JP2019529405A - ハロゲン化二環式化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Q−Hal(II)
のハロゲン化二環式系の調製方法に関し、式中、式Q−H、(II)、(IIIa)および(IIIb)で示した構造要素は、下記で与えられる定義を有する。本発明はさらに、ハロゲン化二環式系およびこの種の中間体に関する。
Q1はNまたはCR6であり、
Q2はNまたはCR6であり、
Q3はNまたはCであり、
Q4はO、S、NまたはNR7であり、
Q5はNまたはCであり、
Q6はNまたはCHであり、
R6は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)シアノアルキル、(C1−C4)ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)シアノアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)アルキニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキルチオ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルフィニル−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル−(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルカルボニル−(C1−C4)アルキルであり、
R7は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)シアノアルキル、(C1−C4)ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)シアノアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)アルキニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキルチオ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルフィニル−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル−(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルカルボニル−(C1−C4)アルキルであり、および
Aは、水素、シアノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)アルコキシイミノ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)ハロアルキルチオ、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)アルキルスルホニルオキシ、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、アミノスルホニル、(C1−C4)アルキルアミノスルホニルまたはジ−(C1−C4)アルキルアミノスルホニル、
またはAは−O−CF2−O−であり、Q1およびそれに結合している炭素原子と一緒に、5員環を形成し、Q1は炭素であり、および
Halはハロゲンであり、
第1のプロセスステップa)で、化合物Q−H(式中、Qは上記で定義の通り)を、構造(NR3R4)−Zn−R2または(NR3R4)2−Zn(式中、
R2はハロゲンまたは−O−ピバロイルであり、
R3およびR4は一緒に−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)2O(CH2)2−基を形成し、これらの基のそれぞれは、1、2、3または4個のR5ラジカルで置換されてもよく、R5は、メチル、エチル、n−プロピルおよびi−プロピルからなる群から選択される)の有機亜鉛塩基と反応させて、式(IIIa)または式(IIIb)
Aは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CH2CFH2、CHFCH3)、ジフルオロエチル(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、トリフルオロエチル、(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、テトラフルオロエチル(CHFCF3、CF2CHF2)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、
HalおよびXは、同じ定義を有し、好ましくは、フッ素、塩素、ヨウ素または臭素であり、
R2は、好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素であり、
(立体配置3)
Qはより好ましくは、Q2、Q3、Q10、Q12、Q14またはQ15からなる群からの構造要素であり、
R7は、より好ましくは(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり、
Aはより好ましくは、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CH2CFH2、CHFCH3)、ジフルオロエチル(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、トリフルオロエチル、(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、テトラフルオロエチル(CHFCF3、CF2CHF2)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、
HalおよびXは、同じ定義を有し、より好ましくは、ヨウ素または臭素であり、
R2は、より好ましくは、塩素であり
(立体配置4)
Qは、最も好ましくは構造要素Q2、Q3、Q12またはQ14であり、
R7は、最も好ましくは、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル、特にメチルであり、
Aは、最も好ましくは、トリフルオロメチルであり、
HalおよびXは、同じ定義を有し、最も好ましくは、ヨウ素または臭素であり、
R2は最も好ましくは塩素である。
本発明においては、用語のハロゲン(Hal)は、特に断らなければ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群より選択される元素を包含する。
R2は上記で定義の通り(立体配置1)であり(したがって、ハロゲンまたは−O−ピバロイルである)、
R3およびR4は一緒に−(CH2)4−、(CH2)5−または−(CH2)2O(CH2)2−基を形成し、これらの基のそれぞれは、1、2、3または4個のR5ラジカルで置換されてもよく、
R5は、メチル、エチル、n−プロピルおよびi−プロピルからなる群から選択される。
R2は上記で好ましいとして定義の通り(立体配置2)であり(したがって、ハロゲンは特に塩素、臭素またはヨウ素である)、
R3およびR4は一緒に−(CH2)5−基を形成し、これらの基のそれぞれは、1、2、3または4個のR5ラジカルで置換されてもよく、
R5は、メチルおよびエチルからなる群から選択されるのが好ましい。
R2は上記でより好ましい(立体配置3)としてまたは最も好ましい(立体配置4)として定義の通りであり(したがって、ハロゲンは塩素である)、
R3およびR4は一緒に、4個のメチル基で置換された−(CH2)5−基を形成するのが特に好ましい。
(V) (TMP)xZnCl2−x
を有し、
式中、xは数値1または2である。これらの中で、さらに好ましいのは、式(VI):
Q1はNまたはCR6であり、
Q2はNまたはCR6であり、
Q3はNまたはCであり、
Q4はO、S、NまたはNR7であり、
Q5はNまたはCであり、
Q6はNまたはCHであり、
R6は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)シアノアルキル、(C1−C4)ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)シアノアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)アルキニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキルチオ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルフィニル−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル−(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルカルボニル−(C1−C4)アルキルであり、
R7は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)シアノアルキル、(C1−C4)ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)シアノアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)アルキニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキルチオ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルフィニル−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル−(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルカルボニル−(C1−C4)アルキルであり、
