JP2019529408A - プロスタサイクリン類似体製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、脂質添加剤、有機アルコール溶媒及びプロスタサイクリン類似体及びある特定の任意選択成分の適切な組み合わせを含み、上記の必要性の1つまたは複数に対処するためのデポー予備製剤(本明細書では簡潔に予備製剤と呼ぶ)として使用することができる医薬製剤を提供する。発明者らは、これらの成分を最適化することによって、特性の非常に有利な組み合わせを有するプロスタサイクリン類似体、特にトレプロスチニルのデポー組成物、及び対応する前駆製剤を生成することができることを立証している。
a)モノ−、ジ−またはトリ−アシル脂質及び/またはトコフェロールのうちの少なくとも1つ;
b)任意選択で、少なくとも1つのリン脂質;
c)少なくとも1つの生体適合性有機溶媒;及び
d)少なくとも1つのプロスタサイクリン類似体またはその塩
を含み、任意選択で、ただし好ましくは、過剰な水性流体と接触すると、少なくとも1つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる予備製剤を提供する。
成分a)はGDOを含むか、またはそれからなり、
成分b)は大豆PCを含むか、またはそれからなり、;
成分c)はエタノール及び任意選択でプロピレングリコールを含み;及び
成分d)はトレプロスチニルまたはその塩(例えばナトリウム)を含むか、またはそれからなる。
成分a)の好ましい範囲は、15〜85重量%、好ましくは20〜80%、好ましくは30〜60重量%、好ましくは35〜55%、例えば38〜52%、特に38〜52%である。一部の実施形態では、ほぼ43%(例えば41〜45%)のレベルが特に好ましい。
本発明の好ましい脂質マトリクスにおける任意選択の成分「b」は、少なくとも1つのリン脂質である。成分a)と同様に、この成分は1つの極性ヘッド基と少なくとも1つの非極性テール基を含む。成分a)とb)との間の違いは、主に極性基にある。したがって、非極性部位は、上記で成分a)について検討した脂肪酸またはそれらに対応するアルコールに由来することが好適であり得る。リン脂質(例えばPC)は、2つの非極性基を含有する。この場合も、C18基が好ましく、任意の他の適切な非極性基、特にC16基と組み合わせてよい。本発明で使用するためのリン脂質は、純粋な化合物として25℃の水中で非ラメラ液晶相構造を形成しないものであってよい。別法では、本発明で使用するためのリン脂質は、25℃の水中で非ラメラ液晶相構造、例えば六方晶系液晶相を形成するものであってよい。
本発明の予備製剤の成分c)は、生体適合性有機溶媒である。予備製剤は、(例えばin vivoでの)投与後に、典型的には水性流体に接触した時に、デポー組成物を生成するためのものであるので、この溶媒は対象にとって許容性があり、かつ水性流体との混合が可能であり、及び/または予備製剤を水性流体に分散または溶解させることができることが望ましい。したがって、溶媒が少なくとも適度な水溶性を有することが好ましい。
本発明の予備製剤は、少なくとも1つのプロスタサイクリン類似体またはその塩を含有する。プロスタサイクリン及び合成類似体ベラプロスト、エポプロステノール、イロプロスト及びトレプロスチニルを下に示す。
nは、1または2であり;
Xは、O、CH2、CHFまたはCF2であり;
Rは、H、R10であるか、または結合単位によってポリエチレングリコール(PEG)に結合しており;
R1は、H、FまたはC1〜C10置換もしくは非置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり;
R2’は、H、FまたはC1〜C6置換もしくは非置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり;
R2は、飽和または不飽和C1〜12置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、好ましくは飽和または不飽和C1〜10基であり;
R5は、X(CH2)aCO2R9であり、ここで、Xは、OまたはCH2であり、aは、0〜4、好ましくは1または2であり、
R9は、H、C1〜C6置換もしくは非置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニルまたは生物学的に許容されるカチオンであり;
