはGUR、好ましくはGUGであり;
・ボックスB4は第三の中央ヌクレオチドストレッチであり、これはRYA、好ましくはGUAであり;
・ボックスB5は第四の中央ヌクレオチドストレッチであり、これはGGGGGRCGCGAYC;好ましくはGGGGGGCGCGACCであり;
・ボックスB6は第五の中央ヌクレオチドストレッチであり、これはUGCAAUAAUGまたはURYAWUUG、好ましくはUACAUUUGである。
図2に示されるように、1B型の配列はいずれも、ヌクレオチドの配列ストレッチまたはボックスを複数含み、ここでは、ボックスB1AおよびB1Bは、互いにハイブリダイズすることができる5’末端および3’末端ヌクレオチドストレッチ(第一の末端ヌクレオチドストレッチおよび第二のヌクレオチドストレッチとも称される)であり、ボックスB2、B3、B4、B5およびボックスB6にはボックスB1AおよびボックスB1Bが隣接している。しかし、実際に生理的条件下で存在する分子には、このようなハイブリダイゼーションが必ずしも起こるわけではない。
・ボックスB1AおよびB1Bは第一および第二の末端ヌクレオチドストレッチ(5’末端および3’末端ヌクレオチドストレッチとも称される)であり、ここでは、両ヌクレオチドストレッチは互いにハイブリダイズすることができ、B1AはAGYRUG、好ましくはAGCGUGであり、B1BはCAYRCU、好ましくはCACGCUであり;
・ボックスB2は第一の中央ヌクレオチドストレッチであり、これはCCAGCUまたはCCAGY、好ましくはCCAGUであり;
・ボックスB3は第二の中央ヌクレオチドストレッチであり、これはGUGであり;
・ボックスB4は第三の中央ヌクレオチドストレッチであり、これはAUGであり;
・ボックスB5は第四の中央ヌクレオチドストレッチであり、これはGGGGGGCGCGACCであり;
・ボックスB6は第五の中央ヌクレオチドストレッチであり、これはCAUUUUAまたはCAUUUAであり、好ましくはCAUUUUAである。
図3に示されるように、2型の配列はいずれも、ヌクレオチドの配列ストレッチまたはボックスを複数含み、ここでは、ボックスB1AおよびB1Bは、互いにハイブリダイズすることができる5’末端および3’末端ヌクレオチドストレッチ(第一の末端ヌクレオチドストレッチおよび第二のヌクレオチドストレッチとも称される)であり、ボックスB2は中央配列要素である。しかし、実際に生理的条件下で存在する分子には、このようなハイブリダイゼーションが必ずしも起こるわけではない。
・ボックスB1AおよびB1Bは第一および第二の末端ヌクレオチドストレッチ(5’末端および3’末端ヌクレオチドストレッチとも称される)であり、ここでは、両ヌクレオチドストレッチは互いにハイブリダイズすることができ、ここでは、B1AがACGCAであり、かつB1BがUGCGUであるか、B1AがCGCAであり、かつB1BがUGCGであるか、B1AがGCAであり、かつB1BがUGCGまたはUGCであり;好ましくはB1AがGCAであり、かつB1BがUGCGであり;
・ボックスB2は中央ヌクレオチドストレッチCSUCCCUCACCGGUGCAAGUGAAGCCGYGGCUC、好ましくはCGUCCCUCACCGGUGCAAGUGAAGCCGUGGCUCである。
図4および5に示されるように、3型の配列はいずれも、ヌクレオチドの配列ストレッチまたはボックスを複数含み、ここでは、3対のボックスが3型MCP−1結合核酸に特徴的なものである。ボックスB1AとB1BおよびボックスB2AとB2BおよびボックスB5AとB5Bはともに、互いにハイブリダイズする能力を有する。しかし、実際に生理的条件下で存在する分子には、このようなハイブリダイゼーションが必ずしも起こるわけではない。ハイブリダイズする可能性のあるこれらの配列の間には、ボックスB3、ボックスB4およびボックスB6で定められるハイブリダイズしないヌクレオチドが位置している。
・ボックスB1AおよびB1Bは第一および第二の末端ヌクレオチドストレッチ(5’末端および3’末端ヌクレオチドストレッチとも称される)であり、ここでは、両ヌクレオチドストレッチは互いにハイブリダイズすることができ、ここでは、B1AがGURCUGCであり、かつB1BがGCAGCACであり;好ましくはB1AがGUGCUGCであり、かつB1BがGCAGCACであるか;
B1AがGKSYGCであり、かつB1BがGCRSMCであり;好ましくはB1AがGUGCGCであり、かつB1BがGCGCACであるか;
B1AがKBBSCであり、かつB1BがGSVVMであり;好ましくはB1AがKKSSCであり、かつB1BがGSSMMであるか;
B1AがBNGCであり、かつB1BがGCNVであり;好ましくはB1AがSNGCであり、かつB1BがGCNSであり;最も好ましくはB1AがGGGCであり、かつB1BがGCCCであり;
・ボックスB2AおよびB2Bは第一および第三の中央ヌクレオチドストレッチであり、ここでは、両ヌクレオチドストレッチは互いにハイブリダイズすることができ、ここでは、B2AがGKMGUであり、かつB2BがACKMCであり;好ましくはB2AがGUAGUであり、かつB2BがACUACであり;
・ボックスB3は第二の中央ヌクレオチドストレッチであり、これはKRRAR、好ましくはUAAAAまたはGAGAAであり;
・ボックスB4は第四の中央ヌクレオチドストレッチであり、これはCURYGAまたはCUWAUGAまたはCWRMGACWまたはUGCCAGUG、好ましくはCAGCGACUまたはCAACGACUであり;
・B5AおよびB5Bは第五および第七の中央ヌクレオチドストレッチであり、ここでは、両ストレッチは互いにハイブリダイズすることができ、B5AがGGYであり、かつB5BがGCYRであり、一方、GCYはB5Aのヌクレオチドとハイブリダイズすることができるか;B5AがCWGCであり、かつB5BがGCWGであり;好ましくはB5AがGGCであり、かつB5BがGCCGであり;
・ボックスB6は第六の中央ヌクレオチドストレッチであり、これはYAGAまたはCKAAUまたはCCUUUAU、好ましくはUAGAである。
図6に示されるように、4型の配列はいずれも、ヌクレオチドの配列ストレッチまたはボックスを複数含み、ここでは、ボックスB1AおよびB1Bは、互いにハイブリダイズすることができる5’末端および3’末端ストレッチ(第一の末端ヌクレオチドストレッチおよび第二のヌクレオチドストレッチとも称される)であり、ボックスB2は中央配列要素である。
