JP2019515918A - 細菌療法 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)本明細書に記載された分離された細菌を培養する工程;及び
(ii)(i)で得られた細菌を薬学的に許容される賦形剤と混合する工程
を含む。
(i)本明細書に記載された第1の分離された細菌を培養する工程;
(ii)本明細書に記載された第2の分離された細菌を培養する工程;及び
(iii)(i)及び(ii)で得られた細菌を、薬学的に許容される賦形剤と混合する工程を含む。工程(i)及び(ii)で培養された細菌は、好ましくは、異なる16S rRNA配列を有する。工程(i)及び(ii)は、好ましくは独立に実施される。上の方法は、追加の工程又は本明細書で開示された第3の若しくはさらなる分離された細菌を培養する工程を含むことにより、3種以上の異なる分離された細菌、好ましくは16S rRNA配列の異なる細菌を培養することを可能にするさらなる工程を含むように適合させることができる。この場合に、上記方法で培養された全ての細菌は、薬学的に許容される賦形剤と混合される。
(i)第1の分離された細菌を培養する工程;
(ii)第2の分離された細菌を、任意選択で培養する工程;並びに
(iii)(i)及び任意選択の(ii)で得られた細菌を混合して、治療用組成物を調製する工程
を含むこともできる。治療用組成物中に含まれるべき分離された細菌は、好ましくは、別々の工程で培養される。言い換えれば、治療用組成物中に含まれるべき各細菌の別々の培養物が、好ましくは調製される。このことは、各細菌の生育が評価されること、及び薬学的組成物中に含まれるべき各細菌の量が所望のように制御されることを可能にする。工程(i)及び(ii)で培養された細菌は、好ましくは、異なる16S rRNA配列を有する。
細菌療法候補の同定及び分離
材料及び方法
2つの異なる手法を使用して、ディスバイオシスを処置するための治療用組成物に含める細菌種を分離した。第1の手法は、健常成人ドナーからの広範な培養手法を頼りに、健常個体の腸の微生物叢の細菌成分を可能な限り代表する培養コレクションを確立した。この方法は、特定の表現型又は機能、例えば、胞子形成を示す細菌を優先的に選択する標的培養手法も組み込む。第2の手法は、C.ディフィシル感染に関連するディスバイオシスを解決するための糞便の微生物叢移植(FMT)投与の前と後の個体の微生物叢を比較することにより、胃腸のディスバイオシスを解決することに特に関連する細菌種を分離することを更に本質的に標的として狙った。これらの2つの手法を、それぞれ、下で候補分離方法1(CIP1)及び候補分離方法2(CIP2)と称する。
CIP1のために、新鮮糞便試料を、6名の同意を得た健常成人ドナーから得た(ドナー1名当たり1つの糞便試料-最少0.5g)。嫌気性細菌の生存能力を保存するために、試料を、嫌気性条件に置いて1時間以内過ごさせた。全ての試料の処理及び培養は、嫌気性条件下でWhitley DG250ワークステーション(Don Whitley社、ウェスト・ヨークシャー州、英国)中37℃で行った。培養のために使用した培養培地、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)及び全ての他の材料は、使用前に嫌気性キャビネット中に24時間置いた。糞便試料を2つの部分に分割した。1つの部分は、最小限のPBS(0.1g糞便/mlPBS)中で均質化して、段階的に希釈し、大きい(13.5cm直径)ペトリ皿中で、各々0.002g/mlのグルコース、マルトース及びセロビオースで補完されたYCFA(Duncan、Holdら、2002年)寒天上に直接置いた。この試料も、メタゲノム配列決定にかけて、全コミュニティーをプロファイルした。他の部分は、周囲の好気性条件下で、等体積の70%(v/v)エタノールにより室温で4時間処理して、生長力のある細胞を殺害した。次に、固体材料を、3回PBSで洗浄して最後にそれをPBSに再懸濁した。プレート培養を、エタノールで処理されなかった上記の試料について記載されたのと同じ様式で実施した。
培養された各分離株の同定は、7F(5-AGAGTTTGATYMTGGCTCAG-3)順方向プライマー及び1510R(5-ACGGYTACCTTGTTACGACTT-3)逆方向プライマーを使用する全長16S rRNA遺伝子のPCR増幅とそれに続く毛細管配列決定により実施した。CIP1及びCIP2の両方について、16S rRNA遺伝子配列の読みをRibosomal Database Project(RDP)でアラインして、ARBで(Ludwig、Strunkら、2004年)手により検証と修正を行った。CIP1について、Rパッケージseqinrバージョン3.1を使用して、16S rRNA遺伝子配列間の配列類似性を決定して、全長16S rRNA遺伝子配列の読みを発生させて、98.7%を種レベルのカットオフとして使用して、読みをOperational Taxonomic Units (OTU)(Bosshard、Abelsら、2003年、Clarridge、2004年)により分類した。16S rRNAの遺伝子配列の部分的長さの読みだけが、候補細菌についてCIP2から発生されたので、97%を種レベルのカットオフとして使用して(Bosshard、Abelsら、2003年、Clarridge、2004年)、OTUをこのカットオフでmothurを使用して決定した(Schloss、Westcottら、2009年)。CIP1及びCIP2の両方について、次に、種の各々のレベルのOTUの16S rRNA遺伝子配列を、Ribosomal Database Project(RDP)の参照データベースと比較して、分類学の呼称を属レベルに割り当てた(Wang、Garrityら、2007年)。次に、BLASTn検索を16S rRNA遺伝子配列について実施して、OTUが、既にキャラクタライズされているか、それとも新規種であるかのいずれを表すかを決定した(Altschul、Gishら、1990年)。