R8及びR8’はそれぞれ独立に、H、FまたはC1〜C6アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、好ましくはHであり;
nは、1または2であり;
すべてのR4及びR4’基はそれぞれ独立に、H、FまたはC1〜C6置換もしくは非置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり;かつ
R5’は、H、FまたはC1〜C6置換もしくは非置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、好ましくはHであるか;または
R5’及び隣接するR4及び/またはR4’基は、5、6または7員置換または非置換環、好ましくは6員環、最も好ましくは置換または非置換6員芳香環を形成していて;かつ
任意の追加のR4及び/またはR4’基は、それぞれ独立に、H、FまたはC1〜C6置換もしくは非置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニルである
かのいずれかであり、
R10は、保護部分またはプロドラッグ部分などの基である]。適切な保護部分及び/またはプロドラッグ部分には、後続のセクションで定義するものを含むエステルが含まれる。
R5’は、H、FまたはC1〜C6アルキル基、好ましくはHであり;
残りの置換基は、式(I)について上記で定義したとおりである]
または
式(I−b)の構造
のいずれかである。
残りの置換基は、式(I)について上記で定義したとおりである]
次が特に好ましい実施形態である。
式(I)、(Ia)、(Ib)及び(Ic)のそれぞれについて:
Xは、好ましくはOまたはCH2であり;
R1は、好ましくはHであり;
R2は好ましくは、シクロペンタン単位からのR2の第3の炭素原子に結合しているOH基を含み;
R2’は、好ましくはHであり;
R4及びR4’は、すべて好ましくはHであるか、またはR5’と共にフェノール環を形成しており;
R8及びR8’は両方とも、好ましくはHである。
R2は、好ましくは不飽和C6〜C12基、好ましくは不飽和C8〜C10基であり、特にシクロペンタン単位からのR2の第3の炭素原子に結合しているOH基を含む。さらにより好ましくはR2は、
R5’は、好ましくはHであり;
Xは、OまたはCH2であり;
R5は、好ましくはCH2CH2CH2CO2R9であり、ここで、R9は、上記で定義したとおり、特にCH2CH2CH2CO2Hであり;
Rは、好ましくはHである。
R2は、好ましくは不飽和C6〜C12基、好ましくは不飽和C8〜C10基であり、特にシクロペンタン単位からのR2の第3の炭素原子に結合しているOH基を含む。さらにより好ましくはR2は、
Xは、好ましくはOであり;
R5は、好ましくはCH2CH2CH2CO2R9であり、ここで、R9は、上記で定義したとおり、特にCH2CH2CH2CO2Hであり;
Rは、好ましくはHである。
Xは、好ましくはCH2であり;
Rは、好ましくはHであるか、または連結基を介してPEGに結合しており;
R2は、特にシクロペンタン単位からのR2の第3の炭素原子に結合しているOH基を含めて、好ましくは飽和C6〜C10基、好ましくは飽和C8基である。さらにより好ましくはR2は:
R5は、好ましくはOCH2CO2R9であり、ここで、R9は、上記で定義したとおりであり、最も好ましくはOCH2CO2Hである。
R11は、それぞれ出現するごとに独立に、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意選択で置換されていてもよく;
R12及びR13は、それぞれ出現するごとに独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであるか、またはR12及びR13及びそれらが結合している炭素原子は、C3〜C6シクロアルキル環を形成しており;
R14は、それぞれ出現するごとに独立に、水素、R11、−C(=O)R11、−C(=O)OR11または−C(=O)NR15R16であるか;または
R14及びR12またはR13は、それらが結合している原子と一緒に、複素環式環を形成しており;
R15及びR16は、それぞれ出現するごとに独立に、水素、アルキル、−アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか;または
R15及びR16ならびにそれらが結合している窒素原子は、複素環式またはヘテロアリール環を形成しており;
jは、それぞれ出現するごとに独立に、0〜4の整数であり;
mは、それぞれ出現するごとに独立に、1〜10の整数である]。
a)モノ−、ジ−またはトリ−アシル脂質及び/またはトコフェロールのうちの少なくとも1つ;
b)任意選択で少なくとも1つのリン脂質;及び
c)少なくとも1つの生体適合性、有機溶媒;
を含む予備製剤において製剤化することが好ましく、その予備製剤は、過剰な水性流体と接触すると、少なくとも1つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる。
a)ジアシル脂質、最も好ましくはジオレイン酸グリセロール(GDO);
b)少なくとも1つのリン脂質、好ましくはホスファチジルコリン(PC);及び
c)少なくとも1つの生体適合性、有機溶媒;
を含む予備製剤において製剤化することが好ましく、その予備製剤は、過剰な水性流体と接触すると、少なくとも1つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる。
成分d)は、プロスタサイクリン類似体遊離酸に基づき0.1〜15%、好ましくは0.1〜10%、例えば1〜12%、特に2〜8%の量で存在する。一部の実施形態では、プロスタサイクリン類似体のレベルは、4〜8%であってよい。これらのレベルは特に、トレプロスチニルに適している。
本発明の予備製剤は一般的に、非経口投与されるように製剤化される。この投与は一般的に、血管内法ではなく、好ましくは皮下(s.c.)、腔内、または筋肉内(i.m.)である。重要なことに、本発明の予備製剤は、静脈内または継続皮下注射のいずれかで投与する必要がないという利点を有する。好ましくは投与は、静脈内または継続皮下投与ではない。
本発明のさらなる一態様では、本発明の前駆製剤は、少なくとも1つのプロスタサイクリンまたはプロスタサイクリン類似体、例えば、本明細書に記載のものなどを含み、付加的に少なくとも1つのPDE5阻害薬を含んでよい。
またさらなる態様では、本発明は、計測済みの用量の本発明の予備製剤を予め装填した使い捨て投与デバイス(デバイス部品も含む)を提供する。このようなデバイスは典型的には、投与準備が完了している単回用量を含有し、一般的には、組成物が投与時までデバイス内で貯蔵されるように無菌包装されている。適切なデバイスには、カートリッジ、アンプル、及び特に一体型の針または適切な使い捨て用の針を収容するように適合させた標準的な取り付け具(例えば、ルアー)のいずれかを備えたシリンジ及びシリンジバレルが含まれる。同様に適切なデバイスには、ニードルレスインジェクター、プレフィルドシリンジと組み合わせた多回もしくは単回使用自動注入装置、任意選択で多回使用ペン型デバイスと組み合わせたカートリッジ、またはバイアルが含まれる。明らかに、そのようなプレフィルドシリンジ及びカートリッジは、任意の適切な注射用デバイス、例えば多回使用または単回使用注射器またはニードルレス注射ユニットのためのものであってよい。
本発明は、本明細書に記載の予備製剤を含む本明細書に示すようなプレフィルド投与デバイス及び本明細書に示すようなキットを提供する。適切なキットは単回または多回使用注射デバイス、例えばオートインジェクターを含んでよいか、またはそのようなデバイスで使用するためのカートリッジまたは部品を含んでよい。
i)注射デバイス、例えば、シリンジまたはオートインジェクター
ii)用量計測デバイス(例えば、投与容量を計測または設定するための計量デバイス)
iii)パラメーター、例えば対象の体重及び/または投与頻度に基づき投薬容量を計算及び/または設定するための表、チャート、スマートフォンアプリまたは電子計算機。疾患進行及び/またはプロスタサイクリン類似体濃度などの因子が明確に、または暗にそのような計算において考慮され得る。
iv)対象の体重及び/または投与頻度、疾患進行(例えば平均肺動脈圧)及び/またはプロスタサイクリン類似体濃度などの因子に従って投与する、または投与を漸増させるための説明書。
本明細書に示す特徴及び好ましい特徴の組合せでは、本発明の予備製剤は、次の好ましい特徴の1つまたは複数を独立に、または組み合わせで有してよい:
本明細書に示す割合はすべて任意選択で、規定の量の10%まで、任意選択で、かつ好ましくは5%まで変動してよい;
成分a)は、GDOを含むか、本質的にそれからなるか、または好ましくはそれからなる;
成分b)は、大豆PC及び/または「高純度PC」、例えばDOPCを含むか、本質的にそれからなるか、または好ましくはそれからなる;
成分c)は、1、2、3または4炭素アルコール、好ましくはイソプロパノールまたはより好ましくはエタノールを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる;