・ボックスB1AおよびB1Bは第一および第二の末端ヌクレオチドストレッチ(5’末端および3’末端ヌクレオチドストレッチとも称される)であり、ここでは、両ストレッチは互いにハイブリダイズすることができ、ここでは、B1AがAGCGUGDUであり、かつB1BがGNCASGCUであるか;B1AがGCGCGAGであり、かつB1BがCUCGCGUCであるか;B1AがCSKSUUであり、かつB1BがGRSMSGであるか;B1AがGUGUUであり、かつB1BがGRCACであるか;B1AがUGUUであり、かつB1BがGGCAであり;好ましくはB1AがCSKSUUであり、かつB1BがGRSMSGであり;最も好ましくはB1AがCCGCUUであり、かつB1BがGGGCGGであり;
・ボックスB2は中央ヌクレオチドストレッチであり、これはAGNDRDGBKGGURGYARGUAAAGまたはAGGUGGGUGGUAGUAAGUAAAGまたはCAGGUGGGUGGUAGAAUGUAAAGA、好ましくはAGGUGGGUGGUAGUAAGUAAAGである。
さらに、図7に示される29種類の他のMCP−1結合核酸は、1〜4型のMCP−1結合核酸で示されたヌクレオチド配列要素の組合せによって表すことができないものである。
小規模合成
ABI 394合成装置(Applied Biosystems社、フォスターシティ、カリフォルニア州、米国)に2’TBDMS RNAホスホラミダイト反応(DamhaおよびOgilvie,1993)を用いた固相合成法により、アプタマー(D−RNA核酸)およびSpiegelmer(L−RNA核酸)を作製した。D−立体配置およびL−立体配置のrA(N−Bz)−ホスホラミダイト、rC(Ac)−ホスホラミダイト、rG(N−ibu)−ホスホラミダイトおよびrU−ホスホラミダイトをChemGenes社(ウィルミントン、マサチューセッツ州)から購入した。ゲル電気泳動によりアプタマーおよびSpiegelmerを精製した。
AktaPilot100合成装置(Amersham Biosciences;General Electric Healthcare社、フライブルク)に2’TBDMS RNAホスホラミダイト反応(DamhaおよびOgilvie,1993)を用いた固相合成法によりSpiegelmerを作製した。L−rA(N−Bz)−ホスホラミダイト、L−rC(Ac)−ホスホラミダイト、L−rG(N−ibu)−ホスホラミダイトおよびL−rU−ホスホラミダイトをChemGenes社(ウィルミントン、マサチューセッツ州)から購入した。5’−アミノ修飾剤をAmerican International Chemicals社(フレイミングハム、マサチューセッツ州、米国)から購入した。孔径1000ÅのL−riboG、L−riboC、L−riboAまたはL−riboU修飾CPG(Link Technology社、グラスゴー、英国)上で未修飾または5’−アミノ修飾Spiegelmerの合成を開始し、3’−NH2修飾Spiegelmerには1000Åの3’−Aminomodifier−CPG(ChemGenes社、ウィルミントン、マサチューセッツ州)を用いた。カップリング(1サイクル当たり15分)には、ベンジルチオテトラゾール(CMS−Chemicals社、アビンドン、英国)の0.3Mアセトニトリル溶液および3.5当量の各ホスホラミダイトの0.1Mアセトニトリル溶液を用いた。酸化−キャッピングサイクルを用いた。さらに、Biosolve社(ファルケンスワールト、オランダ)からオリゴヌクレオチド合成用の標準溶媒および試薬を購入した。SpiegelmerをDMT−ON合成し、脱保護した後、Source15RPC媒体(Amersham社)を用いた分取RP−HPLCにより精製した(Wincottら,1995)。80%酢酸で5’DMT基を除去した(室温で30分間)。次いで、2MのNaOAc水溶液を加え、5K再生セルロース膜(Millipore社、ベッドフォード、マサチューセッツ州)を用いたタンジェンシャルフロー濾過によりSpiegelmerを脱塩した。
Spiegelmerのin vivoでの血漿中滞留時間を延ばすため、Spiegelmerの3’末端または5’末端に40kDaのポリエチレングリコール(PEG)部分を共有結合させた。
直接的プルダウンアッセイ
プルダウンアッセイフォーマットで20℃または37℃にてアプタマーのD−MCP−1に対する親和性を測定した。[γ−32P]標識ATP(Hartmann Analytic社、ブラウンシュワイク、ドイツ)を用いて、T4ポリヌクレオチドキナーゼ(Invitrogen社、カールスルーエ、ドイツ)によりアプタマーを5’−リン酸標識した。標識したアプタマーの比放射能は200,000〜800,000cpm/pmolであった。アプタマーを変性および再生させた後、低濃度で平衡に達するように、選択緩衝液(20mMトリス−HCl、pH7.4;137mM NaCl;5mM KCl;1mM MgCl2;1mM CaCl2;0.1%[w/vol]Tween−20)中、様々な量のビオチン化D−MCP−1とともに37℃、濃度20pMで4〜12時間インキュベートした。使用したプラスチック製品または固定化基質の表面に結合パートナーが吸着するのを防ぐため、選択緩衝液に10μg/mlヒト血清アルブミン(Sigma−Aldrich社、シュタインハイム、ドイツ)および10μg/ml酵母RNA(Ambion社、オースチン、米国)を添加した。ビオチン化D−MCP−1の濃度の範囲を8pM〜100nMに設定し、反応体積を1mlとした。選択緩衝液で予め平衡化したStreptavidin Ultralink Plus粒子(Pierce Biotechnology社、ロックフォード、米国)1.5μlにペプチドおよびペプチド−アプタマー複合体を固定化し、総体積6μlにして再懸濁させた。粒子をサーモミキサー中、各温度で30分間、懸濁状態で維持した。上清を傾瀉し、十分に洗浄した後、シンチレーションカウンターで固定化放射活性を測定した。結合の百分率をビオチン化D−MCP−1の濃度に対してプロットし、化学量論組成を1:1であると仮定してソフトウェアアルゴリズム(GRAFIT;Erithacus Software社;サリー州、英国)を用いることにより解離定数を求めた。
