JP2019520319A - 小豆を含む筋機能改善又は運動遂行能力向上用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のさらに他の目的は、小豆由来のタンパク質又はペプチドを有効成分として含む、筋機能改善用組成物を提供することである。
また、本発明は、小豆由来のタンパク質又はペプチドを有効成分として含む、筋肉疾患の治療又は運動遂行能力向上用薬学的組成物を提供する。
前記課題を解決するためのさらに他の手段として、本発明は、小豆(Vigna angularis)の抽出物を有効成分として含む、筋機能改善用組成物を提供する。
また、本発明は、小豆由来のタンパク質又はペプチドを有効成分として含む、筋機能改善用組成物を提供する。
1)小豆に抽出溶媒を加えて抽出する段階;
2)段階1)の抽出物を濾過する段階;及び
3)段階2)の濾過した抽出物を減圧濃縮した後、乾燥する段階。
前記方法において、小豆抽出物の抽出方法としては、濾過法、熱水抽出、浸漬抽出、還流冷却抽出、超音波抽出、超高圧抽出及び亜臨界抽出など、当業界の一般的な方法を利用することができる。抽出方法と関連して、前記超高圧抽出を遂行する場合、100乃至500MPaの圧力で抽出することが望ましい。
i)乾燥した小豆を粉砕してヘキサンを溶媒として抽出する段階;
ii)前記段階i)で抽出したヘキサン抽出物を除去し、残渣に水を加えてpH 7.0乃至10.0の条件で放置する段階;
iii)前記段階ii)で放置した溶液を遠心分離して、上澄み液を収得する段階;
iv)前記段階iii)で収得した上澄み液を、再びpH 2.0乃至6.0の条件で放置する段階;及び
v)前記段階iv)で放置した溶液を再び遠心分離して、沈殿した沈殿体を小豆由来のタンパク質として収得する段階。
i)乾燥した小豆を粉砕してヘキサンを溶媒として抽出する段階;
ii)前記段階i)で抽出したヘキサン抽出物を除去し、残渣に水を加えてpH 7.0乃至10.0の条件で放置する段階;
iii)前記段階ii)で放置した溶液を遠心分離して、上澄み液を収得する段階;
iv)前記段階iii)で収得した上澄み液を、再びpH 2.0乃至6.0の条件で放置する段階;
v)前記段階iv)で放置した溶液を再び遠心分離して、沈殿した沈殿体を小豆由来のタンパク質として収得する段階;
vi)前記段階v)で収得した小豆由来のタンパク質に加水分解酵素を加えて酵素反応させた後、濾過して沈殿物を除去する段階;及び
vii)前記段階vi)で沈殿物が除去された濾過液を凍結乾燥してペプチドを収得する段階。
本明細書で、前記「加水分解酵素」とは、アルカラーゼ(Alcalase)、フレーバーザイム(Flavourzyme)、ニュートラーゼ(Neutrase)、プロタメックス(Protamex)及びプロテアーゼ-NP(Protease-NP)からなる群から選ばれるいずれか一つ以上のタンパク質加水分解酵素であってよい。
<1−1>小豆のメタノール抽出物製造
乾燥した小豆(Vigna angularis W.F.Wight)をミキサーで粉砕した後、粉砕した小豆の粉末100 gを100%メタノール1Lに浸漬して24時間常温に放置した後、抽出液を収得する過程を3回繰り返した。収得した抽出液をワットマン(Whatman)2番濾紙で減圧濾過して、濾過された抽出液を真空回転濃縮機で濃縮して、溶媒成分を除去した小豆メタノール抽出物を収得した。
乾燥した小豆(Vigna angularis W.F.Wight)をミキサーで粉砕し、粉砕した小豆の粉末100 gを100%、70%、50%又は30%エタノール1Lに浸漬して24時間常温に放置した後、抽出液を収得する過程を3回繰り返した。収得した抽出液をワットマン2番濾紙で減圧濾過して、濾過された抽出液を真空回転濃縮機で濃縮して、溶媒成分を除去した小豆エタノール抽出物を収得した。
乾燥した小豆(Vigna angularis W.F.Wight)をミキサーで粉砕し、粉砕した小豆の粉末100 gを100%エチルアセテート1Lに浸漬して24時間常温に放置した後、抽出液を収得する過程を3回繰り返した。収得した抽出液をワットマン2番濾紙で減圧濾過して、濾過された抽出液を真空回転濃縮機で濃縮して、溶媒成分を除去した小豆エチルアセテート抽出物を収得した。
乾燥した小豆(Vigna angularis W.F.Wight)をミキサーで粉砕し、粉砕した小豆の粉末100 gを100%ヘキサン1Lに浸漬して24時間常温に放置した後、抽出液を収得する過程を3回繰り返した。収得した抽出液をワットマン2番濾紙で減圧濾過して、濾過された抽出液を真空回転濃縮機で濃縮して、溶媒成分を除去した小豆ヘキサン抽出物を収得した。
乾燥した小豆(Vigna angularis W.F.Wight)をミキサーで粉砕し、粉砕した小豆の粉末100 gを水1Lに入れて、80℃で2時間攪拌して抽出液を収得した。収得した抽出液をワットマン2番濾紙で減圧濾過し、濾過された抽出液を真空回転濃縮機で濃縮して、溶媒成分を除去した小豆熱水抽出物を得た。
