JP2019529559A - Pmsの症状を軽減する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年9月22日に出願された米国仮特許出願第62/398319号の利益を主張し、その内容は出典明示によりその全体が本明細書に援用される。
本出願は、概して、オキサロアセテート(oxaloacetate)を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、月経前不快気分障害(PMDD)を含む月経前症候群(PMS)の症状を治療する方法に関する。
月経前症候群(PMS)は、月経周期の黄体期における月経の約7日から14日前に周期的に始まる身体的及び精神的症状の一群である。月経は、年齢が約12歳から13歳(平均)からおよそ50歳までの女性に起こる。月経周期は、多少の変動はあるが、平均約28日である。一般的なPMSの症状は、筋肉痛、鼓腸、けいれん、ざ瘡、圧痛のある***、鼓腸、疲労、集中力の低下、衝動制御の低下、易刺激性、不安、緊張、怒り、うつ状態、「手に負えない」という感情、不眠症、及び気分の急激な変動(気分変動)が含まれ、自殺念慮も時々報告されている。症状は通常、月経の開始とともに消散する。身体的な不快感、ざ瘡、及び鼓腸のための市販の治療法はあるが、疲労、集中力の低下、衝動制御の低下、易刺激性、不安、緊張、怒り、うつ状態、「手に負えない」という感情、自殺念慮、不眠症、及び気分の急激な変動(気分変動)に利用できる選択肢は少なくなる。
・ カロリー制限の模倣物として(Cash、特許第2005316295号、オーストラリア)
人間の寿命を延ばすため(Cash、特許第5268362号、日本)
・ がんに対して(Cash、EPO 05 854 787.8−1464、カナダ、第2589995号)
・ パーキンソン病及びアルツハイマー病に対して(Cash、USPTO 20080279786)
・ AMPKを活性化するため(Cash、USPTO 20130143930)
・ 糖尿病に対して(Yoshikawa, “Studies on Anti-diabetic Effect of Sodium Oxaloacetate” Tohoku J. exp. Med, 1968, 96, 127-141)
・ 閉鎖性頭部外傷に対して(Zlotnik, A et al, “The Neuroprotective Effects of Oxaloacetate in Closed Head Injury in Rats is Mediated by its Blood Glutamate Scavenging Activity”, J Neurosurg Anesthesiol 21, 3 July 2009
・ 農薬に対する防護に対して(Ruban, A et al, “Blood glutamate scavenging as a novel neuroprotective treatment for paraoxon intoxication” Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism(2014) 34, 221-227)
・ てんかん発作に対して Carvalho, et al, “Neuroprotective effect of pyruvate and oxaloacetate during pilocarpine induced status epilepticus in rats” Neurochemistry International 58(2011 385-390、また、Kriegler,Sの米国特許出願第20060217303号)
・ カイニン酸などのいくつかの毒に対する防護に対して(Yamamoto, et al, “Effect of alpha-ketoglutarate and oxaloacetate on brain mitochondrial DNA damage and seizures induced by Kainic acid in mice” Toxicology Letters 143(2003) 115-122
いくつかの実施態様において、本発明は、オキサロアセテートを含む組成物の投与を含む、PMSの症状を治療する方法、並びにPMS及びPMDDの症状を治療する方法を提供する。オキサロ酢酸は、水に溶解すると、オキサロアセテートにイオン化する。オキサロアセテートは、溶液のpHに依存して3つの形態をとることができる。低いpH(<1.5)及び低い温度(<4℃)では、オキサロアセテートは水和する。より高いpHでは、水中のオキサロ酢酸は3つの形態、1)水和型、2)ケト型、及び3)エノール型で生じる。水溶液を除いて、固体形態のオキサロアセテートは、主にエノール型である。オキサロ酢酸及びイオンのオキサロアセテートのすべての形態は、体内に吸収される。水和型は、それが、腸管を除く、体のより高いpHに入ると、大部分がケト及びエノールの形態に変換される。具体的な例として、6.9のpHにおいて、水中のオキサロ酢酸は、水和型で5%、ケト型で84%、及びエノール型で11%から構成される。エノール−オキサロアセテートは、ヒトの体全体に遍在する酵素である、酵素エノール−ケト互変異性化酵素によりケト−オキサロアセテートに変換される。