成分c)は、極性溶媒、例えば水、NMP、DMSO、プロピレングリコール、またはその混合物を含む。
方法は、上記で示した1つまたは複数の好ましい特徴を有する少なくとも1つの製剤を投与することを含む;
方法は、筋肉内、皮下、または好ましくは深皮下注射によって、本明細書に示すような少なくとも1つの製剤を投与することを含む;
方法は、本明細書に示すようなプレフィルド投与デバイスによる投与を含む;
方法は、20ゲージ以下、好ましくは20ゲージ未満、最も好ましくは23ゲージ以下の針による投与を含む;
方法は、3〜10日、好ましくは5〜8日ごとに単回投与することを含む。
使用は、上記で示したような1つまたは複数の好ましい特徴を有する少なくとも1つの製剤の使用を含む;
使用は、筋肉内、皮下、または好ましくは深皮下注射による、本明細書に示すような少なくとも1つの製剤の投与のための医薬品の製造を含む;
使用は、本明細書に示すようなプレフィルド投与デバイスによる投与のための医薬品の製造を含む;
使用は、20ゲージ以下、好ましくは20ゲージ未満、最も好ましくは23ゲージ以下の針による投与のための医薬品の製造を含む;
使用は、毎日、または2、3、7、14、21、28、30、または60日ごとに1回投与するための医薬品の製造を含み、計画的にか、または時折かのいずれかで、わずかに(いずれの適切な場合でも例えば、その±3日、または±20%)変化させてよい。
それらは、本明細書に示すような好ましい製剤を含む;
それらは、20ゲージ未満、好ましくは23ゲージ以下の針を備えている;
それらは、2.5〜50mg/mlのプロスタサイクリン類似体(遊離酸に基づく)、例えば5〜50mg/mL(遊離酸に基づく)の単回用量を含む。
それらは、本明細書に示すような好ましい製剤を含む;
それらは、本明細書に示すようなプレフィルドデバイスを含む;
それらは、20ゲージ未満、好ましくは23ゲージ以下の針を含む;
それらは、プロスタサイクリン類似体(本明細書に記載のとおり)1〜100mg、より好ましくは2〜75mg、より好ましくは3.5〜60mgの単回用量を含む。
それらは、本明細書に記載のような処置方法で使用する投与のための説明書を含む。
物質
トレプロスチニルナトリウム塩、TPN(Na)、Sanofi製;大豆ホスファチジルコリン、SPC、Lipoid S100、Lipoid製;ジオレイン酸グリセロール、GDO、Cithrol GDO HP−SO−(LK)、Croda製;ジオレオイルホスファチジルコリン、DOPC、NOF製;エタノール、EtOH(99.7%、欧州薬局方)、Solveco製;プロピレングリコール、PG(欧州薬局方)、Fischer製;N−メチルピロリドン、NMP、及びジメチルスルホキシド、DMSO、Sigma−Aldrich製を、届けられたまま使用した。他の薬品はすべて、分析グレードの純度のものであった。
適切な量のSPC、GDO及び溶媒を滅菌ガラスバイアル内に秤量することによって、脂質ストック混合物を調製した。次いで、密閉したバイアルを、透明で均一な液体溶液に完全に混合されるまで(<24時間)、室温(RT)でローラーミキサーに入れた。TPN(Na)粉末を、新たなガラスバイアル中の個々の脂質プラセボ製剤に添加した。次いで、バイアルを密閉し、透明で均一な液体溶液(<24時間)に完全に混合されるまで、室温でローラーミキサーに入れた。調製した製剤を、さらなる実験まで室温、暗所で貯蔵した。探索的安定性評価のために、製剤を滅菌2Rガラスバイアル(1バイアル当たり製剤1g)に分配した。バイアルを密閉し、制御環境貯蔵キャビネット内に入れた。事前に決定しておいたサンプリング時点で、製剤の2つのバイアルを各貯蔵キャビネットから取り出し、1時間にわたって室温に置き、UV検出を用いる勾配HPLCを使用して、含有率及び純度について分析した。
TPN(Na)を個々の脂質ストック混合物に添加し、続いて、透明で均一な液体溶液に完全に混合されるまで、ローラーミキサーで室温(RT)で混合することによって、溶解性を評価した。調製中に、サンプルを視覚的に検査した。結果は、TPN(Na)が様々な予備製剤において良好な溶解性を有すること、及び少なくとも7重量%の薬物負荷(TPN(0)約78mg/mL)が適していることを示した。表1に示すとおり、測定された製剤の粘度は、共溶媒の種類、濃度及び組成に応じて185〜628mPasの範囲である。
実施例2:ラットにおけるTPN(Na)を含む予備製剤の投与:製剤及び体重変化
このパイロット研究の主な目的は、ラットに、TPN(Na)を含む予備製剤を単回皮下注射した後の、局所及び全身の両方でのTPNの耐容性を評価することであった(製剤組成を表2に示す)。用量漸増研究として、TPN3、9及び27mg/kgの投与用量で研究を設計した(表3)。
血管新生のレベルを0〜3の範囲によって定義した:
0は血管新生なし。
1は小規模な血管新生。血管の限定的な成長。
2は中規模の血管新生。血管成長の進展。
3は大規模な血管新生。広範な血管成長。
0は出血なし。
1は小規模な出血。1つまたは複数のびまん性発赤領域。
2は中規模の出血。少なくとも1つの十分に確定される発赤領域。
3は大規模な出血。いくつかの十分に確定される発赤領域。
下記の製剤L〜AAを調製したが、その組成及び測定粘度をそれぞれ表6及び図3に示す。
製剤N、P、Q、R及びSのインビトロ放出プロファイルを測定し、図4a〜bに示す(累積放出%)。
実施例4:TPN(Na)を含有する予備製剤の物理的及び化学的安定性
製剤BB、CC及びDD(表7及び8)の貯蔵安定性を≦−25℃(凍結条件);25℃/60%RH;及び40℃/75%RHの条件下でHPLCによって研究した。探索的安定性試験からの結果は、溶媒として10%EtOHを使用する予備製剤、及びEtOH/PGの混合物を用いる予備製剤の両方において、TPNの良好な物理的、さらには化学的安定性を示している。TPNは、25℃/60%RH及び40℃/75%RHで貯蔵した場合に、少なくとも最高3カ月にわたる良好な安定性を示す(表9)。
種々の溶媒組成(表10)を使用して製剤EE〜HHを調製し、24匹のラットからなる群に投与し、先行する実施例のスコアリングシステムを使用して紅斑、浮腫、血管新生及び出血についてモニターした。
ラットに投与された実施例7の製剤EE〜HHについて、14日間にわたって薬物動態データを収集した。データを図7に、かつ対応するin vitro放出プロファイルを図8に図示する。
この研究の目的は、最大耐量毒性研究でビーグル犬にTPN(Na)を含む予備製剤(製剤コードJJ、TPN(Na)/GDO/SPC/EtOH/PGの組成は3.38/43.31/43.31/7.50/2.50重量%)を皮下注射した後に、TPNへの曝露を評価することであった。このイヌ研究で使用されたTPN用量(TPNの酸形態として計算)を表15に示す。得られた用量依存性PKプロファイル及び曝露(AUC0〜168h)値をそれぞれ図9及び図10に示す。
Claims (43)
- 予備製剤であって、
a)モノ−、ジ−またはトリ−アシル脂質及び/またはトコフェロールのうちの少なくとも1つ;
b)任意選択で、少なくとも1つのリン脂質;
c)少なくとも1つの生体適合性有機溶媒;及び
d)少なくとも1つのプロスタサイクリン類似体またはその塩
を含み、過剰な水性流体と接触すると、少なくとも1つの液晶相構造を形成するか、または形成することができる前記予備製剤。 - 成分d)が、3,4−cis縮合シクロペンタン環、前記シクロペンタン環の1位にOH基及び前記シクロペンタン環の2位にC1〜10基を含有するプロスタサイクリン類似体を含む、請求項1に記載の予備製剤。
- 前記プロスタサイクリン類似体が500g/mol未満の分子量を有し、ポリペプチドではない、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分d)を前記プロスタサイクリン類似体遊離酸に基づき0.1〜10%、好ましくは0.2〜6%、例えば0.2〜5%、特に0.2〜4%含む、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分d)がトレプロスチニル(TPN)またはその塩、好ましくはトレプロスチニルナトリウム塩を含むか、またはそれからなる、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分a)が中性ジアシル及び/またはモノアシル脂質、好ましくはジオレイン酸グリセロール(GDO)またはモノオレイン酸ソルビタン(SMO)を含むか、またはそれからなる、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分a)がジアシルグリセロール、好ましくはGDOを含むか、またはそれからなる、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分a)がモノアシルヘキシタン、好ましくはモノオレイン酸ソルビタン(SMO)を含むか、またはそれからなる