JP2019537562A - 免疫原性アルギナーゼペプチド - Google Patents
免疫原性アルギナーゼペプチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019537562A JP2019537562A JP2019518424A JP2019518424A JP2019537562A JP 2019537562 A JP2019537562 A JP 2019537562A JP 2019518424 A JP2019518424 A JP 2019518424A JP 2019518424 A JP2019518424 A JP 2019518424A JP 2019537562 A JP2019537562 A JP 2019537562A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- arginase
- seq
- peptide
- cells
- arg
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 257
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 title claims abstract description 114
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 title claims abstract description 114
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 100
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 95
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 72
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 40
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 38
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 104
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 101
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 90
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 84
- 101710129000 Arginase-1 Proteins 0.000 claims description 69
- 102100021723 Arginase-1 Human genes 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- -1 nivolumab Chemical compound 0.000 claims description 21
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 16
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 14
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 8
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 8
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 8
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 7
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102100030356 Arginase-2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 7
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 7
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 7
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 7
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101000792835 Homo sapiens Arginase-2, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 7
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 7
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 7
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 7
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 7
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 7
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 7
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 7
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 7
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 7
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 7
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 7
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 7
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 6
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 6
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims description 5
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 claims description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 5
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims description 5
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 5
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 5
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 4
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 3
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims description 2
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 158
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 100