乾燥した小豆(Vigna angularis W.F.Wight)をミキサーで粉砕した後、18%エタノール76mLをポリエチレン(polyethylene)パックに入れて密封した後、超高圧抽出装置(Frescal MFP-7000; Mitsubishi Heavy Industries, Tokyo, Japan)を利用して抽出した。超高圧抽出条件として抽出圧力を320 MPa、抽出時間は5分に設定した。抽出された試料は、ワットマン2番濾紙で濾過して、濾過された抽出液を真空回転濃縮機で濃縮して、溶媒成分を除去することにより、小豆超高圧抽出物を得た。
乾燥した小豆(Vigna angularis W.F.Wight)をミキサーで粉砕し、粉砕した小豆50 gを1Lの水と一緒に亜臨界抽出装置(Biovan, Gyeonggi, Korea)の亜臨界水反応器に入れて密閉した。密閉した後、反応器の温度を200℃まで上昇させ、反応器の温度が200℃に達したところで、前記温度を20分間維持して抽出を行った。20分後、抽出物を冷却水が供給される貯蔵タンクに移送して、30℃まで急速冷却した後、浮遊残渣を分離するために3,600 rpmで30分間遠心分離して上澄み液のみを得た。凍結乾燥機(ilShin Lab Co. Ltd., Seoul, Korea)を利用して溶媒を完全に除去することにより、小豆亜臨界抽出物を得た。
<2−1>小豆由来タンパク質の分離
乾燥した小豆(V. angularis W.F.Wight)を粉砕した後、粉砕した小豆試料1kgを1Lヘキサンに入れて常温で4時間攪拌しながら抽出した。ヘキサン抽出物を除去した後、残渣に水を入れて、pH 9で、25〜30分間放置した。6,000 rpmで30分間遠心分離して上澄み液を取り、上澄み液をpH 4.5で、25〜30分間再び放置した。6,000 rpmで30分間遠心分離して沈殿したタンパク質を収得し、沈殿したタンパク質を水に溶かして、中性化過程を経て、凍結乾燥機(ilShin Lab Co. Ltd., Seoul, Korea) を利用して水を完全に除去することにより、分離した小豆タンパク質を収得した。
実施例<2-1>で収得した小豆タンパク質に、タンパク質分解酵素である1%アルカラーゼ(Novozymes, Bagsvaerd, Denmark)を加えて、50℃で6時間酵素反応をさせた。6時間後に90℃で20分間酵素を不活性化させ、ワットマン2番濾紙で濾過して、沈殿物を除去した。濾過された液体を、凍結乾燥機(ilShin Lab Co. Ltd., Seoul, Korea) を利用して水を完全に除去することにより、アルカラーゼ処理による小豆ペプチドを収得した。
前記実施例<2-2>と同じ方法で、アルカラーゼの代わりにフレーバーザイム(Novozymes)を処理して、フレーバーザイム処理による小豆ペプチドを収得した。
前記実施例<2-2>と同じ方法で、アルカラーゼの代わりにニュートラーゼ(Novozymes)を処理して、ニュートラーゼ処理による小豆ペプチドを収得した。
前記実施例<2-2>と同じ方法で、アルカラーゼの代わりにプロタメックス (Novozymes)を処理して、プロタメックス処理による小豆ペプチドを収得した。
前記実施例<2-2>と同じ方法で、アルカラーゼの代わりにプロテアーゼ-NP(Bioland, Asan, Korea)を処理して、プロテアーゼ-NP処理による小豆ペプチドを収得した。
<3−1>黒小豆のメタノール抽出物製造
乾燥した黒小豆(V. angularis var. angularis)をミキサーで粉砕し、粉砕した黒小豆粉100 gを100%メタノール1Lに浸漬して24時間常温に放置した後、抽出液を収得する過程を3回繰り返した。収得した抽出液をワットマン(Whatman)2番濾紙で減圧濾過して、濾過された抽出液を真空回転濃縮機で濃縮して、溶媒成分を除去した黒小豆メタノール抽出物を収得した。
乾燥した黒小豆(V. angularis var. angularis)をミキサーで粉砕し、粉砕した黒小豆粉100 gを100%、70%、50%又は30%エタノール1Lに浸漬して24時間常温に放置した後、抽出液を収得する過程を3回繰り返した。収得した抽出液をワットマン2番濾紙で減圧濾過して、濾過された抽出液を真空回転濃縮機で濃縮して、溶媒成分を除去した黒小豆エタノール抽出物を収得した。
乾燥した黒小豆(V. angularis var. angularis)をミキサーで粉砕し、粉砕した黒小豆粉100 gを100%エチルアセテート1Lに浸漬して24時間常温に放置した後、抽出液を収得する過程を3回繰り返した。収得した抽出液をワットマン2番濾紙で減圧濾過して、濾過された抽出液を真空回転濃縮機で濃縮して、溶媒成分を除去した黒小豆エチルアセテート抽出物を収得した。