いくつかの実施態様において、本発明は、1年以上の合理的な有効期間を可能にする、PMS及びPMDDの症状の治療のための安定なオキサロ酢酸を使用する。(Cash、米国特許第9050306号を参照)。いくつかの実施態様において、PMS及びPMDDの症状を治療するための方法及び組成物は、室温で1年を超える期間安定である無水エノール−オキサロ酢酸を使用する。エノール−オキサロ酢酸は自発的に脱炭酸せず、従って乾燥状態に保たれているならば安定である。水は、エノール−とケトオキサロ酢酸との間の平衡反応を触媒する。ケト型のオキサロ酢酸が、ピルビン酸と二酸化炭素に自発的に脱炭酸するが、エノール型は脱炭酸しないことに留意のこと。エノールとケト型の間にはエネルギーギャップがあり、これは化合物が水にさらされたときに埋められるが、この同じエネルギーギャップは生成物が乾燥状態に保たれるときにエノールのケト型への変換を妨げる。ひとたびケト型への変換が起こると、水の凝固点を超える温度で脱炭酸が自発的に生じる可能性がある。従って、2%未満の含水量を有するオキサロアセテートを製造し、オキサロ酢酸を湿気密封剤及び/又は湿気吸収剤の使用を通して固体状態で乾燥状態に保つことによって、室温においてさえも、市販の常温保存可能なエノール−オキサロアセテート形態を作り出す。乾燥の有効性は、乾燥時間を長くし、真空下で乾燥させることによって、残りの水を吸収するためにイソプロピルアルコール又はエチルアルコールの無水洗浄液を使用することによって(次いでアルコールを蒸発させる)、あるいは、典型的にはアルコール洗浄後に、水を物理的に除去するためにヘキサン又は非水溶性溶媒による複数回の洗浄を行うことによって、高めることができる。次いで、非水溶性溶媒を蒸発させるであろう。オキサロ酢酸中に残っている少量の非水溶性溶媒洗浄液は非毒性であり、水分が粉末に入るのを防ぎ、さらに有効期間を延ばすことに役立つ。ヘキサンは、カフェイン抜きのコーヒーを含む多くの市販食品における残留溶媒であり、少量では有毒ではない。あるいは、含水量を減らすために、最終洗浄は、液化プロパン、液化ブタン、酢酸エチル、エタン、二酸化炭素、又は亜酸化窒素を用いて行うことができる。
オキサロアセテートは、PMS及びPMDDの症状の治療のために治療上有効量で個体に投与することができる。いくつかの実施態様において、オキサロアセテートは、自殺念慮及びうつ状態の治療のために個体に投与される。
治療上有効量とは、PMS及びPMDDに関連する症状の改善などの所望の効果をもたらすのに十分なオキサロアセテートの量を指す。いくつかの実施態様において、用量は、約100mgのオキサロアセテートから約1000mgのオキサロアセテートである。いくつかの実施態様において、用量は、約100mgのオキサロアセテートから約300mgのオキサロアセテートである。いくつかの実施態様において、用量は、約100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、又は1000mgのいずれか以下である。オキサロアセテートは、オキサロアセテート、オキサロ酢酸、オキサロアセテート塩又は無水エノール−オキサロアセテートの形態であり得る。
本発明に従った使用のための薬学的組成物は、1つ又は複数の生理学的に許容される担体又は賦形剤を使用して、従来の方法で製剤化され得る。従って、オキサロアセテート及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和化合物は、吸入又は吹送(口又は鼻のいずれかを介して)又は経口、口腔内、局所、経皮、非経口、又は直腸投与による投与用に製剤化され得る。吸入の場合、オキサロアセテートの投与は、投与されるオキサロアセテートの投与量が生物体全体に利益をもたらすのに必要とされる量より少ない場合でさえも、肺組織に直接老化の利益をもたらすであろう。
・ Buss−Perry攻撃性質問紙(怒り)
・ 臨床的怒り尺度(Clinical Anger Scale)(怒り)
・ Cohenの知覚されたストレス尺度(Cohen−Perceived−Stress Scale)(不安)
・ 全般性不安尺度(Generalized−Anxiety−Scale)(不安)
・ 全般性不安障害7項目(GAD−7)(Generalized Anxiety Disorder 7−item(GAD−7))尺度(不安)
・ Beckのうつ病自己評価尺度(Beck’s Depression Inventory)(うつ状態)
・ 抑うつ状態自己評価尺度(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale)(うつ状態)
・ 病院不安及びうつ尺度(Hospital Anxiety and Depression Scale)(不安及びうつ状態)
・ 月経前評価用紙(Premenstrual Assessment Form)(怒り、うつ状態、疲労、及び不安)