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 93
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 70
- 230000004044 response Effects 0.000 description 43
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 42
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 42
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 42
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 40
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 37
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 22
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 22
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 21
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 20
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 20
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 17
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 101000752037 Homo sapiens Arginase-1 Proteins 0.000 description 15
- 102000053089 human ARG1 Human genes 0.000 description 15
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 101000752024 Mus musculus Arginase-1 Proteins 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 101100109397 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) arg-8 gene Proteins 0.000 description 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 12
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 11
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 11
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 11
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 10
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 10
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 6
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 5
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 5
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 5
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 5
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 5
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 5
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 5
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 108010009489 Lysosomal-Associated Membrane Protein 3 Proteins 0.000 description 3
- 102100038213 Lysosome-associated membrane glycoprotein 3 Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 101100260702 Mus musculus Tinagl1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 3
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 3
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 3
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 101150088826 arg1 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N almurtide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CO[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- YHQZWWDVLJPRIF-JLHRHDQISA-N (4R)-4-[[(2S,3R)-2-[acetyl-[(3R,4R,5S,6R)-3-amino-4-[(1R)-1-carboxyethoxy]-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound C(C)(=O)N([C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)O)C(N)=O)C1[C@H](N)[C@@H](O[C@@H](C(=O)O)C)[C@H](O)[C@H](O1)CO YHQZWWDVLJPRIF-JLHRHDQISA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150026173 ARG2 gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940080328 Arginase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000800133 Homo sapiens Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N N-acetyl-4-(N-acetylglucosaminyl)muramoyl-L-alanyl-D-isoglutamine Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N 0.000 description 1
- 108700015872 N-acetyl-nor-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101100404023 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) arg-14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100491597 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) arg-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 102000004503 Perforin Human genes 0.000 description 1
