JP2019534752A - 求心性神経線維を選択的に活性化する為の装置及び方法 - Google Patents

Abstract

この明細書に記載の実施形態は、刺激制御部に動作可能に接続された刺激伝達部を備える装置を備える。刺激伝達部は、被検者の皮膚表面下の選択された深さで標的組織にエネルギーを局所的に送達し、刺激制御部は、刺激伝達部を介してエネルギーを付与して標的組織を４０〜４５℃の温度に加熱するのに十分な、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間を示す信号を生成する。刺激伝達部は、刺激制御部から信号を受信すると、選択されたパルス強度と選択されたパルス持続時間と選択された治療時間とでエネルギーを局所的に送達して、標的組織を加熱して、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を選択的且つ可逆的に活性化して、標的組織に如何なる永久的変化も引き起こすことなく中枢神経系に感覚情報を送る。

Description

本発明は、求心性神経線維を選択的に活性化する装置及び関連する方法に関する。

この章は、本発明に関する背景情報を提供するものであり、必ずしも先行技術に関するものではない。
現在の神経調節技術には、中枢神経系又は末梢神経系において、神経や神経線維を刺激又は阻害することができる埋込型であり且つ非侵襲性の装置を使用することが含まれる。入手可能な神経調節装置は、神経組織を調節する為に、電流と、パルス磁場と、超音波と、赤外線と、光遺伝学の形態のエネルギーを利用する。エネルギーを利用して神経を加熱したり、又は神経で温熱療法を誘導する神経調節装置は、標的神経を永久的、又は半永久的に焼灼したり遮断する影響を及ぼす。そのような装置や刺激技術は、最も大きな神経線維を対象とする為に、全ての種類の神経線維を刺激し、且つ求心性方向と遠心性方向の双方を刺激するという点で選択的ではない。

これまでに最も使用され且つ研究されている神経調節技術は、電流による刺激である。神経の電気刺激は、一般に髄鞘化されて、高速伝導性の線維である大径線維（例えば、Ａα及びＡβ繊維）を好適に刺激して、求心性線維と遠心性線維の両方を活性化する。電気刺激は、比較的に強度の高いパルスや長持続性のパルスを用いて、例えば大きな線維だけを活性化するのに必要とされるよりも約４０倍大きな電圧を用いて小さな線維と大きな線維の両方を刺激する。これらの高い強度の刺激と長持続性の刺激とが、単独又は組み合わせて用いられると、大径の神経線維を過剰に活性化して、小径又は遅伝導性の線維を刺激することを目的とする場合には、対象者に対して痛みを与える可能性がある。

高強度から中強度（＞５００ｍＷ／ｃｍ^２）で高周波（１ＭＨｚ）の超音波も、また、温熱性に神経調整を行う目的で使用されている。この神経調節は、神経に長期的な影響を及ぼし、超音波照射が終わった後も１時間以上伝達に影響を与える。これには、神経線維の不可逆的な焼灼と、神経線維の可逆的な長期的破壊の両方が含まれる。この形態の神経調節は、活動電位の伝達をブロックする。

低強度（＜５００ｍＷ／ｃｍ^２）で低周波（＜０．９ＭＨｚ）の超音波は、圧力の変動を誘導する為に、神経調節の分野でもっぱら使用されている。この圧力変動は、現在よく理解されていないメカニズムによって神経を刺激することができる。この形態の低強度低周波の神経調節は、熱によらず、すなわちこの神経の刺激は、組織の加熱に直接よらないことが知られている。実際、この方法は、低強度低周波の超音波の寄生的副作用であると考えられている加熱を最小限に抑えることを目的とする。

本発明者は、解決すべき課題には、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を可逆的且つ選択的に活性化して、標的組織に対して如何なる永久的変化又は長期的変化を引き起こすことなく、中枢神経に感覚情報を送ることが含まれることを認識していた。本願の発明の主題は、例えば刺激制御部に動作可能に接続された刺激伝達部を備える装置を提供することにより、この課題に対する１つの解決手段を提供することができる。刺激伝達部は、対象者の皮膚表面下の選択された深さで標的組織にエネルギーを局所的に送達することができる。刺激制御部は、刺激伝達部でエネルギーを付与することにより、標的組織を摂氏４０〜４５度（℃）の温度に加熱するのに十分な、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とを示す信号を生成することができる。刺激伝達部が刺激制御部から信号を受信すると、刺激伝達部は、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とを有するエネルギーを局所的に送達して、標的組織を加熱して、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を選択的且つ可逆的に刺激して、標的組織に如何なる長期的又は永久的変化も引き起こすことなく、中枢神経系に感覚情報を送ることができる。

本願の発明の主題は、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を選択的、且つ可逆的に活性化して、標的組織に如何なる長期的又は永久的変化も引き起こすことなく、中枢神経系に感覚情報を送る方法を提供すること等によって、この課題に対する別の解決手段も提供することができる。このような方法は、刺激制御部によって標的組織を４０〜４５℃の温度に加熱するのに十分な、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とを示すシグナルを生成する工程と、対象者の標的組織は、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経を含む標的神経を有し、刺激伝達部に前記信号を伝達する工程と、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とを有する局在化エネルギーを生成する工程と、対象者の皮膚表面下の選択された深さで標的組織に局在化エネルギーを付与する工程と、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を選択的且つ可逆的に活性化して、標的組織に対していかなる長期的又は永久的変化も引き起こすことなく、対象者の中枢神経系に感覚情報を送る為に標的組織を加熱する工程と、を備える。

上記概要は、本願の発明の主題の概要を提供することを目的としている。したがって、本発明の包括的、すなわち完全なる説明を提供することを目的としていない。詳細な説明は、本願について更なる情報を提供する為に含められている。