乾燥した黒小豆(V. angularis var. angularis)をミキサーで粉砕し、粉砕した黒小豆粉100 gを100%ヘキサン1Lに浸漬して24時間常温に放置した後、抽出液を収得する過程を3回繰り返した。収得した抽出液をワットマン2番濾紙で減圧濾過して、濾過された抽出液を真空回転濃縮機で濃縮して、溶媒成分を除去した黒小豆ヘキサン抽出物を収得した。
乾燥した黒小豆(V. angularis var. angularis)をミキサーで粉砕し、粉砕した黒小豆粉100 gを水1Lに入れ、80℃で2時間攪拌して抽出液を収得した。収得した抽出液をワットマン2番濾紙で減圧濾過して、濾過された抽出液を真空回転濃縮機で濃縮して、溶媒成分を除去した黒小豆熱水抽出物を収得した。
乾燥した黒小豆(V. angularis var. angularis)をミキサーで粉砕した後、18%エタノール76mLをポリエチレン(polyethylene)パックに入れて密封した後、超高圧抽出装置(Frescal MFP-7000; Mitsubishi Heavy Industries, Tokyo, Japan)を利用して抽出した。超高圧抽出条件として抽出圧力を320 MPa、抽出時間は5分に設定した。抽出された試料は、ワットマン2番濾紙で濾過して濾過された抽出液を真空回転濃縮機で濃縮して、溶媒成分を除去することにより、黒小豆超高圧抽出物を収得した。
乾燥した黒小豆(V. angularis var. angularis)をミキサーで粉砕し、粉砕した黒小豆50 gを1Lの水と一緒に亜臨界抽出装置(Biovan, Gyeonggi, Korea)の亜臨界水反応器に入れて密閉した。密閉した後、反応器の温度を200℃まで上昇させ、反応器の温度が200℃に達したところで、前記温度を20分間維持して抽出を行った。20分後、抽出物を冷却水が供給される貯蔵タンクに移送して、30℃まで急速冷却した後、浮遊残渣を分離するために3,600 rpmで30分間遠心分離して上澄み液のみを得た。凍結乾燥機(ilShin Lab Co. Ltd., Seoul, Korea)を利用して溶媒を完全に除去することにより、黒小豆亜臨界抽出物を収得した。
<4−1>黒小豆由来タンパク質の分離
乾燥した黒小豆(V. angularis var. angularis)を粉砕した後、粉砕した黒小豆試料1 kgを1Lヘキサンに入れて常温で4時間攪拌しながら抽出した。ヘキサン抽出物を除去した後、残渣を水を入れてpH 9で、25〜30分間放置した。6,000 rpmで30分間遠心分離して上澄み液を取り、上澄み液をpH 4.5で、25〜30分間再び放置した。6,000 rpmで30分間遠心分離して沈殿したタンパク質を収得し、沈殿したタンパク質を水に溶かして、中性化の過程を経て、凍結乾燥機(ilShin Lab Co. Ltd., Seoul, Korea)を利用して水を完全に除去することにより、分離した黒小豆タンパク質を収得した。
実施例<4-1>で収得した黒小豆タンパク質に、タンパク質分解酵素である1%アルカラーゼ(Novozymes, Bagsvaerd, Denmark)を加え、50℃で6時間酵素反応をさせた。6時間後に、90℃で20分間酵素を不活性化させて、ワットマン2番濾紙で濾過して沈殿物を除去した。濾過された液体を、凍結乾燥機(ilShin Lab Co. Ltd., Seoul, Korea)を利用して水を完全に除去することにより、アルカラーゼ処理による黒小豆ペプチドを収得した。
前記実施例<4-2>と同じ方法で、アルカラーゼの代わりにフレーバーザイム(Novozymes)を処理して、フレーバーザイム処理による黒小豆ペプチドを収得した。
前記実施例<4-2>と同じ方法で、アルカラーゼの代わりニュートラーゼを処理して、ニュートラーゼ処理による黒小豆ペプチドを収得した。
前記実施例<4-2>と同じ方法で、アルカラーゼの代わりにプロタメックスを処理して、プロタメックス処理による黒小豆ペプチドを収得した。
前記実施例<4-2>と同じ方法で、アルカラーゼの代わりにプロテアーゼ-NPを処理して、プロテアーゼ-NP(Bioland, Chaonan, Korea)処理による黒小豆ペプチドを収得した。
mTORタンパク質は、リン酸化して活性化されたとき、筋肉細胞内のPI3K/Akt信号伝達経路で筋タンパク質合成及び筋肉量増加に関与するタンパク質の活性化を誘導できることが知られている。そこで、小豆エタノール抽出物の筋肉生成誘導活性を確認するために、mTORサンドイッチELISAキット(Cell Signaling Technology、Beverly、MA、USA)を利用してmTORの活性を確認した。
筋肉細胞株のL6細胞(ATCC)を、10%FBS(Hyclone)が含まれたDMEMと一緒に6ウェルプレートに2×105 cell/mLになるように接種後、培養した。細胞密度が約80乃至85%になったとき、ウェルにある培地を除去し、2% HS(Hyclone)が含まれたDMEM(Hyclone)に交換して、L6細胞を筋管細胞(myotube)に分化させた。6日後、前記実施例<1-2>において100%エタノールで製造した小豆エタノール抽出物を25、50又は40μg/mLの濃度に溶かしたDMEM(Hyclone)で培地を交換して、24時間培養した。このとき、試料の代わりに0.01%DMSOを処理した群を対照群とした。24時間後、細胞を収得して、タンパク質加水分解酵素抑制剤カクテル(Sigma-Aldrich St. Louis, MO, USA)が含まれたNP-40緩衝液(ELPIS-Biotech, Daejeon, Korea)で溶解させて、細胞溶解物を収得した。収得した細胞溶解物は、13,000rpmで10分間遠心分離して上澄み液を収得した。上澄み液内のタンパク質濃度をブラッドフォード法で定量した後、一定濃度のタンパク質を5分間加熱して、10%SDS-PAGEゲルに展開してSDS-PAGE電気泳動で細胞内タンパク質を分離した。分離されたタンパク質はニトロセルロース膜にトランスファーした。その後、抗p-p70S6K抗体、抗t-p70S6K抗体、抗p-4EBP1抗体、抗t-4EBP1抗体又は抗α-tubulin抗体(Cell Signaling Technology)を、それぞれ2.5%牛血清アルブミン(BSA)に1:1000の比率で希釈して、1次抗体としてニトロセルロース膜にトランスファーされたタンパク質と20時間常温で反応させた。1次抗体を反応させた後、Tween20含有トリス緩衝生理食塩水(Tris-buffer Saline Tween20、TBST)を利用してニトロセルロース膜を10分間3回洗浄した。その後、1次抗体を認識するHRPが接合された2次抗体(Bethyl Laboratories, Inc., Montgomery, TA, USA)を、2.5%BSA(bioWORLD)に1:5000になるように希釈して、ニトロセルロース膜と2時間室温で反応させ、TBSTを利用して10分ずつ3回にわたって洗浄した。タンパク質バンドは、ECLウェスタンブロット検出試薬(Amersham, Tokyo, Japan)を使用して発色させ、G;BOX EFイメージングシステム(Syngene, Cambridge, UK)を利用して、発色されたタンパク質バンドを確認した。その結果を図2に示した。
筋肉母細胞株のL6細胞(ATCC)を、10% FBS(Hyclone)が含まれたDMEM(Hyclone)と一緒に、6ウェルプレートに2×105 cell/mLになるように接種した後、培養した。細胞密度が約80乃至85%になったとき、ウェルにある培地を除去して、2% HS(Hyclone)が含まれたDMEM(Hyclone)に交換して、L6細胞を筋管細胞(myotube)に分化させた。2日に1回ずつ新しい培地に交換して、合計6日間、分化を行った。分化後、50 ng/mLのTNF-αが含有されたDMEM培地に、前記実施例<1-2>において100%エタノールで製造した小豆エタノール抽出物を、20又は40μg/mLの濃度で溶解した後、細胞に処理した。6時間後、TRIzol試薬(Takara, Osaka, Japan)を使用して全RNAを分離した。分離した全RNAは、ナノドロップ(NanoDrop 1000; Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, USA)を利用して定量した。16μL RNAを定量し、逆転写酵素プレミックス(Reverse Transcriptase Premix、ELPIS-Biotech)と混合してPCR装置(Gene Amp PCR System 2700; Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)を利用して、42℃で55分、70℃で15分の条件でcDNAに合成した。合成されたcDNAのうち4μLのcDNA、下記[表1]に記載された配列の順方向及び逆方向プライマー対(Bioneer, Deajeon, Korea)及びPCRプレミックス(ELPIS-Biotech)を混合してPCR試料を製造した後、95℃で30秒、60℃で1分、72℃で1分を30回繰り返して、PCRを行った。
筋肉母細胞株のL6細胞(ATCC)を、10%FBS(Hyclone)が含まれたDMEMと一緒に、6ウェルプレートに2×105 cell/mLになるように接種した後、培養した。細胞密度が約80乃至85%になったとき、ウェルにある培地を除去し、2%HSが含まれたDMEM(Hyclone)に、前記実施例<1-2>において100%エタノールで製造した小豆エタノール抽出物を25、50又は40μg/mLの濃度で溶かした後、細胞に処理して筋管細胞への分化を誘導した。このとき、試料の代わりに0.01%DMSOを処理した群を対照群として使用した。この過程を2日間、3回繰り返し、合計6日間進行して分化させた後、TRIzol試薬を使用して全RNAを分離した。分離したRNAは、前記[実験例3]と同一な方法でcDNA合成及びPCRを行い、MyoD及びmyogeninのmRNA転写水準を確認した。PCRのために使用したプライマー(Bioneer)の配列は下記[表2]に示した通りである。PCRの結果として増幅されたcDNAを1.5%アガロースゲル電気泳動で分離し、G;BOX EFイメージングシステム(Syngene)を利用してcDNAバンドを確認した。その結果を図4に示した。
前記実験例1と同一な方法で、実施例<1-5>において製造した小豆熱水抽出物を40μg/mLで処理してmTOR活性を評価した。その結果を図5に示した。
前記実験例1と同一な方法で実施例<1-7>で製造した小豆亜臨界抽出物を5μg/mLで処理してmTOR活性を評価した。その結果を図6に示した。
前記実験例1と同一な方法で、実施例<2-1>、<2-4>、<2-5>、<2-6>で製造した小豆タンパク質と小豆ペプチドを、40μg/mLで処理して、mTOR活性を評価した。その結果を図7に示した。
前記実験例2と同一な方法で、実施例<2-5>で製造した小豆ペプチドを50又は100μg/mLで処理してmTOR活性を評価した。その結果を図8に示した。
前記実験例4と同一な方法で実験を行った。小豆エタノール抽出物の代わりに前記実施例<2-5>で製造した小豆ペプチドを50又は100μg/mLの濃度で溶かした後、細胞に処理して筋肉細胞分化を誘導した。このとき、試料の代わりに0.01%DMSOを処理した群を対照群にした。その結果を図9に示した。
前記実験例1と同一な方法で、実施例<3-2>において100%エタノールで製造した黒小豆エタノール抽出物を、40μg/mLで処理してmTOR活性を評価した。その結果を図10に示した。
小豆エタノール抽出物の運動遂行能力を評価するために、PGC-1α活性のルシフェラーゼ分析を行った。COS7サル腎臓細胞(ATCC)を1.5μ105 cells/wellで、24ウェルプレートで培養した後、リポフェクター(Aptabio, Yongin, Korea)を利用して、pGL3-PGC-1α-Luc(Addgene, Cambridge, MA, USA)を細胞に形質注入した。4時間の形質注入後、細胞を24時間安定化させた。その後、前記実施例<1-2>において100%エタノールで製造した小豆エタノール抽出物を40μg/mLの濃度にDMEMで溶かした後、細胞に24時間処理した。最後の24時間の後、NP-40緩衝液(ELPIS-Biotech)で溶解させて細胞溶解を行い、細胞溶解物内ルシフェラーゼ活性を測定した。その結果を図11に示した。
前記実験例4と同一な方法で実験を行った。前記実施例<1-2>において100%エタノールで製造した小豆エタノール抽出物を、25、50、40μg/mLの濃度に溶かして細胞に処理して、myotube分化を誘導した。この時、試料の代わりに0.01%DMSO処理した群を対照群にした。また、RT-PCRの際、下記の特異的プライマー(Bioneer)を使用してPCRを行った。その結果を図12に示した。
前記実験例11と同一な方法で、実施例<2-1>、<2-2>、<2-3>、<2-4>、<2-5>及び<2-6>で製造した小豆タンパク質及び小豆ペプチドを、それぞれ40μg/mLで処理して、PGC-1α活性を評価した。その結果を図13に示した。
前記実験例4と同一な方法で、実施例<2-5>において製造した小豆ペプチドを50又は100μg/mLで処理して、小豆ペプチドのミトコンドリア生合成促進活性を評価した。その結果を図14に示した。
前記実験例11と同一な方法で、実施例<3-2>において100%エタノールで製造した黒小豆エタノール抽出物を40μg/mLで処理して、PGC-1α活性を評価した。その結果を図15に示した。
<16-1>動物の飼育及び筋萎縮誘導
実験動物で生後7週の雄ラット(C57BL/6N; Young Bio)を購入して実験を行った。全ての動物の飼育は延世実験動物研究センター(Yonsei Laboratory Animal Reaserch Center; YLARC, Seoul, Korea)で行われ、飼育室環境は温度23±2℃、相対湿度55±10%に維持した。実験開始前に全20匹のラットを、無作為で、1群当たり5匹になるように、正常群、筋萎縮群、小豆300投与群、小豆600投与群に分けた。1週間適用させた後、325mg/kgのトリブロモメタノール(tribromoethanol, Sigma-aldrich)を腹腔注射して麻酔を誘導した。麻酔後、筋肉萎縮群と小豆投与群にいるラットの右後足(hindlimb)のふくらはぎの筋肉(gastrocnemius muscle)と右側の足裏を、皮膚スタプラー(skin stapler)(Unidus, Chungcheongbuk-do, Korea)を使用して、スタプラーの芯で筋肉を損傷させて、右側の後足が動けないようにしてこの状態を1週間維持させた。1週間後、ふくらはぎの筋肉と足裏に固定されていたスタプラーの芯を除去して、再び1週間、実施例<1-2>において50%エタノールで製造した小豆エタノール抽出物を、300mg/kg又は600mg/kgの濃度で毎日経口投与して、回復を誘導した。この時、正常群と筋萎縮群は、試料の代わりに食塩水を経口投与した。
経口投与期間が終わり、筋力測定器(Chatillon force measurement system; Columbus Instrument, Columbus, OH, USA)を利用して、ラットの筋力を測定した。ラットが筋力測定器の棒を放すまで、一定の力でラットの尾を引張り、一匹当たり合計5回、連続テストを実施した。
トレッドミル機器(LE8710MTS; Panlab, Barcelona, Spain)を利用して、実験動物の運動遂行能力を評価した。最初は8 m/minの速度で開始して、1分毎に1 m/minずつ速度を高めた。ラットがショックグリッド(shock grid)に触れたとき、0.2 mAの電気を与えるように設定して、ラットが電気ショックを10秒間受けてもそれ以上走らない時点で実験を停止して、時間と距離を測定した。
筋力と運動遂行能力測定が終わった後、実験動物を、325 mg/kgのトリブロモメタノール(Sigma-aldrich)を腹腔注射して麻酔させ、心採血を通じて犠死させた。心臓拍動が止まったことを確認した後、右側の後足において損傷を受けていない前脛骨筋(tibialis anterior muscle)を摘出して重量を測定した。
[製造例1-1]散剤
前記実施例1乃至4の小豆抽出物、小豆ペプチド、黒小豆抽出物又は黒小豆ペプチド50 mg、結晶セルロース2 gを混合した後、通常の散剤の製造方法により、機密包に充填して散剤を製造した。
前記実施例1乃至4の小豆抽出物、小豆ペプチド、黒小豆抽出物又は黒小豆ペプチド50 mg、結晶セルロース400 mg、ステアリン酸マグネシウム5 mgを混合した後、通常の錠剤製造方法により打錠して、錠剤を製造した。
前記実施例1乃至4の小豆抽出物、小豆ペプチド、黒小豆抽出物又は黒小豆ペプチド30 mg、乳清タンパク質100 mg、結晶セルロース400 mg、ステアリン酸マグネシウム6 mgを混合した後、通常のカプセル剤製造方法により、ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
[製造例2-1]健康食品の製造
前記実施例1乃至4の小豆抽出物、小豆ペプチド、黒小豆抽出物又は黒小豆ペプチド1000 mg、ビタミンAアセテート70μg、ビタミンE 1.0 mg、ビタミンB1 0.13 mg、ビタミンB2 0.15 mg、ビタミンB6 0.5 mg、ビタミンB12 0.2μg、ビタミンC 10 mg、ビオチン10μg、ニコチン酸アミド1.7 mg、葉酸50μg、パントテン酸カルシウム0.5 mg、硫酸第一鉄1.75 mg、酸化亜鉛0.82 mg、炭酸マグネシウム25.3 mg、第1リン酸カリウム15 mg、第2リン酸カルシウム55 mg、クエン酸カリウム90 mg、炭酸カルシウム100 mg、塩化マグネシウム24.8 mgを混合して製造することができ、その配合比を任意に変えて実施しても良く、通常の健康食品の製造方法により前記の成分を混合した後、顆粒を製造して、通常の方法により健康食品組成物の製造に使用することができる。
前記実施例1乃至4の小豆抽出物、小豆ペプチド、黒小豆抽出物又は黒小豆ペプチド1000 mg、クエン酸1000 mg、オリゴ糖100 g、梅の実の濃縮液2 g、タウリン1 gに精剤水を加えて、全体900 mLとして、通常の健康飲料製造方法により、前記の成分を混合した後、約1時間85℃で攪拌加熱した後、作製された溶液を濾過して、滅菌された2 Lの容器に取得して密封滅菌した後、冷蔵保管して健康飲料組成物製造に使用することができる。
ガムベース20重量%、砂糖76.9重量%、香料1重量%及び水2重量%と前記実施例1乃至4の小豆抽出物、小豆ペプチド、黒小豆抽出物又は黒小豆ペプチド0.1重量%を配合して、通常の方法でチューインガムを製造した。
砂糖60重量%、水飴39.8重量%及び香料0.1重量%と、実施例1乃至4の小豆抽出物、小豆ペプチド、黒小豆抽出物又は黒小豆ペプチド0.1重量%を配合して、通常の方法でキャンデーを製造した。
薄力粉(メリケン粉)1級25.59重量%、中力粉1級22.22重量%、精白糖4.80重量%、食塩0.73重量%、グルコース0.78重量%、パームショートニング11.78重量%、アンモニウム1.54重量%、重曹0.17重量%、重亜硫酸ナトリウム0.16重量%、米粉1.45重量%、ビタミンB 0.0001重量%、ミルクフレーバー0.04重量%、水20.6999重量%、全脂粉乳1.16重量%、代用粉乳0.29重量%、第1リン酸カルシウム0.03重量%、スプレーソルト0.29重量%及びスプレーオイル7.27重量%と、実施例1乃至4の小豆抽出物、小豆ペプチド、黒小豆抽出物又は黒小豆ペプチド1.00重量%を配合して、通常の方法でビスケットを製造した。
<2−1>小豆由来タンパク質の分離
乾燥した小豆(V. angularis W.F.Wight)を粉砕した後、粉砕した小豆試料1kgを1Lヘキサンに入れて常温で4時間攪拌しながら抽出した。ヘキサン抽出物を除去した後、残渣に水を入れて、pH 9で、25℃で30分間放置した。6,000 rpmで30分間遠心分離して上澄み液を取り、上澄み液をpH 4.5で、25℃で30分間再び放置した。6,000 rpmで30分間遠心分離して沈殿したタンパク質を収得し、沈殿したタンパク質を水に溶かして、中性化過程を経て、凍結乾燥機(ilShin Lab Co. Ltd., Seoul, Korea) を利用して水を完全に除去することにより、分離した小豆タンパク質を収得した。
<4−1>黒小豆由来タンパク質の分離
乾燥した黒小豆(V. angularis var. angularis)を粉砕した後、粉砕した黒小豆試料1 kgを1Lヘキサンに入れて常温で4時間攪拌しながら抽出した。ヘキサン抽出物を除去した後、残渣を水を入れてpH 9で、25℃で30分間放置した。6,000 rpmで30分間遠心分離して上澄み液を取り、上澄み液をpH 4.5で、25℃で30分間再び放置した。6,000 rpmで30分間遠心分離して沈殿したタンパク質を収得し、沈殿したタンパク質を水に溶かして、中性化の過程を経て、凍結乾燥機(ilShin Lab Co. Ltd., Seoul, Korea)を利用して水を完全に除去することにより、分離した黒小豆タンパク質を収得した。
小豆エタノール抽出物の運動遂行能力を評価するために、PGC-1α活性のルシフェラーゼ分析を行った。COS7サル腎臓細胞(ATCC)を1.5×105 cells/wellで、24ウェルプレートで培養した後、リポフェクター(Aptabio, Yongin, Korea)を利用して、pGL3-PGC-1α-Luc(Addgene, Cambridge, MA, USA)を細胞に形質注入した。4時間の形質注入後、細胞を24時間安定化させた。その後、前記実施例<1-2>において100%エタノールで製造した小豆エタノール抽出物を40μg/mLの濃度にDMEMで溶かした後、細胞に24時間処理した。最後の24時間の後、NP-40緩衝液(ELPIS-Biotech)で溶解させて細胞溶解を行い、細胞溶解物内ルシフェラーゼ活性を測定した。その結果を図11に示した。
Claims (28)
- 小豆(Vigna angularis)の抽出物を有効成分として含む、筋肉疾患治療又は運動遂行能力向上用薬学的組成物。
- 前記抽出物は、水、C1乃至C6の有機溶媒、亜臨界流体及び超臨界流体からなる群から選ばれる一つ以上の溶媒で小豆を抽出して収得したことを特徴とする請求項1記載の筋肉疾患治療又は運動遂行能力向上用薬学的組成物。
- 小豆由来のタンパク質又はペプチドを有効成分として含む、筋肉疾患治療又は運動遂行能力向上用薬学的組成物。
- 前記小豆由来のタンパク質は、下記i)乃至v)の段階からなる方法で収得し、前記小豆由来ペプチドは、下記i)乃至vii)段階からなる方法により収得することを特徴とする、請求項3記載の筋肉疾患治療又は運動遂行能力向上用薬学的組成物:
i)乾燥した小豆を粉砕してヘキサンを溶媒として抽出する段階;
ii)前記段階i)で抽出したヘキサン抽出物を除去して、残渣に水を加えてpH 7.0乃至10.0の条件で放置する段階、
iii)前記段階ii)で放置した溶液を遠心分離して、上澄み液を収得する段階;
iv)前記段階iii)で収得した上澄み液を、再びpH 2.0乃至6.0の条件で放置する段階、
v)前記段階iv)で放置した溶液を、再び遠心分離して、沈殿した沈殿体を小豆由来タンパク質として収得する段階;
vi)前記段階v)で収得した小豆由来のタンパク質に加水分解酵素を加えて酵素反応した後、濾過して沈殿物を除去する段階;及び
vii)前記段階vi)で沈殿物が除去された濾液を凍結乾燥してペプチドを収得する段階。 - 前記段階vi)の加水分解酵素は、アルカラーゼ(Alcalase)、フレーバーザイム(Flavourzyme)、ニュートラーゼ(Neutrase)、プロタメックス(Protamex)及びプロテアーゼ-NP(Protease-NP)からなる群から選ばれるいずれか一つ以上のタンパク質加水分解酵素からなることを特徴とする請求項4記載の筋肉疾患治療又は運動遂行能力向上用薬学的組成物。
- 前記小豆は、小豆(V. angularis W.F.Wight)及び黒小豆(V. angularis var. angularis)からなる群から選ばれるいずれか一つ又は二つであることを特徴とする請求項1乃至5のいずれかに記載の筋肉疾患治療又は運動遂行能力向上用薬学的組成物。
- 前記筋肉疾患は、筋機能低下、筋肉消耗又は筋肉退化による筋肉疾患であることを特徴とする請求項1乃至5のいずれかに記載の筋肉疾患治療又は運動遂行能力向上用薬学的組成物。
- 前記筋肉疾患は、緊張減退症(atony)、筋萎縮症(muscular atrophy)、筋異栄養症(muscular dystrophy)、筋無力症、悪液質(cachexia)及び筋肉減少症(sarcopenia)からなる群から選ばれるいずれか一つ以上であることを特徴とする請求項7記載の筋肉疾患治療又は運動遂行能力向上用薬学的組成物。
- 前記運動遂行能力向上は、退行性疾患、ミトコンドリア異常疾患、持久力低下症、瞬発力低下症、無気力症、筋破壊及びうつ病などからなる群から選ばれる一つ以上の疾病を予防又は治療することを特徴とする請求項1乃至5のいずれかに記載の筋肉疾患の治療又は運動遂行能力向上用薬学的組成物。
- 小豆(Vigna angularis)の抽出物を有効成分として含む、筋機能改善又は運動遂行能力向上用食品組成物。
- 前記抽出物は、水、C1乃至C4の有機溶媒、亜臨界流体及び超臨界流体からなる群から選ばれる一つ以上の溶媒で小豆を抽出して収得したことを特徴とする請求項10記載の筋機能改善又は運動遂行能力向上用食品組成物。
- 小豆由来のタンパク質又はペプチドを有効成分として含む、筋機能改善又は運動遂行能力向上用食品組成物。
- 前記小豆由来のタンパク質は、下記i)乃至v)の段階からなる方法で収得して、前記小豆由来ペプチドは、下記i)乃至vii)段階からなる方法で収得することを特徴とする請求項12記載の筋機能改善又は運動遂行能力向上用食品組成物:
i)乾燥した小豆を粉砕してヘキサンを溶媒として抽出する段階;
ii)前記段階i)で抽出したヘキサン抽出物を除去し、残渣に水を加えてpH 7.0乃至10.0の条件で放置する段階;
iii)前記段階ii)で放置した溶液を遠心分離して、上澄み液を収得する段階;
iv)前記段階iii)で収得した上澄み液を、再びpH 2.0乃至6.0の条件で放置する段階;
v)前記段階iv)で放置した溶液を再び遠心分離して、沈殿した沈殿体を小豆由来タンパク質として収得する段階;
vi)前記段階v)で収得した小豆由来のタンパク質に加水分解酵素を加えて酵素反応した後、濾過して沈殿物を除去する段階;及び
vii)前記段階vi)で沈殿物が除去された濾液を凍結乾燥してペプチドを収得する段階。 - 前記段階vi)の加水分解酵素は、アルカラーゼ(Alcalase)、フレーバーザイム(Flavourzyme)、ニュートラーゼ(Neutrase)、プロタメックス(Protamex)及びプロテアーゼ-NP(Protease-NP)からなる群から選ばれるいずれか一つ以上のタンパク質加水分解酵素からなることを特徴とする請求項13記載の筋機能改善又は運動遂行能力向上用食品組成物。
- 前記小豆は、小豆(V. angularis W.F.Wight)及び黒小豆(V. angularis var. angularis)からなる群から選ばれるいずれか一つ又は二つであることを特徴とする請求項10乃至14のいずれかに記載の筋肉疾患治療又は運動遂行能力向上用薬学的組成物。
- 前記筋肉疾患は、筋機能低下、筋肉消耗又は筋肉退化による筋肉疾患であることを特徴とする請求項10乃至14のいずれかに記載の筋機能改善又は運動遂行能力向上用食品組成物。
- 前記筋肉疾患は、緊張減退症(atony)、筋萎縮症(muscular atrophy)、筋異栄養症(muscular dystrophy)、筋無力症、悪液質(cachexia)及び筋肉減少症(sarcopenia)からなる群から選ばれるいずれか一つ以上であることを特徴とする請求項16記載の筋機能改善又は運動遂行能力向上用食品組成物。
- 前記運動遂行能力向上は、退行性疾患、ミトコンドリア異常疾患、持久力低下症、瞬発力低下症、無気力症、筋破壊及びうつ病などからなる群から選ばれる一つ以上の疾病を予防又は治療することを特徴とする請求項10乃至14のいずれかに記載の筋機能改善又は運動遂行能力向上用食品組成物。
- 筋肉疾患治療又は運動遂行能力向上のための、小豆抽出物を有効成分として含む薬学的組成物の使用。
- 筋肉疾患治療又は運動遂行能力向上のための、小豆由来タンパク質又はペプチドを有効成分として含む薬学的組成物の使用。
- 筋機能改善又は運動遂行能力向上のための、小豆抽出物を有効成分として含む食品組成物の使用。
- 筋機能改善又は運動遂行能力向上のための、小豆由来タンパク質又はペプチドを有効成分として含む食品組成物の使用。
- 小豆(Vigna angularis)抽出物を、必要とする個体に投与する段階を含む筋肉疾患治療方法。
- 小豆由来のタンパク質又はペプチドを、必要とする個体に投与する段階を含む筋肉疾患治療方法。
- 小豆(Vigna angularis)抽出物を、必要とする個体に投与する段階を含む運動遂行能力向上方法。
- 小豆由来のタンパク質又はペプチドを、必要とする個体に投与する段階を含む運動遂行能力向上方法。
- 小豆(Vigna angularis)抽出物を、必要とする個体に投与する段階を含む筋機能改善方法。
- 小豆由来タンパク質又はペプチドを、必要とする個体に投与する段階を含む筋機能改善方法。
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