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000002278 Ribosomal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000605 Ribosomal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000011224 anti-cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011424 computer programming method Methods 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 210000005008 immunosuppressive cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N pacific blue Chemical compound FC1=C(O)C(F)=C2OC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/78—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y305/00—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5)
- C12Y305/03—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5) in linear amidines (3.5.3)
- C12Y305/03001—Arginase (3.5.3.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001154—Enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Description
a. C末端アミノ酸が対応するアミドで置換される;および/または
b. 配列番号1の190位に対応する位置のLがIで置換される;および/または
c. 配列番号1の205位に対応する位置のRがKで置換される;および/または
d. 少なくとも1つのさらなる部分がNおよび/もしくはC末端に結合され、場合により、前記さらなる部分がRもしくはKなどの親水性アミノ酸である;および/または
e. 対応する完全長アルギナーゼと比較してアルギナーゼ活性を欠く、もしくはそれが低下している、
の1つ以上を有してもよい。
a)8〜321個のアミノ酸の連続する配列からなる配列番号1のペプチド断片、
b)配列番号1またはa)のペプチド断片に対する少なくとも70%、80%、90%、または95%の同一性を有する機能的相同体、および
c)配列番号1またはa)のペプチド断片において少なくとも1個のアミノ酸が欠失、挿入および/または置換された、機能的類似体
から選択され、a)、b)またはc)のいずれか1つのC末端アミノ酸もアミドを含む、アルギナーゼ1のペプチド化合物、またはその製薬上許容し得る塩に関する。上記文脈において、「機能的」とは、「配列番号1のアルギナーゼに対する免疫応答を刺激することができる」ことを意味する。相同体b)および類似体c)は、好ましくは、低下した(またはゼロの)アルギナーゼ機能を有する。
a)上記の組成物、および
b)インターロイキン、例えば、IL-2および/もしくはIL-21などの免疫刺激化合物、化学療法剤、例えば、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イリノテカン、レナリドミド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどの抗がん剤、またはチェックポイント阻害剤、例えば、ニボルマブもしくはペンブロリズマブなどの抗体から選択される、少なくとも1つの第2の活性成分を含む組成物
を投与することを含んでもよい。
配列番号1は、ヒトアルギナーゼ1の野生型アミノ酸配列である。
本発明は、アルギナーゼタンパク質の免疫原性ポリペプチド断片に関する。そのような断片は、ワクチンとして有用であり得る。「免疫原性」とは、ポリペプチド断片が、少なくとも1の個体において、該個体に投与した後に、免疫応答、好ましくは、T細胞応答を惹起することができることを意味する。ポリペプチドを、in vitroでの方法を含む任意の好適な方法を使用して、免疫原性と同定することができる。例えば、ペプチドが以下の特徴:
(i)それがELISPOTアッセイによって決定された場合、少なくとも1人のがん患者のPBL集団においてIFN-γ産生細胞を惹起することができる、および/または
(ii)それが、対応するアルギナーゼと反応するCTLの腫瘍組織の試料においてin situで検出することができる;および/または
(iii)それが特異的T細胞のin vitroでの増殖を誘導することができる、
のうちの少なくとも1つを有する場合、それを免疫原性であると同定することができる。
a)8〜321個のアミノ酸の連続する配列からなる配列番号1のペプチド断片、
b)配列番号1もしくはa)のペプチド断片に対する少なくとも70%、80%、90%、または95%の同一性を有する機能的相同体、ならびに
c)配列番号1もしくはa)のペプチド断片において少なくとも1個のアミノ酸が欠失、挿入および/もしくは置換された機能的類似体
から選択され、a)、b)もしくはc)のいずれか1つのC末端アミノ酸もアミドを含む、アルギナーゼ1のペプチド化合物、またはその製薬上許容し得る塩に関する。
a)配列番号52もしくは8〜49個のアミノ酸を有する連続する配列からなる配列番号52のペプチド断片、
b)配列番号52もしくはa)のペプチド断片に対して少なくとも70%、80%、90%、もしくは95%の同一性を有する機能的相同体、ならびに
c)配列番号52もしくはa)のペプチド断片において少なくとも1個のアミノ酸が欠失、挿入および/もしくは置換された機能的類似体
から選択されるアルギナーゼ1のペプチド化合物であって、a)、b)もしくはc)のいずれか1つのC末端アミノ酸もアミドを含む、前記ペプチド化合物;またはその製薬上許容し得る塩に関する。a)、b)またはc)のペプチド化合物のいずれか1つは、個々の実施形態の被験体であってもよいことが意図される。
a)8〜321個のアミノ酸の連続する配列からなる配列番号1のペプチド断片、
b)配列番号1またはa)のペプチド断片に対して少なくとも70%、80%、90%、または95%の同一性を有する機能的相同体、ならびに
c)配列番号1またはa)のペプチド断片において少なくとも1個のアミノ酸が欠失、挿入および/または置換された機能的類似体
から選択されるアルギナーゼ1の不活性ペプチドをコードする核酸を含むベクターであって、a)、b)もしくはc)のいずれか1つのC末端アミノ酸もアミドを含み、核酸が不活性配列を発現し、不活性配列が少なくとも1つの免疫原性エピトープを含む、前記ベクターに関する。一実施形態においては、エピトープは、配列番号2〜17からなる群から選択され、典型的には、エピトープは、配列番号9から選択される。別の実施形態においては、エピトープは、配列番号50〜52のいずれか1つの中に含まれる少なくとも8個の連続するアミノ酸の任意の配列を含んでもよい。
a)本発明のペプチド化合物または本発明の核酸または本発明のベクターまたは本発明の宿主細胞;および
b)アジュバント
を含む免疫治療組成物に関する。
a)本発明の免疫治療組成物、ならびに
b)インターロイキン、例えば、IL-2および/またはIL-21などの免疫刺激化合物、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イリノテカン、レナリドミド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ニボルマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどの抗がん剤から選択される少なくとも1つの第2の活性成分を含む組成物