必ずしも縮尺通りではない図面において、類似する符号は、異なる複数の図面において類似する構成要素を表示する。異なる添え字を有する符号は、類似する構成要素の異なる例を示す。図面は、例示であって限定ではない方法によって、本明細書に記載の多様な実施形態を一般に示す。

使用時における本発明に係る装置の一実施形態を示す斜視図。 本発明に係る装置の一実施形態を示す図。 少なくとも図１，２の実施形態の基本的な構成要素を示す図。 本発明に係る方法の一例を示すフローチャート。 。 迷走神経の熱感受性繊維を刺激すると、経口グルコース負荷テスト後に血糖スパイクが減少することを示すグラフ。 グルコース負荷無し行った場合には、迷走神経の熱感受性線維刺激は、血糖を下げる程度が少ないことを示すグラフ。 迷走神経の熱感受性線維刺激が、心拍数変動を計測している時に、偽刺激と区別できないことを示すグラフ。 基準値と比較して、迷走神経の熱感受性線維刺激が全血液中のＴＮＦ‐アルファを減少することができることを示すグラフ。

本発明の主題は、小径神経線維、例えば限定ではないが熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維、等を可逆的に活性化することができる装置及び方法であって、熱を用いて標的組織を刺激して標的組織に如何なる永久的な変化も引き起こすことなく中枢神経系に感覚情報を送る為の装置及び方法を提供する。小径神経線維は、Ａδ線維とＣ線維とを含み得る。小径神経線維は、体性感覚を伝え、臓器と脳の間で情報を伝達して、交感神経系と副交感神経系の双方等を活性化する。多くの生命に関わる生理的機能、例示であって限定ではないが、心拍数、呼吸、消化等は、小径神経線維の活動によって調節されている。小径線維、例えば、熱感受性イオンチャネルを備える求心性線維等の小径神経線維を選択的に調節することにより、以下で説明するように、病気を治療したり、生理学的な工程を高める為に、生理的機能を操作することができる。

一例では、本発明は、刺激制御部に動作可能に接続された刺激伝達部を備える機器からなる。刺激伝達部は、標的組織に対してエネルギーを局所的に送達することができる。刺激制御部は、刺激伝達部でエネルギーを付与することにより標的組織を４０〜４５℃の温度に加熱する為に十分な、選択されたパルス密度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とを示す信号を生成することができる。刺激伝達部は、刺激制御部から信号を受信すると、刺激伝達部は、選択されたシグナル特性を有するエネルギーを局所的に送達して、標的組織を加熱して、熱感受性イオンチャネルを有する求心性線維を可逆的且つ任意に選択的に活性化して、標的組織に如何なる永久的な変化も引き起こすことなく、中枢神経系に感覚情報を送ることができる。本発明に係る装置は、標的組織に対して如何なる長期的変化、例えば構造的な損傷、病態生理的な変化等も引き起こすことが無いと考えられる。以下に詳細に説明するが、そのような装置及び方法は、身体的又は神経的な効果を誘起して、生理学的な機能を操作して、病気を治療したり、生理学的な工程を高める為に、熱感受性イオンチャネルを備える求心性神経線維を刺激する目的で、限定ではないが、超音波エネルギー、無線周波数エネルギー等の中強度の局在化エネルギーを用いることができる。

図１に示す例示の一実施形態において、装置１００は、手に持つことができる非侵襲性の装置であって、充電式電源を備え、使用者又医療提供者による自己刺激に対応することができる。図２に示す別例の実施形態では、装置２００は、静止することができ、且つ壁ソケットから電力を受け取ることができる非侵襲性装置からなる。図３は、少なくとも図１，２に係る装置の主要な構成要素を示す図である。装置３００は、刺激制御部３０４に動作可能に接続された刺激伝達部３０２を備える。刺激伝達部３０２は、対象者の皮膚表面下の選択された深さで標的組織３０６にエネルギーを局所的に送達し得る。一例では、対象者の皮膚表面下の選択された深さは、対象者の皮膚表面を除外する。一例では、エネルギーは、選択された深さで標的組織に局所的に送達されて、標的組織の上下にある非標的組織は、標的組織よりも少ない刺激効果（例えば、熱）を受ける。標的組織は、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を含む標的神経３０８を有する。熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維は、Ａδ又はＣ線維を含み得る。熱感受性イオンチャネルは、ＴＲＰＶ１，ＴＲＰＶ２，ＴＲＰＶ３，ＴＲＰＭ２，ＴＲＰＭ３のうちの少なくとも１つを含み得る。刺激制御部３０４は、刺激伝達部３０２でエネルギーを付与することにより標的組織３０６を４０〜４５℃の温度に加熱するのに十分な、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とを示す信号を生成し得る。刺激伝達部３０２が刺激制御部３０４から信号を受信すると、刺激伝達部３０２は、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とを有するエネルギーを局所的に送達して、標的組織３０６を加熱して、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を選択的且つ可逆的に活性化して、標的組織に如何なる永久的変化又は長期的変化も引き起こすことなく、中枢神経系に感覚情報を送ることができる。刺激伝達部３０２は、標的組織３０６を増分加熱して、対象者を温度の上昇に対して鈍感にして、耐えがたい痛みを防止する。熱感受性のイオンチャネルが、軸索の受容終末及び軸索の長さに沿って存在する場合には、刺激は、神経に直交する方向において、いくつかの部位に沿って効果を及ぼすと考えられる。一例では、一本の神経に沿って複数の部位を刺激することによって、一の箇所においては抑え、同一神経の別の箇所では、神経のインパルスを中枢神経系に伝達するように刺激することができる。