Aは、水素、シアノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)アルコキシイミノ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)ハロアルキルチオ、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)アルキルスルホニルオキシ、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、アミノスルホニル、(C1−C4)アルキルアミノスルホニルまたはジ−(C1−C4)アルキルアミノスルホニルであるか、
またはAは−O−CF2−O−であり、Q1およびそれに結合している炭素原子と一緒に、5員環を形成し、Q1は炭素であり、
Halはハロゲンである。
Q1はNまたはCR6であり、
Q2はNまたはCR6であり、
Q3はNまたはCであり、
Q4はO、S、NまたはNR7であり、
Q5はNまたはCであり、
Q6はNまたはCHであり、
R6は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)シアノアルキル、(C1−C4)ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)シアノアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)アルキニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキルチオ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルフィニル−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル−(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルカルボニル−(C1−C4)アルキルであり、
R7は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)シアノアルキル、(C1−C4)ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)シアノアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)アルキニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキルチオ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルフィニル−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル−(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルカルボニル−(C1−C4)アルキルであり、
Aは、水素、シアノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)アルコキシイミノ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)ハロアルキルチオ、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)アルキルスルホニルオキシ、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、アミノスルホニル、(C1−C4)アルキルアミノスルホニルまたはジ−(C1−C4)アルキルアミノスルホニルであるか、
またはAは−O−CF2−O−であり、Q1およびそれに結合している炭素原子と一緒に、5員環を形成し、Q1は炭素であり、
Halはフッ素、ヨウ素または臭素、特にヨウ素または臭素である。
Qは好ましくはQ1〜Q15からなる群由来の構造要素であり、
R7は、好ましくは、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルチオ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルフィニル−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル−(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルカルボニル−(C1−C4)アルキルであり、
Aは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CH2CFH2、CHFCH3)、ジフルオロエチル(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、トリフルオロエチル、(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、テトラフルオロエチル(CHFCF3、CF2CHF2)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、および
Halは好ましくは、フッ素、塩素、ヨウ素または臭素である。
Qは好ましくはQ1〜Q15からなる群由来の構造要素であり、
R7は、好ましくは、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルチオ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルフィニル−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル−(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルカルボニル−(C1−C4)アルキルであり、
Aは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CH2CFH2、CHFCH3)、ジフルオロエチル(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、トリフルオロエチル、(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、テトラフルオロエチル(CHFCF3、CF2CHF2)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、および
Halは好ましくは、フッ素、ヨウ素または臭素、特にヨウ素または臭素である。
Qはより好ましくは、Q2、Q3、Q10、Q12、Q14またはQ15からなる群からの構造要素であり、
R7は、より好ましくは(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり、
Aはより好ましくは、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CH2CFH2、CHFCH3)、ジフルオロエチル(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、トリフルオロエチル、(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、テトラフルオロエチル(CHFCF3、CF2CHF2)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、および
Halは、より好ましくはヨウ素または臭素である。
Qは、最も好ましくは構造要素Q2、Q3、Q12またはQ14であり、
R7は、最も好ましくは、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル、特にメチルであり、
Aは、最も好ましくは、トリフルオロメチルであり、および
Halは最も好ましくは、ヨウ素または臭素である。
である。
3−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(反応物質)の合成
ギ酸(4ml、106mmol)に溶解したN3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3,4−ジアミン(500mg、2.6mmol)をマイクロ波を用いて150℃で1時間加熱した。塩化アンモニウム飽和水溶液の添加による通例の後処理後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、膜ポンプによる真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)による精製後、3−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(480mg、91%収率)を白色固体として得た。HPLC−MS:logP=1.09;質量(m/z+1):202.0;1HNMR(D6−DMSO):δ 9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.19(s,1H),4.02(s,3H).