を含む、キット部品に関する。
以下は、本開示のいくつかのさらなる態様である。
a)8〜321個のアミノ酸の連続する配列からなる配列番号1のペプチド断片、
b)配列番号1またはa)のペプチド断片に対する少なくとも70%、80%、90%、または95%の同一性を有する機能的相同体、および
c)配列番号1またはa)のペプチド断片において少なくとも1個のアミノ酸が欠失、挿入および/または置換された、機能的類似体
から選択され、a)、b)またはc)のいずれか1つのC末端アミノ酸もアミドを含む、アルギナーゼ1のペプチド化合物;またはその製薬上許容し得る塩。
a)8〜321個のアミノ酸の連続する配列からなる配列番号1のペプチド断片、
b)配列番号1またはa)のペプチド断片に対する少なくとも70%、80%、90%、または95%の同一性を有する機能的相同体、および
c)配列番号1またはa)のペプチド断片において少なくとも1個のアミノ酸が欠失、挿入および/または置換された、機能的類似体
から選択されるアルギナーゼ1の不活性ペプチドをコードする核酸を含むベクターであって、a)、b)またはc)のいずれか1つのC末端アミノ酸もアミドを含み、核酸が不活性配列を発現し、不活性配列が、配列番号2〜17からなる群から選択されるエピトープなどの少なくとも1つの免疫原性エピトープを含み、典型的には、エピトープが配列番号9から選択される、前記ベクター。
a)態様1〜8のいずれか1つに記載のペプチド化合物または態様9に記載の核酸または態様10もしくは12に記載のベクターまたは態様11に記載の宿主細胞;および
b)アジュバント
を含む免疫治療組成物。
a)態様14〜16のいずれか1つに記載の免疫治療組成物、ならびに
b)インターロイキン、例えば、IL-2および/もしくはIL-21などの免疫刺激化合物、化学療法剤、例えば、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イリノテカン、レナリドミド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ニボルマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどの抗がん剤から選択される、少なくとも1つの第2の活性成分を含む組成物
を含む、前記キット部品。
以下は、以下の実験のいくつかの計画および実行の背後にある原理を説明する。
これらの実験で用いられるペプチドの配列を、以下の表Aに完全に示す(「配列」の表題のセクションを参照されたい)。ペプチドは、配列番号、名称、またはアルギナーゼ1の完全長配列内の各ペプチド配列の開始および終止位置に対する参照によって表A中に記載される。それぞれを互換的に用いることができる。例えば、配列番号34のペプチドを、Arg1-17の名称で代替的に言うことができるか、またはあるいは、Arg161-190(161の開始位置および190の終止位置が与えられる)と言うことができる。各事例における意図される参照は、文脈から明らかであろう。配列番号9のペプチドはさらに、ArgShortと呼ぶことができる。
患者、プロトコールおよび方法
患者材料:
本プロジェクトは、メラノーマ、腎細胞癌および卵巣がん患者に由来する血液および腫瘍病変の分析に基づくものである。血液および腫瘍試料の収集を、Herlev Hospitalで行った。血液試料を、いずれかの種類の抗がん療法の終結後、少なくとも4週間にわたって採取した。PBMCを、Lymphoprep(商標)(Alere AS、カタログ番号1114547)分離を用いて単離し、HLAタイピングし、10%DMSO(Sigma-Aldrich、カタログ番号D5879-100ML)を含むFCS中で凍結した。材料の即時のプロセッシングを、地方の倫理的要求に従ってCCIT (Centre for Cancer Immunotherapy)で取り扱った。全ての患者は、インフォームドコンセント文書がある場合、および倫理委員会がプロジェクトを認可した場合にのみ参加する。
「ELISPOT」技術を使用して、利用可能なT細胞が比較的少ないにも拘わらず、多数のペプチド抗原のT細胞認識をスクリーニングすることができる。「ELISPOT」技術は、T細胞が、TCRとの遭遇およびその後のシグナリングの際にサイトカイン、例えば、IFN-γを合成するという事実を利用するものである。この方法を用いて、選択された任意のサイトカインの分泌について分析することができる。本発明者らの研究室では、本発明者らは、IFN-γ、TNF-α、IL-10、グランザイムBならびにパーフォリンをELISPOT分析において日常的に用いている。標準化された定量化は、ELISPOTリーダー(IMMUNOSPOT、CTLanalyzers LLC http://www.immunospot.com/)の使用によって達成される。
CTL媒介性細胞傷害性に関する従来の51Cr放出アッセイを、他の場所に記載のように実行した[3]。標的細胞は、T2細胞(ATCC)、HLA-A2+メラノーマ細胞系(FM3およびFM93)であった。
過去数年にわたって、新しい強力なFACS技術が、特に、免疫機能および特異性の研究のために開発されてきた。これに関して、ペプチド/HLA複合体が、ペプチド特異的T細胞の頻度を分析するために容易に用いられる。特異的T細胞を単離し、in vitroで増殖させることができる。細胞内染色のために、細胞をアルギナーゼ由来ペプチドで刺激し、表面マーカーのために、本発明者らは4μlのNIR、10μlのCD4 PerCP、2μlのCD8 Pacific Blue、および10μlのCD3 FITCを使用し、細胞内染色のために、本発明者らは、PE-Cy7またはAPCとコンジュゲートした2μlの抗TNF-aおよび抗IFN-g抗体を用いた。洗浄、透過処理および染色手順、次いで、以前に記載された方法を行った[4]。フローサイトメトリー分析を、FACSCANTO II(BD Biosciences、San Jose CA、USA)上で実施した。
アルギナーゼ1に由来する16種のペプチドを設計した。これらのペプチドを、本明細書ではArg1〜Arg16(配列番号12〜17)と呼ぶ。これらのペプチドの配列は、以下の表Aに完全に示される(「配列」の表題のセクションを参照されたい)。15種のペプチド(Arg1〜Arg15)を、ELISPOTにおいて検査した。本発明者らは、IFN-γ ELISPOT分泌アッセイを用いて、Arg由来ペプチドに対する特異的T細胞応答の存在について6人のメラノーマ患者に由来する末梢血単核細胞(PBMC)を精査した。Arg2(配列番号3)、Arg3(配列番号4)、Arg5(配列番号6)、Arg6(配列番号7)、Arg7(配列番号8)、Arg8(配列番号9)、Arg9(配列番号10)、Arg10(配列番号11)、Arg11(配列番号12)、Arg14(配列番号15)、Arg15(配列番号16)に対する強力な応答が検出された。図1は、Arg特異的T細胞応答を例示する。特に、Arg8(配列番号9)を、より詳細に検査した。Arg8に対する免疫応答をホスティングする患者PBMC。図2に見られるようなアルギナーゼ由来Arg8ペプチドに対する6人のがん患者に由来する免疫応答(特異的細胞/3x10e5細胞)。非常に強力な応答が、患者PBMC間で頻繁に検出された。
材料および方法
さらなるペプチド刺激およびELISPOTアッセイ
健康なドナーまたはがん患者に由来するPBMCを、80μgのアルギナーゼ由来ペプチドおよび120U/mlのIL-2(Peprotech, London, UK、カタログ番号200-02)で1週間刺激した。次いで、4〜6x105個のPBMCを、IFN-γ捕捉Ab(Mabtech、カタログ3420-3-1000)で予備コーティングしたELISPOTプレート(MultiScreen MAIP N45によるニトロセルロース底96ウェルプレート;Millipore、カタログ番号MSIPN4W50)の底部に入れ、1〜10μgのアルギナーゼ由来ペプチドを添加した。各患者およびドナーに由来するPBMCを、ペプチドおよび対照刺激について2回または3回設定した。細胞を、抗原の存在下で14〜16時間、ELISPOTプレート中でインキュベートした後、それらを洗浄除去し、二次ビオチン化Ab(Mabtech、カタログ番号3420-6-1000)を添加した。2時間のインキュベーション後、未結合の二次抗体を洗浄除去し、ストレプトアビジンコンジュゲートアルカリホスファターゼ(AP)(Mabtech、カタログ番号3310-10)を1時間添加した。次に、未結合のコンジュゲート化酵素を洗浄除去し、BCIP/NBT基質(Mabtech、カタログ番号3650-10)を添加することによってアッセイを展開する。展開されたELISPOTプレートを、Immunospotソフトウェアv5.1を用いてCTL ImmunoSpot S6 Ultimate-V分析装置上で分析した。アルギナーゼ1ペプチドで刺激したウェルと、対照ウェルにおけるスポットの平均数の間の差異として、応答を算出した。