一実施形態例では、刺激伝達部３０２は、超音波伝達部をさらに備え、刺激制御部３０４は、超音波制御部をさらに備える。刺激伝達部３０２の遠位端は、例えばゲル等の超音波伝達媒体３１６を受承する為の伝達媒体インターフェイス３１４を備える。刺激伝達部３０２は、２〜１０ＭＨｚ（約３〜８ＭＨｚ、４〜６ＭＨｚ）の超音波周波数を生成し得る。刺激伝達部３０２は、少なくとも１つの刺激要素３１８を備え得る。さらなる一例では、刺激伝達部は、刺激要素３１８のアレイを備え得る。刺激要素３１０のアレイは、２〜２０００個の刺激要素のアレイ（例えば、約２〜１００個の刺激要素）を備え得る。

刺激伝達部３０２は、１〜３０ｃｍ^２（例えば、２ｃｍ^２〜２０ｃｍ^２、３ｃｍ^２〜１０ｃｍ^２）の皮膚接触面積を備え得る。刺激伝達部３０２は、調節可能な深さ範囲に亘って局所的にエネルギーを送達することができ、選択された深さは、調節可能な深さの範囲内である。調節可能な深さの範囲は、０．１ｃｍ〜３０ｃｍ（例えば、０．３ｃｍ〜２０ｃｍ、０．５〜１０ｃｍ）でありうる。標的組織３０６は、０．１ｍｍ^２〜２０ｃｍ^２（例えば、１ｍｍ^２〜１０ｃｍ^２、５ｍｍ^２〜５ｃｍ^２）である。接触面積の範囲は、標的組織を４０〜４５℃の選択された温度に加熱しつつ、対象者に対して耐えがたい痛みを含む過熱の影響を防止して、標的組織３０６に対して如何なる長期的又は永久的変化も及ぼすことなく、標的組織３０６と対象者の皮膚表面下の選択された深さと標的組織３０６の面積全体とに対して、確実に、且つ局所的にエネルギーを送達する為の十分な断面積を有する。

いくつかの実施形態では、選択されたパルス強度は、１０〜２００Ｗ／ｃｍ^２（例えば、２０〜１００Ｗ／ｃｍ^２、３０〜６０Ｗ／ｃｍ^２）の範囲である。追加的又は代替的に、選択されたパルス持続時間は、１秒〜１０分間である（例えば、３秒〜５分間、３秒〜３０秒間）。追加的又は代替的に、選択された治療時間は、１秒〜２４時間（例えば、１分〜３０分間）である。本発明に照らして、当業者であれば、強度とパルス持続時間と治療時間の信号特性は相互に関連していることが理解できる。この信号特性は、所望する組織の加熱の程度によって選択される。例えば、特定の組織温度を達成する為に、ある特定のパルス持続時間と特定のパルス強度とを考慮すると、その特定の組織温度を達成する為に、より短いパルス持続時間と、より高いパルス強度とを使用することもできる。さらに、標的組織と非標的組織に対するパワー効率と有効性と影響の程度を考慮して、一定の範囲が開示されている。ある例では、この範囲は、技術の進歩と共に大きくなることもあれば小さくなることもある。例えば、刺激伝達部が進歩すれば、この明細書に開示されている接触面積の範囲は、所望の効果を実現しつつ拡大する場合もあれば縮小する場合もある。別の範囲も、例えば、材料又は技術の進歩によって同様に変化するが、この明細書に包含される。

いくつかの実施形態では、装置３００は、装置３００の加熱による対象者の皮膚の温度上昇を緩和する為に、保護要素３２０を備える。高パワーで超音波伝達部を動作させると、温度が大幅に上昇して対象者の皮膚に対して不快感又は痛みを引き起こすことがある。保護要素３２０は、絶縁体、又は対流式冷却要素を備えることができる。対流式冷却要素は、ファンや循環型の冷却器等を含むことができる。

いくつかの実施形態では、装置３００は、撮像伝達部３１０と撮像伝達部３１０に動作可能に接続される撮像制御部３１２とをさらに備える。撮像システムは、ドップラー超音波システム、２次元超音波撮像システム等を備え得る。

標的神経の位置を推測する為に、動脈や静脈のドップラー超音波検出を代用して用いることができる。一実施形態では、頸部の迷走神経は、内頚動脈の強いパルス信号の為にドップラー超音波によって内頚動脈と頸静脈の間で同定することができる。ランドマークとなる内頚動脈は、血管の位置を参照して標的神経３０８を局在化超音波ビームで狙う為に、自動化された又は使用者が制御する位置特定システムにフィードバック信号を提供する目的で利用される。一例では、単一ビームのドップラー超音波システムを、装置３００の中に組み込むことができる。ドップラービームは、最も大きな拍動を有する血流信号を与える角度が見つかるまで、装置使用者により１つ又は複数の軸で前後に動かされて、その位置で、装置３００は、装置３００が正しい位置にあることを装置使用者に知らせる。ドップラー出力信号は、使用者に聴覚性又は視覚性のフィードバック信号に加工される場合もある。この系では、ドップラービームと刺激ビームとは、ドップラービームを内頚動脈に直接当てることによってパワー超音波ビームが迷走神経に直接当たるように、その間に一定の角度を有し得る。この角度は、調節することができ、医療従事者であれば、首の画像（例えば、超音波ＭＲＩ，又はＣＴ）を用いて、角度を設定して、ドップラービームと刺激伝達部３０２で生成された刺激ビームとの間の正しい角度を決定することができる。このような装置は、部分的に閉じた回路を有する標的装置であり、使用者が、標的神経を参照して刺激ビームの正しい標的を探して保持できるようにする為に、フィードバック信号を提供する。

別の実施形態では、撮像システムは、内頚動脈や頸静脈等の近傍のランドマークを参照して迷走神経の位置を決める為に、装置３００の中に組み込むことができる２次元超音波撮像システムからなる。そのような装置は、閉じた回路を有する標的システムであり、装置３００は、標的神経３０８の位置を自動的に追跡し、且つ標的神経３０８を追跡する為にパワービームの向きを調節する。