、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分a)を20〜80重量%、好ましくは35〜55%、特に38〜52%、特に40〜50%含む、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分b)が、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)またはホスファチジルイノシトール(PI)、最も好ましくは大豆PCを含むか、またはそれからなる、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分b)が、DDPC、DEPC、DLOPC、DLPC、DMPC、DOPC、DPPC、DSPC、MPPC、MSPC、PMPC、POPC、PSPC、SMPC、SOPC、SPPC、またはそれらの組合せからなる群から選択される合成または高精製PCを含むか、またはそれからなるか、好ましくはそれからなる、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分b)を30〜60重量%、好ましくは35〜55%、特に38〜52%、特に40〜50%含む、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分c)が、アルコール、アミン、アミド、スルホキシド及び/またはエステルからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒を含むか、またはそれからなる、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分c)がモノ−アルコール溶媒、好ましくはエタノールを含むか、またはそれからなる、請求項13に記載の予備製剤。
- 成分c)がエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコールまたはそれらの混合物を含むか、またはそれからなる、請求項13に記載の予備製剤。
- 成分c)がエタノールまたはエタノール及びプロピレングリコールの混合物を含むか、またはそれからなり、好ましくはエタノールとPGとの比が1:1〜10:1、より好ましくは1.5:1〜8:1、最も好ましくは2:1〜5:1(例えば、ほぼ3:1)である、請求項13に記載の予備製剤。
- 成分c)がモノ−アルコール溶媒及びスルホキシド、好ましくはエタノール及びDMSOを含むか、またはそれからなる、請求項13に記載の予備製剤。
- 成分c)がモノ−アルコール溶媒及びアミド、好ましくはエタノール及びN−メチル−ピロリドンを含むか、またはそれからなる、請求項13に記載の予備製剤。
- 成分c)が1〜30重量%、好ましくは2〜20重量%、特に5〜15重量%のレベルで存在する、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分a:bの比が40:60〜60:40の範囲、特に45:55〜55:45の範囲である、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 前記予備製剤がL2相構造を有する、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- HPLCによって測定されるような活性物質アッセイに関して、3カ月にわたる25℃及び60%RHでの貯蔵後に、好ましくは6カ月後に、特に12カ月後に少なくとも96%、好ましくは少なくとも97%、特に少なくとも98%の安定性を有する、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- HPLCによって測定されるような活性物質アッセイに関して、1カ月にわたる、好ましくは3カ月にわたる、特に6カ月にわたる40℃及び75%RHでの貯蔵後に、少なくとも96%、好ましくは少なくとも97%、特に少なくとも98%の安定性を有する、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 20℃で100〜700mPasの粘度を有する、先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分a)が大豆PCを含むか、またはそれからなり;
成分b)がGDOを含むか、またはそれからなり;
成分c)がエタノールを含み;
成分d)がTPNまたはその塩を含むか、またはそれからなる、