様々なD−MCP−1結合アプタマーを比較するため、競合させて順位を付けるアッセイを実施した。この目的のために、使用できるアプタマーのうち最もアフィンなものを放射標識し(上記を参照されたい)、参照として用いた。変性および再生させた後、選択緩衝液1ml中、競合させずにNeutrAvidinアガロースまたはStreptavidin Ultralink Plus(ともにPierce社製)に固定化し洗浄した後にペプチドとの結合が約5〜10%になる条件下、37℃でビオチン化D−MCP−1とインキュベートした。変性および再生させた非標識D−RNAアプタマー変異体を様々な濃度(例えば、2nM、10nMおよび50nM)の標識参照アプタマーに過剰に加えて、結合反応を同時に進行させた。被験アプタマーは標的との結合に参照アプタマーと競合するため、その結合特性に応じて結合シグナルが減少した。次いで、このアッセイで最も高い活性を示したアプタマーをさらなるアプタマー変異体の比較解析のための新たな参照として用いることができた。
上記のように増殖させたTHP−1細胞を遠心分離し、HBH(1mg/mlウシ血清アルブミンおよび20mM HEPESを含有するHBSS)で1回洗浄し、3×106細胞/mlで再懸濁させた。この懸濁物100μlを5μm細孔のTranswellインサート(Corning社、番号3421)に加えた。下側コンパートメントでMCP−1をHBH 600μl中、様々な濃度のSpiegelmerとともに37℃で20〜30分間プレインキュベートした後、細胞を加えた。細胞を37℃で3時間遊走させた。その後、インサートを取り出し、下側コンパートメントにレサズリン(Sigma社)の440μMリン酸緩衝生理食塩水溶液60μlを加えた。37℃で2.5時間インキュベートした後、Fluostar Optima多検出型プレートリーダー(BMG社)により励起波長544nmおよび発光波長590nmにおける蛍光を測定した。
THP−1細胞を様々な濃度のヒトMCP−1に対して3時間遊走させた後、ヒトMCP−1に対する用量反応曲線を取得したところ、最大効果濃度は約1nMであり、これより高い濃度では活性化が減少することがわかった。Spiegelmerによる走化性阻害に関するさらなる実験には、0.5nMのMCP−1濃度を用いた。
THP−1細胞を様々な濃度のマウスMCP−1に対して3時間遊走させた後、マウスMCP−1に対する用量反応曲線を取得したところ、最大効果濃度は約1〜3nMであり、これより高い濃度では活性化が減少することがわかった。Spiegelmerによる走化性阻害に関するさらなる実験には、0.5nMのマウスMCP−1濃度を用いた。
Biacore 2000機器(Biacore AB社、ウプサラ、スウェーデン)を用いて、Spiegelmerとタンパク質ヒトMCP−1との結合を解析した。アミン基を介してヒトMCP−1をカップリングする場合、ヒトMCP−1を水に対して1〜2時間透析して(Millipore VSWP混合セルロースエステル;孔径0.025μM)、干渉するアミンを除去した。CM4センサーチップ(Biacore AB社、ウプサラ、スウェーデン)を活性化させた後、0.4M NHSと0.1M EDCの1:1希釈液35μlを流速5μl/分で注入することによりタンパク質をカップリングさせた。次いで、ヒトMCP−1を0.1〜1.5μg/mlの濃度で、機器の反応が1000〜2000RU(相対単位)の範囲内に収まるまで流速2μl/分で注入した。エタノールアミン塩酸塩溶液(pH8.5)35μlを流速5μl/分で注入することにより、未反応のNHSエステルを不活性化させた。センサーチップを結合緩衝液で2回刺激し、ベースラインが安定したと思われるまで10μl/分で1〜2時間、平衡化した。いずれのタンパク質も、選択緩衝液(トリス−HCl、20mM;NaCl、137mM;KCl、5mM;CaCl2、1mM;MgCl2、1mM;Tween20、0.1%[w/v];pH7.4)中1000nM、500nM、250nM、125nM、62.5nM、31.25nMおよび0nMの濃度のSpiegelmerを連続して注入することにより動力学的パラメータおよび解離定数を評価した。いずれの実験にも、結合時間180秒および解離時間360秒に定めたKinjectコマンドを用いて、流速10μl/分、温度37℃で解析を実施した。データ解析および解離定数(KD)の算出は、ラングミュア1:1化学量論フィッティングアルゴリズムを用いてBIAevaluation 3.0ソフトウェア(BIACORE AB社、ウプサラ、スウェーデン)により実施した。
本試験は前向き多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間第IIa相試験であり、2型糖尿病およびアルブミン尿を有し、高血圧症(ACEiおよびARB)、高血糖症(経口抗糖尿病薬および/またはインスリン)および脂質異常症をコントロールする標準治療を受けている患者に皮下投与を複数回実施したものである。本試験は、(i)被験者の併用療法および生活習慣を安定させるために最大30日間継続するスクリーニング、(ii)被験薬NOX−E36(0.5mg/kg)を週2回注射し、定期的に検査および血液検体採取を実施する、12週間継続する治療ならびに(iii)最終来院および被験者の状態を診る完全検査を含めた12週間の無治療追跡で構成されていた。
主要選択基準を以下のものとした:
・米国糖尿病協会(ADA)の定義による2型糖尿病が認められる
・HbA1cが6.0%以上、10.5%以下である
・朝一番に***された尿で3回算出されたACRが100mg/gを上回る。ただし、少なくとも2つの測定値が100mg/gを上回っていればよい
・高血圧症、高血糖症および(該当する場合は)脂質異常症をコントロールする安定な(少なくとも3か月間、投薬が変化していない)治療を受けている患者
・アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEi)またはアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、すなわちレニン−アンジオテンシン系(RAS)遮断による安定な治療を受けている
主要除外基準を以下のものとした:
・1型糖尿病が認められる
・eGFRが25mL/分/1.73m2以下である
・最近(3か月以内)、心血管事象が発生した
・コントロールされていない高血圧症(上限値180/110mmHg)が認められる
・スクリーニング前の3か月間に透析を受けており、かつ/または急性腎傷害が認められた