・ 気分カレンダーの追跡(Mood Calendar Tracking)(怒り、うつ状態、疲労、及び不安)
臨床試験において、PMSを有する30人の女性が最初にPMSについて評価され、次いで栄養補助食品「benaGene」(100mgの無水エノール−オキサロアセテートと150mgの無水アスコルビン酸の薬学的に許容される賦形剤)を与えられた。1人の患者のみが実質的な改善を報告しておらず、97%の陽性奏効率を示している。通常、1日1回、1から2カプセルを服用してから30−60分以内に、PMSの症状の多く又はすべてが完全に消散するか、又は大幅に軽減される。患者らは、彼女らがPMSの症状を経験した日々の間にのみ栄養補助食品を摂取し、月の残りの日には摂取しないであろう。3つのカプセルは、2つのカプセルに対して優れた応答をもたらさなかった。
28歳の女性が、毎月、彼女の期間の直前に、月1日、激しい怒りとうつ状態を経験した。彼女はその日に、100mgの無水エノール−オキサロアセテートを2カプセル服用した。彼女は、怒りとうつ状態は完全には消散していないが、それらはその症状を容易に管理できる程度まで強さが低下したと報告した。
PMDDと診断された女性は、極度のけいれん(疼痛レベル10)、自殺念慮、及び怒りと不安の障害の既往歴を有していた。けいれんは、ミドール又はアスピリンによって軽減されなかった。女性は、この期間中の彼女の行動に対する罪悪感のために、彼女のPMDDの症状が去った後でさえ、意気消沈していた。彼女は、ヒプロメロースカプセル担体中のオキサロアセテート200mgを服用し、すべての症状からの即座の緩和を経験した。彼女は、そのことが彼女の肩から1000ポンドの重りが取り除かれているようであると報告した。
実施例3の女性は、その後3ヶ月間、毎月オキサロアセテートを服用し続け、彼女の進行がモニターされた。彼女は、彼女の期間の約10日前からピルを1錠服用し、PMSの最初の徴候まで毎日1錠を服用し続け、彼女は彼女の期間の2日目まで1日当たり2カプセルに投薬量を増やした。PMDDの症状は完全に消散した。彼女は、「私はもはや毎月自滅的な、精神的に異常な気の狂った人ではない。そして、これはPMDDを伴わずに3ヶ月目になるであろうし、かつ偶然ではないので、補助栄養食品によると分かっている」と報告した。
ある女性は、13歳のときから重度のPMDDを示した。彼女は現在26歳である。典型的には、その患者は毎月のうち3日間仕事を休み、彼女は人と一緒にいることができないので自己を隔離しなければならなかった。彼女は、2カプセルのbenaGene(それぞれ100mgの無水エノール−オキサロアセテートと許容される薬理学的担体を含む)の服用を開始した。すべての症状は消散し、彼女はもはや仕事を休む必要はない。無水エノール−オキサロアセテートによる改善は、この患者で2年以上も続いている。
25歳の女性が、月経前の週の間に激しい不安発作と疲労を示した。これらのパニック発作の開始時又は極度の疲労時に、彼女は、適当なpH調整剤及び薬学的担体を含む、100mgの無水エノール−オキサロアセテートの2つのトローチ剤を舌下に5分間置いた。パニック発作は5分以内に鎮まり、疲労は大幅に軽減された。
無作為化、二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験を、有効成分として1日当たり200mgのオキサロアセテート、プラセボ成分として米粉を用いて行った。治験審査委員会(IRB)が臨床計画を承認し、患者はヒトの同意書に署名した。
・ インフォームドコンセントを与え、プロトコルごとの指示に従うことができる
・ PMSに関連した気分変動、不安又は抑うつ気分の既往歴を持つ女性
・ 試験開始時に年齢21から50歳
・ 妊娠していない
・ 大うつ病の正式な診断
・ 栄養補助食品として以前オキサロアセテートを摂取していた
・ ベースラインの前の30日以内に、他の薬物研究への参加又は他の臨床試験用医薬品の使用
・ 試験中に、PMSの調節を目的として服用した他の栄養補助食品の使用を中止したくない場合
・ 試験の追跡調査を順守する対象の能力を損なう可能性がある、不安定な又は臨床的に深刻な状態。
・ 月経前不快気分障害(PMDD)(PMSの重症型)の診断なし。
・ 女性の期間の前の週を調べるように修正されたBeckのうつ病自己評価尺度(21問)
・ 女性の期間の前の週を調べるように修正されたCohenの知覚されたストレスの用紙(10問)。
・ 女性の期間の前の週を調べるように修正された全般性不安障害7項目尺度(7問)。
・ 女性の期間の前の週を調べるように修正されたBuss−Perry攻撃性質問紙(29問)。
表1 オキサロアセテートを用いたPMSの情動性症状についての無作為化、二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験の臨床結果。
「オキサロアセテートは、月経前症候群(PMS)に関連する軽度から中等度の精神的及び/又は行動的症状を軽減するのに役立つ可能性がある。」
