JP2019536009A - 広範囲のタンパク質濃度を同時に検出する方法及び装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年11月29日出願の米国仮特許出願第62/427,624号(その開示はその全体が本出願をもって参照により組み込まれる)に基づく優先権を主張する。
ECL技術を用いた複数の技術に含まれるタンパク質の定量でとくに問題になるのは、キャピラリーのイメージングを行うのに適切な露出時間の選択である。露出時間が短すぎるとともにピークが少量及び/又は低濃度のタンパク質を有すると、検出及び/又は正確な定量ができなくなるおそれがある。露出時間が長すぎるとともにピークが大量及び/又は高濃度のタンパク質を有すると、検出器の飽和及び/又は無効化、近接ピークのウォッシュアウト、及び/又はすべての利用可能なルミノールの消費を引き起こすおそれがある。利用可能な妥協解決策の1つは、いくつかの比較的短い露出を逐次的に採用することである。次いで、各ピークの強度を時間に対してプロット可能であるとともに、シグナル対時間の予想変動の数学モデルを用いて初期強度(たとえば、光子数/秒単位で測定されるもの)を外挿可能である。ピークのタンパク質の濃度及び/又は量は、初期強度に基づいて決定可能である。しかしながら、かかる技術は、タンパク質濃度が低いと有意な統計誤差を生じるおそれがあり、而もタンパク質濃度が高いと系統誤差を生じるおそれがある。
図3は、本明細書に記載の技術を用いてシミュレートされたシグナルレベルを示す。図3は、3つの強度レベル「低」、「中」、及び「高」を表す。中強度レベルは低強度レベルの強度の4倍の強度を有し、且つ高強度レベルは中強度レベルの強度の4倍の強度を有する。あらかじめ決められたカウント閾値は25,000でありうる。これは、たとえば、以上で考察されるように検出器の感度及び/又は飽和に基づいて決定可能である。同様のことを述べることになるが、25,000のカウント閾値はセンサーの飽和レベルの25%でありうる。低強度シグナルに対しては16秒間の公称露出持続時間を選択可能であり、中強度シグナルに対しては4秒間の公称露出持続時間を選択可能であり、且つ高強度シグナルに対しては1秒間の公称露出持続時間を選択可能である。強度(光子数/秒)は積分シグナルを露出持続時間で除算することにより決定される。
本明細書に記載の技術は、公知の技術と比較してタンパク質濃度分析のダイナミックレンジを増加可能である。たとえば、図4及び5は、「マルチ像」と表示されたタンパク質濃度を決定する公知の方法を例示する。これは、広範囲のタンパク質濃度を処理したときに起こる「バーンアウト」現象を示す。バーンアウトは、低タンパク質濃度を正確に解像するのに好適な測定(露出)時に化学発光反応で利用可能なルミノールを高濃度のタンパク質が消費することに起因して起こる。同様のことを述べることになるが、低タンパク質濃度を解像するのに必要とされる露出持続時間は長すぎて、高タンパク質濃度の化学発光の減衰を検出できない。
Claims (24)
- キャピラリーにおけるタンパク質を含有するサンプルを電気泳動により分離することと、
前記タンパク質と反応し、前記キャピラリーの長さ方向に沿った複数の位置のそれぞれにおけるタンパク質の量の指標となるシグナルを生成するように構成される検出剤を、前記キャピラリーに入れることと、
前記タンパク質と前記検出剤とを含有する前記キャピラリーの第1の像を、第1の時間にわたり撮像することと、
前記タンパク質と前記検出剤とを含有する前記キャピラリーの第2の像を、前記第1の時間よりも長い第2の時間にわたり撮像するることと、
前記第1の像を用いて前記キャピラリーの第1の位置のタンパク質の濃度を決定することと、
前記第2の像を用いて前記キャピラリーの第2の位置のタンパク質の濃度を決定することと、
を含む方法。 - 前記検出剤が化学発光剤又は発色剤の1つである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の像を撮像することと前記第2の像を撮像することとの間に、前記検出剤を注ぎ足すこと、
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記第1の像を撮像している間に、あらかじめ決められたシグナル強度閾値を超えるまでの時間の長さを測定することであって、第1の持続時間が前記時間の長さであること、