HLAクラスIおよびIIのブロッキングのために、PBMCを2μg/mlのブロッキング抗体:抗ヒトHLA-DR、DP、DQ抗体クローンTu39(Biolegend、カタログ番号361702)または抗ヒトHLA-ABC抗体クローンw6/32(Dako、Agilent)と共にRTで20分間予備インキュベートした後、ペプチドを添加した。
アルギナーゼ特異的T細胞培養物を、照射されたArgShort(配列番号9)ペプチドをロードした自己DCまたはPBMCを用いるがん患者のPBMCの刺激によって確立した。次の日、IL-7およびIL-12(PeproTech、London、UK、カタログ番号200-07-10および200-12)を添加した。培養物の刺激を、ArgShortペプチドをロードした照射された自己DC、次いで、ArgShortペプチドをロードした照射された自己PBMCを用いて8日毎に実行した。ペプチド刺激の次の日、IL-2(PeproTech、London、UK、カタログ番号200-12)を添加した。5回の刺激後、アルギナーゼ特異的T細胞を、TNF-α細胞富化キット(MiltenyiBiotec、カタログ番号130-091-269)を用いて富化した。
DCを、RPMI1640中、37℃で1〜2時間、培養皿上に接着させることによりPBMCから生成した。接着性の単球を、IL-4(250U/ml)およびGM-CSF(1000U/ml)(Peprotech、London、UK、カタログ番号200-04および300-03-100)の存在下、10%FCSを添加したRPMI1640中で6日間培養した。DCを、IL-β(1000U/ml)、IL-6(1000U/ml)、TNF-α(1000U/ml)(Peprotech、London、UK、カタログ番号200-01B、200-06および300-01A)およびPGE2(1ug/ml)(Sigma Aldrich、カタログ番号P6532)の添加により成熟させた。
がん患者由来PBMCを解凍し、一晩休ませた。B細胞を、製造業者の指示書に従ってPan B Cell Isolation Kit(Miltenyi Biotec Inc.、カタログ番号130-101-638)を用いて患者PBMCから単離した。
アルギナーゼをコードするcDNA(受託番号NM_000045)を合成し、5'XhoI/3'PacI制限部位(Geneart/Life Technologies)を用いてpSP73-SphA64 (Dr.E.Gilboa、Duke University Medical Center、Durham、NCによって親切に提供された)中に、または5'BamHI/3'BamHI制限部位を用いてHLAクラスII標的化プラスミドpGEM-sig-DC.LAMP(Dr.K.Thielemans、Medical School of the Vrije Universiteit Brusselによって親切に提供された)中にクローニングした。両方のプラスミドをSpeIで線状化した後、in vitroでの転写のためのDNA鋳型として用いた。
mRNA実験のために、樹状細胞およびB細胞に、以前に記載されたエレクトロポレーションパラメーターを用いて、アルギナーゼmRNAまたはGFPもしくは神経成長因子受容体(NGFR)をコードする対照mRNAをトランスフェクトした。簡単に述べると、細胞を2回洗浄し、Opti-MEM培地(Invitrogen、カタログ番号11058021)中に懸濁し、4〜7x106細胞/mlの最終細胞密度に調整した。細胞懸濁液(200〜300μl)を氷上で5分間予備インキュベートし、5〜10μgのmRNAを添加した。次いで、細胞懸濁液を4mmギャップのエレクトロポレーションキュベットに移し、エレクトロポレーションした。エレクトロポレーションした細胞を、5%CO2を含む加湿雰囲気中でさらにインキュベートし、特定されたような実験分析のために用いた。エレクトロポレーション効率を、GFPまたはNGFRをトランスフェクトされた細胞のFACS分析によって24時間後に決定した。
フローサイトメトリー分析を、FACSCanto(商標)II (BD Biosciences、San Jose CA、USA)上で実施した。細胞を、20マーのペプチドで5時間または30マーのペプチドで8時間刺激した後、細胞培養物の細胞内染色を実施した(BD GolgiPlug(商標)、カタログ番号555029を最初の1時間後に添加した)。次いで、細胞を表面マーカーについて染色した後、洗浄し、製造業者の指示書に従ってFixation/Permeabilization and Permeabilization Buffer (eBioscience、カタログ番号00-5123-43)を用いることにより透過処理した。用いた抗体:IFNγ-APC(カタログ番号341117)、TNFα-BV421(カタログ番号562783)、CD4-FITC(カタログ番号347413)、CD8-PerCP(カタログ番号345774)(全てBD Biosciencesから)。死んだ細胞を、製造業者の指示書に従ってFVS510(564406、BD Biosciences)を用いて染色した。
アルギナーゼ-1に対する自発的免疫応答
本発明者らは、アルギナーゼ-1タンパク質配列全体を重複する20アミノ酸長のペプチドに分割し、全配列(配列番号18〜48)を包含する31種のペプチドのライブラリーを生成した。ライブラリー中の各ペプチドは、以下のペプチドの最初の10アミノ酸と重複していた。このアルギナーゼペプチドライブラリーおよびINFγELISPOTアッセイを用いて、本発明者らは次に、自発的応答についてメラノーマ患者および健康なドナーに由来するPBMCをスクリーニングした(図9Aおよび9B)。PBMCを、3〜4の隣接する20マーのアルギナーゼライブラリーペプチドのプールおよび低用量のIL-2(120U/mL)で1週間刺激した。次いで、それらをIFNγELISPOTアッセイのために設定して、それぞれの20マーのペプチドに対する応答について別々にスクリーニングした。以下の8つのペプチドが、がん患者のPBMC中で最も高く、最も豊富な応答を示した(ペプチドは開始および停止位置を参照して標識される):Arg(31-50)、Arg(111-130)、Arg(161-180)、Arg(171-190)、Arg(181-200)、Arg(191-210)、Arg(221-240)、およびArg(261-280)。これらの重複ペプチドのうち、Arg(161-180)、Arg(171-190)、Arg(181-200)、およびArg(191-210)は、50アミノ酸長の領域に広がり、ほぼ全ての患者がこれらのペプチドの1つ以上に対する応答を担持していたため、ホットスポット領域であると見なされた(図9A)。選択された8つのペプチドをさらに用いて、IFNγELISPOTを用いて8人の健康なドナーに由来するPBMC中でアルギナーゼ-1に対する自発的免疫応答についてスクリーニングした。がん患者に由来するPBMC中と同様、健康なドナーに由来するPMBCは、ホットスポット領域中で4つのアルギナーゼペプチドに対する最も高いIFNγ応答を示した(図9B)。
