JP2020058333A - 脳卒中のための神経幹細胞治療 - Google Patents
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Abstract
Description
・ARAT第2の掴み、ARAT全て、mRS、およびBIの改善が、3〜12ヵ月後まで持続(図6)
・mRSに対する改善は1ヶ月で完了
・12ヵ月後に低スコアへの再燃は認められなかった(図7)
・2例のうち初回のNIHSS運動上肢スコアは、ARATにおいて最も有意な改善を示す(図8)
・注目すべき利点はまた、3例のうち初回のNIHSS運動上肢スコアを有する患者においても見られた(図8)
・7人の患者が、修正ランキンスケールにおいて改善を示した、うち1人の患者は2カテゴリーの改善が見られた(図9)
・mRSにおける改善は、2または3の初回NIHSS運動上肢スコアを有する患者において最も大きい(図10)。
神経幹細胞は当該技術分野において公知である。神経幹細胞は、生物の生涯にわたって増殖し、自己維持または再生を示し、クローン関連神経子孫を生成する能力を有する細胞である。神経幹細胞は発生の過程でニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトを形成し、成体脳における数多くの神経細胞に取って代わることができる。とりわけ、神経表現型マーカーMusashi−1、ネスチン、NeuN、クラスIIIβ−チューブリン、GFAP、NF−L、NF−M、微小管関連たんぱく質(MAP2)、S100、CNPase、グリピカン、(特に、グリピカン4)、神経細胞ペントラキシンII、神経細胞PAS 1、神経細胞成長関連たんぱく質43、神経突起伸長たんぱく質、ビメンチン、Hu、インターネキシン、04、ミエリン塩基性たんぱく質、およびプレイオトロフィンの1つ以上を示す、本発明の細胞による特定の態様における使用のための、典型的な神経幹細胞。
神経幹細胞は、典型的には同種異系である。
・ヒト血清アルブミン0.03%
・ヒトトランスフェリン5μg/ml
・プトレシン塩酸塩16.2μg/ml
・インスリンヒト組換え体5μ/ml
・プロゲステロン60ng/ml
・L−グルタミン2mM
・セレン酸ナトリウム(セレニウム)40ng/ml
CTX0E03細胞株は、免疫原性ではないことが、ヒトPBMCアッセイを用いて以前に示されている。免疫原性の欠如は、細胞が、宿主/患者免疫系によるクリアランスを回避することを可能にし、それにより、有害な免疫および炎症反応を伴わずにそれらの治療効果を発揮する。
本発明は、単離された神経幹細胞の集団を提供する。集団は、本発明の幹細胞のみを本質的に含む、すなわち幹細胞集団は実質的に純粋である。多くの態様において、幹細胞集団は、全細胞集団を構成する他の細胞に関して、本発明の幹細胞の、少なくとも約75%、または少なくとも80%(他の態様において、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、もしくは100%)を含んでなる。例えば、神経幹細胞集団に関して、この用語は、全細胞集団を構成する他の細胞と比較して、少なくとも約75%、いくつかの実施形態においては少なくとも約85%、いくつかの実施形態においては少なくとも約90%、およびいくつかの実施形態においては少なくとも約95%純粋な、神経幹細胞が存在することを意味する。したがって、用語「実質的に純粋」とは、神経幹細胞でない細胞の、約25%未満、いくつかの実施態様では約15%未満、いくつかの実施態様では約5%未満を含有する、本発明の幹細胞の集団を指す。
典型的には、神経幹細胞はネスチン陽性である。
典型的には、治療に使用することを意図した幹細胞はバンクされ、製剤は適正製造プロセス(GMP;Good Manufacturing Processes)に従って、バンクされた細胞から製造される。マスターセルバンクは、典型的には、数百本のバイアルを備え、その各々は、数百本のバイアルを備えるワーキング・セル・バンクを作製するために複数回継代することができ、その各々は、数百本の製剤バイアルを作製するために複数回継代され得る。このようにして、製剤(DP)を、必要な用量で患者毎に調製することができる。例示的な製造スキームを図1に示す。
CTX0E03製剤は、典型的には、37以上の継代でCTX0E03細胞を含んでなる。