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記第1の像を撮像している間に、あらかじめ決められたシグナル強度閾値を超えるまでの時間の長さを測定することであって、第1の持続時間が前記時間の長さであり、第2の持続時間が前記第1の持続時間の整数倍であること、
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記キャピラリーの前記第1の位置のタンパク質の前記濃度が、前記第2の位置のタンパク質の前記濃度の少なくとも3倍であり、前記方法が、
前記第1の像を撮像することと前記第2の像を撮像することとの間に、前記検出剤を検出剤で注ぎ足すことであって、前記第1の位置のタンパク質の前記濃度が前記第2の時間の間に前記第1の位置の検出剤の量を消費するのに十分であること、
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記キャピラリーの前記第1の位置のタンパク質の前記濃度が、前記第2の位置のタンパク質の前記濃度の少なくとも3倍であり、且つ
前記第2の位置のタンパク質の前記濃度の指標となるシグナルがわずかすぎて、前記第1の像に基づいて前記第2の位置のタンパク質の前記濃度を決定できない、
請求項1に記載の方法。 - 前記第1の像及び前記第2の像に追加して複数の像のそれぞれを、前記複数の像の直前の像が撮像される時間よりも長い時間にわたり撮像することと、
タンパク質を含有する前記複数の位置のそれぞれのタンパク質の量を決定するための像を前記複数の像から選択することであって、各像が、共通のあらかじめ決められたシグナル強度閾値を超える位置のシグナルに基づいて選択されることと、
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記第1の像及び前記第2の像に追加して複数の像のそれぞれを、前記複数の像の直前の像が撮像される時間よりも長い時間にわたり撮像することと、
タンパク質を含有する前記複数の位置のそれぞれのタンパク質の量を決定するための像を前記複数の像から選択することであって、各像が、共通のあらかじめ決められたシグナル強度閾値を超える位置のシグナルに基づいて選択されることと、
前記第1の像に基づいて、前記あらかじめ決められた閾値を超える前記第1の位置に関連するシグナルの予測露出時間を計算することであって、第3の像が前記第1の像の直前に撮像され、且つ第4の像が前記第1の像の直後に撮像されることと、
前記あらかじめ決められた閾値を前記予測露出時間で除算することにより、前記第1の位置に関連する前記シグナルの初期強度を計算することであって、前記第1の位置に関連する前記シグナルの前記初期強度に基づいて決定された前記第1の位置のタンパク質の濃度を決定することと、
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記キャピラリーの前記第1の位置が前記キャピラリーにおいて最も高い濃度のタンパク質を有し、前記方法が、
前記第1の像を撮像している間に、あらかじめ決められたシグナル強度閾値を超えるまでの時間の長さ測定することであって、第1の持続時間が前記時間の長さであり、前記第1の像が複数の像の第1のものであり、前記複数の像が前記第2の像を含むこと、
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記検出剤がルミノールである、請求項1に記載の方法。
- タンパク質の第1の集団がキャピラリーの長さ方向に沿って第1の位置に位置するように、且つタンパク質の第2の集団がキャピラリーの前記長さ方向に沿って第2の位置に位置するように、タンパク質の前記第1の集団とタンパク質の前記第2の集団とを含有するサンプルをキャピラリー電気泳動により分離することと、
前記キャピラリーの複数の像を撮像することであって、前記複数の像の各像が異なる露出時間を有することと、
タンパク質の前記第1の集団の量の指標となる第1の光学シグナルの強度があらかじめ決められた閾値を超える第1の像を前記複数の像から選択することと、
前記第1の光学シグナルの前記強度を前記第1の像の露出時間で除算することにより前記第1の光学シグナルの初期強度を決定することと、
前記第1の光学シグナルの前記初期強度に基づいてタンパク質の前記第1の集団の量を計算することと、