図４は、本発明に係る方法の例を示すフローチャートである。方法４００は、信号を生成する工程４０２で始まり、信号は、刺激制御部を介して標的組織を４０〜４５℃の温度に加熱するのに十分な、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とを提示する。対象者の標的組織は、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を含む標的神経を含み得る。標的組織は、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を含む標的神経を含み得る。熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維は、Ａδ又はＣ線維を含み得る。熱感受性イオンチャネルは、ＴＲＶＰ１と、ＴＲＰＶ２と、ＴＲＰＶ３と、ＴＲＰＭ２と、ＴＲＰＭ３のうちの１つ以上を含み得る。方法４００は、次に、刺激伝達部に信号を送る工程４０４と、刺激伝達部を用いて選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とを有する局在化エネルギーを生成する工程４０６とを含む。方法４００は、次に、対象者４０８の皮膚表面下の選択された深さで標的組織に局在化エネルギーを付与する工程４０８と、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を選択的かつ可逆的に活性化して、標的組織に如何なる長期的又は永久的な変化を及ぼすことなく対象者の中枢神経系に感覚情報を選択的に送る為に、標的組織を加熱する工程４１０とを含む。標的組織を加熱する工程４１０は、標的組織をある温度に増分加熱する工程をさらに含む。任意に、方法４００は、標的神経に基づいて標的組織を選択する工程をさらに含む。

別の実施形態では、方法４００は、標的神経を突き止める為に対象者を撮像する工程をさらに含む。標的神経を撮像する工程は、標的神経に沿って一か所又は数か所で局在化エネルギーを標的させる為に、上記方法に従って後の治療で利用することができる標的組織の位置や特性などの基準となる情報を調べる目的で情報を収集する為に、初期の較正段階で使用することができる撮像システム（例えば、超音波、ＭＲＩ，ＣＴ）を利用することができる。一例では、そのような基準情報は、少なくとも装置の一部を固定する為の据え付け具を、首、あご骨、鎖骨などの近傍の解剖学的なランドマーク、人工的なランドマーク（例えば、入れ墨、又は埋込磁石）等に対して一定の相対位置に設置する為に使用することができる。

追加的又は代替的に、方法４００は、装置を容易に正しく配置する為に、参照ガイドを使用する工程を含む。一例では、参照ガイドは、確実に装置を正しく配置する為に、体の解剖学的なランドマーク、入れ墨、埋込皮下磁石等を用いることができる。別例では、参照ガイドは、装置使用者又は対象者に刺激装置が正しく配置されて、直ぐに使用できることを知らせる為にフィードバックとして聴覚性の合図を生成することができる。

更なる実施形態では、方法４００は、信号を較正する工程を含む。信号は、痛み受容体の活性化の閾値、又は対象者が知らせる関連感覚に基づいて較正することができる。追加的又は代替的に、信号は、選択された深さと、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とが、標的神経を４０〜４５℃の温度に加熱するのに十分なものであるように、皮膚表面からの神経の深さと局所的な組織の性質とに基づいて較正することができる。

更なる実施形態では、方法５００は、超音波を使用することができる。刺激伝達部３０２は、超音波伝達部からなり、刺激制御部３０４は、超音波制御部からなる。局在化エネルギーを生成する工程は、２〜１０ＭＨｚの超音波周波数を生成する工程をさらに備えることができる。信号の選択されたパルス強度は、１０〜２００Ｗ／ｃｍ^２（例えば、２０〜１００Ｗ／ｃｍ^２、３０〜６０Ｗ／ｃｍ^２）の範囲である。信号の選択されたパルス持続時間は、１秒〜１０分間（例えば、３秒〜５分間、３秒〜３０秒間）である。信号の選択された治療時間は、１秒〜２４時間（例えば、１分〜３０分間）である。

更なる実施形態では、選択された深さで標的組織３０６に局在化エネルギーを付与する工程は、１ｃｍ^２〜３０ｃｍ^２（例えば、２ｃｍ^２〜２０ｃｍ^２、３ｃｍ^２〜１０ｃｍ^２）の皮膚接触面積に対して刺激伝達部３０２を適用する工程をさらに備えることができる。

更なる実施形態では、方法４００は、刺激伝達部の調節可能な深さ範囲から選択された深さを決定する工程をさらに備えることができる。調節可能な深さ範囲は、０．１ｃｍ〜３０ｃｍ（例えば、０．３ｃｍ〜２０ｃｍ、０．５ｃｍ〜１０ｃｍ）である。標的組織は、０．１ｍｍ^２〜２０ｃｍ^２（例えば、１ｍｍ^２〜１０ｃｍ^２、５ｍｍ^２〜５ｃｍ^２）の面積を有する。

図５は、温度を本発明に係る目標温度に局所的に上昇させた効果を示す。標的組織での局所的な温度上昇は、神経細胞の膜の温度感受性イオンチャネルを開口することにより活動電位を生成することができる。このチャネルは、４０〜４５℃の温度で開口して、細胞内にナトリウムイオンやカルシウムイオンの流入を許容して、膜を脱分極して、活動電位を生成する。この温度で開口し得る熱感受性イオンチャネルには、ＴＲＰＶ１，ＴＲＰＶ２，ＴＲＰＶ３，ＴＲＰＭ２、及びＴＲＰＭ３等が含まれる。そのようなチャネルは、一般に小径であり、遅伝導性、無髄鞘性又は低髄鞘性の求心性神経線維でのみ発現している。加えて、熱感受性神経線維の発火速度は、温度の上昇とともに増加して、温度の上昇の大きさを調節することによって、用量依存的に刺激を調節することができる。局所的な加熱は、標的組織の神経束全体に影響を及ぼすことができるが、熱感受性イオンチャネルを有する神経線維だけが活性化される。軸索の脱分極は、構造的な損傷、病態生理的な変化、又は焼灼等の過熱に基づく治療に関連した変化とは無関係である。したがって、本発明に照らして、当業者であれば、熱感受性イオンチャネルを有する小径感覚神経を選択的に活性化することにより自律神経刺激に基づく全く新しい治療が可能になることを理解できる。一非限定例では、迷走神経の選択的な刺激により、限定ではないが、すい臓や、肝臓や、脾臓などの臓器の一般的状態についての信号を中枢神経系に送ることができる。迷走神経は、約８０％求心性線維からなり、これらの線維の多くは、熱感受性イオンチャネルを有する。