本発明の神経幹細胞は治療に有用であり、したがって医薬組成物として処方することができる。薬学的に許容される組成物は、典型的には、本発明の神経幹細胞に加えて、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、媒体、および/または賦形剤を含む。好適な担体の例は、乳酸リンゲル液である。このような構成要素の詳細については、Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, ISBN: 0683306472を参照されたい。
組成物は、好ましくは無菌である。組成物は、好ましくは非発熱性である。
本発明の神経幹細胞は、脳卒中、典型的には虚血発作の治療に有用である。したがって、本発明は、神経幹細胞を用いて患者の虚血発作を治療する方法を含む。虚血発作は、典型的にはテント上虚血発作である。
・男女患者
・0または1例のARAT第2試験
・4、3、または2のNIHSS上肢運動スコア。
・患側の脳(被殻)にCTX2000万細胞を注入
・12ヵ月間の追跡
・6週間にわたる最低1.5時間/週の理学療法
・一次測定:ARAT第2試験、2ポイント改善
・二次測定:ARAT、フーゲルマイヤー評価、NIHSS、mRS、バーテル指数。
国立保健研究所脳卒中スケール、またはNIH脳卒中スケール(NIHSS)は、脳卒中に起因する障害を客観的に定量化するために、医療提供者によって使用されるツールである。NIHSSは11の項目から構成され、各項目は0〜4までの特定の能力を評価する。各項目について、スコア0は、典型的には、その特定の能力が正常に機能していることを示し、高いスコアは障害の程度を示す。各項目からの個々のスコアは、患者の合計NIHSSスコアを計算するために合計される。可能な最大スコアは42で、最小スコアは0である。
0−腕移動なし;腕は10秒間初期位置に留まる
1−移動;腕は10秒が終わる前に中間位置まで移動するが、いかなる点でも支持に依存せず
2−重力に反する限定された力;腕は開始位置に行くことができるが、10秒が経過する前に、初期位置から物理的な支持まで下降する
3−重力に反する力なし;腕は、開始位置まで介助された直後に腕が下がるが、患者は何らかの形で腕を動かすことができる(例えば、肩すくめ)
4−移動なし;患者はこの腕に随意運動を起こす能力がない。
ARAT第2試験(ARATつかみ試験第2としても知られる)は、上肢機能評価(ARAT)の掴みサブスケール内の試験の2番目である。ARATは、理学療法士および他の医療専門家が、脳卒中回復、脳損傷、および多発性硬化症集団における上肢機能(同調、器用さ、および機能)を評価するために使用する、公知の19項目観察測定である。ARATは、1981年にLyleによって上肢機能試験の改良版として記述され、皮質損傷後の上肢機能回復の試験に用いられた(International Journal of Rehabilitation Research. (1981);4(4), 483-492)。ARATを構成する項目は、4つのサブスケール(つかむ、握る、つまむ、全身運動)に分類され、難易度の低い順に並べられ、最も難易度の高いタスクが最初に調べられ、次いで最も難易度の低いタスクが調べられる。
0=移動なし
1=移動タスクは部分的に実行される
2=移動タスクは完了したが、異常に長い時間がかかる
3=動作は正常に行われる。
0=未完了のタスクなし
1=多少の力があるが、タスクを実行しない
2=5〜60秒以内に実行
3=5秒以内に実行。
修正ランキンスケール(mRS)は、脳卒中または他の神経学的能力障害の原因に罹患している人々の、日常活動における能力障害または依存の程度を測定するために、一般的に使用されるスケールである。スケールは0から6までであり、症状のない完全な健康状態から死亡までである。
1−重大な能力障害なし。いくらかの症状はあるものの、通常の活動は全て行える。
2−軽度の能力障害。自分のことは介助なしに自力でできるが、今までの活動は全てできない。
3−中程度の能力障害。いくらかの介助は必要だが、介助なしで歩ける。
4−中程度の重度能力障害。介助なしでは自分の身体的欲求に対処できず、介助なしでは歩くことができない。
5−重度の能力障害。継続的な看護および注意が必要であり、寝たきり、失禁。
6−死亡。
さらなる実施形態において、患者は、治療後6ヵ月でmRSについて評価される。
バーテル指数(BI)は、個人の日常機能、特に日常生活動作(ADL)および移動性を測定する、10項目からなる。項目は、食事、ベッドから車椅子への移動、およびトイレからの移動、身だしなみ、平地歩行、階段の上り下り、着替え、排尿および排便の節制を含む。各実行項目は、このスケールで評価され、各レベルまたはランクに与えられたポイント数が割り当てられる。各項目の割り当て値の決定には、各項目の実行に必要な時間および物理的な支援が使用される。環境内の外的要因が各項目のスコアに影響する。BIを用いて機能のベースライン値を決定し、日常生活動作の改善を経時的にモニタリングすることができる。