実施例7の臨床試験は、試験が一重盲検であったことを除いて、19人の女性について繰り返された。プラセボは最初にすべての女性に対して送られ、有効なオキサロアセテートは2番目に送られた。前の試験では、オキサロアセテートの補給は、摂取時間を超えて有益な効果があると計算されたため、試験はこのように修正された。これは、オキサロアセテートが、製品の中止後数週間はプラスの効果をもたらす可能性がある、遺伝子発現に対する有益な効果(カロリー制限代謝状態への移行)を及ぼすため、我々にとって完全な驚きではないはずである。従って、オキサロアセテートの効果をよりよく測定するために、この試験においてオキサロアセテートは2番目に与えられた。
表2 オキサロアセテートを用いたPMSの情動性症状についての無作為化、一重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験の臨床結果。
P値は、個人に対するデータのペアリングを伴う両側分布を用いて、スチューデントT検定を用いて計算した。
実施例7及び実施例8の臨床試験では、Beckのうつ病自己評価尺度が使用された。Beckのうつ病自己評価尺度の一部は、「自殺念慮」(自殺についての考え)を特に扱っている。この調査では、次のように数値によるスコアリングによって自殺念慮の相対的な重症度が点数化される。
スコア値
0 私は自殺するという考えを持っていない。
1 私は自殺するという考えを持っているが、しかし私はそれを実行しない。
2 私は自殺したいと思う。
3 もし機会があれば、私は自殺するであろう。
表3 オキサロアセテートは、初期ベースライン測定値に対して自殺念慮を軽減する
Claims (162)
- 個体における月経前症候群(PMS)の1つ又は複数の症状を治療するための方法であって、該方法が、オキサロアセテート、オキサロ酢酸又はオキサロアセテート塩を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み;ここで、PMSの1つ又は複数の症状が、ざ瘡、圧痛のある***、鼓腸、疲労、集中力の低下、衝動制御の低下、易刺激性、不安、緊張、怒り、うつ状態、自殺念慮、不眠症又はけいれんのうちの1つ又は複数を含む、方法。
- 個体におけるPMSの2つ以上の症状を治療するための方法であって、PMSの2つ以上の症状が、ざ瘡、圧痛のある***、鼓腸、疲労、集中力の低下、衝動制御の低下、易刺激性、不安、緊張、怒り、うつ状態、自殺念慮、不眠症又はけいれんのうちの2つ以上を含む、請求項1に記載の方法。
- 個体におけるPMSの3つ以上の症状を治療するための方法であって、PMSの3つ以上の症状が、ざ瘡、圧痛のある***、鼓腸、疲労、集中力の低下、衝動制御の低下、易刺激性、不安、緊張、怒り、うつ状態、自殺念慮、不眠症又はけいれんのうちの3つ以上を含む、請求項1に記載の方法。
- PMSの症状がざ瘡、鼓腸、疲労、易刺激性、不安、怒り、うつ状態、不眠症又はけいれんを含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- PMSの1つ又は複数の症状が気分変動をさらに含む、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記オキサロアセテート又はオキサロ酢酸が無水エノール−オキサロアセテートである、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物が薬学的送達剤をさらに含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的送達剤が、カプセル剤、コーティング剤、封入剤、経皮パッチ、溶解トローチ剤、坐剤、及び二相性送達系の群の中から選択される、請求項7に記載の方法。
- 薬学的送達剤が、オキサロアセテートの水への曝露を防止又は低減する、請求項7又は8に記載の方法。
- 組成物がpH調整剤をさらに含む、請求項1から9のいずれか1項に記載の方法。
- pH調整剤が水酸化ナトリウム又は炭酸カルシウムである、請求項10に記載の方法。
- 個体における月経前不快気分障害(PMDD)を治療するための方法であって、オキサロアセテート、オキサロ酢酸又はオキサロアセテート塩を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
- 個体におけるPMDDの1つ又は複数の症状を治療するための方法であって、該方法が、オキサロアセテート、オキサロ酢酸又はオキサロアセテート塩を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み;ここで、PMSの1つ又は複数の症状が、ざ瘡、圧痛のある***、鼓腸、疲労、集中力の低下、衝動制御の低下、易刺激性、不安、緊張、怒り、うつ状態、自殺念慮、不眠症又はけいれんのうちの1つ又は複数を含む、方法。
- 個体におけるPMSの2つ以上の症状を治療するための方法であって、PMSの2つ以上の症状が、ざ瘡、圧痛のある***、鼓腸、疲労、集中力の低下、衝動制御の低下、易刺激性、不安、緊張、怒り、うつ状態、自殺念慮、不眠症又はけいれんのうちの2つ以上を含む、請求項13に記載の方法。
- 個体におけるPMSの3つ以上の症状を治療するためのものであって、PMSの3つ以上の症状が、ざ瘡、圧痛のある***、鼓腸、疲労、集中力の低下、衝動制御の低下、易刺激性、不安、緊張、怒り、うつ状態、自殺念慮、不眠症又はけいれんのうちの3つ以上を含む、請求項14に記載の方法。