図６は、本発明に従って、左迷走神経の頸幹に熱感受性神経線維刺激を適用した時の血糖値の低下を示す。健康な対象者にグルコース試験をして、毎分３秒間、合計３０分間の超音波誘導による加熱を用いてこの明細書で説明する装置と方法とによる処置を行ったところ、対象者は、経口グルコース負荷テストで血糖値の有意な低下を示した。活性化刺激（迷走神経に焦点を合わせた）は、偽刺激（近傍の筋肉に焦点を合わせた）と比較して、毛細血管におけるグルコーススパイクを５７％（基準線と比較して）減少させた。

本発明に係る装置と方法とは、中枢神経系への求心性シグナルの頻度を増加して、脳に生理状態を知覚させて、中枢神経系による組織又は臓器の遠心性作用を増大することができると考えられる。例えば、少なくとも図６に関して、上記の本発明に係る装置と方法の使用は、中枢神経系への迷走神経の求心性シグナル伝達を増加して、中枢神経系に高グルコースレベルを知覚させて、中枢神経系によるすい臓の遠心性作用を増大させる。図７は、グルコースの摂取が無い場合には、本発明に係る装置と方法による迷走神経の熱刺激は、グルコースの負荷がある場合よりも血糖を下げる程度が小さいことを示しており（グルコース存在下での減少：約３０ｍｇ／ｄＬ、グルコース非存在下での減少：１０ｍｇ／ｄＬ）、これは、血糖の低下が、すい臓内のグルコース依存的なインスリン分泌によって行われることを示唆している。さらに、図８は、本発明に係る装置と方法による迷走神経の熱感受性線維を刺激が、心拍数変化を測定する時に偽刺激と区別できないことを示す。

別例では、本発明の装置と方法とは、急性損傷中の中枢神経系、より詳細には、脳に対する感覚神経のシグナル伝達を増大させることができ、身体が、改善された感覚フィードバックを維持することを支援して、改善された治癒工程を可能にする。本発明に係る装置と方法とは、急性心筋梗塞に関連する迷走神経の活動の減少、及びそれに関連する死亡率の増加に対抗手段として使用することができると考えられる。本発明の装置と方法を用いて傷害部位から迷走神経シグナルを増大させることにより、脳の反応性を高めて、外傷性障害、感染症、及び他の形態の急性傷害の改善された管理を始動させる為に、脳の出力を変更することができる。本発明の装置と方法とは、図９に示すように、健康な対象者の基準値と比較した場合に、ＴＮＦ‐アルファの放出レベルを低下することができる迷走神経の熱感受性のイオンチャネルを刺激することができる。ＴＮＦ‐アルファは、身体の炎症の必要かつ十分なバイオマーカーであり、ＴＮＦ‐アルファの放出は、炎症性の反射、つまり迷走神経にある神経回路を活性化することによって抑制することができる。炎症性の反射は、求心性と遠心性の反射弓からなり、両方の種類の神経線維は、迷走神経の中を走向している。したがって、本発明に係る装置及び方法による熱感受性イオンチャネルを刺激は、求心性線維を活性化することのみを目的としているが、炎症性の反射等の遠心性反射弓を有する神経回路を活性化することもできる。

したがって、本発明に係る装置と方法とは、心拍数、血圧などのバイタルサインに実質的な変化を及ぼすことなくグルコースの低下などの自律神経的な効果を誘発するのに十分な、より狭い範囲の線維を選択的に刺激することができる。これにより、本発明に係る装置と方法とは、より安全な刺激が可能となるだけではなく、非選択的な刺激に内在する副作用のために、以前はなし得なかった新しい治療を可能にすることができる。

上記は、本発明の装置と方法を使用して、中枢神経系に対する感覚情報を生成して、中枢神経系を介して調節される有意な治療効果を可能にする（遠心性線維を直接刺激するよりも）単なる一例であり、中枢神経系は、組織又は臓器が受け取るであろう最終的な神経出力の緩衝材として機能する。一例では、いくつかのホルモン受容体及び非ホルモン受容体は、慢性疾患では迷走神経にあまり存在していない。例えば、肥満症は、迷走神経線維内のレプチン受容体の発現を低下させる。同様に、肥満症は、迷走神経のインパルスの伝導を弱める。本発明に係る装置と方法とによる熱刺激によって感覚／求心性線維を長期間繰り返し活性化することにより、患者の迷走神経の緊張を高めて同神経を維持して、腸から脳に接続する神経回路の維持できる。最終的には、本発明の装置と方法とで定期的に感覚刺激することにより、体の恒常性を維持し、且つ病気を予防することができると考えられる。