これはプロトコル改定(8番)でPISCES IIに導入されたため、一部の患者で利用可能である。上肢(33の試験)、下肢(17の試験)の運動評価、および官能評価(12の試験)に対する運動評価で構成され、総運動感覚スコアは0〜124であり、数値が高いほど医療転帰が良好である。
神経幹細胞は、治療効果をもたらすのに充分な用量およびスケジュールで投与することができる。これは、「有効量」と呼ばれることがある。典型的には、用量は単一用量である。用量または各用量は、典型的には、少なくとも100万個の細胞、少なくとも200万個の細胞、または少なくとも500万個の細胞、例えば、1000万個以上の細胞を含んでなる。実施例に示されるように、例示的な単一用量は、16×106〜28×106細胞であり、例えば、単一用量は、約2000万細胞である。
概要:
この第II相試験の主な目的は、2000万細胞の用量レベルでのCTX製剤による治療が、脳卒中急性期患者における麻痺上肢使用の回復を改善して、その後の大規模な将来を見越した対照試験を正当化するのに充分であるかどうかを判定することである。
設計:この第II相有効性試験は、多施設共同、オープンラベル、単一群、非比較設計であり、虚血発作後2〜3ヵ月にCTX細胞を単一用量投与し、12ヵ月以上追跡するものである。試験は独立したDSMBによって監督される。DSMBは、患者が一次応答基準を満たしているかどうか、および進行中の安全性プロファイルが試験の継続または変更を正当化するものかどうかを、所定の間隔で判断する。
一次結果尺度
1.上肢機能評価(ARAT)[時間枠:3ヶ月]
1.ARATを用いた虚血発作後の上肢機能回復における、脳内CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
2.修正国立保健研究所脳卒中スケール(NIHSS)を用いた虚血発作後の機能回復における脳内CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
3.修正ランキンスケールのランキンフォーカスアセスメント(RFA)版を用いた脳虚血発作後の患者の機能的自立度の回復における、脳内CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
4.バーテル指数(BI)を用いた虚血発作後の患者の日常生活動の作能力改善における、CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
5.虚血発作後の患者における脳内CTX DPの安全性および忍容性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
有害事象の発現率:バイタルサイン、体温、脈拍数およびリズム、ECG、血圧、全血球算定、肝機能検査、血清尿素、ならびに電解質、CTX抗体スクリーニング
6.フーゲルマイヤー評価法を用いた虚血発作後の上肢機能回復における脳内CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
・患側上肢の麻痺により患者がインフォームドコンセントに署名できない場合は、書面によるインフォームドコンセント、またはインフォームドコンセントの立会い
・テント上虚血発作
・40歳以上の男女
・同意時に以下の基準を満たす脳卒中であること
− 1回目検診時および2回目検診時、患側上肢に対して2、3、または4の修正NIHSS運動上肢スコア
− 医師が神経画像(CTまたはMRI)を用いて確認した脳卒中の臨床診断
− 脳卒中から28+7日目および56+7日目において患側上肢を用いる、ARATの第2試験に対し0または1のスコア
・言葉による指令を理解する能力
・細胞移植のための好適な解剖学的標的を含む脳神経外科に適している
・永続的な中等度〜重度の障害(すなわち、ランキンスケール2以上)に至る脳卒中の既往歴(現在の虚血発作以外)
・出血による脳卒中
・2.5cm3ブロックを持ち上げたり置いたりする能力を障害する、麻痺側上肢に重大な機能障害を来す神経学的疾患または他の疾患の病歴(例えば、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、関節炎、デュピュイトラン拘縮、または固定解剖学的異常)
・心臓ペースメーカー(MR条件付心臓ペースメーカーを除く)、眼内の金属片などの存在を含む、MRIに対するあらゆる禁忌
・収縮期血圧180mmHg以上または拡張期血圧110mmHg以上と定義される制御不能な血圧(これらの限界を超える初期値が数日間にわたる再試験の際に繰り返される場合のみ、患者は除外される)