- PMSの症状がざ瘡、鼓腸、疲労、易刺激性、不安、怒り、うつ状態、不眠症又はけいれんを含む、請求項13から15のいずれか1項に記載の方法。
- PMSの1つ又は複数の症状が気分変動をさらに含む、請求項13から16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記オキサロアセテート又はオキサロ酢酸が無水エノール−オキサロアセテートである、請求項17に記載の方法。
- 組成物が薬学的送達剤をさらに含む、請求項12から18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的送達剤が、カプセル剤、コーティング剤、封入剤、経皮パッチ、溶解トローチ剤、坐剤、及び二相性送達系の群の中から選択される、請求項19に記載の方法。
- 薬学的送達剤が、オキサロアセテートの水への曝露を防止又は低減する、請求項19又は20に記載の方法。
- 組成物がpH調整剤をさらに含む、請求項12から21のいずれか1項に記載の方法。
- pH調整剤が水酸化ナトリウム又は炭酸カルシウムである、請求項22に記載の方法。
- 組成物が約100又は約200、約300又は約400mgのオキサロアセテートを含む、請求項1から23のいずれか1項に記載の方法。
- 1日当たり約200mgのオキサロアセテートが個体に投与される、請求項1から24のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物が約1日、2日、3日、4日又は5日の期間にわたって投与される、請求項1から25のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物が月経の約1日前、2日前、3日前、4日前又は5日前に個体に投与される、請求項1から26のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物の投与がPMSの1つ又は複数の症状の検出時に開始される、請求項1から27のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物が鎮痛剤と組み合わせて投与される、請求項1から26のいずれか1項に記載の方法。
- 鎮痛剤がアセトアミノフェン、イブプロフェン又はナプロキセンである、請求項29に記載の方法。
- 約500mgのアセトアミノフェンが個体に投与される、請求項29又は30に記載の方法。
- 約400mgのイブプロフェンが個体に投与される、請求項29又は30に記載の方法。
- 約220mgのナプロキセンナトリウムが個体に投与される、請求項29又は30に記載の方法。
- 組成物が抗鼓腸剤と組み合わせて投与される、請求項1から33のいずれか1項に記載の方法。
- 抗鼓腸剤がマレイン酸ピリラミン又はパマブロムである、請求項34に記載の方法。
- 約15mgのマレイン酸ピリラミンが個体に投与される、請求項34又は35に記載の方法。
- 約25mgのパマブロムが個体に投与される、請求項34又は35に記載の方法。
- オキサロアセテート、オキサロ酢酸又はオキサロアセテート塩、及び抗鼓腸剤を含む組成物。
- 抗鼓腸剤がマレイン酸ピリラミン又はパマブロムである、請求項38に記載の組成物。
- 組成物が約15mgのマレイン酸ピリラミンを含む、請求項38又は39に記載の組成物。
- 組成物が約25mgのパマブロムを含む、請求項38又は39に記載の組成物。
- オキサロアセテート、オキサロ酢酸又はオキサロアセテート塩、及び鎮痛剤を含む組成物。
- 鎮痛剤がアセトアミノフェン、イブプロフェン又はナプロキセンである、請求項42に記載の組成物。
- 組成物が約500mgのアセトアミノフェンを含む、請求項42又は43に記載の組成物。
- 組成物が約400mgのイブプロフェンを含む、請求項42又は43に記載の組成物。
- 組成物が約220mgのナプロキセンナトリウムを含む、請求項42又は43に記載の組成物。
- 前記オキサロアセテートが無水エノール−オキサロ酢酸である、請求項38から46のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が薬学的送達剤をさらに含む、請求項38から47のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記薬学的送達剤が、カプセル剤、コーティング剤、封入剤、経皮パッチ、溶解トローチ剤、坐剤、及び二相性送達系の群の中から選択される、請求項48に記載の組成物。
- 薬学的送達剤が、オキサロアセテートの水への曝露を防止又は低減する、請求項48又は49に記載の組成物。
- 組成物がpH調整剤をさらに含む、請求項38から50のいずれか1項に記載の組成物。
- pH調整剤が水酸化ナトリウム又は炭酸カルシウムである、請求項51に記載の組成物。