本発明に係る装置と方法で治療することができる慢性疾患のさらなる例には、限定ではないが、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、心不全、他の心臓疾患、慢性閉塞性肺疾患、高血圧、肝炎、てんかん、鬱病、統合失調症、慢性外傷性脳症、慢性関節リウマチ、心的外傷後ストレス障害、不安障害、強迫神経症、その他の精神障害、パーキンソン病、クローン病、自己免疫疾患、慢性疼痛、重複痛（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、慢性腰痛、線維筋痛症、慢性片頭痛、大腸炎、過敏性大腸炎、子宮内膜症、癌、脊椎損傷、アルツハイマー病、昏睡、植物状態、中毒、喘息、及び人又は動物の体に関連するその他の病状が含まれる。本発明に係る装置や方法で治療することができる急性疾患のさらなる例には、限定ではないが、外傷性脳損傷、火傷、脳震盪、虚血性再灌流傷害、内毒素血症、発作、卒中、急性心筋梗塞、ストレス誘発性高血糖症、膵炎、急性肺損傷、腎虚血性再灌流傷害、心停止後傷害、動脈閉塞、急性腎傷害、失血性ショック、出血、敗血症、頭痛、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、アレルギー、術後イレウス、一過性不安障害、骨折、捻挫、疲労、腱炎、筋膜炎、滑液包炎、喘息憎悪、手術、アレルギー反応、及び人又は動物の体の臓器に関連するその他の病状が含まれる。

本発明に係る例の一覧は以下のとおりである。
例１は、装置であり、患者の皮膚表面下の選択された深さで標的組織にエネルギーを局所的に送達する刺激伝達部と、標的組織は、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を含む標的神経を有し、刺激伝達部に動作可能に接続された刺激制御部と、刺激制御部は、刺激伝達部でエネルギーを付与することにより標的組織を４０〜４５℃の温度に加熱するのに十分な、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とを示す信号を生成し、刺激伝達部は、刺激制御部から信号を受信すると、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療器官とを有するエネルギーを局所的に送達して、標的組織を加熱して、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を可逆的に活性化して、標的組織に如何なる永久的変化も引き起こすことなく中枢神経系に感覚情報を送る。

例２では、例１に係る発明の主題において、刺激伝達部は、超音波伝達部からなり、刺激制御部は、超音波制御部からなる。
例３では、例２の発明の主題において、刺激伝達部の遠位端は、伝達媒体インターフェイスを備える。

例４では、例２又は３のうちの少なくとも１つの発明の主題において、刺激伝達部は、２〜１０ＭＨｚの超音波周波数を生成する。
例５では、例４に係る発明の主題において、刺激伝達部は、３〜８ＭＨｚの超音波周波数を生成する。

例６では、例５に係る発明の主題において、刺激伝達部は、４〜６ＭＨｚの超音波周波数を生成する。
例７では、例２〜６のうちの少なくとも１つの発明の主題において、選択されたパルス強度は、１０〜２００Ｗ／ｃｍ^２である。

例８では、例７に係る発明の主題において、選択されたパルス強度は、２０〜１００Ｗ／ｃｍ^２である。
例９では、例８に係る発明の主題は、選択されたパルス強度が３０〜６０Ｗ／ｃｍ^２であることを任意に含む。

例１０では、例２〜９のうちの少なくとも１つの発明の主題において、選択されたパルス持続時間は、１秒〜１０分間である。
例１１では、例１０に係る発明の主題において、選択されたパルス持続時間は、３秒〜５分間である。

例１２では、例１１に係る発明の主題において、選択されたパルス持続時間は、３秒〜３０秒である。
例１３では、例２〜１２のうちの少なくとも１つの発明の主題において、選択された治療時間は、１秒〜２４時間である。

例１４では、例１３に係る発明の主題において、選択された治療時間は、１分〜３０分間である。
例１５では、例１〜１４のうちの少なくとも１つの発明の主題において、刺激伝達部は、２ｃｍ^２〜２０ｃｍ^２の皮膚接触面積を有する。

例１６では、例１５に係る発明の主題において、刺激伝達部は、２ｃｍ^２〜２０ｃｍ^２の皮膚接触面積を有する。
例１７では、例１６に係る発明の主題において、刺激伝達部は、３ｃｍ^２〜１０ｃｍ^２の皮膚接触面積を有する。

例１８では、例１〜１７のうちの少なくとも１つの発明の主題において、刺激伝達部は、少なくとも１つの刺激要素を備える。
例１９では、例１８に係る発明の主題において、刺激伝達部は、２〜２０００個の刺激要素からなるアレイを備える。

例２０では、例１９に係る発明の主題において、刺激伝達部は、２〜１００個の刺激要素からなるアレイを備える。
例２１では、例１〜２０のうちの少なくとも１つの発明の主題において、標的組織は、０．１ｍｍ^２〜２０ｃｍ^２の面積を有する。

例２２では、例２１に係る発明の主題において、標的組織は、１ｍｍ^２〜１０ｃｍ^２の面積を有する。
例２３では、例２１に係る発明の主題において、標的組織は、５ｍｍ^２〜５ｃｍ^２の面積を有する。

例２４では、例１〜２３のうちの少なくとも１つの発明の主題において、刺激伝達部は、調節可能な深さ範囲で局所的にエネルギーを伝達し、選択された深さは、調節可能な深さ範囲から選択される。

例２５では、例２４に係る発明の主題において、調節可能な深さ範囲は、０．１ｃｍ〜３０ｃｍの範囲である。
例２６では、例２５に係る発明の主題において、調節可能な深さ範囲は、０．３ｃｍ〜２０ｃｍである。

例２７では、例２６に係る発明の主題において、調節可能な深さ範囲は、０．５ｃｍ〜１０ｃｍである。
例２８では、例１〜２７のうちの少なくとも１つの発明の主題において、撮像伝達部と、撮像伝達部に動作可能に接続された撮像制御部とを備える。

例２９では、例１〜２８のうちの少なくとも１つの発明の主題において、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維は、Ａδ又はＣ線維を含む。
例３０では、例１〜２９のうちの少なくとも１つの発明の主題において、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維は、ＡδまたはＣ線維を含む。

例３１では、例１〜３０のうちの少なくとも１つの発明の主題において、刺激伝達部は、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を選択的に活性化する。
例３２では、例１〜３１のうちの少なくとも１つの発明の主題において、刺激伝達部は、標的組織に対して、如何なる長期的変化も引き起こさない。

例３３は、刺激制御部を用いて標的組織を４０〜４５℃の温度に熱するのに十分な、選択されたパルス強度と選択されたパルス持続時間と選択された治療時間とを示す信号を生成する工程と、対象者の標的組織は、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を含む標的神経を有し、刺激伝達部に信号を伝達する工程と、選択されたパルス強度と選択されたパルス持続時間と選択された治療時間とを有する局在化エネルギーを生成する工程と、対象者の皮膚表面下の選択された深さで標的組織に局在化エネルギーを付与する工程と、標的組織に如何なる長期的又は永久的変化も引き起こすことなく対象者の中枢神経系に対して感覚情報を選択的に送る目的で、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を選択的且つ可逆的に活性化するべく標的組織を加熱する工程と、からなる方法である。

例３４では、例３３の発明の主題は、標的神経に基づいて標的とする組織を選択する工程を任意に含む。
例３５では、例３４の発明の主題は、標的神経の位置を特定する為に対象者を撮像する工程を任意に含む。

例３６では、例３５の発明の主題は、確実に、選択された深さと、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とが、標的神経を４０〜４５℃の温度に加熱する為に十分であるように、皮膚表面からの神経の深さと局所的な組織の特質とに基づいて信号を較正する工程を任意に含む。

例３７では、例３３〜３６のうちの少なくとも１つの発明の主題において、標的組織に局在化エネルギーを付与する工程は、標的組織をある温度に増分加熱する工程をさらに備える。

例３８では、例３３〜３７のうちの少なくとも１つの発明の主題は、痛み受容体の活性化や、対象者によって知らされる関連感覚に基づいて信号を較正する工程を任意に含む。
例３９では、例３３〜３８のうちの少なくとも１つの発明の主題において、刺激伝達部は、超音波伝達部からなり、刺激制御部は、超音波制御部からなり、局在化エネルギーを生成する工程は、２〜１０ＭＨｚの超音波周波数を生成する工程を任意に備える。

例３９では、例３８の発明の主題において、選択されたパルス強度と選択されたパルス持続時間と選択された治療時間とを示す信号を生成する工程は、パルス持続時間が、毎分３秒であり、選択された治療時間が３０分間である信号を生成する工程をさらに含む。

例４０では、例３３〜３９のうちの少なくとも１つの発明の主題において、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間を示す信号を生成する工程は、パルス持続時間が毎分３秒であり、選択された治療時間が３０分間である信号を生成する工程をさらに含む。

例４１では、例３３〜４０のうちの少なくとも１つの発明の主題は、選択されたパルス強度が、１０〜２００Ｗ／ｃｍ^２であることを任意に含む。
例４２では、例３３〜４１のうちの少なくとも１つの発明の主題は、選択されたパルス持続時間が１秒〜１０分間であることを任意に含む。

例４３では、例３３〜４２のうちの少なくとも１つの発明の主題において、対象者の皮膚表面下の選択された深さで標的組織に局所的にエネルギーを付与する工程は、２ｃｍ^２〜２０ｃｍ^２の皮膚接触面積に対して刺激伝達部を適用する工程をさらに含む。

例４４では、例３３〜４３のうちの少なくとも１つの発明の主題は、対象者の皮膚表面下の選択された深さで標的組織に局所的にエネルギーを付与する前に、０．１ｃｍ〜３０ｃｍの範囲の刺激伝達部の調節可能な深さ範囲から選択された深さを決定する工程を任意にさらに含む。

例４５では、例３３〜４４のうちの少なくとも１つの発明の主題において、標的神経は、迷走神経からなる。
例４６では、例３３〜４５のうちの少なくとも１つの発明の主題において、標的神経は、Ａδ又はＣ線維を含む。

例４７では、例３３〜４６のうちのすくなくとも１つの発明の主題において、熱感受性イオンチャネルが、ＴＲＰＶ１，ＴＲＰＶ２，ＴＲＰＶ３，ＴＲＰＭ２，及びＴＲＰＭ３のうちの１つ以上からなる。

上記の非限定的な実施形態及び例のそれぞれは、１つ又は、１つ以上の他の例と多様な置換又は組み合わせで組み合わせることができる。
上記の詳細な説明は、この詳細な説明の一部をなす添付の図面の引用も含む。図面は、例示により、本発明を実施し得る特別な実施形態を示す。これらの実施形態は、この明細書では、「例」とも呼ばれる。これらの例は、図示、又は説明したものに加えて複数の要素を備えることも可能である。しかしながら、本発明者は、図示、又は説明したこれらの要素だけで形成される例も想定している。さらに、本発明者は、この明細書で図示、又は説明した特別の例（又は１つ以上のそれらの態様）、又は別例（又は１つ以上のそれらの態様）のいずれかに関して、図示、又は説明したこれらの要素の任意の組み合わせ又は置換（又は１つ以上のそれらの態様）を用いる例も想定している。

本明細書と引用により援用した文献の間で、矛盾する言葉の用法が認められる場合には、本明細書の用法が優先して用いられる。
この明細書において、「ａ（１つ）」、「ａｎ（１つ）」等の用語は、特許文献で一般に使用されているように、１つ以上の対象物も含み、「少なくとも１つ」又は「１つ以上」などの別例又は使用法とは、別に使用される。この明細書では、「ｏｒ」の用語は、包括的ではないものを指すために使用され、「Ａ又はＢ」は、別段に指示がない限り、「ＡであるがＢでない」、「ＢであるがＡでない」、「Ａ及びＢ」を含む。この明細書では、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｉｎ ｗｈｉｃｈ（において）」は、標準的な英語の「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」と「ｗｈｅｒｅｉｎ（において）」の各用語と等しく使用される。また、以下の請求項では、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（そなえる）」の用語は、オープンエンドであり、請求項の中で、ある用語の後に挙げられた用語に加えて別の要素も含むシステム、装置、部品、構成要素、構成、又は工程も、その請求項の範囲内に入るとみなされる。さらに、以下の請求項において、「第１」、「第２」、「第３」等の用語は、単に標識として使用されており、対象物に対して数値的な要件を付加することを意図するものではない。

上記説明は、例示することを目的としており、限定することを目的としていない。例えば、上記の例（又は１つ以上のそれらの態様）は、互いに組み合わせて使用することができる。上記説明を読めば、当業者であれば、別の実施形態も使用することができる。概要は、読者が技術的な発明の性質を迅速に把握できるように、米国特許法施行規則第１．７２条第ｂ項に準拠して提供されている。発明の概要は、請求項の範囲又は意味を理解又は限定する為に使用してはならないとの理解に基づいている。また、上記の詳細な説明において、様々な特徴は、本発明を簡素化する為にグループ化することができる。これは、請求項に記載されていない開示要素が、全ての請求項に必須であることを意味していると理解してはならない。むしろ、発明の主題は、開示されている特別な実施形態の全ての要素より少ない要素の中にある。したがって、以下の請求項は、例又は実施形態として詳細な説明の中に組み込まれ、各請求項は、独立した実施形態として成立し、そのような実施形態は、様々な組み合わせや置換によって互いに組み合わせることができると考えられる。本発明の範囲は、請求項が与える均等物の全範囲と共に添付した請求項に基づいて定められなければならない。

Claims (20)

1. 対象者の皮膚表面下の選択された深さで標的組織に対してエネルーを局所的に送達する刺激伝達部と、前記標的組織は、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を含む標的神経を有し、
   前記刺激伝達部に対して動作可能に接続された刺激制御部であって、前記刺激伝達部でエネルギーを付与することにより、前記標的組織を４０〜４５℃の温度に加熱する為に十分な、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とを示す信号を生成する前記刺激制御部と、からなる装置であって、
   前記刺激伝達部は、前記刺激制御部から前記信号を受信すると、前記選択されたパルス強度と、前記選択されたパルス持続時間と、前記選択された治療時間とを有するエネルギーを局所的に送達して、前記標的組織を加熱して、熱感受性イオンチャネルを有する前記求心性神経線維を可逆的に活性化して、前記標的組織に対して如何なる永久的変化も引き起こすことなく、中枢神経系に感覚情報を送る装置。
2. 前記刺激伝達部は、超音波伝達部からなり、前記刺激制御部は、超音波制御部からなる、請求項１に記載の装置。
3. 前記刺激伝達部の遠位端は、伝達媒体インターフェイスを備える、請求項２に記載の装置。
4. 前記刺激伝達部は、２〜１０ＭＨｚの超音波周波数を生成する、請求項２に記載の装置。
5. 前記選択されたパルス強度は、１０〜２００Ｗ／ｃｍ^２の範囲である、請求項２に記載の装置。
6. 前記選択されたパルス持続時間は、１秒〜１０分間である、請求項２に記載の装置。
7. 前記選択されたパルス持続時間は、３秒〜５分間である、請求項６に記載の装置。
8. 前記選択されたパルス持続時間は、３秒〜３０秒間である、請求項７に記載の装置。
9. 前記選択された治療時間は、１秒〜２４時間である、請求項２に記載の装置。
10. 前記選択された治療時間は、１分〜３０分間である、請求項９に記載の装置。
11. 前記刺激伝達部は、少なくとも１つの刺激要素を備える、請求項１に記載の装置。
12. 前記刺激伝達部は、選択可能な深さ範囲に亘ってエネルギーを局所的に送達し、前記選択された深さは、前記選択可能な深さ範囲から選択される、請求項１に記載の装置。
13. 撮像伝達部と、前記撮像伝達部に動作可能に接続された撮像制御部とをさらに備える、請求項１に記載の装置。
14. 前記刺激伝達部は、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を選択的に活性化する、請求項１に記載の装置。
15. 前記刺激伝達部は、前記標的組織に対して如何なる長期的な変化も引き起こさない、請求項１に記載の装置。
16. 刺激制御部によって、標的組織を４０〜４５℃の温度に加熱する為に十分な、選択されたパルス強度と、選択されたパルス持続時間と、選択された治療時間とを示す信号を生成する工程と、対象者の前記標的組織は、熱感受性イオンチャネルを有する求心性神経線維を含む標的神経を有し、
    刺激伝達部に前記信号を伝達する工程と、
    前記選択されたパルス強度と、前記選択されたパルス持続時間と、前記選択された治療時間とを有する局在化エネルギーを生成する工程と、
    対象者の皮膚表面下の選択された深さで前記標的組織に前記局在化エネルギーを付与する工程と、
    熱感受性イオンチャネルを有する前記求心性神経線維を選択的且つ可逆的に活性化して、前記標的組織に長期的変化及び永久的変化のうちの少なくともいずれか一方を引き起こすことなく、前記対象者の中枢神経系に感覚情報を選択的に送る為に、前記標的組織を加熱する工程と、
    からなる方法。
17. 前記標的神経の位置を特定する為に、前記対象者を撮像する工程をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
18. 前記選択されたパルス強度と、前記選択されたパルス持続時間と、前記選択された治療時間とが、標的神経を４０〜４５℃の温度に加熱する為に十分であるようにするべく、前記皮膚表面からの神経の深さと局所的な組織の特質とに基づいて、前記信号を較正する工程をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
19. 前記標的組織に前記局在化エネルギーを付与する工程は、前記標的組織を前記温度に増分加熱する工程をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
20. 前記刺激伝達部は、超音波伝達部からなり、前記刺激制御部は、超音波制御部からなり、前記局在化エネルギーを生成する工程は、２〜１０ＭＨｚの範囲の超音波周波数を生成する工程をさらに備える、請求項１６に記載の方法。