・重度の併存疾患を有し、12ヵ月以上の生存は期待できない患者
・CTX0E03 DPの予定注射の3ヵ月前に、患者を高い麻酔リスクに置くため、患者に対して責任のある研究者または麻酔専門医によって考慮された、現在の虚血発作(例えば、心筋梗塞、症候性心疾患に対する最近の冠動脈インターベンション)以外の急性心血管事象
・過去5年以内の悪性疾患(非黒色腫皮膚がんを除く)の既往歴、または悪性脳腫瘍もしくは脳転移の既往歴
・タモキシフェンによる現在の治療
・神経手術から1週間〜4週間後の期間にバルプロ酸を中断することが適切でないと考えられ、あらゆる徴候に対してバルプロ酸剤を使用している患者。この期間にパルプロ酸を代替薬へ切り替えた患者も含まれ得る。
・ヘパリン、ワルファリン、またはその他の抗凝固薬を含む、抗血小板薬および/または抗凝固薬の必要性/手術を可能にするために中断することのできない薬物療法
・経口抗痙攣薬(経口抗痙攣薬は、CTX0E03 DP投与の少なくとも1ヵ月前から定期的に服用している場合、許容される)の間欠的(CTX0E03 DP投与1ヶ月前〜3ヶ月後の停止/開始)必要性
・コントロールされていない糖尿病の病歴、例えば過去6ヶ月以上の入院を必要とする低血糖事象または高血糖事象の病歴
・妊娠可能な女性(FOCBP)(または、最終月経周期から2年以内)は、治療時に妊娠検査が陰性であることが確認されなければならず、本試験期間中は、信頼できる2つの避妊法(例えば、経口避妊薬およびコンドーム、子宮内避妊具(IUD)およびコンドーム、殺***剤およびコンドーム付きペッサリー)の使用に同意しなければならない。
・FOCBPのパートナーを持つ性的に活動的な男性は、本研究の期間中、信頼できる避妊法(例えば、バリアおよび殺***剤、または上述方法)を進んで使用しなければならない。
・全ての追跡調査検診に参加できる可能性が低いと考えられる
・臓器移植レシピエント
・研究者の意見における、健康を害するおそれのあるレベルでのアルコールまたは薬物の継続的な摂取
投与処理した治療
適格基準を満たす患者は、無菌懸濁液中の20×106細胞の公称用量レベルで、400μLのCTX0E03 DPの脳内移植を一度に受けた。これは、製品規格に従った16〜28×106細胞の実際の用量を表す。
CTX0E03 DPは、ReNeuron社が開発したヒト神経幹細胞株を含有する製剤である。CTX0E03 DPは、オフホワイトの不透明な滅菌懸濁液である。CTX0E03 DPは37以上の継代でCTX0E03細胞からなる。細胞を、5×104生存細胞/μL(4〜7×104生細胞/μLの範囲)の濃度でHypoThermosol(HTS−FRS)中に製剤化する。HTS−FRSは、イオン、緩衝液、浸透剤、コロイド、代謝産物、および抗酸化剤から構成される。
ベースラインの人口統計学的特徴および疾患の特徴は、一般的に、試験対象集団を代表していた。全体として、患者の大部分は白人(95.65%)であり、男女の数は同程度であった(男13人:女10人)。平均(SD)年齢は62.39(10.77)歳であった。全ての患者は英国出身であった。左腕が最も多く罹患していた(60.87%)。
概要
結果は、NSC移植による亜急性治療の実現可能性を確認する。凍結細胞産物、は多施設試験を促進した。細胞に関連した安全問題は確認されなかった。脳卒中後3〜6ヶ月の治療は、患者に受け入れられる。
この試験は、後続のランダム化試験を正当化するために、CTX0E03 DPの移植3ヶ月後に、麻痺上肢(ARAT試験2において2ポイント以上の改善)の反応を経験した患者の充分な割合を判定するために設計された。目的は、3ヵ月時点において90%の信頼度で、20%未満の奏効率を除外することであった。3ヵ月後の評価では、ARAT第2試験の奏効例は1例のみであったため、一次有効性エンドポイントは満たされなかった。しかしながら、さらなる患者において6ヵ月後および12ヵ月後に反応が認められ、90日目以降も改善が持続することが示唆された。全体として、3/23の患者(13.64%)が最終観察時に少なくとも2ポイントの増加を達成し、別の患者は365日目に2.5cm2ブロックに反応したがつかめなかったが、5cm2および7.5cm2ブロックのスコアが増加した。この奏効率は、麻痺側上肢の有用な機能回復を示すものと考えられる。サブグループ解析では、反応のあった4人の患者全員が、ベースライン時にNIHSS ULが4未満であった患者14人のうちであり、当初の計画集団における奏効率は28.6%であった。
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Claims (22)