がんにおける腫瘍浸潤性リンパ球間のアルギナーゼ特異的T細胞の存在可能性を精査するために、本発明者らは、アルギナーゼ-1由来ペプチドに対する応答について8人のメラノーマ患者に由来するTILをスクリーニングした。この目的のために、本発明者らは、ペプチド刺激に応答するIFNγおよびTNFα放出について細胞内染色を実施した。TILを解凍し、IL-2を用いずに一晩休ませた後、3つのホットスポット免疫原性領域20マーペプチド(ペプチドは開始および停止位置を参照して標識される):Arg(161-180)、Arg(171-190)、Arg(181-200)で5時間刺激した。1つのTIL培養物において、IFNγが3つ全てのアルギナーゼペプチドによる刺激に応答してCD4+T細胞から放出された(図10A)が、これは、アルギナーゼ-1ホットスポット領域がいくつかのCD4+T細胞エピトープを含有する可能性があることを示唆している。IFNγ産生細胞のパーセンテージは、Arg(161-180)と比較して、Arg(171-190)およびArg(181-200)について高く、Arg(181-200)に対する応答は、Arg(161-180)に対するもののほぼ2倍であった。IFNγもTNFα放出もCD8+T細胞からは観察されなかった。
本発明者らはホットスポット領域に由来するアルギナーゼ-1ペプチドに対する応答を最も頻繁に観察したため、本発明者らは次に、同じ配列を包含するより長いペプチドを4つの20マーの代わりに用いることができるかどうかを分析した。ホットスポット領域全体を包含する50マーのペプチドは、20マーのペプチドと比較してより低い応答を惹起した(データは示さない)。本発明者らは次いで、アルギナーゼ-1ホットスポット領域を、10アミノ酸が重複する2つの30マーのペプチドに分割した(ペプチドは開始および停止位置を参照して標識される):Arg(161-190)およびArg(181-210)。これらの30マーのペプチドを用いて、20マーのホットスポットペプチドに対する応答を以前に示した、がん患者および健康なドナーに由来する選択されたPBMC中での応答についてチェックした。PMBCを、IL-2の存在下でArg(161-190)またはArg(181-210)で1週間刺激した後、IFNγELISPOTにおいて用いた。がん患者と健康なドナーの両方に由来するPBMCが、20マーのペプチドに対する応答と比較して、Arg(161-190)に対する高い応答(図10B)を示した。いくらかのPBMCも、30マーのArg(181-210)ペプチドに対する応答を示した(図10C);しかしながら、これらの応答は、同じタンパク質領域を包含する重複する20マーのペプチドに対するものよりも低かった(図9B)。
アルギナーゼ-1を産生する免疫細胞を認識し、それに対して反応するアルギナーゼ特異的CD4+T細胞の能力を評価するために、本発明者らは、自己樹状細胞およびB細胞に、アルギナーゼ-1 mRNAをコードする2つの異なる構築物をトランスフェクトした。これらの構築物の1つは、タンパク質をリソソーム区画に対して標的化し、かくして、そのタンパク質をクラスII提示に対して指向させる、DC-LAMPシグナル配列に融合したアルギナーゼ-1配列を含有していた。2人の異なるメラノーマ患者に由来するアルギナーゼ特異的CD4+T細胞培養物を、IL-2を用いずに24時間休ませた後、エレクトロポレーションした自己DCまたはB細胞を用いるIFNγELISPOTのために設定した。本発明者らは、モック対照と比較して、アルギナーゼ-1 mRNAをトランスフェクトしたDCおよびB細胞に対して、より高い反応性を観察した(図12A〜D)。その応答は、モック対照とアルギナーゼ-1 mRNAの両方と比較して、アルギナーゼ-DC-LAMPをトランスフェクトしたDCに対してさらにより高かった(図12E)。24時間後、本発明者らは、GFP/NGFRを発現する細胞のFACS分析によりDCのエレクトロポレーション効率をチェックし、90%を超えるトランスフェクション効率を見出した。
これらの実験は、アルギナーゼ1の161〜190位に及ぶ領域ががん患者と健康なドナーの両方において特に免疫原性であり、CD4とCD8の両方が陽性のT細胞応答を生じることを確認する。この領域は、制限された複数のHLAクラスIおよびクラスIIを含有してもよい。この領域に由来するペプチドは、アルギナーゼ1に対するワクチンにおいて特に有効であり得る。そのようなワクチンは、がんにおける治療利益を有すると予想される。
in vivoでの実験
in vivoでの実験のためのペプチドの設計
マウスにおけるワクチン接種実験における使用にとって好適なペプチドを設計するために、マウスアルギナーゼ1の配列(配列番号59)を、配列番号1のヒトアルギナーゼ1配列と比較した。配列が高レベルの類似性を有することを示す、図13に示されるアラインメントを参照されたい。類似性のレベルは、特に、上記の例に記載されたヒトアルギナーゼ1のホットスポット領域、すなわち、配列番号1の161〜210位に対応する領域において高い。この50アミノ酸の領域は、図13中で両配列について太字で示される。この領域と、マウスアルギナーゼ1における対応する領域とのアラインメントも、以下に示される:
動物に、不完全Freundアジュバント(IFA)またはモンタニドとの1:1エマルジョン中の、DMSO/H2O中の100μgのペプチドを皮下的にワクチン接種した。IFA+DMSO/H2Oを、対照ワクチンとして用いた。ワクチン接種を、0日目および7日目に実行した。特異的ペプチドに対する免疫応答のその後の分析のために、マウスを14日目に犠牲にし、流入領域リンパ節(dLN)を収獲した。
マウス免疫細胞を、ELISPOT分析にかけた。単細胞懸濁液を、細胞ストレーナーを通過させることにより、脾臓またはdLNから調製した。赤血球を溶解した後、0.9x10E6個の細胞/ウェルを、抗IFNガンマ抗体でコーティングしたELISPOTプレート中に播種した。目的のペプチドを指定のウェルに添加し、細胞をペプチドと共に一晩インキュベートした。次の日、細胞を取り出し、プレートを洗浄し、ビオチン化された検出抗体と共にインキュベートした。最後に、ストレプトアビジン−ALPおよび基質の添加後、目に見えるスポットが出現する。それぞれのスポットは、個々のIFNガンマ産生細胞に対応する。プレートを、Immunospot分析装置中で分析し、スポット/0.9x10E6細胞-バックグラウンド(すなわち、対応する非刺激(ペプチドなし)ウェル中のスポット数を引く)としてプロットした。
それぞれの動物の左脇腹に、100μlのPBS中の0.5x10E6個の同系CT26.WT結腸がん細胞を皮下的に接種した。6日目に、接種後、腫瘍が触診可能になった時、動物はペプチドまたは対照ワクチン(ペプチドワクチン接種について上記されたもの)の1回目のワクチン接種を受けた。13日目に、動物は、2回目のワクチン接種を受けた。腫瘍増殖をモニタリングし、腫瘍を週に3回測定した。腫瘍体積を、V[mm3] = lx w2/2(式中、lは最も長い直径であり、wはlと直交する)で算出した。
ARG17、ARG1-19およびmARG20は全て、C57BL/6マウスとBalb/cマウスの両方において免疫原性であることがわかった。ペプチド特異的応答は、ARG17、ARG1-19およびmARG20のそれぞれをワクチン接種されたC57BL/6マウスとBalb/cマウスの両方において検出された(図14〜15を参照されたい)。より短いペプチドのうち、mARG1はC57BL/6マウスにおいて免疫原性であり、mARG2はいずれの株においても免疫原性ではなかった(データは示さない)。
Claims (10)
- 配列番号1(アルギナーゼ1)または配列番号60(アルギナーゼ2)のヒトアルギナーゼタンパク質の単離された免疫原性ポリペプチド断片であって、該断片が最大で55アミノ酸長であり、配列番号52または配列番号58のいずれかの少なくとも8、9、10、20、30、40または50個の連続するアミノ酸の配列を含むか、またはそれから成る、前記断片。
- 配列番号52、50、51、37、35、35、34、9、53、54、2〜33、または38〜49のいずれか1つのアミノ酸配列を含むか、またはそれから成る、請求項1記載のポリペプチド断片。
- 配列番号37、36、34または35のいずれか1つの少なくとも8、9、10、15または20個全部の連続するアミノ酸を含み、場合により、配列番号34中のシステインが保存的置換によって置き換えられた、請求項1または2記載のポリペプチド断片。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載のポリペプチド断片であって、
a. C末端アミノ酸が対応するアミドで置き換えられた;および/または
b. 配列番号1の190位に対応する位置のLがIで置き換えられた;および/または
c. 配列番号1の205位に対応する位置のRがKで置き換えられた;および/または