タンパク質の前記第2の集団の量の指標となる第2の光学シグナルの強度が前記あらかじめ決められた閾値を超える第2の像を前記複数の像から選択することと、
前記第2の光学シグナル及び前記第2の像の露出時間に基づいてタンパク質の前記第2の集団の量を計算することと、
を含む方法。 - タンパク質の前記第1の集団の量がタンパク質の前記第2の集団の量の少なくとも10倍である、請求項12に記載の方法。
- 前記第2の光学シグナルの前記強度を前記第2の像の前記露出時間で除算することにより前記第2の光学シグナルの初期強度を決定することであって、前記第2の光学シグナルの前記初期強度に基づいて前記第2の集団の前記量を計算すること、
をさらに含む、請求項12に記載の方法。 - 前記複数の像がそれぞれ公称露出時間を有するサブセットに分割され、各サブセットの各像の露出時間が前記サブセットの前記公称露出時間から50%以下で変動する、請求項12に記載の方法。
- 前記複数の像の各サブセットの像が、前記複数の像の直前のサブセットの像の公称露出時間の2倍の公称露出時間を有する、請求項12に記載の方法。
- 前記複数の像の各像が前記複数の像の直前の像の露出時間の2倍の露出時間を有する、請求項12に記載の方法。
- 前記複数の像から像を撮像する前に化学発光剤又は検出剤の1つを前記キャピラリーに添加すること、
をさらに含む、請求項12に記載の方法。 - 前記複数の像から各像を撮像する前に化学発光剤又は発色剤の1つを前記キャピラリーに添加すること、
をさらに含む、請求項12に記載の方法。 - 装置であって、
キャピラリーに配設された分析物の複数の集団の電気泳動分離を行うように構成された複数の電極と、
前記キャピラリーの長さ方向に沿って複数の位置の像を撮像するように構成された検出器であって、前記複数の位置のそれぞれが分析物の前記複数の集団の一集団に関連している、検出器と、
プロセッサーであって、
あらかじめ決められた閾値を超える第1の位置の第1のシグナルの強度に基づいて前記キャピラリーの前記長さ方向に沿った前記複数の位置の複数の像から第1の像を選択することであって、前記第1のシグナルの前記強度が分析物の前記複数の集団のうち前記第1の位置に位置する分析物の第1の集団の量の指標となることと、
前記分析物の前記第1の集団の前記量を計算することと、
前記あらかじめ決められた閾値を超える第2の位置の第2のシグナルの強度に基づいて前記キャピラリーの前記長さ方向に沿った前記複数の位置の前記複数の像から第2の像を選択することであって、前記第2のシグナルの前記強度が分析物の前記複数の集団のうち前記第2の位置に位置する分析物の第2の集団の量の指標となり、前記第2の像が前記第1の像の露出時間と異なる露出時間を有することと、
前記第2のシグナル及び第2の露出時間に基づいて、分析物の前記複数の集団の前記第2の位置に位置する前記分析物の前記第2の集団の前記量を計算することと、
を行うように構成されたプロセッサーと、
を含む装置。 - 前記検出器が、前記複数の像の少なくともいくつかが異なる露出時間を有するように、前記複数の位置の像を撮像するように構成される、請求項20に記載の装置。
- 前記検出器が前記複数の像から各像を撮像する前に前記キャピラリーにルミノールを注入するように構成されたルミノール注入器、
をさらに含む、請求項20に記載の装置。 - 前記プロセッサーが、
前記第1のシグナルが前記あらかじめ決められた閾値に達する予測露出時間を計算することと、
前記あらかじめ決められた閾値を前記予測露出時間で除算することにより前記第1のシグナルの初期強度を計算することであって、前記分析物の前記第1の集団の前記量を前記第1のシグナルの前記初期強度に基づいて計算することと、
を行うようにさらに構成される、請求項20に記載の装置。 - 前記プロセッサーが、
前記第1の像及び前記第1の像の直前に撮像された第3の像に基づいて前記第1のシグナルが前記あらかじめ決められた閾値に達する予測露出時間を計算することと、
前記あらかじめ決められた閾値を前記予測露出時間で除算することにより前記第1のシグナルの初期強度を計算することであって、前記分析物の前記第1の集団の前記量を前記第1のシグナルの前記初期強度に基づいて計算することと、
を行うようにさらに構成される、請求項20に記載の装置。
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