- 虚血発作を治療する方法において使用するための神経幹細胞であって、修正NIHSS運動上肢スコア2または3を有する脳卒中患者の脳へ単一用量の前記細胞を投与し、前記治療は、ARAT総スコアの増加および/または少なくとも1つのカテゴリーのmRSにおける減少によって決定される6ヶ月以内に運動機能を改善しかつ能力障害を軽減する、前記使用のための神経幹細胞。
- 前記治療が、ARAT総スコアの増加および/または少なくとも1つのカテゴリーのmRSにおける減少によって決定される3ヶ月以内に運動機能を改善する、請求項1に記載の使用のための神経幹細胞。
- 前記治療が、1ヶ月以内に少なくとも1つのカテゴリーにおけるmRSの減少を提供する、請求項1または請求項2に記載の使用のための神経幹細胞。
- 患者が、治療の前に修正NIHSS運動上肢スコア2を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の使用のための神経幹細胞。
- 前記患者が、治療の前にARAT第2試験(つかみ)スコア0または1を有する、請求項1〜4のいずれかに記載の使用のための神経幹細胞。
- 改善した運動機能が治療後12ヶ月持続する、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための神経幹細胞。
- ARAT総スコアの増加が、少なくとも6ポイントである、請求項1〜7のいずれかに記載の使用のための神経幹細胞。
- 少なくとも2つのカテゴリーにおけるmRSの減少が、12ヶ月以内に達成される、請求項1〜7のいずれかに記載の使用のための神経幹細胞。
- 前記治療が、少なくとも2点、ARAT第2試験(つかみ)において機能を改善する、請求項1〜8のいずれかに記載の使用のための神経幹細胞。
- ARAT第2試験(つかみ)が、治療後3、6、または12ヶ月実施される、請求項8に記載の使用のための神経幹細胞。
- 脳卒中から4週間以内、脳卒中から2ヶ月以内、脳卒中の後、脳卒中から2〜12ヶ月間、脳卒中から3〜6ヶ月間、または脳卒中から6〜12ヶ月間に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の使用のための神経幹細胞。
- 前記細胞が、脳卒中後3〜6ヶ月の間投与される、請求項1〜11のいずれかに記載の使用のための神経幹細胞。
- 前記細胞を、定位脳移植(stereotaxic implantation)によって脳へ投与する、請求項1〜12のいずれかに記載の使用のための神経幹細胞。
- 16×106〜28×106個の細胞を、単一用量で投与する、請求項1〜13のいずれかに記載の使用のための神経幹細胞。
- 2000万個の細胞を、前記単一用量で投与する、請求項1〜14のいずれかに記載の使用のための神経幹細胞。
- 前記細胞が、神経幹細胞株に由来する、請求項1〜15のいずれかに記載の使用のための神経幹細胞。
- 前記細胞が、条件的に不死化される、請求項1〜16のいずれかに記載の使用のための神経幹細胞。
- 前記条件的不死化が、C−MycERによって媒介される、請求項17に記載の使用のための神経幹細胞。
- 前記神経幹細胞が、ECACC登録番号第04091601番である細胞株に由来するCTX0E03細胞である、請求項1〜18のいずれかに記載の神経幹細胞。
- 虚血発作を治療する方法における使用のため、2または3のNIHSSスコアを有する脳卒中患者の前記脳への移植用に処方された、神経幹細胞の単一用量および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物であって、治療は、ARAT総スコアの増加および/または少なくとも1つのカテゴリーのmRSの減少によって、規定である6ヶ月以内に、運動機能を改善し、かつ能力障害を軽減する、医薬組成物。
- 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸[Trolox(登録商標)]、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、CI−、H2P04 −、HEPES、ラクトビオネート、スクロース、マンニトール、グルコース、デキストロン−40、アデノシン、およびグルタチオンを含んでなる、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記神経幹細胞が、ECACC登録番号第04091601番である前記細胞株に由来するCTX0E03細胞である、請求項20または請求項21に記載の医薬組成物。
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