- 組成物が約10mgのオキサロアセテートから約1000mgのオキサロアセテートを含む、請求項38から52のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が約100mg又は約200mgのオキサロアセテートを含む、請求項38から53のいずれか1項に記載の組成物。
- 個体における月経前症候群(PMS)の1つ又は複数の症状を治療するための方法であって、該方法が、オキサロアセテート、オキサロ酢酸又はオキサロアセテート塩を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み;ここで、PMSの1つ又は複数の症状が、怒り、不安、うつ状態又は易刺激性のうちの1つ又は複数を含む、方法。
- 個体における月経前症候群(PMS)の2つ以上の症状を治療するための方法であって、PMSの2つ以上の症状が怒り、不安、うつ状態又は易刺激性の1つ又は複数を含む、請求項55に記載の方法。
- 個体における月経前症候群(PMS)の3つ以上の症状を治療するための方法であって、PMSの3つ以上の症状が怒り、不安、うつ状態又は易刺激性の3つ以上を含む、請求項56に記載の方法。
- 怒り、不安、うつ状態又は易刺激性を治療するための方法である、請求項57に記載の方法。
- PMSの1つ又は複数の症状が気分変動をさらに含む、請求項55から58のいずれか1項に記載の方法。
- PMSがPMDDである、請求項55から59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記オキサロアセテート又はオキサロ酢酸が無水エノール−オキサロアセテートである、請求項55から60のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物が薬学的送達剤をさらに含む、請求項55から61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的送達剤が、カプセル剤、コーティング剤、封入剤、経皮パッチ、溶解トローチ剤、坐剤、及び二相性送達系の群の中から選択される、請求項62に記載の方法。
- 薬学的送達剤が、オキサロアセテートの水への曝露を防止又は低減する、請求項62又は63に記載の方法。
- 組成物がpH調整剤をさらに含む、請求項55から64のいずれか1項に記載の方法。
- pH調整剤が水酸化ナトリウム又は炭酸カルシウムである、請求項65に記載の方法。
- オキサロアセテートを含む組成物が、鎮痛剤と組み合わせて投与される、請求項55から66のいずれか1項に記載の方法。
- 鎮痛剤が、アセトアミノフェン、イブプロフェン又はナプロキセンである、請求項67に記載の方法。
- 約500mgのアセトアミノフェンが個体に投与される、請求項67又は68に記載の方法。
- 約400mgのイブプロフェンが個体に投与される、請求項67又は68に記載の方法。
- 約220mgのナプロキセンナトリウムが個体に投与される、請求項67又は68に記載の方法。
- オキサロアセテートを含む組成物が抗鼓腸剤と組み合わせて投与される、請求項55から71のいずれか1項に記載の方法。
- 抗鼓腸剤がマレイン酸ピリラミン又はパマブロムである、請求項72に記載の方法。
- 約15mgのマレイン酸ピリラミンが個体に投与される、請求項72又は73に記載の方法。
- 約25mgのパマブロムが個体に投与される、請求項72又は73に記載の方法。
- 個体における月経前症候群(PMS)の1つ又は複数の症状を治療するための方法であって、該方法が、オキサロアセテート、オキサロ酢酸又はオキサロアセテート塩を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み;ここで、PMSの1つ又は複数の症状が疲労又はけいれんである、方法。
- PMSがPMDDである、請求項76に記載の方法。
- 前記オキサロアセテート又はオキサロ酢酸が無水エノール−オキサロアセテートである、請求項76又は77に記載の方法。
- 組成物が薬学的送達剤をさらに含む、請求項76から78のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的送達剤が、カプセル剤、コーティング剤、封入剤、経皮パッチ、溶解トローチ剤、坐剤、及び二相性送達系の群の中から選択される、請求項79に記載の方法。
- 薬学的送達剤が、オキサロアセテートの水への曝露を防止又は低減する、請求項79又は80に記載の方法。
- 組成物がpH調整剤をさらに含む、請求項76から81のいずれか1項に記載の方法。
- pH調整剤が水酸化ナトリウム又は炭酸カルシウムである、請求項82に記載の方法。
- オキサロアセテートを含む組成物が、鎮痛剤と組み合わせて投与される、請求項76から83のいずれか1項に記載の方法。
- 鎮痛剤が、アセトアミノフェン、イブプロフェン又はナプロキセンである、請求項84に記載の方法。
- 約500mgのアセトアミノフェンが個体に投与される、請求項84又は85に記載の方法。
- 約400mgのイブプロフェンが個体に投与される、請求項84又は85に記載の方法。
- 約220mgのナプロキセンナトリウムが個体に投与される、請求項84又は85に記載の方法。
