JP2019525728A5 - - Google Patents

Claims (27)

1. ヒトタウへの結合に関して抗体１６Ｇ７と競合する、単離モノクローナル抗体。
2. ヒトタウ上の、１６Ｇ７と同じエピトープに結合する、請求項１に記載の抗体。
3. 配列番号１１の３つの軽鎖ＣＤＲおよび配列番号７の３つの重鎖ＣＤＲを含む、請求項１に記載の抗体。
4. 前記３つの重鎖ＣＤＲが、カバット／コチアの組み合わせにより定義される通り（配列番号８、９、および１０）であり、前記３つの軽鎖ＣＤＲが、カバット／コチアの組み合わせにより定義される通り（配列番号１２、１３、および１４）である、請求項３に記載の抗体。
5. キメラ、ベニア、もしくはヒト化型抗体である、請求項１に記載の抗体。
6. 前記３つの重鎖ＣＤＲが、配列番号８、９、および１０のカバット／コチアの組み合わせであり、前記３つの軽鎖ＣＤＲは、配列番号１２、１３、および１４のカバット／コチアの組み合わせであり、但し、これは、位置Ｈ３１がＳまたはＧにより占められ、位置Ｈ６０がＮまたはＡにより占められ、位置６４がＫまたはＱにより占められるという条件の場合である、請求項５に記載の抗体。
7. 配列番号８〜１０の前記３つのカバット／コチアの組み合わせ重鎖ＣＤＲを含むヒト化成熟重鎖可変領域、および配列番号１２〜１４の前記３つのカバット／コチアの組み合わせ軽鎖ＣＤＲを含むヒト化成熟軽鎖可変領域を含むか、
   配列番号３９、配列番号９、および配列番号１０の前記３つのカバット重鎖ＣＤＲを含むヒト化成熟重鎖可変領域、および配列番号１２〜１４の前記３つのカバット軽鎖ＣＤＲを含むヒト化成熟軽鎖可変領域を含むか、
   配列番号４０、配列番号４１、および配列番号１０の前記３つのコチア重鎖ＣＤＲを含むヒト化成熟重鎖可変領域、および配列番号１２〜１４の前記３つのコチア軽鎖ＣＤＲを含むヒト化成熟軽鎖可変領域を含むか、
   配列番号８、配列番号４２、および配列番号１０の前記３つのＡｂＭ重鎖ＣＤＲを含むヒト化成熟重鎖可変領域、および配列番号１２〜１４の前記３つのＡｂＭ軽鎖ＣＤＲを含むヒト化成熟軽鎖可変領域を含むか、または、
   配列番号４６〜４８の前記３つのＣｏｎｔａｃｔ重鎖ＣＤＲを含むヒト化成熟重鎖可変領域、および配列番号４３〜４５の前記３つのＣｏｎｔａｃｔ軽鎖ＣＤＲを含むヒト化成熟軽鎖可変領域を含む、請求項５に記載のヒト化抗体。
8. 配列番号１５〜２７のいずれか１つに少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有するヒト化成熟重鎖可変領域、および配列番号２８〜３０のいずれか１つに少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有するヒト化成熟軽鎖可変領域を含む、請求項５〜７のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
9. 前記ＶＨ領域の位置Ｈ１、Ｈ１２、Ｈ４０、Ｈ４８、Ｈ６９、Ｈ７３、およびＨ８３が、それぞれ、Ｅ、Ｖ、Ｒ、Ｉ、Ｌ、ＩおよびＴにより占められることが前提であるか、
   前記ＶＨ領域の位置Ｈ７、Ｈ７１、およびＨ７３が、それぞれ、Ｐ、Ｖ、およびＩにより占められることが前提であるか、
   前記ＶＨ領域の位置Ｈ１、Ｈ１２、Ｈ４０、Ｈ４８、Ｈ６６、Ｈ６７、Ｈ６９、Ｈ７１、Ｈ７３、およびＨ８３が、それぞれ、Ｅ、Ｖ、Ｒ、Ｉ、Ｋ、Ａ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＴにより占められることが前提であるか、
   前記ＶＨ領域の位置Ｈ１、Ｈ７、Ｈ７１、およびＨ７３が、それぞれ、Ｅ、Ｐ、Ｖ、およびＩにより占められることが前提であるか、
   前記ＶＬ領域の位置Ｌ４、Ｌ９、Ｌ１５、Ｌ２２、およびＬ４３が、それぞれ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｓ、およびＳにより占められることが前提である、
   請求項８に記載のヒト化抗体。
10. 配列番号１５〜２７のいずれか１つに少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域および配列番号２８〜３０のいずれか１つに少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を有する成熟軽鎖可変領域を含む、請求項８に記載のヒト化抗体。
11. 配列番号１５〜２７のいずれか１つに少なくとも９８％同一のアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域および配列番号２８〜３０のいずれか１つに少なくとも９８％同一のアミノ酸配列を有する成熟軽鎖可変領域を含む、請求項１０に記載のヒト化抗体。