実施例2
2−ヨード−3−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの合成:
THF中(1ml)に溶解した3−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(201mg、1.0mmol)に、TMPZnCl・LiCl(THF中の1.31Mの0.82ml、1.1mmol)をアルゴン下、25℃で加え;この反応溶液を10分間撹拌した。その後、ヨウ素(508mg、2mlのTHF中の2.0mmol)を25℃で加え、この溶液をさらに20分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムおよびチオ硫酸ナトリウムの添加による通例の後処理後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、膜ポンプによる真空中で濃縮した。
実施例3
2−ブロモ−3−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの合成:
THF中(0.8ml)に溶解した3−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(201mg、1.0mmol)に、TMPZnCl・LiCl(THF中の1.35Mの0.82ml、1.1mmol)をアルゴン下、25℃で加え;この反応溶液を10分間撹拌した。その後、臭素(224mg、1.4mmol)を0℃で加え、この溶液をさらに20分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムおよびチオ硫酸ナトリウムの添加による通例の後処理後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、膜ポンプによる真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)による精製後、2−ブロモ−3−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(269mg、96%)を黄色固体として得た。HPLC−MS:logP=1.71;質量(m/z+1):281.0;1HNMR(D6−DMSO):δ 9.15(s,1H),8.17(s,1H),3.96(s,3H).
実施例4
7−メチル−3−(トリフルオロメチル)−7H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(反応物質)の合成
ギ酸(5ml、132mmol)に溶解したN3−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3,4−ジアミン(1.0g、5.2mmol)をマイクロ波を用いて150℃で1時間加熱した。塩化アンモニウム飽和水溶液の添加による通例の後処理後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、膜ポンプによる真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)による精製後、7−メチル−3−(トリフルオロメチル)−7H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン(758mg、73%収率)を白色固体として得た。HPLC−MS:logP=0.91;質量(m/z+1):203.1;1HNMR(D6−DMSO):δ 8.92(s,1H),8.62(s,1H),4.08(s,3H).
実施例5
6−ヨード−7−メチル−3−(トリフルオロメチル)−7H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジンの合成:
THF中(0.8ml)に溶解した7−メチル−3−(トリフルオロメチル)−7H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン(203mg、1.0mmol)に、TMPZnCl・LiCl(THF中の1.35Mの0.82ml、1.1mmol)をアルゴン下、25℃で加え;この反応溶液を10分間撹拌した。その後、ヨウ素(4mlのTHF中の508mg)を25℃で加え、この溶液をさらに20分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムおよびチオ硫酸ナトリウムの添加による通例の後処理後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、膜ポンプによる真空中で濃縮した。
実施例6
3−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(反応物質)の合成:
ギ酸(4ml、106mmol)に溶解したN2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン(500mg、2.61mmol)をマイクロ波を用いて150℃で1時間加熱した。塩化アンモニウム飽和水溶液の添加による通例の後処理後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、膜ポンプによる真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)による精製後、3−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(385mg、74%収率)を白色固体として得た。HPLC−MS:logP=1.44;質量(m/z+1):202.1;1HNMR(D6−DMSO):δ 8.77(s,1H),8.67(s,1H),8.52(s,1H),3.90(s,3H).
実施例7
2−ヨード−3−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンの合成:
THF中(0.4ml)に溶解した3−メチル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(100mg、0.49mmol)に、TMPZnCl・LiCl(THF中の1.35Mの0.41ml、0.54mmol)をアルゴン下、25℃で加え;この反応溶液を10分間撹拌した。その後、ヨウ素(1mlのTHF中の252mg)を25℃で加え、この溶液をさらに20分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムおよびチオ硫酸ナトリウムの添加による通例の後処理後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、膜ポンプによる真空中で濃縮した。
Claims (17)
- 式(II):
Q−Hal(II)
〔式中
Qは、構造要素
であり、記号#は前記分子の残部に対する結合を示し、
Q1はNまたはCR6であり、
Q2はNまたはCR6であり、
Q3はNまたはCであり、
Q4はO、S、NまたはNR7であり、
Q5はNまたはCであり、
Q6はNまたはCHであり、
R6は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)シアノアルキル、(C1−C4)ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)シアノアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)アルキニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキルチオ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルフィニル−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル−(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルカルボニル−(C1−C4)アルキルであり、
R7は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)シアノアルキル、(C1−C4)ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)シアノアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)アルキニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキルチオ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルフィニル−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル−(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルカルボニル−(C1−C4)アルキルであり、および
Aは、水素、シアノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)アルコキシイミノ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)ハロアルキルチオ、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)アルキルスルホニルオキシ、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、アミノスルホニル、(C1−C4)アルキルアミノスルホニルまたはジ−(C1−C4)アルキルアミノスルホニルであるか、
またはAは−O−CF2−O−であり、Q1およびそれに結合している炭素原子と一緒に、5員環を形成し、ここで、Q1は炭素であり、
Halはハロゲンである〕
の化合物を調製する方法であって、
第1のプロセスステップa)で、化合物Q−H(式中、Qは上記で定義の通り)を、構造(NR3R4)−Zn−R2または(NR3R4)2−Zn〔式中、
R2はハロゲンまたは−O−ピバロイルであり、
R3およびR4は一緒に−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)2O(CH2)2−基を形成し、これらの基のそれぞれは、1、2、3または4個のR5ラジカルで置換されてもよく、R5は、メチル、エチル、n−プロピルおよびi−プロピルからなる群から選択される〕
の有機亜鉛塩基と反応させて、
式(IIIa)または式(IIIb):
〔式中、QおよびR2はそれぞれ上記で与えられた定義を有する〕
の化合物を得て、この式(IIIa)または(IIIb)の化合物を、第2のプロセスステップb)で構造X−Hal〔式中、Xはハロゲンであり、Halは上記の定義を有する〕の化合物と反応させて式(II)の化合物を得ることを特徴とする、方法。 - Qが、Q1〜Q15
からなる群由来の構造要素であり、
R7が、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルチオ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルフィニル−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル−(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルカルボニル−(C1−C4)アルキルであり、
Aが、フッ素、塩素、臭素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CH2CFH2、CHFCH3)、ジフルオロエチル(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、トリフルオロエチル、(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、テトラフルオロエチル(CHFCF3、CF2CHF2)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、
HalおよびXが同じ定義を有し、フッ素、塩素、ヨウ素または臭素であり、
R2がハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - Qが、Q2、Q3、Q10、Q12、Q14またはQ15からなる群からの構造要素であり、
R7が、(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり、
Aが、トリフルオロメチル、フルオロエチル(CH2CFH2、CHFCH3)、ジフルオロエチル(CF2CH3、CH2CHF2、CHFCFH2)、トリフルオロエチル、(CH2CF3、CHFCHF2、CF2CFH2)、テトラフルオロエチル(CHFCF3、CF2CHF2)、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、
HalおよびXが、同じ定義を有し、ヨウ素または臭素であり、
R2が、塩素であることを特徴とする、請求項1および2のいずれか1項に記載の方法。 - Qが、構造要素Q2、Q3、Q12、またはQ14であり、
R7が、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピル、特にメチルであり、
Aが、トリフルオロメチルであり、
HalおよびXが、同じ定義を有し、ヨウ素または臭素であり、
R2が、塩素であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。 - R3およびR4が、一緒に、4個のメチル基により置換される−(CH2)5−基を形成することを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記有機亜鉛塩基が、式(V):
(V) (TMP)xZnCl2−x
〔式中、xは数値1または2である〕
の化合物であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 - 前記有機亜鉛塩基が、アルカリ金属ハロゲン化物またはアルカリ土類金属ハロゲン化物、好ましくは、塩化リチウムまたは塩化マグネシウムと共に存在することを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記有機亜鉛塩基が、前記化合物Q−Hを基準にして、0.5〜5当量の合計量で使用されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物X−Halが、元素状ハロゲン、特に、F2、Cl2、Br2またはI2であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物X−Halが、前記化合物Q−Hを基準にして、0.5〜10.0当量の合計量で使用されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記方法が、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、tert−アミルメチルエーテル(TAME)、2−メチル−THF、トルエン、キシレン、メシチレン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、N−エチル−2−ピロリドン(NEP)、N−ブチル−2−ピロリドン(NBP);N,N’−ジメチルプロピレン尿素(DMPU)、ハロ炭化水素、芳香族炭化水素、塩化炭化水素、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン;4−メトキシベンゼン、フッ化脂肪族炭化水素、フッ化芳香族炭化水素、トリクロロトリフルオロエタン、ベンゾトリフルオリドおよび4−クロロベンゾトリフルオリド、またはこれらの溶媒の内の少なくとも2種の相互の混合物からなる群より選択される溶媒の存在下で行われることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒が、THFまたはN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)であることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- プロセスステップa)が、0℃〜80℃の温度で行われることを特徴とする請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- プロセスステップb)が、0℃〜40℃の温度で行われることを特徴とする請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 式(II):
Q−Hal(II)
〔式中、
Qは、構造要素
であり、記号#は前記分子の残部に対する結合を示し、
Q1はNまたはCR6であり、
Q2はNまたはCR6であり、
Q3はNまたはCであり、
Q4はO、S、NまたはNR7であり、
Q5はNまたはCであり、
Q6はNまたはCHであり、
R6は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)シアノアルキル、(C1−C4)ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)シアノアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)アルキニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキルチオ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルフィニル−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル−(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルカルボニル−(C1−C4)アルキルであり、
R7は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)シアノアルキル、(C1−C4)ヒドロキシアルキル、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)シアノアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)アルキニルオキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキルチオ−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルフィニル−(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル−(C1−C4)アルキルまたは(C1−C4)アルキルカルボニル−(C1−C4)アルキルであり、
Aは、水素、シアノ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)ハロアルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C2−C4)ハロアルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C3−C6)シクロアルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)アルコキシイミノ、(C1−C4)アルキルチオ、(C1−C4)ハロアルキルチオ、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)アルキルスルホニルオキシ、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、アミノスルホニル、(C1−C4)アルキルアミノスルホニルまたはジ−(C1−C4)アルキルアミノスルホニルであるか、
またはAは−O−CF2−O−であり、Q1およびそれに結合している炭素原子と一緒に、5員環を形成し、ここで、Q1は炭素であり、
Halはフッ素、ヨウ素または臭素、特にヨウ素または臭素である〕
の化合物。
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