- オキサロアセテートを含む組成物が抗鼓腸剤と組み合わせて投与される、請求項76から88のいずれか1項に記載の方法。
- 抗鼓腸剤がマレイン酸ピリラミン又はパマブロムである、請求項89に記載の方法。
- 約15mgのマレイン酸ピリラミンが個体に投与される、請求項89又は90に記載の方法。
- 約25mgのパマブロムが個体に投与される、請求項89又は90に記載の方法。
- 個体における月経前症候群(PMS)の2つ以上の症状を治療するための方法であって、該方法が、オキサロアセテート、オキサロ酢酸又はオキサロアセテート塩を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み;ここで、PMSの1つ又は複数の症状が、怒り、不安、うつ状態又は易刺激性のうちの1つ又は複数を含み、かつPMSの1つ又は複数の症状が疲労又はけいれんである、方法。
- PMSがPMDDである、請求項93に記載の方法。
- 前記オキサロアセテート又はオキサロ酢酸が無水エノール−オキサロアセテートである、請求項93又は94に記載の方法。
- 組成物が薬学的送達剤をさらに含む、請求項93から95のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的送達剤が、カプセル剤、コーティング剤、封入剤、経皮パッチ、溶解トローチ剤、坐剤、及び二相性送達系の群の中から選択される、請求項96に記載の方法。
- 薬学的送達剤が、オキサロアセテートの水への曝露を防止又は低減する、請求項96又は97に記載の方法。
- 組成物がpH調整剤をさらに含む、請求項93から98のいずれか1項に記載の方法。
- pH調整剤が水酸化ナトリウム又は炭酸カルシウムである、請求項99に記載の方法。
- 組成物が、約100又は約200、約300又は約400mgのオキサロアセテートを含む、請求項55から100のいずれか1項に記載の方法。
- 1日当たり約200mgのオキサロアセテートが個体に投与される、請求項55から101のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物が、約1日、2日、3日、4日又は5日の期間にわたって投与される、請求項55から102のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物が月経の約1日前、2日前、3日前、4日前又は5日前に個体に投与される、請求項55から103のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物の投与がPMSの1つ又は複数の症状の検出時に開始される、請求項55から104のいずれか1項に記載の方法。
- オキサロアセテートを含む組成物が鎮痛剤と組み合わせて投与される、請求項55から105のいずれか1項に記載の方法。
- 鎮痛剤がアセトアミノフェン、イブプロフェン又はナプロキセンである、請求項106に記載の方法。
- 約500mgのアセトアミノフェンが個体に投与される、請求項106又は107に記載の方法。
- 約400mgのイブプロフェンが個体に投与される、請求項106又は107に記載の方法。
- 約220mgのナプロキセンナトリウムが個体に投与される、請求項106又は107に記載の方法。
- オキサロアセテートを含む組成物が抗鼓腸剤と組み合わせて投与される、請求項55から110のいずれか1項に記載の方法。
- PMSを治療するためのオキサロアセテートの単位用量であって、約10mgから約1000mgのオキサロアセテートと鎮痛剤とを含む、単位用量。
- 鎮痛剤がアセトアミノフェン、イブプロフェン又はナプロキセンである、請求項112に記載の単位用量。
- 組成物が約500mgのアセトアミノフェンを含む、請求項112又は113に記載の単位用量。
- 組成物が約400mgのイブプロフェンを含む、請求項112又は113に記載の単位用量。
- 組成物が約220mgのナプロキセンナトリウムを含む、請求項112又は113に記載の単位用量。
- PMSを治療するためのオキサロアセテートの単位用量であって、約10mgから約1000mgのオキサロアセテートと抗鼓腸剤とを含む、単位用量。
- 抗鼓腸剤がマレイン酸ピリラミン又はパマブロムである、請求項117に記載の単位用量。
- 組成物が約15mgのマレイン酸ピリラミンを含む、請求項117又は118に記載の単位用量。
- 組成物が約25mgのパマブロムを含む、請求項117又は118に記載の単位用量。
- 単位用量が約100mg又は約200mgのオキサロアセテートを含む、請求項112から120のいずれか1項に記載の単位用量。
- 単位用量が約200mgのオキサロアセテートを含む、請求項112から121のいずれか1項に記載の単位用量。
- 前記オキサロアセテート又はオキサロ酢酸が無水エノール−オキサロアセテートである、請求項112から122のいずれか1項に記載の単位用量。
- 組成物が薬学的送達剤をさらに含む、請求項112から123のいずれか1項に記載の単位用量。
- 前記薬学的送達剤が、カプセル剤、コーティング剤、封入剤、経皮パッチ、溶解トローチ剤、坐剤、及び二相性送達系の群の中から選択される、請求項124に記載の単位用量。
