JP2019528841A - 抑制性炭酸カルシウムを含有するインプラント - Google Patents
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Abstract
Description
大粒子が0.1μm〜10mmの範囲内の平均粒径を有し、
小粒子の平均粒径が大粒子の平均粒径の1/10以下であり、
大粒子が少なくとも1つのポリマーを含み、
小粒子が炭酸カルシウムを含み、
小粒子が大粒子の表面上に配置され、及び/又は大粒子内に不均一に広がっており、
ここで、小粒子が0.01μm〜1.0mmの範囲内の平均粒径を有する沈降炭酸カルシウム粒子を含む、微細構造複合粒子が開示されている。
大粒子が0.1μm〜10mmの範囲内の平均粒径を有し、
小粒子の平均粒径が大粒子の平均粒径の1/10以下であり、
大粒子が少なくとも1つのポリマーを含み、
小粒子が少なくとも1つのカルシウム塩を含み、
小粒子が大粒子の表面上に配置され、及び/又は大粒子内に不均一に広がっており、
ここで、大粒子が500g/mol〜1,000,000g/molの範囲内の数平均分子量を有する少なくとも1つの吸収性ポリエステルを含む、微細構造複合粒子が開示されている。
・ 生物分解性の骨伝導性材料の使用は、骨を活発に刺激しインプラントを介して成長させ、たとえ広面積の欠損に対してであったとしても、完全な分解を達成しながら、骨欠損において新たに骨を完全に形成し修復する。相互に連結する多孔構造により、BMP被覆は、インプラントの全「体積」において有効であり得る。
・ 骨組織の新芽形成:適切な多孔構造の導入は、インプラントへの新しい骨組織の新芽形成を容易にする。生成生産プロセスは、定義した多孔構造を再現可能な方法で成分に導入することを促進する。
・ 提案した解決策は、さらに、長期的なインプラントの医学上の合併症を最善の状態で防止し、永久的な異物感(body sensation)を回避することにより、最善の状態で患者の健康を増進し、−特に子供及び若者に対しては−、「適応型」インプラントを最善の状態で実現するという利点を提供する。
・ 最適緩衝作用:炭酸カルシウムの使用によって、材料ポリラクチドの酸分解は約7のpH値で事前に緩衝され、その結果、インプラントの環境で生ずる酸環境とそれによる炎症作用又は細胞傷害性作用を防止することができる。さらに、ポリマーの、特に乳酸ポリマーの分解プロセスが最善の状態で抑制される。
・ 高強度:SLM法は、完全融着した化合物、したがって高成分密度及び強度を生成し、それによって、広面積欠損でさえも、生分解性材料及び開放孔構造から製造される個々に適合したインプラントにより修復され得る。
1)ポリ−L−ラクチド(PLLA)であって、好ましくは0.5dl/g〜2.5dl/gの範囲内、有利には0.8dl/g〜2.0dl/gの範囲内、特に0.8dl/g〜1.2dl/gの範囲内のインヘレント粘度を有し(各回、クロロホルム中0.1%を25℃にて測定)、好ましくは60℃〜65℃の範囲のガラス転移温度を有し、さらに好ましくは180℃〜185℃の範囲の融解温度を有し、さらに好ましくはエステル末端化されているもの;
2)ポリ(D,L−ラクチド)であって、好ましくは1.0dl/g〜3.0dl/gの範囲内、有利には1.5dl/g〜2.5dl/gの範囲内、特に1.8〜2.2dl/gの範囲内のインヘレント粘度を有し(各回、クロロホルム中0.1%を25℃にて測定)、好ましくは、55℃〜60℃の範囲のガラス転移温度を有するもの、
ここで、最良の結果は、好ましくは0.5dl/g〜2.5dl/gの範囲内、有利には0.8dl/g〜2.0dl/gの範囲内、特に0.8dl/g〜1.2dl/gの範囲内のインヘレント粘度(各回、クロロホルム中0.1%を25℃にて測定)を有し、好ましくは60℃〜65℃の範囲のガラス転移温度を有し、さらに好ましくは180℃〜185℃の範囲の融解温度を有し、さらに、好ましくはエステル末端化されている、ポリ−L−ラクチドを使用して得られる。
カルボン酸基−COOH、
カルボキシレート基−COO−、
スルホン酸基−SO3H、
スルホネート基−SO3 −、
硫酸水素基−OSO3H、
スルフェート基−OSO3 −、
ホスホン酸基−PO3H2、
ホスホネート基−PO3H−、−PO32−、
アミノ基−NR1R2、並びに
アンモニウム基−N+R1R2R3、
特にカルボン酸基、カルボキシレート基、ホスホン酸基及びホスホネート基。
a)Ca2+:>10mmol/l〜50mmol/l、好ましくは15mmol/l〜45mmol/l、特に17mmol/l〜35mmol/l;
b)ジアルキルカーボネート及び/又はアルキレンカーボネート:>10mmol/l〜50mmol/l、好ましくは15mmol/l〜45mmol/l、特に17mmol/l〜35mmol/l;
c)OH−:20mmol/l〜100mmol/l、好ましくは20mmol/l〜50mmol/l、特に好ましくは25mmol/l〜45mmol/l、特に28mmol/l〜35mmol/l。
a)Ca(OH)2:>5mmol/l〜25mmol/l、好ましくは7.5mmol/l〜22.5mmol/l、特に8.5mmol/l〜15.5mmol/l;
b)ジアルキルカーボネート及び/又はアルキレンカーボネート:>5mmol/l〜25mmol/l、好ましくは7.5mmol/l〜22.5mmol/l、特に8.5mmol/l〜15.5mmol/l。
b.ステップaの懸濁液に、二酸化炭素又は二酸化炭素含有ガス混合物が導入され、
c.形成炭酸カルシウム粒子が分離される
手順は特にそのことを証明しており、ここで、さらに0.3重量%〜0.7重量%、好ましくは0.4重量%〜0.6重量%、特に0.45重量%〜0.55重量%の少なくとも1つのアミノトリアルキレンホスホン酸が添加される。
レーザービームは、使用される前記材料の充填の最上層に入射し、その際、所定の層厚で材料を焼結する。前記層の厚さは、0.01mm〜1mm、好ましくは0.05mm〜0.5mmであってよい。このようにして、所望の成分の第1の層が調製される。続いて、作業スペースは、焼結層の厚さより少ない量まで下げられる。作業スペースは、追加のポリマー材料を用いて元の高さまで充填される。レーザーで繰り返し照射することにより、成分の第2の層を焼結し、前の層に結合させる。操作を繰り返すことにより、成分が仕上がるまでさらなる層が調製される。
優れた表面品質、
優れた表面仕上げ、
優れた生成物密度、好ましくは95%超、特に97%超である、
優れた収縮挙動、
優れた寸法安定性、
非常に少ない欠陥、
非常に低い気孔率、
非常に少ない含有量の分解生成物、
優れた三点曲げ強度、好ましくは60mPaよりも強く、特に好ましくは65mPaよりも強く、特に70mPaよりも強い、
優れた弾性率、好ましくは3420N/mm2、特に好ましくは3750N/mm2より高く、好ましくは4000N/mm2より高く、特に4500N/mm2より高い、
優れたpH安定性、
優れた生体適合性、
優れた骨伝導、
優れた吸収能力、
優れた生分解性。
大粒子は、0.1μm〜10mmの範囲、好ましくは5μm〜10mmの範囲、特に好ましくは10μm〜10mmの範囲、有利には20μm〜10mmの範囲、好都合には30μm〜2.0mmの範囲、特に60.0μm〜500.0μmの範囲の平均粒径を有し、
小粒子の平均粒径は、好ましくは、大粒子の平均粒径の1/5以下であり、好ましくは1/10以下であり、特に好ましくは1/20以下であり、特に1/1000以下である。
最初に、熱可塑性材料よりも粒径が小さく良好な耐熱性を有する物質を、好ましくはスターラー及びヒーターを含む装置で撹拌し、好ましくは熱可塑性材料の軟化点以上の温度に加熱する;
熱可塑性材料を装置に添加する;
より良好な耐熱性を有する物質を熱可塑性材料の表面に付着させる。
使用した材料:
造粒物1(ポリ(L−ラクチド);インヘレント粘度:0.8〜1.2dl/g(クロロホルム中0.1%、25℃);Tg:60〜65℃;Tm:180〜185°C)
造粒物2(ポリ(L−ラクチド);インヘレント粘度:1.5〜2.0dl/g(クロロホルム中0.1%、25℃));Tg:60〜65°C;
造粒物3(ポリ(D,L−ラクチド);インヘレント粘度:1.8〜2.2dl/g(クロロホルム中0.1%、25℃));Tg:55〜60℃;融点なしの非晶質ポリマー
CaCO3含有量:CaCO3含有量は、Perkin Elmer社製のSTA6000による熱重量分析によって、窒素下で40℃〜1000℃の範囲内にて20℃/分の加熱速度で測定した。重量損失は、約550℃〜1000℃の間で決定し、それからCaCO3含有量は係数2.274(モル質量比CaCO3:CO2)によってパーセントで算出した。
β−リン酸三カルシウム含有量(β−TCP含有量):β−TCP含有量は、Perkin Elmer社製のSTA6000による熱重量分析によって、窒素下で40℃〜1000℃の範囲内にて20℃/分の加熱速度で測定した。1000℃で保持された重量パーセントは、β−TCP含有量のパーセントに対応する。
TP:ピーク温度TPは、Perkin Elmer社製のSTA6000による熱重量分析によって、窒素下で40℃〜1000℃の範囲内にて20℃/分の加熱速度で測定した。質量損失曲線の一次導関数のピーク温度は、ポリマー分解中の最大質量損失を有する温度に対応する。
d20、d50、d90:炭酸カルシウム含有複合粉末の粒度分布は、レーザー回折によって決定した(Sympatec製のRODOS分散システムを用いた測定範囲R5を測定するHELOS)。粒径分布は、炭酸カルシウム粉末についてMicromeretics社製のMaster Tech 51を備えたSedigraph 5100によって決定した。使用した分散溶液は、0.1%ポリリン酸ナトリウム溶液(NPP)であった。
画分<20μm:d50と同様にして測定。画分<20μmの評価。
水分:炭酸カルシウム含有複合粉末の水分含有量は、Mettler Toledo社製のKarl Fischer Coulometer C30によって150℃で測定した。炭酸カルシウム粉末の水分含有量は、Mettler社製のハロゲン−水分分析器HB43によって130℃で測定した(秤量試料:6.4〜8.6gの粉末;測定時間:8分)。
インヘレント粘度:インヘレント粘度(dl/g)は、クロロホルム中、25℃及び0.1%のポリマー濃度で、Ubbelohde Viscosimeter Kapillare 0cにより測定した。
流動性:試料の流動性は、Erichsen社製の電動フィルムアプリケーターによって判断した。この目的において、200μm、それぞれ500μmのドクターブレードを使用した。フォイル式255(Leneta)への適用速度は12.5mm/sであった。以下のように評価する:1=優良、2=良好、3=満足;4=十分;5=不良。
三点曲げ強度及び弾性係数は、テクスチャーアナライザーTA.XTplus(Stable Micro Systems, Godalming (UK))によって決定した。使用したロードセルの容量は50kgであった。Exponent 6.1.9.0ソフトウェアを使用した。測定の詳細を以下の表1に示す。
細胞毒性試験(FDA/GelRed)は、以下のように実施した:
使用した参照及びそれぞれの陰性対照は、組織培養ポリスチレン(TCPS)であった。それぞれの試料について4つの複製を使用し、4つのTCP(4×)をチェックとして使用した。
1.非滅菌試料を24ウェルマイクロタイタープレートで利用できるようにした。同じく、試料及びTCPSプレートを70%エタノールで滅菌(未変性)し、次いで2×30分間、1×PBS(リン酸緩衝食塩水)ですすぎ、その後、滅菌α培地で平衡化した。次いで、試料に、25,000細胞/cm2(50,000細胞/ml)の接種範囲のMC3T3−E1細胞を接種した。部分培地交換(1:2)を2日目に実施した。
2.細胞培養の1日後及び4日後、細胞毒性を決定した。
3.生体染色は、1日目及び4日目に、FDAとGelRedの組合せ染色による標準的なプロトコルに従って実施した。
4.顕微鏡画像は、Observer Z1m/LSM 700で得た。
レンズ:EC Plan−Neofluar 10×;
画像はカメラAxioCam HRcで撮影:
緑色蛍光の励起:LED Colibri 470;フィルターセットFS10(AF488)
赤色蛍光の励起:LED Colibri 530;フィルターセットFS14(AF546)
画像はレーザースキャンモードでスキャン:
トラック1:レーザー:488nm、DBS 560nm、PMT1:488〜560nm、
トラック2:レーザー555nm、DBS 565nm、PMT2:565〜800nm
5.評価は、以下の細胞毒性スケールに従って実施した。
合格:材料が細胞毒性ではない(死細胞が最高5%)
わずかに阻害:材料がわずかに毒性である(死細胞が5%〜20%)
有意に阻害:材料が適度に毒性である(死細胞が20%〜50%)
毒性:材料が非常に細胞毒性である(死細胞が>50%〜100%)
6.細胞数は、撮影又はスキャンされた画像の詳細に関連する。
結果を表3に示す。
電子顕微鏡(SEM)
SEM画像は、高圧電子顕微鏡(Zeiss、DSM 962)によって15kVで撮影した。試料に金−パラジウム層をスプレーした。
20%のCO2と80%のN2とを含有するCO2ガス混合物を、初期温度10℃で、75g/lのCaOの濃度を有する4リットルの水酸化カルシウム懸濁液に導入した。ガス流は、300l/時であった。反応混合物を350rpmで撹拌し、反応熱は反応中に消散させた。コンダクタンスが急に低下した場合(0.5mS/cm/分を超えて低下し、30秒以内に0.25mS/cmを超えてコンダクタンスが低下した場合)、0.7%のアミノトリ(メチレンホスホン酸)が(理論的参照変数としての)CaOに基づいて懸濁液に添加される。球状炭酸カルシウム粒子への反応は、反応混合物が定量的に球状炭酸カルシウム粒子に炭酸塩化された際に完了し、ここで、反応液はその後7〜9の間のpH値を示した。今回の場合、反応は約2時間後に完了し、反応混合物は反応終了時にpH7を有していた。
500mlのVE(脱塩)水を1000mlビーカーに入れた。実施例1による125gの球状炭酸カルシウム粒子を撹拌下で添加し、得られた混合物を5分間撹拌した。37.5gの10%メタリン酸ナトリウム(NaPO3)n溶液をゆっくりと添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。75.0gの10%リン酸をゆっくりと添加し、得られた混合物を20時間撹拌した。沈殿物を分離し、乾燥キャビネット中で、一晩130℃にて乾燥させる。得られた球状炭酸カルシウム粒子は同様に12μmの平均粒径を有していた。
球状炭酸カルシウム粒子とポリラクチド(PLLA)との複合粉末は、NHS−1装置を使用し、特開昭62−083029号公報に開示されている方法に従って調製した。これを12℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒1を母粒子として使用し、実施例1の球状炭酸カルシウム粒子を子粒子(充填剤)として使用した。
さらに複合粉末を実施例3と同様にして調製し、実施例5においては冷却を約20℃で実施した。いずれの場合においても、30gのポリラクチド顆粒を20gのCaCO3粉末と混合した。NHS−1の粉砕チャンバー内で到達する最高温度は、実施例4においては33℃、実施例5においては58℃、実施例6においては35℃、実施例7においては35℃であった。生成物を篩い分けし、可能な限り>250μmの粗画分を除去した(250μm篩を通過させる手動の乾式篩分け)。実施例4、6及び7においては、さらに、画分<20μmを可能な限り(エア分離による)流動によって、又は(エアジェット篩機による)篩分けによって分類した。使用した材料、篩分け/エア分離の有無を伴う調製の実施、並びに得られた複合粉末の特性を以下の表3に挙げる。
実施例1の球状炭酸カルシウム粒子と非晶質ポリラクチド(PDLLA)との微細構造複合粒子は、NHS−1装置を使用して、特開昭62−083029号公報に開示されている方法に従って調製した。これを12℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒3を母粒子として使用し、実施例1の球状炭酸カルシウム粒子を子粒子として使用した。
β−リン酸三カルシウム粒子とポリラクチド(PDLLA)との複合粉末は、NHS−1装置を使用して、特開昭62−083029号公報に開示されている方法に従って調製した。これを12℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒3を母粒子として使用し、β−リン酸三カルシウム(β−TCP;d20=30μm;d50=141μm;d90=544μm)を子粒子として使用した。使用したβ−TCPのSEM画像を図9a及び図9bに示す。
菱面体炭酸カルシウム粒子とポリラクチド(PDLLA)との複合粉末は、NHS−1装置を使用して、特開昭62−083029号公報に開示されている方法に従って調製した。これを12℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒3を母粒子として使用し、菱面体炭酸カルシウム粒子(d20=11μm;d50=16μm;d90=32μm)を子粒子として使用した。
粉砕炭酸カルシウム粒子とポリラクチド(PDLLA)との複合粉末は、NHS−1装置を使用して、特開昭62−083029号公報に開示されている方法に従って調製した。これを12℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒3を母粒子として使用し、粉砕炭酸カルシウム(GCC;d20=15μm;d50=46μm;d90=146μm)を子粒子として使用した。
Claims (14)
- インプラントにおけるセルロースとは異なる少なくとも1つのポリマーを含有する組成物に対する添加剤としての抑制性炭酸カルシウムの使用であって、
前記抑制性炭酸カルシウムが、それぞれその総重量に対して、少なくとも0.1重量%の少なくとも1つのカルシウム錯化剤及び/又は弱酸のアルカリ金属塩若しくはカルシウム塩である少なくとも1つの共役塩基の混合物と、少なくとも0.1重量%の少なくとも1つの弱酸とを含有する組成物で炭酸カルシウム粒子を被覆する方法によって得られることを特徴とする、使用。 - 前記組成物の熱安定性を高めるため及び/又は前記組成物のピーク温度を高めるため及び/又は前記組成物の機械的特性を改良するための、請求項1に記載の使用。
- セルロースとは異なる少なくとも1つのポリマーと抑制性炭酸カルシウムとを含有する組成物を含むインプラントであって、
前記抑制性炭酸カルシウムが、それぞれその総重量に対して、少なくとも0.1重量%の少なくとも1つのカルシウム錯化剤及び/又は弱酸のアルカリ金属塩若しくはカルシウム塩である少なくとも1つの共役塩基の混合物と、少なくとも0.1重量%の少なくとも1つの弱酸とを含有する組成物で炭酸カルシウム粒子を被覆する方法によって得られることを特徴とする、インプラント。 - 前記弱酸がリン酸、メタリン酸、ヘキサメタリン酸、クエン酸、ホウ酸、亜硫酸、酢酸及びそれらの混合物からなる群から選択されること、並びに/又は、
前記共役塩基が弱酸のナトリウム塩若しくはカルシウム塩であること、並びに/又は、
前記共役塩基がヘキサメタリン酸ナトリウムであること、並びに/又は、
前記共役塩基がヘキサメタリン酸ナトリウムであり、前記弱酸がリン酸であること、並びに/又は、
前記カルシウム錯化剤がヘキサメタリン酸ナトリウム及び一般的な多座キレート形成配位子からなる群から選択され、好ましくは前記一般的な多座キレート形成配位子がエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、トリエチレンテトラミン、ジエチレントリアミン、o−フェナントロリン、シュウ酸及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項3に記載のインプラント。 - 前記カルシウム錯化剤又は前記共役塩基の含有量が、炭酸カルシウム粒子100重量部に対して、0.1重量部〜25.0重量部の範囲内であり、前記弱酸の含有量が、炭酸カルシウム粒子100重量部に対して、0.1重量部〜30.0重量部の範囲内であることを特徴とする、請求項3又は4に記載のインプラント。
- 前記炭酸カルシウム粒子が5未満のアスペクト比を有し、及び/又は前記炭酸カルシウム粒子が球状炭酸カルシウム粒子を含むことを特徴とする、請求項3〜5のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記組成物が少なくとも1つの熱可塑性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項3〜6のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記組成物が少なくとも1つの吸収性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項3〜7のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記吸収性ポリマーが、25℃で0.1%ポリマー濃度にてクロロホルム中で測定された、0.3dl/g〜8.0dl/gの範囲内のインヘレント粘度を有することを特徴とする、請求項8に記載のインプラント。
- 前記組成物が、ポリ−D−乳酸、ポリ−L−乳酸及び/又はポリ−D,L−乳酸を含むことを特徴とする、請求項3〜9のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記組成物が、500g/mol〜1,000,000g/molの範囲の数平均分子量を有する少なくとも1つの吸収性ポリエステルを含むことを特徴とする、請求項3〜10のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記組成物の総重量に対する前記抑制性炭酸カルシウムの重量パーセントが、少なくとも0.1重量%であることを特徴とする、請求項3〜11のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記組成物が、前記組成物の総重量に対して、40.0重量%〜80.0重量%のPLLAと20.0重量%〜60.0重量%の抑制性炭酸カルシウムを含むことを特徴とする、請求項3〜12のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記組成物が、抑制性炭酸カルシウムと少なくとも1つのポリマーとからなることを特徴とする、請求項3〜13のいずれか一項に記載のインプラント。
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