・重篤な浮腫、感染症、下肢潰瘍が認められる
・試験担当者の判断により、本試験の期間中、安全性および有効性の評価に著しく干渉すると思われる重度の疾患に現時点で罹患している
・スクリーニング来院時、臨床試験担当者の判断により、臨床的に重要な臨床検査異常値が認められる
・チアゾリジンジオン系薬物および免疫抑制薬を使用している、ステロイド療法(局所使用または吸入を除く)を受けている、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、2型シクロオキシゲナーゼ(COX−2)阻害薬、2剤以上の利尿薬および/またはアリスキレンを慢性的に使用している。
有効性評価を以下の通りに実施した:
2型糖尿病およびアルブミン尿を有する患者を対象に、CCL2阻害に対する被験薬の臨床効果を以下のパラメータにより評価した:
・朝一番に***された尿で算出したACR(アルブミン/クレアチニン比)
・HbA1c
・血清中hsCRP
・血糖障害、全身性炎症、腎および肝疾患ならびに心血管機能のまた別の尿および血清/血漿マーカー
・インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル(HOMA−IR)
・フローサイトメトリーによる末梢血中のCCR2陽性白血球サブセットの判定
・心血管機能のマーカーとしての血圧変化。
安全性評価を以下の通りに実施した:
・有害事象(AE)
・身体検査
・バイタルサイン
・12リード心電図(ECG)
・安全性臨床検査
・免疫原性評価
・血清中クレアチニン濃度に基づいてCKD−EPI式により算出したeGFRおよび血清シスタチンCにより算出したeGFR。
治療期間および3か月間の追跡期間に患者51例に観察されたACR応答は、29日目から治療終了時まで変動が少なく、安定な低下を示し、この状態は141日目(−39%)まで継続し、その後、169日目にわずかに再び増大し、治療効果が失われつつあることが示唆された(−36%)。それに対してプラセボ群では、169日目までの追跡期間全体を通じて大きい変動が継続した。
治療期間および1か月間の追跡期間に患者51例に観察されたHbA1c応答は、一定の低下を示した後、さらにわずかな改善を示し、第113日の時点で効果は−0.54%(絶対値)になった。それに対してプラセボ群では、治療期間中、一時的な低下を伴う経時変化を示し、57日目に反跳が始まり、113日目の時点で効果は+1.1%(絶対値)になった。
実施例6に記載した第IIa相試験には患者を計75例登録した。本実施例は上記第IIa相試験で得られた最終結果に関連するものであり、主要有効性解析には、重大なプロトコル違反がみられた患者、RAS二重遮断による治療を受けた患者および血尿と白血球尿を併発した患者を除外した。
本明細書に引用される文献は、そうでないことが明記されない限り、その開示が参照により組み込まれ、その全書誌データは以下の通りである。
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Claims (76)
- 疾患を治療および/または予防する方法に使用するCCL2のアンタゴニストであって、前記方法が、対象に前記アンタゴニストを投与することを含み、前記対象に蛋白尿が認められる、CCL2のアンタゴニスト。
- 前記疾患が腎疾患である、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 前記疾患が腎障害である、請求項1〜2に記載のアンタゴニスト。
- 前記疾患が糖尿病性腎症である、請求項1〜3に記載のアンタゴニスト。
- 前記疾患が糖尿病、好ましくは真性糖尿病、より好ましくは2型糖尿病である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のアンタゴニスト。
- 前記疾患が、心血管疾患、原発性アミロイドーシス、続発性アミロイドーシス、巣状分節性糸球体硬化症、ループス腎炎、ファブリー病、糸球体腎炎、膜性腎症、肝腎症候群、IgA腎症、クリオグロブリン血症、多発性骨髄腫、爪膝蓋骨症候群、遺伝性腎炎、結節性多発動脈炎、シェーンライン・ヘノッホ紫斑病、ANCA関連血管炎、ネフローゼ症候群および急速進行性糸球体腎炎である、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- 前記心血管疾患が高血圧症である、請求項6に記載のアンタゴニスト。
- 前記蛋白尿がACR(尿中アルブミン/クレアチニン比)で表される、請求項1〜7のいずれか1項に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも30mg/g、好ましくは少なくとも88mg/gである、請求項8に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも100mg/gである、請求項9に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも300mg/g、好ましくは少なくとも303mg/g、より好ましくは少なくとも695mg/gである、請求項8〜10のいずれか1項に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも30mg/g、好ましくは少なくとも88mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が少なくとも90ml/分/1.73m2である、請求項8〜9のいずれか、好ましくは請求項9に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも30mg/g、好ましくは少なくとも88mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が60〜89ml/分/1.73m2である、請求項8〜9のいずれか、好ましくは請求項9に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも30mg/g、好ましくは少なくとも88mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が45〜59ml/分/1.73m2である、請求項8〜9のいずれか、好ましくは請求項9に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも30mg/g、好ましくは少なくとも88mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が30〜44ml/分/1.73m2である、請求項8〜9のいずれか、好ましくは請求項9に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも30mg/g、好ましくは少なくとも88mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が15〜29ml/分/1.73m2である、請求項8〜9のいずれか、好ましくは請求項9に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも30mg/g、好ましくは少なくとも88mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が15ml/分/1.73m2未満である、請求項8〜9のいずれか、好ましくは請求項9に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも100mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が少なくとも90ml/分/1.73m2である、請求項8〜10のいずれか、好ましくは請求項10に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも100mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が60〜89ml/分/1.73m2である、請求項8〜10のいずれか、好ましくは請求項10に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも100mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が45〜59ml/分/1.73m2である、請求項8〜10のいずれか、好ましくは請求項10に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも100mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が30〜44ml/分/1.73m2である、請求項8〜10のいずれか、好ましくは請求項10に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも100mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が15〜29ml/分/1.73m2である、請求項8〜10のいずれか、好ましくは請求項10に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも100mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が15ml/分/1.73m2未満である、請求項8〜10のいずれか、好ましくは請求項10に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも300mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が少なくとも90ml/分/1.73m2である、請求項8〜11のいずれか、好ましくは請求項11に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも300mg/g、好ましくは少なくとも303mg/g、より好ましくは少なくとも695mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が60〜89ml/分/1.73m2である、請求項8〜11のいずれか、好ましくは請求項11に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも300mg/g、好ましくは少なくとも303mg/g、より好ましくは少なくとも695mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が45〜59ml/分/1.73m2である、請求項8〜11のいずれか、好ましくは請求項11に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも300mg/g、好ましくは少なくとも303mg/g、より好ましくは少なくとも695mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が30〜44ml/分/1.73m2である、請求項8〜11のいずれか、好ましくは請求項11に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも300mg/g、好ましくは少なくとも303mg/g、より好ましくは少なくとも695mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が15〜29ml/分/1.73m2である、請求項8〜11のいずれか、好ましくは請求項11に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のACRが少なくとも300mg/g、好ましくは少なくとも303mg/g、より好ましくは少なくとも695mg/gであり、前記対象の糸球体濾過量が15ml/分/1.73m2未満である、請求項8〜11のいずれか、好ましくは請求項11に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のHbA1c値が7.95%超である、請求項1〜29のいずれか1項に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のHbA1c値が少なくとも6.0%、好ましくは少なくとも6.1%、より好ましくは少なくとも7.95%である、請求項30に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象のHbA1c値が6.0〜11%、好ましくは6.0%〜10.4%である、請求項30〜31のいずれか1項に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象が、以下の特徴:
(i)前記対象が、米国糖尿病協会(ADA)の定義に従って2型糖尿病であると診断されていること;
(ii)前記対象が、高血圧症、高血糖症および/または脂質異常症をコントロールする安定治療を受けていること;ならびに
(iii)前記対象が、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEi)および/またはアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)による安定治療を受けていること
のうち少なくとも1つの特徴を有する、請求項1〜32のいずれか、好ましくは請求項9〜32のいずれか、より好ましくは請求項10〜32のいずれか1項に記載のアンタゴニスト。 - 前記対象が特徴(i)、(ii)および(iii)のうち少なくとも2つの特徴を有し、好ましくは、前記対象が特徴(i)および(ii)を有する、請求項33に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象が特徴(i)、(ii)および(iii)を有する、請求項33〜34のいずれか1項に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象が、以下の特徴:
(i)前記対象が1型糖尿病に罹患していないこと;
(ii)前記対象のeGFRが25ml/分・1/73m2以下でないこと;ならびに
(iii)前記アンタゴニストの投与開始前の3か月間に、前記対象に心血管事象が全く認められてないこと;
(iv)前記対象が、コントロールされていない高血圧症に罹患しておらず、好ましくは、前記対象の血圧の上限値が180/110mmHgであること;
(v)前記対象が、前記アンタゴニストの投与開始前の3か月間に、透析を受けていないこと;
(vi)前記アンタゴニストの投与開始前の3か月間に、前記対象に急性腎傷害が全く認められていないこと;
(vii)前記対象に重篤な浮腫、下肢潰瘍および感染症が全く認められないこと;
(viii)前記対象が、チアゾリジンジオン類の薬物および免疫抑制薬からなる群より選択される薬物を使用していないこと;
(ix)前記対象が、局所使用または吸入によるステロイド療法を除くステロイド療法を受けていないこと;ならびに
(x)前記対象が、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、2型シクロオキシゲナーゼ(COX−2)阻害薬、2剤以上の利尿薬および/またはアリスキレンを慢性的に使用していないこと
のうち少なくとも1つの特徴を有する、請求項1〜35のいずれか、好ましくは請求項9〜35のいずれか、より好ましくは請求項10〜35のいずれか1項に記載のアンタゴニスト。 - 前記対象が、特徴(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)および(vi)のうち少なくとも1つの特徴を有する、請求項36に記載のアンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストがCCL2・CCR2系のアンタゴニストである、請求項1〜37のいずれか1つに記載のアンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストが、Spiegelmerおよびアプタマーからなる群より選択される核酸分子であり、好ましくは、前記Spiegelmerが抗CCL2 Spiegelmerであり、前記アプタマーが抗CCL2アプタマーである、請求項1〜38のいずれか1つ、特に請求項38に記載のアンタゴニスト。
- 前記核酸分子が修飾を含み、前記修飾が好ましくは高分子量部分であり、かつ/または前記修飾が好ましくは、動物またはヒトの体内、好ましくはヒトの体内での滞留時間の点で、請求項39に記載の核酸分子の特徴を修飾することを可能にする、請求項39に記載のアンタゴニスト。
- 前記修飾が、HES部分およびPEG部分を含む群から選択される、請求項40に記載のアンタゴニスト。
- 前記修飾が、直鎖PEGまたは分岐鎖PEGからなるPEG部分であり、前記PEG部分の分子量が、好ましくは約20〜120kD、より好ましくは約30〜80kD、最も好ましくは約40kDである、請求項41に記載のアンタゴニスト。
- 前記修飾がHES部分であり、好ましくは前記HES部分の分子量が約10〜200kD、より好ましくは約30〜170kD、最も好ましくは約150kDである、請求項41に記載のアンタゴニスト。
- 前記修飾が、リンカーを介して前記核酸と結合している、請求項40〜43に記載のアンタゴニスト。
- 前記修飾が、前記核酸分子の5’末端ヌクレオチドおよび/または3’末端ヌクレオチドならびに/あるいは前記核酸分子の5’末端ヌクレオチドと3’末端ヌクレオチドの間のヌクレオチドと結合している、請求項40〜44に記載のアンタゴニスト。
- 前記核酸分子がSpiegelmerである、請求項1〜45に記載のアンタゴニスト。
- 2型MCP−1結合核酸分子、3型MCP−1結合核酸分子、4型MCP−1結合核酸分子、1A型MCP−1結合核酸分子、1B型MCP−1結合核酸分子および5型MCP−1結合核酸分子を含む群から選択される核酸分子である、請求項46に記載のアンタゴニストであって、
前記2型MCP−1結合核酸分子が、5’→3’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
前記第一の末端ヌクレオチドストレッチが、ACGCA、CGCAおよびGCAを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記中央ヌクレオチドストレッチが、CSUCCCUCACCGGUGCAAGUGAAGCCGYGGCUCのヌクレオチド配列を含み、
前記第二の末端ヌクレオチドストレッチが、UGCGU、UGCGおよびUGCを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記3型MCP−1結合核酸分子が、5’→3’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、第一の中央ヌクレオチドストレッチ、第二の中央ヌクレオチドストレッチ、第三の中央ヌクレオチドストレッチ、第四の中央ヌクレオチドストレッチ、第五の中央ヌクレオチドストレッチ、第六の中央ヌクレオチドストレッチ、第七の中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