12. 前記成熟重鎖可変領域が配列番号１５〜２７のいずれかのアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号２８〜３０いずれか１つのアミノ酸配列を有する、請求項１１に記載のヒト化抗体。
13. 前記成熟重鎖可変領域が配列番号１７のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号２９のアミノ酸配列を有するか、
    前記成熟重鎖可変領域が配列番号１９のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号２９のアミノ酸配列を有するか、または、
    前記成熟重鎖可変領域が配列番号２７のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域が配列番号２９のアミノ酸配列を有する、請求項１２に記載のヒト化抗体。
14. 完全な抗体である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体。
15. 結合フラグメントである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体。
16. 前記アイソタイプがヒトＩｇＧ１である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体。
17. 前記成熟軽鎖可変領域が軽鎖定常領域に融合され、前記成熟重鎖可変領域が重鎖定常領域に融合されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
18. 前記定常領域内に少なくとも１つの変異を有する、請求項１７に記載の抗体。
19. 前記アイソタイプが、ヒトＩｇＧ２またはＩｇＧ４アイソタイプである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体。
20. 前記抗体が、治療薬、細胞傷害剤、細胞***停止剤、神経栄養剤、または神経保護剤にコンジュゲートされている、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗体。
21. 請求項１〜２０のいずれか１項で定められる抗体および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
22. 請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗体の前記重鎖および／または軽鎖をコードする核酸、前記核酸を含む組換え体発現ベクター、または前記組換え体発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
23. マウス抗体のヒト化方法であって、
    （ａ）１種または複数の受容体抗体を選択すること；
    （ｂ）保持されるべき前記マウス抗体のアミノ酸残基を特定すること；
    （ｃ）前記マウス抗体重鎖のＣＤＲを含むヒト化重鎖をコードする核酸および前記マウス抗体軽鎖のＣＤＲを含むヒト化軽鎖をコードする核酸を合成すること、ならびに
    （ｄ）宿主細胞中で前記核酸を発現させてヒト化抗体を産生すること
    を含み、
    前記マウス抗体が、配列番号７の成熟重鎖可変領域および配列番号１１の成熟軽鎖可変領域を特徴とする、方法。
24. タウ関連疾患を処置または予防するための、請求項１〜２０のいずれか１項で定められる抗体を含む、医薬組成物。
25. 前記タウ関連疾患が、アルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害、原発性年齢関連タウオパチー、脳炎後パーキンソニズム、外傷後認知症またはボクサー認知症、ピック病、Ｃ型ニーマン・ピック病、核上性麻痺、前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、嗜銀性顆粒病、ｇｌｏｂｕｌａｒ ｇｌｉａｌ ｔａｕｏｐａｔｈｙ、グァム筋萎縮性側索硬化症−パーキンソン病／認知症複合；大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、レビー小体型痴呆、レビー小体型アルツハイマー病（ＬＢＶＡＤ）、または進行性核上麻痺（ＰＳＰ）である、請求項２４に記載の医薬組成物。
26. 前記タウ関連疾患が、アルツハイマー病である、請求項２５に記載の医薬組成物。
27. タウ凝集または沈着に関連する疾患の対象またはその疾患のリスクのある対象におけるタウタンパク質沈着物を検出する方法であって、請求項１〜１６のいずれか１項で定められる抗体を対象に投与し、前記対象のタウに結合した抗体を検出することを含む、方法。