先行請求項のいずれかに記載の予備製剤。 - PG、DMSOまたはNMPからなる群から選択される共溶媒をさらに含み、エタノール:共溶媒の比が30:70〜70:30(w/w)の範囲内である、請求項25に記載の予備製剤。
- 成分d)がTPN(Na)を含むか、またはそれからなる、請求項25または26に記載の予備製剤。
- 少なくとも1つのPDE5阻害薬をさらに含む、請求項1〜27のいずれかに記載の予備製剤。
- 過剰な水性流体への請求項1〜28のいずれかに記載の予備製剤の曝露によって形成され、液晶相構造を有する組成物。
- 前記プロスタサイクリン類似体の持続投与における、請求項1〜28のいずれかに記載の予備製剤の使用。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜28のいずれかに記載の予備製剤または請求項28に記載の組成物。
- 対象に、請求項1〜28のいずれかに記載の予備製剤を投与することを含む、ヒトまたは非ヒト哺乳類の前記対象を処置するための方法。
- 肺動脈高血圧症(PAH)、重症PAH、レイノー病、虚血及び関連状態から選択される少なくとも1つの状態を解消するために、それを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳類の対象を処置するための請求項32に記載の方法。
- 投与経路が静脈内ではない、請求項32または請求項33に記載の方法。
- 前記投与経路が浅皮下もしくは深皮下注射、局所または口腔内である、請求項32〜34のいずれかに記載の方法。
- 1〜60日ごとに、好ましくは1、2、3、7、14、21、28、30、または60日ごとに(いずれの場合でも例えばその±1日、±3日、または20%ごとに)、最も好ましくは7(±1)日ごとに、または14(±2)日ごとに、または30(±3)日ごとに投与することを含む、請求項32〜35のいずれかに記載の方法。
- 前記プロスタサイクリン類似体またはその塩を0.005〜2.5mg/kg/週のレベルで、好ましくは0.01〜1mg/kg/週、特に0.015〜0.7mg/kg/週のレベルで投与する、請求項32〜36のいずれかに記載の方法。
- 請求項32〜37のいずれかに記載の方法において使用するための、請求項1〜28のいずれかに記載の予備製剤。
- 肺動脈高血圧症(PAH)、重症PAH、レイノー病、虚血及び関連状態から選択される少なくとも1つの状態を処置するためのデポーのin vivo形成において使用するための医薬品の製造における、請求項1〜28のいずれかに記載の予備製剤の使用。
- 請求項1〜28のいずれかに記載の予備製剤を含有する、プレフィルド投与デバイス。
- 23G以下の太さを有する針を備えた注射器を備えた、請求項40に記載のプレフィルド投与デバイス。
- 請求項1〜28のいずれかに記載の予備製剤≦1mL、好ましくは≦0.5mLを含む、請求項40または請求項41に記載のプレフィルド投与デバイス。
- 請求項40〜42のいずれかに記載の投与デバイスを備えたキット。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220916 |
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C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20220929 |
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A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220926 |
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20221027 |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20221101 |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20221111 |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20221115 |
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A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240419 |