前記第一の末端ヌクレオチドストレッチが、GURCUGC、GKSYGC、KBBSCおよびBNGCを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記第一の中央ヌクレオチドストレッチが、GKMGUのヌクレオチド配列を含み、
前記第二の中央ヌクレオチドストレッチが、KRRARのヌクレオチド配列を含み、
前記第三の中央ヌクレオチドストレッチが、ACKMCのヌクレオチド配列を含み、
前記第四の中央ヌクレオチドストレッチが、CURYGA、CUWAUGA、CWRMGACWおよびUGCCAGUGを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記第五の中央ヌクレオチドストレッチが、GGYおよびCWGCを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記第六の中央ヌクレオチドストレッチが、YAGA、CKAAUおよびCCUUUAUを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記第七の中央ヌクレオチドストレッチが、GCYRおよびGCWGを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、ならびに
前記第二の末端ヌクレオチドストレッチが、GCAGCAC、GCRSMC、GSVVMおよびGCNVを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記4型MCP−1結合核酸分子が、5’→3’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
前記第一の末端ヌクレオチドストレッチが、AGCGUGDU、GCGCGAG、CSKSUU、GUGUUおよびUGUUを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記中央ヌクレオチドストレッチが、AGNDRDGBKGGURGYARGUAAAG、AGGUGGGUGGUAGUAAGUAAAGおよびCAGGUGGGUGGUAGAAUGUAAAGAを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記第二の末端ヌクレオチドストレッチが、GNCASGCU、CUCGCGUC、GRSMSG、GRCACおよびGGCAを含む群から選択されるヌクレオチド配列を含み、
前記1A型MCP−1結合核酸分子が、5’→3’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、第一の中央ヌクレオチドストレッチ、第二の中央ヌクレオチドストレッチ、第三の中央ヌクレオチドストレッチ、第四の中央ヌクレオチドストレッチ、第五の中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
前記第一の末端ヌクレオチドストレッチが、AGCRUGのヌクレオチド配列を含み、
前記第一の中央ヌクレオチドストレッチが、CCCGGWのヌクレオチド配列を含み、
前記第二の中央ヌクレオチドストレッチが、GURのヌクレオチド配列を含み、
前記第三の中央ヌクレオチドストレッチが、RYAのヌクレオチド配列を含み、
前記第四の中央ヌクレオチドストレッチが、GGGGGRCGCGAYCのヌクレオチド配列を含み、
前記第五の中央ヌクレオチドストレッチが、UGCAAUAAUGまたはURYAWUUGのヌクレオチド配列を含み、
前記第二の末端ヌクレオチドストレッチが、CRYGCUのヌクレオチド配列を含み、
前記1B型MCP−1結合核酸分子が、5’→3’方向に第一の末端ヌクレオチドストレッチ、第一の中央ヌクレオチドストレッチ、第二の中央ヌクレオチドストレッチ、第三の中央ヌクレオチドストレッチ、第四の中央ヌクレオチドストレッチ、第五の中央ヌクレオチドストレッチおよび第二の末端ヌクレオチドストレッチを含み、
前記第一の末端ヌクレオチドストレッチが、AGYRUGのヌクレオチド配列を含み、
前記第一の中央ヌクレオチドストレッチが、CCAGCUまたはCCAGYのヌクレオチド配列を含み、
前記第二の中央ヌクレオチドストレッチが、GUGのヌクレオチド配列を含み、
前記第三の中央ヌクレオチドストレッチが、AUGのヌクレオチド配列を含み、
前記第四の中央ヌクレオチドストレッチが、GGGGGGCGCGACCのヌクレオチド配列を含み、
前記第五の中央ヌクレオチドストレッチが、CAUUUUAまたはCAUUUAのヌクレオチド配列を含み、
前記第二の末端ヌクレオチドストレッチが、CAYRCUのヌクレオチド配列を含み、
前記5型MCP−1結合核酸分子が、配列番号87〜115のいずれか1つに記載のヌクレオチド配列を含む、
アンタゴニスト。 - 前記2型MCP−1結合核酸分子が、配列番号37、配列番号116、配列番号117および配列番号228に記載の核酸配列を含む、請求項47に記載のアンタゴニスト。
- 前記3型MCP−1結合核酸分子が、配列番号56、配列番号57〜61、配列番号67〜71および配列番号73に記載の核酸配列を含む群から選択される核酸配列を含む、請求項47に記載のアンタゴニスト。
- 前記4型MCP−1結合核酸分子が、配列番号80および配列番号81に記載の核酸配列を含む、請求項47に記載のアンタゴニスト。
- 前記1A型MCP−1結合核酸分子が、配列番号21に記載の核酸配列を含む、請求項47に記載のアンタゴニスト。
- 前記1B型MCP−1結合核酸分子が、配列番号28および配列番号27に記載の核酸配列を含む、請求項47に記載のアンタゴニスト。
- アプタマーである、請求項1〜45のいずれか1つに記載のアンタゴニスト。
- タンパク質である、請求項1〜38のいずれか1つに記載のアンタゴニスト。
- 前記タンパク質が、抗体、アンチカリン、DARPin、Affilin(登録商標)分子およびカンチリン(cantyrin)からなる群より選択される、請求項55に記載のアンタゴニスト。
- モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体からなる群より選択される抗体である、請求項56に記載のアンタゴニスト。