d. ポリペプチドの溶解度または製造性を改善するために少なくとも1つのさらなる部分がNおよび/もしくはC末端に結合され、場合により、前記さらなる部分がRもしくはKなどの親水性アミノ酸である;および/または
e. 前記断片が、対応する完全長アルギナーゼと比較してアルギナーゼ活性を欠く、もしくはアルギナーゼ活性が低下している;および/または
f. 前記断片が対応するアルギナーゼを発現する細胞を認識するT細胞を刺激することができる、
前記断片。 - 請求項1〜4のいずれか1項記載のポリペプチド断片、製薬上許容し得る希釈剤または担体、および場合により、アジュバントを含む組成物。
- アジュバントが、細菌DNAに基づくアジュバント、油/界面活性剤に基づくアジュバント、ウイルスdsRNAに基づくアジュバント、イミダゾキニリン、およびモンタニドISAアジュバントからなる群から選択される、請求項5記載の組成物。
- 被験体における疾患または状態を治療または予防する方法であって、前記被験体に、請求項1〜4のいずれか1項記載の単離されたポリペプチドまたは請求項5もしくは6記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 疾患もしくは状態が、少なくとも部分的には、アルギナーゼの不適切な、もしくは過剰な免疫抑制機能を特徴とする、および/または疾患もしくは状態ががんである、請求項7記載の方法。
- 疾患または状態ががんであり、場合により、前記方法が、サイトカイン療法、T細胞療法、NK療法、免疫系チェックポイント阻害剤(例えば、抗体)、化学療法、放射線療法、免疫刺激物質、遺伝子療法、および樹状細胞などのさらなるがん療法の同時的または連続的投与をさらに含む、請求項8記載の方法。
- さらなるがん療法が、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イリノテカン、レナリドミド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ニボルマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのうちの1種以上である、請求項9記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16192794.2 | 2016-10-07 | ||
EP16192794 | 2016-10-07 | ||
PCT/EP2017/075443 WO2018065563A1 (en) | 2016-10-07 | 2017-10-06 | Immunogenic arginase peptides |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019537562A true JP2019537562A (ja) | 2019-12-26 |
JP2019537562A5 JP2019537562A5 (ja) | 2020-11-12 |
JP7211938B2 JP7211938B2 (ja) | 2023-01-24 |
Family
ID=57123856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019518424A Active JP7211938B2 (ja) | 2016-10-07 | 2017-10-06 | 免疫原性アルギナーゼペプチド |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10858642B2 (ja) |
EP (1) | EP3522905A1 (ja) |
JP (1) | JP7211938B2 (ja) |
KR (1) | KR102674521B1 (ja) |
CN (1) | CN109890399A (ja) |
AU (1) | AU2017341112B2 (ja) |
CA (1) | CA3039510A1 (ja) |
IL (1) | IL265805B1 (ja) |
MX (1) | MX2019003970A (ja) |
WO (1) | WO2018065563A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102674521B1 (ko) | 2016-10-07 | 2024-06-11 | 아이오 바이오테크 에이피에스 | 면역원성 아르기나제 펩타이드 |
GB201815549D0 (en) * | 2018-09-24 | 2018-11-07 | Io Biotech Aps | Arginase1 polypeptides |
GB201818576D0 (en) * | 2018-11-14 | 2018-12-26 | Io Biotech Aps | Arginase 2 polypeptides |
GB201912030D0 (en) * | 2019-08-21 | 2019-10-02 | Cancer Research Tech Ltd | Binding molecules |
WO2023161350A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Io Biotech Aps | Nucleotide delivery of cancer therapy |
WO2023161346A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Io Biotech Aps | Arginase 2 vaccine |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150315561A1 (en) * | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Bio-Cancer Treatment International Limited | Methods and Compositions for Modulating the Immune System with Arginase I |
US20160250307A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-09-01 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against hepatocellular carcinoma (hcc) and other cancers |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5554372A (en) | 1986-09-22 | 1996-09-10 | Emory University | Methods and vaccines comprising surface-active copolymers |
US5780286A (en) | 1996-03-14 | 1998-07-14 | Smithkline Beecham Corporation | Arginase II |
US20110111424A1 (en) | 2001-06-21 | 2011-05-12 | Cell Signaling Technology, Inc. | Analysis of ubiquitinated polypeptides |
US20030228583A1 (en) | 2001-10-31 | 2003-12-11 | Amacher David E. | Biomarkers of liver response |
US8871999B2 (en) | 2004-10-29 | 2014-10-28 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Protection against herbivores |
FI3778885T3 (fi) | 2008-10-31 | 2023-05-23 | Aerase Inc | Muokattujen ihmisen arginaasien koostumuksia ja menetelmiä syövän hoitamiseksi |
US8679479B2 (en) * | 2009-06-29 | 2014-03-25 | Aerase, Inc. | Methods for purifying pegylated arginase |