- 薬学的送達剤がオキサロアセテートの水への曝露を防止又は低減する、請求項124又は125に記載の単位用量。
- 組成物がpH調整剤をさらに含む、請求項112から126のいずれか1項に記載の単位用量。
- PMSがPMDDである、請求項112から127のいずれか1項に記載の単位用量。
- PMSを治療するためのオキサロアセテートの製造品であって、オキサロアセテートを含む組成物と鎮痛剤を含む組成物とを含む、製造品。
- PMSを治療するためのオキサロアセテートの製造品であって、オキサロアセテートを含む組成とび鎮痛剤とを含む、製造品。
- 鎮痛剤がアセトアミノフェン、イブプロフェン又はナプロキセンである、請求項129又は130に記載の製造品。
- 製造品が約500mgのアセトアミノフェンを含む、請求項129から131のいずれか1項に記載の製造品。
- 製造品が約400mgのイブプロフェンを含む、請求項130から132のいずれか1項に記載の製造品。
- 製造品が約220mgのナプロキセンナトリウムを含む、請求項130から132のいずれか1項に記載の製造品。
- PMSを治療するためのオキサロアセテートの製造品であって、オキサロアセテートを含む組成物と抗鼓腸剤を含む組成物とを含む、製造品。
- PMSを治療するためのオキサロアセテートの製造品であって、オキサロアセテートを含む組成物と抗鼓腸剤とを含む、製造品。
- 抗鼓腸剤がマレイン酸ピリラミン又はパマブロムである、請求項135又は136に記載の製造品。
- 製造品が約15mgのマレイン酸ピリラミンを含む、請求項135から137のいずれか1項に記載の製造品。
- 製造品が約25mgのパマブロムを含む、請求項135から137のいずれか1項に記載の製造品。
- 約10mgから約1000mgのオキサロアセテートである、請求項129から139のいずれか1項に記載の製造品。
- オキサロアセテートを含む組成物が、約100mg又は約200mgのオキサロアセテートを含む、請求項129から140のいずれか1項に記載の製造品。
- オキサロアセテートを含む組成物が、約100mgのオキサロアセテートを含む、請求項129から141のいずれか1項に記載の製造品。
- 前記オキサロアセテート又はオキサロ酢酸が無水エノール−オキサロアセテートである、請求項129から142のいずれか1項に記載の製造品。
- 組成物が薬学的送達剤をさらに含む、請求項129から143のいずれか1項に記載の製造品。
- 前記薬学的送達剤が、カプセル剤、コーティング剤、封入剤、経皮パッチ、溶解トローチ剤、坐剤、及び二相性送達系の群の中から選択される、請求項144に記載の製造品。
- 薬学的送達剤が、オキサロアセテートの水への曝露を防止又は低減する、請求項144又は145に記載の製造品。
- 組成物がpH調整剤をさらに含む、請求項129から146のいずれか1項に記載の製造品。
- 製造品が水分に対して不浸透性である、請求項129から147のいずれか1項に記載の製造品。
- 製造品が防湿剤をさらに含む、請求項129から148のいずれか1項に記載の製造品。
- PMSがPMDDである、請求項129から149のいずれか1項に記載の製造品。
- 個体における自殺念慮とうつ状態の組み合わせを治療するための方法であって、オキサロアセテート及びオキサロ酢酸又はオキサロアセテート塩を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。
- 個体がPMSの症状を経験している、請求項151に記載の方法。
- PMSがPMDDである、請求項152に記載の方法。
- 前記オキサロアセテート又はオキサロ酢酸が無水エノール−オキサロアセテートである、請求項151から153のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物が薬学的送達剤をさらに含む、請求項151から154のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的送達剤が、カプセル剤、コーティング剤、封入剤、経皮パッチ、溶解トローチ剤、坐剤、及び二相性送達系の群の中から選択される、請求項155に記載の方法。
- 薬学的送達剤が、オキサロアセテートの水への曝露を防止又は低減する、請求項155又は156に記載の方法。
- 組成物がpH調整剤をさらに含む、請求項151から157のいずれか1項に記載の方法。
- pH調整剤が水酸化ナトリウム又は炭酸カルシウムである、請求項158に記載の方法。
- 組成物が約100又は約200、約300又は約400mgのオキサロアセテートを含む、請求項151から159のいずれか1項に記載の方法。
- 1日当たり約200mgのオキサロアセテートが個体に投与される、請求項151から160のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物が約1日、2日、3日、4日又は5日の期間にわたって投与される、請求項151から161のいずれか1項に記載の方法。
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