- 前記抗体が抗CCL2抗体、好ましくはモノクローナル抗CCL2抗体である、請求項56に記載のアンタゴニスト。
- アンチカリンである、請求項56に記載のアンタゴニスト。
- 前記アンチカリンが抗CCL2アンチカリンである、請求項57に記載のアンタゴニスト。
- 前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後に前記対象が示す蛋白尿のレベルが、前記アンタゴニストの投与前に前記対象が示す蛋白尿のレベルよりも低い、請求項1〜60のいずれか1つに記載のアンタゴニスト。
- 前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後に前記対象が示す蛋白尿のレベルが、前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後1か月間、2か月間、3か月間、4か月間、5か月間、6か月間、7か月間、8か月間、9か月間、10か月間、11か月間または12か月間、前記アンタゴニストの投与前に前記対象が示す蛋白尿のレベルよりも低い、請求項61に記載のアンタゴニスト。
- 疾患を治療する方法であって、請求項1〜62のいずれか、好ましくは請求項1〜62のいずれか1つで定められるアンタゴニストを対象に投与することを含み、前記対象に、請求項1〜62のいずれか、好ましくは請求項1〜62のいずれか1つで定められる蛋白尿が認められる、方法。
- 請求項1〜63のいずれか、好ましくは請求項1〜62のいずれか1つで定められるCCL2のアンタゴニストの薬剤製造への使用であって、前記薬剤が、対象の疾患の治療および/または予防のためのものであり、前記対象に、請求項1〜62のいずれか、好ましくは請求項1〜62のいずれか1つで定められる蛋白尿が認められる、使用。
- 対象が、請求項1〜64のいずれか、好ましくは請求項1〜62のいずれか1つで定められるCCL2のアンタゴニストによる治療に感受性であるかどうかを判定する方法であって、前記対象に請求項1〜64のいずれか、好ましくは請求項1〜62のいずれか1つで定められる蛋白尿が認められるかどうかを判定することを含み、前記対象に請求項1〜64のいずれか1つで定められる蛋白尿が認められる場合、前記対象は、請求項1〜64のいずれか、好ましくは請求項1〜62のいずれか1つで定められるCCL2のアンタゴニストによる治療に感受性であるとする、方法。
- 対象の腎臓の糸球体濾過をin situで改善する方法であって、請求項1〜65のいずれか1つ、好ましくは請求項1〜62のいずれかで定められるアンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記対象に、請求項1〜65のいずれか1つ、好ましくは請求項1〜62のいずれかで定められる蛋白尿が認められる、方法。
- 前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後に前記対象が示す蛋白尿のレベルが、前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後1か月間、2か月間、3か月間、4か月間、5か月間、6か月間、7か月間、8か月間、9か月間、10か月間、11か月間または12か月間、前記アンタゴニストの投与前に前記対象が示す蛋白尿のレベルよりも低い場合、糸球体濾過の改善が得られたとする、請求項66に記載の方法。
- 対象の腎臓をin situで修復する方法であって、請求項1〜67のいずれか1つ、好ましくは請求項1〜62のいずれかで定められるアンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記対象に、請求項1〜67のいずれか1つ、好ましくは請求項1〜62のいずれかで定められる蛋白尿が認められる、方法。
- 前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後に前記対象が示す蛋白尿のレベルが、前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後1か月間、2か月間、3か月間、4か月間、5か月間、6か月間、7か月間、8か月間、9か月間、10か月間、11か月間または12か月間、前記アンタゴニストの投与前に前記対象が示す蛋白尿のレベルよりも低い場合、腎臓が修復されたと見なす、請求項68に記載の方法。
- 対象の腎臓の糸球体濾過を改善するための薬剤製造への請求項1〜69のいずれか、好ましくは請求項1〜62のいずれかで定められるCCL2のアンタゴニストの使用。
- 対象の腎臓をin situで修復するための薬剤製造への請求項1〜70のいずれか、好ましくは請求項1〜62のいずれかで定められるCCL2のアンタゴニストの使用。
- 前記対象が、請求項1〜62のいずれかで定められる対象である、請求項70〜71のいずれか1項に記載の使用。
- 前記対象に、請求項1〜62のいずれかで定められる蛋白尿が認められる、請求項70〜72のいずれか1項に記載の使用。
- 糸球体濾過量が、請求項1〜62のいずれかの通りに定められる、請求項70〜73のいずれか1項に記載の使用。
- 前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後に前記対象が示す蛋白尿のレベルが、前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後1か月間、2か月間、3か月間、4か月間、5か月間、6か月間、7か月間、8か月間、9か月間、10か月間、11か月間または12か月間、前記アンタゴニストの投与前に前記対象が示す蛋白尿のレベルよりも低い場合、糸球体濾過が改善されたとする、請求項70および72〜74に記載の使用。
- 前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後に前記対象が示す蛋白尿のレベルが、前記対象への前記アンタゴニストの投与終了後1か月間、2か月間、3か月間、4か月間、5か月間、6か月間、7か月間、8か月間、9か月間、10か月間、11か月間または12か月間、投与前に前記対象が示す蛋白尿のレベルよりも低い場合、前記対象の腎臓がin situで修復されたとする、請求項71〜74のいずれか1項に記載の使用。
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