KR102674521B1 (ko) * | 2016-10-07 | 2024-06-11 | 아이오 바이오테크 에이피에스 | 면역원성 아르기나제 펩타이드 |
WO2018077629A1 (en) * | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Herlev Hospital | New pdl2 compounds |
-
2017
- 2017-10-06 KR KR1020197012953A patent/KR102674521B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-06 EP EP17786870.0A patent/EP3522905A1/en active Pending
- 2017-10-06 US US16/339,606 patent/US10858642B2/en active Active
- 2017-10-06 CN CN201780066414.6A patent/CN109890399A/zh active Pending
- 2017-10-06 WO PCT/EP2017/075443 patent/WO2018065563A1/en unknown
- 2017-10-06 MX MX2019003970A patent/MX2019003970A/es unknown
- 2017-10-06 CA CA3039510A patent/CA3039510A1/en active Pending
- 2017-10-06 JP JP2019518424A patent/JP7211938B2/ja active Active
- 2017-10-06 IL IL265805A patent/IL265805B1/en unknown
- 2017-10-06 AU AU2017341112A patent/AU2017341112B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-21 US US17/076,680 patent/US11981944B2/en active Active
-
2023
- 2023-10-26 US US18/495,466 patent/US20240167013A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150315561A1 (en) * | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Bio-Cancer Treatment International Limited | Methods and Compositions for Modulating the Immune System with Arginase I |
US20160250307A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-09-01 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against hepatocellular carcinoma (hcc) and other cancers |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102674521B1 (ko) | 2024-06-11 |
JP7211938B2 (ja) | 2023-01-24 |
IL265805A (en) | 2019-06-30 |
US11981944B2 (en) | 2024-05-14 |
AU2017341112B2 (en) | 2024-06-27 |
US20210139877A1 (en) | 2021-05-13 |
CA3039510A1 (en) | 2018-04-12 |
CN109890399A (zh) | 2019-06-14 |
EP3522905A1 (en) | 2019-08-14 |
KR20190077381A (ko) | 2019-07-03 |
MX2019003970A (es) | 2019-12-05 |
WO2018065563A1 (en) | 2018-04-12 |
US20190338270A1 (en) | 2019-11-07 |
US20240167013A1 (en) | 2024-05-23 |
US10858642B2 (en) | 2020-12-08 |
AU2017341112A1 (en) | 2019-05-02 |
IL265805B1 (en) | 2024-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7211938B2 (ja) | 免疫原性アルギナーゼペプチド | |
JP6306593B2 (ja) | 細胞透過性ペプチド | |
Yoshikawa et al. | Nanoparticles built by self-assembly of amphiphilic γ-PGA can deliver antigens to antigen-presenting cells with high efficiency: a new tumor-vaccine carrier for eliciting effector T cells | |
AU2018229741A1 (en) | Peptides and methods for the treatment of diabetes | |
TW202043255A (zh) | 具增進氧化還原酶基序之免疫原肽 | |
JP2022507373A (ja) | 免疫原性アルギナーゼ2ポリペプチド | |
CN113966342A (zh) | TGF-β疫苗 | |
JP2023109840A (ja) | 新しいpdl2化合物 | |
EP3971215A2 (en) | Artificial multi-antigen fusion protein and preparation and use thereof | |
JP7267014B2 (ja) | 癌ワクチンにおける使用のためのpdl1ペプチド | |
JP2022501046A (ja) | アルギナーゼ1ポリペプチド | |
US10286050B2 (en) | Multi-epitope TARP peptide vaccine and uses thereof | |
COCHLOVIUS et al. | N. 3 Expression of mutated p21 Ras-~ ptides in transfected EBV-Iymphoblasts elicit a strong specific en-response in an autologous |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200925 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200925 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210817 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211008 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220315 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220518 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220912 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230112 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7211938 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |