JP2019516665A - T細胞調節多量体ポリペプチド及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、変異体CD80調節ポリペプチドを提供する。ヒトCD80の野生型アミノ酸配列は、図2Aに提示される。ヒトCD80の細胞外ドメインは、図2Aに示されるアミノ酸配列のアミノ酸1〜208を含む。従って、ヒトCD80の細胞外ドメインの野生型アミノ酸配列は、以下の通りである可能性がある。
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN(配列番号1)
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸19は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸63は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、イソロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸67は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、Ala、Gly、Val、またはLeuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸86は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸157は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸158は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸25は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、Ala、Gly、Val、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸31は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸33は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、メチオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸38は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Vに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸39は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸39は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Vに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸39は、Ala、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Vに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸39は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Vに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸39は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Vに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸39は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Vに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸39は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Xに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸49は、イソロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸49は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Xに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸49は、Ala、Gly、Val、またはLeuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Xに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸49は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Xに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸49は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Xに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸49は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Xに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸49は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸53は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸60は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸108は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸156は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
本開示は、CD80融合ポリペプチドを提供する。本開示の融合ポリペプチドは、a)本開示の変異体CD80ポリペプチド、及び、b)異種融合パートナーを含む。一部の場合では、異種融合パートナーは、変異体CD80ポリペプチドのN末端に融合される。一部の場合では、異種融合パートナーは、変異体CD80ポリペプチドのC末端に融合される。一部の場合では、本開示のCD80融合ポリペプチドは、変異体CD80ポリペプチドのN末端に融合された第1の異種融合パートナー、及び変異体CD80ポリペプチドのC末端に融合された第2の異種融合パートナーを含む。
本開示は、多量体(例えば、ヘテロ二量体、ヘテロ三量体)ポリペプチドを提供する。多量体ポリペプチドは、T細胞調節ポリペプチドであり、本明細書では、「T細胞調節多量体ポリペプチド」、または「synTac」(「T細胞活性化のための免疫学的シナプス」の場合)とも称される。図1A〜1Dは、本開示のT細胞調節多量体ポリペプチドの概略図を提供する。本開示のT細胞調節多量体ポリペプチドは、「synTacポリペプチド」または「多量体ポリペプチド」とも称される。
本開示の多量体ポリペプチドは、例えば、エピトープ及びMHCポリペプチドの間に、MHCポリペプチド及び免疫調節ポリペプチドの間に、MHCポリペプチド及びIgFcポリペプチドの間に、第1の変異体CD80ポリペプチド及び第2の変異体CD80ポリペプチドの間に、または第2の変異体CD80ポリペプチド及び第3の変異体CD80ポリペプチドの間に、挿入されるリンカーペプチドを含むことができる。
本開示の多量体ポリペプチドに存在するエピトープは、約4アミノ酸〜約25アミノ酸の長さを有することができ、例えば、エピトープは、4アミノ酸(aa)〜10aa、10aa〜15aa、15aa〜20aa、または20aa〜25aaの長さを有することができる。例えば、本開示の多量体ポリペプチドに存在するエピトープは、4アミノ酸(aa)、5aa、6aa、7aa、8aa、9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa、20aa、21aa、22aa、23aa、24aa、または25aaの長さを有することができる。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在するエピトープは、5アミノ酸〜10アミノ酸、例えば、5aa、6aa、7aa、8aa、9aa、または10aaの長さを有する。
上述したように、本開示の多量体ポリペプチドは、MHCポリペプチドを含む。本開示の目的のために、「主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド」という用語は、ヒトMHC(ヒト白血球抗原(HLA)とも称される)ポリペプチド、齧歯動物(例えば、マウス、ラットなど)、MHCポリペプチド、及び他の哺乳動物種(例えば、ウサギ、非ヒト霊長動物、イヌ、ネコ、有蹄動物(例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、カプリンなど)など)のMHCポリペプチドを含む種々の種のMHCポリペプチドを含むことを意味する。「MHCポリペプチド」という用語は、クラスI MHCポリペプチド(例えば、β2ミクログロブリン及びMHCクラスI重鎖)ならびにMHCクラスIIポリペプチド(例えば、MHCクラスIIαポリペプチド及びMHCクラスIIβポリペプチド)を含むことを意味する。
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP(配列番号76)
GPHSLRYFVTAVSRPGLGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDADNPRFEPRAPWMEQEGPEYWEEQTQRAKSDEQWFRVSLRTAQRYYNQSKGGSHTFQRMFGCDVGSDWRLLRGYQQFAYDGRDYIALNEDLKTWTAADTAALITRRKWEQAGDAEYYRAYLEGECVEWLRRYLELGNETLLRTDSPKAHVTYHPRSQVDVTLRCWALGFYPADITLTWQLNGEDLTQDMELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPLGKEQNYTCHVHHKGLPEPLTLRW(配列番号77)
IQRTPKIQVY SRHPAENGKS NFLNCYVSGF HPSDIEVDLLKNGERIEKVE HSDLSFSKDW SFYLLYYTEF TPTEKDEYAC RVNHVTLSQP KIVKWDRDM(配列番号101)
一部の場合では、β2Mポリペプチドは、以下に示すアミノ酸配列を含む。
IQRTPKIQVY SCHPAENGKS NFLNCYVSGF HPSDIEVDLLKNGERIEKVE HSDLSFSKDW SFYLLYYTEF TPTEKDEYAC RVNHVTLSQP KIVKWDRDM(配列番号87)
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP(配列番号85)
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPCGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP(配列番号86)
IQRTPKIQVY SCHPAENGKS NFLNCYVSGF HPSDIEVDLLKNGERIEKVE HSDLSFSKDW SFYLLYYTEF TPTEKDEYAC RVNHVTLSQP KIVKWDRDM(配列番号87)。
本開示の多量体ポリペプチドのHLAクラスI重鎖ポリペプチドは、以下に示すアミノ酸配列を含み、下線太字のCys残基は、多量体ポリペプチド内で互いにジスルフィド結合を形成する。
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPCGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP(配列番号88)
本開示の多量体ポリペプチドは、上記のような変異体免疫調節ポリペプチドを含む。従って、本開示の多量体ポリペプチドは、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドを含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸19は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸63は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、イソロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸67は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、Ala、Gly、Val、またはLeuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸86は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸157は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸158は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸25は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、Ala、Gly、Val、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸31は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸33は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、メチオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸38は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Vに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸39は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸39は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Vに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸39は、Ala、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Vに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸39は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Vに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸39は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Vに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸39は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Vに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸39は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Xに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸49は、イソロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸49は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Xに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸49は、Ala、Gly、Val、またはLeuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Xに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸49は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Xに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸49は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Xに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸49は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Xに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸49は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸53は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸60は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸108は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸108は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2FFに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸156は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、Alaである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、Glyである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、Valである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、Leuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異体CD80ポリペプチドは、図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、Ileである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、変異体CD80ポリペプチドは、約100nM〜150nM、約150nM〜約200nM、約200nM〜約250nM、約250nM〜約300nM、約300nM〜約350nM、約350nM〜約400nM、約400nM〜約500nM、約500nM〜約600nM、約600nM〜約700nM、約700nM〜約800nM、約800nM〜約900nM、約900nM〜約1μM、約1μM〜約5μM、約5μM〜約10μM、約10μM〜約15μM、約15μM〜約20μM、約20μM〜約25μM、約25μM〜約50μM、約50μM〜約75μM、または約75μM〜約100μMであるCD28への結合親和性を有する。
本開示の多量体ポリペプチドの免疫調節ポリペプチドは、活性化免疫調節ポリペプチドまたは阻害性免疫調節ポリペプチドとすることができる。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、単一の免疫調節ポリペプチドを含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、2つの免疫調節ポリペプチドを含む。一部の場合では、2つの免疫調節ポリペプチドは、ポリペプチド鎖内に縦一列に並んでいる。一部の場合では、2つの免疫調節ポリペプチドは、別々のポリペプチド鎖にある。一部の場合では、2つの免疫調節ポリペプチドは、別々のポリペプチド鎖にあり、互いにジスルフィド結合される。
上述したように、一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、2つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも1つは、本開示の変異体CD80ポリペプチドである。
本開示のT細胞調節多量体ポリペプチドは、Fcポリペプチドまたは別の好適な骨格ポリペプチドを含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドの第1及び/または第2のポリペプチド鎖は、Fcポリペプチドを含む。本開示の多量体ポリペプチドのFcポリペプチドは、ヒトIgG1 Fc、ヒトIgG2 Fc、ヒトIgG3 Fc、ヒトIgG4 Fcなどとすることができる。一部の場合では、Fcポリペプチドは、図4A〜Cに示されるFc領域のアミノ酸配列と、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、Fc領域は、図4Aに示されるヒトIgG1Fcポリペプチドと、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、Fc領域は、図4Aに示されるヒトIgG1Fcポリペプチドと、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、N77の置換を含み、例えば、Fcポリペプチドは、N77A置換を含む。一部の場合では、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG2 Fcポリペプチドと、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG2Fcポリペプチドのアミノ酸99〜325と、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG3Fcポリペプチドと、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG3Fcポリペプチドのアミノ酸19〜246と、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、Fcポリペプチドは、図4Bに示されるヒトIgMFcポリペプチドと、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Bに示されるヒトIgMFcポリペプチドのアミノ酸1〜276と、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、Fcポリペプチドは、図4Cに示されるヒトIgAFcポリペプチドと、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Cに示されるヒトIgAFcポリペプチドのアミノ酸1〜234と、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖は、上記のようなものに加えて、1つ以上のポリペプチドを含むことができる。好適な追加のポリペプチドには、エピトープタグ及び親和性ドメインを含む。1つ以上の追加のポリペプチドは、本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖のN末端に、本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖のC末端に、または本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖の内部に、含まれる可能性がある。
好適なエピトープタグとしては、赤血球凝集素(HA;例えば、YPYDVPDYA(配列番号89)、FLAG(例えば、DYKDDDDK(配列番号90)、c−myc(例えば、EQKLISEEDL:配列番号91)などが挙げられる。
親和性ドメインには、例えば、固体支持体上に固定されたものなどの結合パートナーと相互作用することができるペプチド配列を含み、同定または精製に有用である。発現されたタンパク質に融合される時、ヒスチジンなどの複数の連続した単一アミノ酸をコードするDNA配列は、ニッケルセファロースなどの樹脂カラムへの高親和性結合により組換えタンパク質のワンステップ精製に使用されてもよい。例示的な親和性ドメインとしては、His5(HHHHH)(配列番号92)、HisX6(HHHHHH)(配列番号93)、C−myc(EQKLISEEDL)(配列番号94)、Flag(DYKDDDDK)(配列番号95)、StrepTag(WSHPQFEK)(配列番号96)、赤血球凝集素、例えば、HAタグ(YPYDVPDYA)(配列番号97)、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、RYIRS(配列番号98)、Phe−His−His−Thr(配列番号99)、キチン結合ドメイン、S−ペプチド、T7ペプチド、SH2ドメイン、C末端RNAタグ、WEAAAREACCRECCARA(配列番号100)、金属結合ドメイン、例えば、亜鉛結合ドメインまたはカルシウム結合ドメイン、例えば、カルシウム結合タンパク質由来のもの、例えば、カルモジュリン、トロポニンC、カルシニューリンB、ミオシン軽鎖、リカバリン、S−モジュリン、ビシニン、VILIP、ニューロカルシン、ヒポカイン、フレクエニン、カルトラクチン、カルパイン大サブユニット、S100タンパク質、パルブアルブミン、カルビンジンD9K、カルビンジンD28K、及びカルレチニン、インテイン、ビオチン、ストレプトアビジン、MyoD、Id、ロイシンジッパー配列、ならびにマルトース結合タンパク質が挙げられる。
本開示の例示的な多量体ポリペプチドを以下に記載する。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸19は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸19は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸19は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸19は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、iii)本開示の第1の変異体CD80ポリペプチド、iv)本開示の第2の変異体CD80ポリペプチド、及び、v)本開示の第3の変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、第1、第2、及び第3の変異体CD80ポリペプチドのそれぞれは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸19は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸19は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)本開示の第1の変異体CD80ポリペプチド、ii)本開示の第2の変異体CD80ポリペプチド、及び、iii)本開示の第3の変異体CD80ポリペプチド、iv)クラスI MHC重鎖、ならびにv)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、第1、第2、及び第3の変異体CD80ポリペプチドのそれぞれは、図2Bに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸19は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸19は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸19は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸63は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸63は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2Dに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸63は、アスパラギン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸63は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸63は、Ala、Gly、Val、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、イソロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸67は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸67は、Val、Gly、またはLeuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2Fに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸67は、イソロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸67は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸67は、Val、Gly、またはLeuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸86は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸86は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2Hに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸86は、リシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸86は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸86は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
図2Jに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸157は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸157は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸158は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、例えば、アミノ酸158は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2Lに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸158は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸158は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、例えば、アミノ酸158は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸25は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸25は、Ala、Val、Gly、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2Nに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸25は、ロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸25は、Gly、Ala、Val、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸25は、Ala、Val、Gly、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸31は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸31は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2Pに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸31は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸31は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸31は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸33は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸33は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2Rに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸33は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸33は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸33は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2Tに示されるアミノ酸配列と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド(式中、アミノ酸38は、メチオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸38は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸38は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2Tに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸38は、メチオニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸38は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸38は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2Vに示されるアミノ酸配列と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド(式中、アミノ酸39は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸39は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸39は、Ala、Gly、Leu、またはIleである)、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2Vに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸39は、バリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸39は、Gly、Ala、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸39は、Ala、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2Xに示されるアミノ酸配列と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド(式中、アミノ酸49は、イソロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸49は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸49は、Ala、Val、Gly、またはLeuである)、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2Xに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸49は、イソロイシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸49は、Gly、Ala、Val、Leu、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸49は、Ala、Val、Gly、またはLeuである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2Zに示されるアミノ酸配列と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド(式中、アミノ酸53は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸53は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸53は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2Zに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸53は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸53は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸53は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2BBに示されるアミノ酸配列と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド(式中、アミノ酸60は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸60は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、例えば、アミノ酸60は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2BBに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸60は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸60は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、例えば、アミノ酸60は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸108は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸108は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2DDに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸108は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸108は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸108は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸111は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸111は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、ii)β2Mポリペプチド、及び、iii)図2FFに示されるアミノ酸配列と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、を含む第1のポリペプチド(式中、アミノ酸156は、セリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸156は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸156は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)クラスI MHC重鎖、及び、ii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、a)N末端からC末端への順序で、i)エピトープ、及び、ii)β2Mポリペプチド、を含む第1のポリペプチド、ならびに、b)N末端からC末端への順序で、i)図2HHに示されるアミノ酸配列(式中、アミノ酸111は、プロリン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸111は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、例えば、アミノ酸111は、Ala、Val、Gly、Leu、またはIleである)と、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80ポリペプチド、ii)クラスI MHC重鎖、及び、iii)Fcポリペプチド、を含む第2のポリペプチド、を含む。
本開示は、本開示の変異体CD80ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。本開示は、本開示のCD80融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。
本開示は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。上述したように、一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドの個々のポリペプチド鎖は、別々の核酸にコードされる。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドの別々のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列は、転写制御エレメント、例えば、プロモーター、例えば、真核細胞において機能的であるプロモーター、に作動可能に連結され、プロモーターは、構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターとすることができる。
本開示は、本開示の多量体ポリペプチドの少なくとも第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。本開示の多量体ポリペプチドが第1、第2及び第3のポリペプチドを含む場合、核酸は、第1、第2、及び第3のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列及び第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の間に挿入されたタンパク質分解的に切断可能なリンカーを含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列及び第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の間に挿入された内部リボソーム進入部位(IRES)を含む。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列及び第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の間に挿入されたリボソームスキッピングシグナル(またはシス作用性加水分解酵素エレメント、CHYSEL)を含む。核酸の例は、以下に記載され、タンパク質分解的に切断可能なリンカーは、本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の間に提供され、これらの実施形態のいずれかでは、IRESまたはリボソームスキッピングシグナルは、タンパク質分解的に切断可能なリンカーをコードするヌクレオチド配列の代わりに使用することができる。
本開示は、本開示の核酸を含む組換え発現ベクターを提供する。一部の場合では、組換え発現ベクターは、非ウイルスベクターである。一部の実施形態では、組換え発現ベクターは、ウイルス構築物、例えば、組換えアデノ随伴ウイルス構築物(例えば、米国特許第7,078,387号を参照のこと)、組換えアデノウイルス構築物、組換えレンチウイルス構築物、組換えレトロウイルス構築物、非組み込みウイルスベクターなどである。
本開示は、遺伝子改変された宿主細胞を提供し、宿主細胞は、本開示の核酸で遺伝子改変される。
本開示は、本開示の多量体ポリペプチドを産生する方法を提供する。方法は一般に、培地中で、多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組換え発現ベクターで遺伝子改変される宿主細胞を培養すること、ならびに、遺伝子改変された宿主細胞及び/または培地から多量体ポリペプチドを単離すること、を含む。多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組換え発現ベクターで遺伝子改変される宿主細胞は、「発現宿主」とも称される。上述したように、一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドの個々のポリペプチド鎖は、別々の組換え発現ベクターでコードされる。一部の場合では、本開示の多量体ポリペプチドの全てのポリペプチド鎖は、単一の組換え発現ベクターにコードされる。
本開示は、本開示の変異体CD80ポリペプチドを含有する、医薬組成物を含む組成物を提供する。本開示は、本開示の多量体ポリペプチドを含有する、医薬組成物を含む組成物を提供する。本開示は、本開示の核酸または組換え発現ベクターを含有する、医薬組成物を含む組成物を提供する。
本開示の組成物は、本開示の多量体ポリペプチドに加えて、塩、例えば、NaCl、MgCl2 、KCl、MgSO4 など、緩衝剤、例えば、トリス緩衝液、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N′−(2−エタンスルホン酸)(HEPES)、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸ナトリウム塩(MES)、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、N−トリス[ヒドロキシメチル]メチル−3−アミノプロパンスルホン酸(TAPS)など;可溶化剤;界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤、例えば、Tween−20など;プロテアーゼ阻害剤;グリセロールなどのうちの1つ以上を含むことができる。
本開示は、本開示の核酸または組換え発現ベクターを含む組成物、例えば、医薬組成物、を提供する。多種多様な薬学的に許容される賦形剤は、当該技術分野で既知であり、本明細書で詳細に検討される必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、A.Gennaro(2000)“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,20th edition,Lippincott,Williams,& Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel et al.,eds 7th ed.,Lippincott,Williams,& Wilkins;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe et al.,eds.,3rd ed.Amer.Pharmaceutical Assocを含む様々な刊行物に詳しく記載されている。
本開示は、エピトープ特異的T細胞の活性を選択的に調節する方法を提供し、方法は、T細胞を本開示の多量体ポリペプチドと接触させることを含み、T細胞を本開示の多量体ポリペプチドと接触させることは、エピトープ特異的T細胞の活性を選択的に調節する。一部の場合では、接触は、インビトロで生じる。一部の場合では、接触は、インビボで生じる。一部の場合では、接触は、エクスビボで生じる。
本発明は、個体のエピトープ特異的T細胞の活性を選択的に調節する方法を提供し、方法は、個体のエピトープ特異的T細胞の活性を選択的に調節するために有効である、有効量の本開示の多量体ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドをコードする1つ以上の核酸を、個体に投与することを含む。一部の場合では、本開示の処置方法は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上の組換え発現ベクターを、それを必要とする個体に投与することを含む。一部の場合では、本開示の処置方法は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上のmRNA分子を、それを必要とする個体に投与することを含む。一部の場合では、本開示の処置方法は、本開示の多量体ポリペプチドを、それを必要とする個体に投与することを含む。
好適な製剤は、上述されており、好適な製剤は、薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の場合では、好適な製剤は、a)本開示の多量体ポリペプチド、及び、b)薬学的に許容される賦形剤、を含む。一部の場合では、好適な製剤は、a)本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸、及び、b)薬学的に許容される賦形剤、を含み、一部の場合では、核酸は、mRNAである。一部の場合では、好適な製剤は、a)本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第1の核酸、b)本開示の多量体ポリペプチドの第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第2の核酸、及び、c)薬学的に許容される賦形剤、を含む。一部の場合では、好適な製剤は、a)本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組換え発現ベクター、及び、b)薬学的に許容される賦形剤、を含む。一部の場合では、好適な製剤は、a)本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第1の組換え発現ベクター、b)本開示の多量体ポリペプチドの第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第2の組換え発現ベクター、及び、c)薬学的に許容される賦形剤、を含む。
好適な投薬量は、種々の臨床的要因に基づいて、主治医または他の資格のある医療関係者が決定することができる。医療技術分野で周知であるように、任意の1人の患者のための投薬量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与されるべき特定のポリペプチドまたは核酸、患者の性別、投与の時間及び経路、一般的な健康状態、ならびに同時投与される他の薬物を含む多くの因子に依存する。本開示の多量体ポリペプチドは、1投与当たり1ng/kg体重〜20mg/kg体重、例えば、0.1mg/kg体重〜10mg/kg体重、例えば、0.5mg/kg体重〜5mg/kg体重の量で投与されてもよいが、この例示的な範囲未満またはこれを超える用量が、特に上述の因子を考慮して想定される。レジメンが連続注入である場合、1分当たり体重1キログラム当たり1μg〜10mgの範囲内とすることもできる。
活性薬剤(本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸、または本開示の組換え発現ベクター)は、インビボ及びエクスビボの方法を含む薬物送達に適する任意の利用可能な方法及び経路、ならびに、全身及び局所投与経路を使用して個体に投与される。
本開示の方法を用いる処置に適する対象は、がんを有すると診断されている個体、がんが処置されているが、処置が奏効していない個体、及びがんが処置されて、最初は処置が奏効しているが、その後、不応になっている個体、を含むがんを有する個体を含む。本開示の方法を用いる処置に適する対象は、感染症を有すると診断された個体、及び感染症が処置されているが、処置が奏効していない個体、を含む感染症(例えば、病原体、例えば、細菌、ウイルス、原生動物など、による感染症)を有する個体を含む。本開示の方法を用いる処置に適する対象は、細菌感染症を有すると診断された個体、及び細菌感染症が処置されているが、処置が奏効していない個体、を含む細菌感染症を有する個体を含む。本開示の方法を用いる処置に適する対象は、ウイルス感染症を有すると診断された個体、及びウイルス感染症が処置されているが、処置が奏効していない個体、を含むウイルス感染症を有する個体を含む。本開示の方法を用いる処置に適する対象は、自己免疫疾患を有すると診断された個体、及び自己免疫疾患が処置されているが、処置が奏効していない個体、を含む自己免疫疾患を有する個体を含む。
第1のポリペプチド(「Syn289」)が第2のポリペプチド(「Syn290」、「Syn291」、「Syn292」、「Syn293」、「Syn294」、「Syn295」、または「Syn296」)とヘテロ二量体化されたsynTac多量体ポリペプチドを生成した。
ヒトパピローマウイルス(HPV)E7抗原性ペプチド及び本開示のCD80K86A変異体を含むsynTac(図20中で「CUE:CD80(K86A)」と称される)を、脇腹に移植したHPV+ TC−1肺がんを有するマウスに、腹腔内(IP)注射により、2.5mg/kgで投与した。対照として、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を、同じ腫瘍を有するマウスに投与した。図20に示されるように、PBSで処置したマウスと比較して、CUE:CD80(K86A)で処置したマウスでは、腫瘍体積が減少した。
本出願は、2016年3月2日に出願された米国仮特許出願第62/302,654号の利益を主張し、これは、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (81)
- 図2Aに示されるCD80アミノ酸配列または配列番号1に示されるCD80アミノ酸配列と少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異体CD80免疫調節ポリペプチドであって、
前記変異体CD80免疫調節ポリペプチドは、図2Aに示されるCD80アミノ酸配列または配列番号1に示されるCD80アミノ酸配列に対して、1つ以上のアミノ酸置換を有し、
前記変異体CD80免疫調節ポリペプチドは、図3A〜Cのうちの1つに示されるアミノ酸配列を有するCD28ポリペプチドに対する、図2Aに示されるCD80アミノ酸配列の結合親和性または配列番号1に示されるCD80アミノ酸配列の結合親和性と比較して、CD28ポリペプチドへの結合親和性の低減を示す、
変異体CD80免疫調節ポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、アミノ酸N19、N63、I67、K86、Q157、D158、L25、Y31、Q33、M38、V39、I49、Y53、D60、F108、またはS156の置換を含む、請求項1に記載の変異体免疫調節ポリペプチド。
- 前記変異体免疫調節ポリペプチドが、図2Aに示されるか、または配列番号1に記載のCD80アミノ酸配列の、CD28ポリペプチドに対する結合親和性の10%未満〜50%未満を示す、請求項1に記載の変異体免疫調節ポリペプチド。
- a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド、
を含む第1のポリペプチド、ならびに、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意に、免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格、
を含む第2のポリペプチド、
を含み、
前記多量体ポリペプチドが、1つ以上の免疫調節ドメインを含み、前記1つ以上の免疫調節ドメインが、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記免疫調節ドメインが、請求項1〜3のいずれか1項に記載の変異体免疫調節ポリペプチドであり、
前記多量体ポリペプチドが、図2Aに示されるCD80アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照多量体ポリペプチドのCD28ポリペプチドに対する結合親和性と比較して、または配列番号1に示されるCD80アミノ酸配列を含む免疫調節ドメインを含む対照多量体ポリペプチドのCD28ポリペプチドに対する結合親和性と比較して、図3A〜3Cのうちの1つに示されるアミノ酸配列を有するCD28ポリペプチドへの結合親和性の低減を示す、
多量体ポリペプチド。 - 前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン、
を含む第1のポリペプチド、ならびに
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)IgFcポリペプチド、
を含む第2のポリペプチド、
を含む、請求項4に記載の多量体ポリペプチド。 - 前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド、
を含む第1のポリペプチド、ならびに
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、
iii)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド、
を含む第2のポリペプチド、
を含む、請求項4に記載の多量体ポリペプチド。 - 前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド、
を含む第1のポリペプチド、ならびに
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、
ii)IgFcポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン、
を含む第2のポリペプチド、
を含む、請求項4に記載の多量体ポリペプチド。 - 前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド、
を含む第1のポリペプチド、ならびに
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)免疫調節ドメイン、
を含む第2のポリペプチド、
を含む、請求項4に記載の多量体ポリペプチド。 - 前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド、
を含む第1のポリペプチド、ならびに
b)N末端からC末端への順序で、
i)免疫調節ドメイン、及び
ii)第2のMHCポリペプチド、
を含む第2のポリペプチド、
を含む、請求項4に記載の多量体ポリペプチド。 - 前記多量体ポリペプチドが、
a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン、
を含む第1のポリペプチド、ならびに
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、
を含む第2のポリペプチド、
を含む、請求項4に記載の多量体ポリペプチド。 - 前記非Ig骨格が、XTENポリペプチド、トランスフェリンポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド、絹様ポリペプチド、または絹−エラスチン様ポリペプチドである、請求項4に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記第1のMHCポリペプチドが、β2ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドが、MHCクラスI重鎖ポリペプチドである、請求項4〜11のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記β2ミクログロブリンポリペプチドが、図6に示されるアミノ酸配列のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項12に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、HLA−A、HLA−B、またはHLA−C重鎖である、請求項11に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、図5A〜5Cのうちの1つに示されるアミノ酸配列と少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項12に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記第1のMHCポリペプチドが、MHCクラスIIα鎖ポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドが、MHCクラスIIβ鎖ポリペプチドである、請求項4〜11のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記エピトープが、T細胞エピトープである、請求項4〜16のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド。
- 多量体ポリペプチドが、Fcポリペプチドを含み、前記Fcポリペプチドが、IgG1Fcポリペプチド、IgG2Fcポリペプチド、IgG3Fcポリペプチド、IgG4Fcポリペプチド、IgAFcポリペプチド、またはIgMFcポリペプチドである、請求項4〜10及び12〜17のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記Fcポリペプチドが、図4A〜4Cに示されるアミノ酸配列と少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項18に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、非共有結合的に結合されている、請求項4〜19のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、共有結合で連結されてている、請求項4〜19のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記共有結合が、ジスルフィド結合を介する、請求項21に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記第1のMHCポリペプチド、または、前記エピトープ及び前記第1のMHCポリペプチドの間のリンカーが、第1のCys残基を提供するためのアミノ酸置換を含み、前記第2のMHCポリペプチドが、第2のCys残基を提供するためのアミノ酸置換を含み、前記ジスルフィド結合が、前記第1のCys残基及び前記第2のCys残基の間にある、請求項22に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記エピトープ及び前記第1のMHCポリペプチドの間に挿入された第1のリンカーを含む、請求項4〜11のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記変異体CD80免疫調節ポリペプチドが、アミノ酸N19、N63、I67、K86、Q157、D158、L25、Y31、Q33、M38、V39、I49、Y53、D60、F108、またはS156の置換を含む、請求項4〜11のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド。
- 2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、請求項4〜25のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記2つ以上の免疫調節ポリペプチドが縦一列に並んでいる、請求項26に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記多量体ポリペプチドが、第3のポリペプチドを含み、前記第3のポリペプチドが、前記第1のポリペプチドまたは前記第2のポリペプチドの前記免疫調節ポリペプチドと少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む免疫調節ポリペプチドを含む、請求項26及び27のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記第3のポリペプチドが、前記第1のポリペプチドに共有結合で連結されている、請求項28に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記第2のポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
i)前記第2のMHCポリペプチド、
ii)前記IgFcポリペプチド、及び
iii)親和性タグ、
を含む、請求項4〜10及び12〜29のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド。 - 組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、
i)前記組換えポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
a)エピトープ、
b)第1の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ポリペプチド、
c)免疫調節ポリペプチド、
d)タンパク質分解的に切断可能なリンカーもしくはリボソームスキッピングシグナル、
e)第2のMHCポリペプチド、及び
f)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド、
を含み、
前記免疫調節ポリペプチドが、請求項1〜3のいずれか1項に記載の変異体免疫調節ポリペプチドであるか、または
ii)前記組換えポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
a)エピトープ、
b)第1のMHCポリペプチド、
c)タンパク質分解的に切断可能なリンカーもしくはリボソームスキッピングシグナル、
d)免疫調節ポリペプチド、
e)第2のMHCポリペプチド、及び
f)IgFcポリペプチド、
を含み、
前記免疫調節ポリペプチドが、請求項1〜3のいずれか1項に記載の変異体免疫調節ポリペプチドである、
核酸。 - 前記第1のMHCポリペプチドが、β2ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドが、MHCクラスI重鎖ポリペプチドである、請求項31に記載の核酸。
- 前記β2ミクログロブリンポリペプチドが、図6に示されるアミノ酸配列のうちの1つと少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項32に記載の核酸。
- 前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、HLA−A、HLA−B、またはHLA−Cの重鎖である、請求項31に記載の核酸。
- 前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、図5A〜5Cのいずれかに示されるアミノ酸配列と少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項34に記載の核酸。
- 前記第1のMHCポリペプチドが、MHCクラスIIα鎖ポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドが、MHCクラスIIβ鎖ポリペプチドである、請求項31に記載の核酸。
- 前記エピトープが、T細胞エピトープである、請求項31に記載の核酸。
- 前記IgFcポリペプチドが、IgG1Fcポリペプチド、IgG2Fcポリペプチド、IgG3Fcポリペプチド、IgG4Fcポリペプチド、IgAFcポリペプチド、またはIgMFcポリペプチドである、請求項31に記載の核酸。
- 前記IgFcポリペプチドが、図4A〜4Cに示されるアミノ酸配列と少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項38に記載の核酸。
- 前記変異体CD80免疫調節ポリペプチドが、アミノ酸N19、N63、I67、K86、Q157、D158、L25、Y31、Q33、M38、V39、I49、Y53、D60、F108、またはS156の置換を含む、請求項31に記載の核酸。
- 前記多量体ポリペプチドが、CD7、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA−G、MICA、MICB、HVEM、リンホトキシンβ受容体、3/TR6、ILT3、ILT4、及びHVEMから選択される第2の免疫調節ポリペプチドを含む、請求項31に記載の核酸。
- 前記タンパク質分解的に切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナルが、
a)LEVLFQGP(配列番号78)、
b)ENLYTQS(配列番号79)、
c)フリン切断部位、
d)LVPR(配列番号80)、
e)GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号81)、
f)GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP(配列番号82)、
g)GSGQCTNYALLKLAGDVESNPGP(配列番号83)、及び
h)GSGVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(配列番号84)、
から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項31に記載の核酸。 - 前記組換えポリペプチドが、N末端からC末端への順序で、
a)第1のリーダーペプチド、
b)前記エピトープ、
c)前記第1のMHCポリペプチド、
d)前記免疫調節ポリペプチド、
e)前記タンパク質分解的に切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、
f)第2のリーダーペプチド、
g)前記第2のMHCポリペプチド、及び
h)前記免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド、
を含む、請求項31に記載の核酸。 - 前記第1のリーダーペプチド及び前記第2のリーダーペプチドが、β2Mリーダーペプチドである、請求項43に記載の核酸。
- 前記ヌクレオチド配列が、転写制御エレメントに作動可能に連結されている、請求項31に記載の核酸。
- 前記転写制御エレメントが、真核細胞において機能的なプロモーターである、請求項45に記載の核酸。
- 前記第1のMHCポリペプチド、または、前記エピトープ及び前記第1のMHCポリペプチドの間のリンカーが、第1のCys残基を提供するためのアミノ酸置換を含み、前記第2のMHCポリペプチドが、第2のCys残基を提供するためのアミノ酸置換を含み、前記第1のCys残基及び前記第2のCys残基が、ジスルフィド結合を、前記第1のMHCポリペプチド及び前記第2のMHCポリペプチドの間にもたらす、請求項31に記載の核酸。
- 請求項31〜47のいずれか1項に記載の核酸を含む、組換え発現ベクター。
- 前記ベクターが、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターである、請求項48に記載の組換え発現ベクター。
- 請求項48に記載の組換え発現ベクターで遺伝子改変した、宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、インビトロのものである、請求項50に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、内因性MHCβ2ミクログロブリンポリペプチドを産生しないように、遺伝子改変される、請求項50に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、Tリンパ球である、請求項50に記載の宿主細胞。
- a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン、
を含む第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第1の核酸、を含み、
前記免疫調節ドメインが、請求項1〜3のいずれか1項に記載の変異体免疫調節ポリペプチドであり、
b)N末端からC末端への順序で、
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)IgFcポリペプチド、
を含む第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第2の核酸、
を含む、
組成物。 - a)N末端からC末端への順序で、
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド、
を含む第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第1の核酸、ならびに
b)N末端からC末端への順序で、
i)請求項1〜3のいずれか1項に記載の変異体免疫調節ポリペプチドである免疫調節ドメイン、
ii)第2のMHCポリペプチド、及び
iii)IgFcポリペプチド、
を含む第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第2の核酸、
を含む、
組成物。 - 前記第1の核酸及び/または前記第2の核酸が、組換え発現ベクターに存在する、請求項54または55に記載の組成物。
- 請求項54〜56のいずれか1項に記載の組成物で遺伝子改変された、宿主細胞。
- 請求項4〜30のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチドを産生する方法であって、
a)請求項50〜53、及び57のいずれか1項に記載の宿主細胞を、前記宿主細胞が前記多量体ポリペプチドを合成するような条件下で、培地中、インビトロで、培養すること、ならびに
b)前記多量体ポリペプチドを、前記宿主細胞及び/または前記培地から単離すること、
を含む、
方法。 - 前記第2のポリペプチドが、親和性タグを含み、前記単離が、前記細胞により産生された前記多量体ポリペプチドを、前記親和性タグに対する結合パートナーと接触させることを含み、前記結合パートナーを固定し、それにより、前記多量体ポリペプチドを固定化する、請求項58に記載の方法。
- 前記固定化された多量体ポリペプチドを溶出させることを含む、請求項58に記載の方法。
- エピトープ特異的T細胞の活性を選択的に調節する方法であって、
前記T細胞を、請求項4〜30のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチドと接触させることを含み、前記接触させることが、前記エピトープ特異的T細胞の活性を選択的に調節する、
方法。 - 前記免疫調節ポリペプチドが、活性化ポリペプチドであり、前記多量体ポリペプチドが、前記エピトープ特異的T細胞を活性化する、請求項61に記載の方法。
- 前記免疫調節ポリペプチドが、阻害ポリペプチドであり、前記多量体ポリペプチドが、前記エピトープ特異的T細胞を阻害する、請求項61に記載の方法。
- 前記接触させることが、インビトロである、請求項61に記載の方法。
- 前記接触させることが、インビボである、請求項61に記載の方法。
- 個体のエピトープ特異的T細胞の活性を選択的に調節する方法であって、
個体のエピトープ特異的T細胞の前記活性を選択的に調節するために有効である、請求項4〜30のいずれか1項に記載の有効量の多量体ポリペプチドを、前記個体に投与することを含む、
方法。 - 前記免疫調節ポリペプチドが、活性化ポリペプチドであり、前記多量体ポリペプチドが、前記エピトープ特異的T細胞を活性化する、請求項66に記載の方法。
- 前記エピトープが、がん関連エピトープであり、前記投与することが、前記がん関連エピトープに特異的なT細胞の活性を選択的に増加させる、請求項67に記載の方法。
- 前記免疫調節ポリペプチドが、阻害ポリペプチドであり、前記多量体ポリペプチドが、前記エピトープ特異的T細胞の活性を阻害する、請求項66に記載の方法。
- 前記エピトープが、自己エピトープであり、前記投与することが、前記自己エピトープに特異的なT細胞の前記活性を選択的に阻害する、請求項69に記載の方法。
- 個体の感染症を処置する方法であって、
a)請求項4〜30のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド、または
b)請求項4〜30のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上の組換え発現ベクター、または
c)請求項4〜30のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1つ以上のmRNA、
を有効量だけ前記個体に投与することを含み、
前記エピトープが、病原体関連エピトープであり、前記免疫調節ポリペプチドが、活性化ポリペプチドであり、前記投与することが、個体の病原体関連エピトープ特異的T細胞の前記活性を選択的に調節するために有効である、
方法。 - 前記病原体が、ウイルス、細菌、または原生動物である、請求項71に記載の方法。
- 前記投与することが、皮下である、請求項66〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与することが、静脈内である、請求項66〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与することが、筋肉内である、請求項66〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与することが、全身性である、請求項66〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与することが、処置部位の遠位である、請求項66〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与することが、局所的である、請求項66〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与することが、処置部位またはその近傍
である、請求項66〜71のいずれか1項に記載の方法。 - a)請求項4〜30のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド、及び
b)薬学的に許容される賦形剤、
を含む組成物。 - a)請求項31〜47のいずれか1項に記載の核酸または請求項48または49に記載の組換え発現ベクター、及び
b)薬学的に許容される賦形剤、
を含む組成物。
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