CIP1から誘導された培養物の細菌の最大尤度の系統を、アラインされたRDP配列から、以下の設定でFastTreeバージョン2.1.3(Price、Dehalら、2010年)を使用して発生させた:ヌクレオチド置換の一般時間逆転モデル(Generalised Time-Reversible model)(GTR)及び20の比率のカテゴリーのサイトにわたる比率における変動のCAT近似。エタノール耐性の系統は、培養系統全体から誘導された。全ての系統樹はITOLで編集した(Letunic及びBork、2011年)。
微生物の存在量は、Human Pan-Microbe Community Database(Forster、Browneら、2015年)を使用して、1883名の健常個体(3218試料)及び458名の疾患個体(628試料)に対して計算した。発生は、1000を超えると計算され、試料内の全部の高品質の読みに対して計算された存在量で規準化された独立の読みであった。抗菌性の耐性及び病毒性因子の同定は、完全ゲノム配列でアノテートされたタンパク質配列に対して自動化された配列相同性検索を使用して実施した。抗菌性の耐性の参照リストは、総合的な抗菌性のCARDデータベース(McArthur、Waglechnerら、2013年)に基づいて定義されたが、毒素は、Database of Bacterial Exotoxins for Humans(DBETH)(Chakraborty、Ghoshら、2012年)における出現により同定された。
本発明者らは、胃腸管のディスバイオシス、及び例えば、腸内感染、例えば、クロストリジウム・ディフィシルにより惹起されるが、これらに限定されない腸内感染の処置のために特に合わせた治療用組成物に組み込むために、細菌を分離して同定する方法を確立した。上記のように、治療に含める細菌候補を取得するために、2つの異なる手法を使用した。第1の手法(CIP1)は、健常ヒトの腸の微生物叢の細菌成分を可能な限り代表する培養コレクションを確立するために、健常成人ドナーからの広い培養手法に頼った。この方法は、特定の表現型又は機能、例えば胞子形成を示す細菌を優先的に選択する標的培養手法も組み込んだ。第2の方法(CIP2)は、C.ディフィシルに関連するディスバイオシスを解決する前の個体とFMTを比較することにより、胃腸のディスバイオシスを解決することに特に関連する細菌種を取得することを、更に本質的に標的として狙った。これらの2つの手法を、下で更に詳細に説明する。
本発明者らは、特定の細菌の表現型を標的とする培養のためのプラットフォームとして使用することができるゲノムに基づく作業の流れを確立することに最初は務めた(図1)。新鮮糞便試料を、6名の健常ヒトから集めて、メタゲノム配列決定と細菌培養手法を組み合わせて、常在細菌のコミュニティーを定義した。ショットガンメタゲノム配列決定を適用して、本発明者らは、元の糞便試料中に存在する細菌種のプロファイルを作成して、複雑な広範囲の細菌培地、YCFAを含有する、グルコース、マルトース及びセロビオースで補完された寒天プレート(Duncan、Holdら、2002年)上で個別のコロニーとして生育する細菌種と比較した。重要なことに、2種の試料間で種レベルにおける強い相関が観察された(スピアマンのロー=0.75、p<0.01)(図2)。配列決定されると、元の糞便試料と培養された細菌コミュニティーとが、6名のドナーにわたって平均93%の粗読みを共有した。
上で記載されたように、FMTは、CDIを解決することに効果的であることが証明された。それ故、本発明者らは、FMTドナー及びレシピエントからの糞便試料を培養して、治療に使用することができる候補細菌を分離することを探求した。種々の微生物の培地のパネルを、糞便試料から最も広い範囲の細菌種を回収するために試験した(方法を参照されたい)。この手法は、細菌候補の培養及び保管を可能にした。2600を超える種の細菌分離株を培養して、16S rRNAの遺伝子の配列決定を使用して、これらを分類学的に分類した(図7)。これらの細菌分離株は、腸の微生物叢における4つの主要な門(放線菌門、バクテロイデス門、プロテオバクテリア門及びファーミクテス門)のメンバーであった。これらの細菌分離株は、部分的長さの16S rRNA遺伝子のアラインメントに基づいて350種を超える異なるOTUを表した。
培養コレクションを、上で記載された2つの手法(CIP1及びCIP2)により確立して、本発明者らは、次に、これらの細菌をスクリーニングして、細菌療法のための細菌候補を同定することを探求した。
細菌療法候補のインビトロにおける分析
オーバーレイアッセイによる細菌療法候補の抗病原体活性の検出
実施例1で同定された目的の細菌分離株を、加温された最小限のYCFA寒天を含有する標準的ペトリ皿の表面で、「X」形状で画線培養した。これらの接種されたプレートを、次に37℃で、細菌の生育が明確に可視になるまで、3から6日の間、嫌気的にインキュベートした。オーバーレイ寒天は、適当なブロスに0.8%寒天を加えることにより調製した。C.ディフィシルのためには、BHIブロス+0.8%寒天を使用した。大腸菌のためには、LB+0.8%寒天を使用した。オーバーレイ寒天を、使用前には50℃で溶融した状態に保った。オーバーレイ寒天に、目的の病原体、この場合C.ディフィシルM7404又は大腸菌(AIEC)のいずれかの濁った培養物のアリコットを接種した(1%の接種材料)。接種されたオーバーレイ寒天の10mlのアリコットを、目的の各共生株を担持する寒天プレートの表面に加えた。オーバーレイ寒天を静置して、プレートを、嫌気的に37℃で1日から2日インキュベートした。インキュベーションに続いて、ゾーンの透明化で、目的の共生株がオーバーレイ層で病原体の生育を阻害することができたかどうかを観察することができた。図10に示したように、各ゾーンの透明化の幅を定規で測定した。結果を図11に示す。
細菌療法候補を、最小限のYCFAブロスの1mlのアリコットで、嫌気性条件下に2日間37℃で生育させた。各培養物を遠心分離分離して細菌を除去することにより、及び生じた上清を0.22μmフィルターを通して滅菌することにより、細胞を含まない上清(CFS)を調製した。接種されていないYCFAブロスもフィルターで滅菌した。CFS及び濾過されたYCFAブロスアリコットを、必要になるまで-20℃で凍結した。これらの濾過物を嫌気性条件下に37℃で解凍して、平底96ウェルプレートの1ウェルに各CFSの100μlのアリコットを加えた。数個のウェルをフィルター滅菌されたYCFAブロスで満たして、病原体生育のための陽性対照として役立てた。各ウェルに、濁った、初期ないし中期の指数関数相のC.ディフィシルM7404培養物を接種した(2〜5%の接種材料)。或いは、OD600≒1に調節された定常相の大腸菌培養物の5%の接種材料を使用した。96ウェルプレートを光学的に透明なフィルムで封じて、それをFLUOstar Omegaマイクロプレートリーダー(BMG Labtech社)に移した。プレートを静的に37℃で、プレートリーダーでインキュベートして、18.17時間の間10分毎にOD600を読み取った。各OD読み取りの前にプレートを10秒間震盪させた。HMI17を除く全ての分離株を試験した。
生育オーバーレイ及び生育阻害アッセイで得られた結果のまとめを図13及びTable 1(表1)に示す。インビトロアッセイの各々で活性を示した細菌療法候補をこの図に示す。
インシリコにおける共存在量ネットワークの分析
実施例2で試験されたときに、病原体生育を直接阻害することができなかったが、実施例2で病原体の生育の直接阻害を示したこれらの細菌の生育又は生存を支持し得る細菌を同定するために、共存在量ネットワーク分析を実施した。この分析は、HPMCデータベースツールにおける健常データセットの完全リスト(Forster、Browneら、2015年)を使用して、前に記載されたように実施した。実施例2で病原体生育の阻害を示した各候補細菌について、0.001%を超える平均存在量及び最小100の読みを有する糞便試料の少なくとも95%にわたって、候補細菌と共出現を示した第1度の近接種の完全リストを作成した。病原体生育の直接阻害活性を示す候補細菌との広範な共出現を示した細菌は、候補細菌による胃腸管のコロニー形成のために必要とされる代謝の、環境の及び/又は免疫調節の支持機能を提供すると予測される。そのような共出現を示す寄託された細菌をTable 1(表1)に示す。
実施例2に示された1種又は複数の病原性細菌の生育を阻害した細菌分離株は、ヒトにおける胃腸のディスバイオシスの治療に適すると期待される。
Table 1(表1)のリストに挙げた51種の寄託された細菌分離株の16S rRNA遺伝子配列を下に提示する。各細菌療法候補について、推定上の属及び種の名称を記載する。属及び種の名称は、Ribosomal Database Project(RDP)の参照データベース及び実施例1で説明したBLASTn分析に基づいて割り当てた。したがって、細菌療法候補の各々に割り当てられた属及び種の名称は、最も密接に関係する既知の細菌のものであり、それ故、変化を仮定している。
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AGAGTTTGATCCTGGCTCAGGATGAACGCTGGCGGCGTGCCTAACACATGCAAGTCGAGCGGGAAATCTTGGAACGATACTTCGGTAAAGGGAAGAGATGGATAGCGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTAGGTAACCTGCCTCATGCAGAGGGATAGCCTCGGGAAACTGGGATTAATACCTCATAATGCGGAGGAGTCACATGGCTCCATCGCCAAAGATTTATCGGCATGAGATGGACCTGCGTCTGATTAGTTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCAGCGATCAGTAGCCGACCTGAGAGGGTAATCGGCCACATTGGAACTGAGACACGGTCCAAACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGCGCAAGCCTGATGCAGCAACGCCGCGTGAGCGATGAAGGTCTTCGGATCGTAAAGCTCTGTCCTAGGGGAAGAATATATGACGGTACCCTTGGAGGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCGAGCGTTATCCGGAATTATTGGGCGTAAAGAGTTCGTAGGTGGTTTTGTAAGCGCGGGGTTTAAGGCAACGGCTCAACCGTTGTTCGCCTTGCGAACTGCAAGACTTGAGTGCGGGAGAGGAAAGTGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACTTTCTGGACCGTAACTGACACTGAGGAACGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGCACTAGGTGTCGGGGCCGCAAGGTTTCGGTGCCGCAGTTAACGCATTAAGTGCTCCGCCTGGGGAGTACGCACGCAAGTGTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCAGCGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGGCTTGACATCCCGATGACCGGCGGGTAACGCCGCCTTCTCTTCGGAGCATCGGTGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTGTCATTAGTTGCCAGCAGTTCGGCTGGGCACTCTAGTGAGACTGCCGGGGACAACTCGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGTTCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCCGGTACAGAGAGACGCAAGACTGTGAAGTGGAGCAAAACTCTAAAACCGGTCCCAGTTCGGATTGTAGGCTGCAACTCGCCTACATGAAGTTGGAGTTGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATGCGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGAAGTTGGGGGCGCCCGAAGTTGGTCAACAAATCGATTACCTAAGGCGAAACCAATGACTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGTAGCCGTATCGGAAGGTGCGGCTGGATCACCT
AGCCACCGGCTTCGGGTGTTATCAACTCTCATGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGGCCCGAGAACGTATTCACCGCGGCATGCTGATCCGCGATTACTAGCGATTCCATCTTCATGCAGGCGAGTTGCAGCCTGCAATCCGAACTGAGAACGGGTTTTTGAGTTTCGCTCCAAGTCGCCTCTTCGCTTCCCTTTGATCCGTCCATTGTAGCACGTGTGTAGCCCAGGTCATAAGGGGCATGATGATTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCCGGCTTGTCACCGGCTGTCTCGTTAGAGTCCCCATCTTACTGCTGGTAACTAACGACAAGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAACCATGCACCACCTGTCTTGAGTATATCTATCCCTCTATCTCTAGAGTCTTTACTCTGATGTCAAGACCTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCTTCGAATTAAACCACATGCTCCACCGCTTGTGCGGGCCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCATTCTTGCGAACGTACTACTCAGGCGGAGTACTTATTGCGTTAACTGCAGCACTGAGGCTTGTCCCCCCAACACTTAGTACTCATCGTTTACGGCGTGGACTACTAGGGTATCTAATCCTATTTGCTCCCCACGCTTTCGGGACTGAGCGTCAGTTACAGACCAGATCGTCGCCTTCGCCACTGGTGTTCCTCCATATATCTACGCATTTCACCGCTACACATGGAATTCCACGATCCTCTTCTGCACTCTAGCTATTTGGTTTCCATGGCTTACTGAAGTTAAGCTTCAGCCTTTTACCACAGACCTCCATTGCCGCCTGCTCCCTCTTTACGCCCAATAATTCCGGATAACGCTTGCCACCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGTGGCTTCCTCACAAAGTACCGTCACTCTAATACCATTCCCTGTATTAGTCGTTCTTCCTTTATAACAGAAGTTTACAACCCGAAGGCCTTCTTCCTTCACGCGGCGTTGCTCGGTCAGGGTTCCCCCCATTGCCGAAAATTCCCTACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTCTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAGTGTGGCCGTTCACCCTCTCAGGCCGGCTATGCATCGTCGCCTTGGTAGGCCGTTACCCCTCCAACTAGCTAATGCACCATAAGCCCATCTGTTCCCTATCCCTTAGGATATTTAACTTAGAGAAAATGCTTCCTCTAAGCCTATGCGGTGTTAGCGCATGTTTCCACGCGTTATCCCCCTGGTACAGCCAGGTTGCTTATGTCTTACTCACCCGTTCGCCACTCATCACCGAAGTGATGCGTTCGACTTGCATGTAT
GGCATCTACAGGGGGATAACTGATGGAAACGTCAGCTAAGACCGCATAGGTGTAGAGATCGCATGAACTCTATATGAAAAGTGCTACGGGACTGGTAGATGATGGACTTATGGCGCATTAGCTTGTTGGTAGGGTAACGGCCTACCAAGGCGACGATGCGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACACTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATTTTCGGCAATGGGGGAAACCCTGACCGAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTAATTCGTTATGTAAACTTCTGTCATAGAGGAAGAACGGTGGATATAGGGAATGATATCCAAGTGACGGTACTCTATAAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCGAGCGTTATCCGGAATTATTGGGCGTAAAGAGGGAGCAGGCGGCACTAAGGGTCTGTGGTGAAAGATCGAAGCTTAACTTCGGTAAGCCATGGAAACCGTAGAGCTAGAGTGTGTGAGAGGATCGTGGAATTCCATGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATATGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACGATCTGGCGCATAACTGACGCTCAGTCCCGAAAGCGTGGGGAGCAAATAGGATTAGATACCCTAGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGTACTAAGTGTTGGGTGTCAAAGCTCAGTGCTGCAGTTAACGCAATAAGTACTCCGCCTGAGTAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCGATCTAAAGGCTCCAGAGATGGAGAGATAGCTATAGAGAAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTGTTGCCAGTTGCCAGCATTAAGTTGGGGACTCTGGCGAGACTGCCGGTGACAAGCCGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGACAGAGCAGAGGGAAGCGAAGCCGCGAGGTGGAGCGAAACCCATAAAACTGTTCTCAGTTCGGACTGCAGTCTGCAACTCGACTGCACGAAGATGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGCATGTCGCGGTGAATACGTTCTCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGTCGGTAACACCCGAAGCCGGTGGCCTAACCGCAAGGAAGGAGCTGTCTAAGGTGGGACTGATGATTGGGGTGAAGTCGTAACAAGGGTAACC
CGGGAATACTTTATTGAAACTTCGGTGGATTTAATTTATTTCTAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCTTATACTGGGGGATAACAGCCAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGAACCGCATGGTTCCGTGTGAAAAACTCCGGTGGTATAAGATGGACCCGCGTTGGATTAGCTAGTTGGCAGGGCAGCGGCCTACCAAGGCGACGATCCATAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGATAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGCGCAGCAAGTCTGATGTGAAAGGCAGGGGCTTAACCCCTGGACTGCATTGGAAACTGCTGTGCTTGAGTGCCGGAGGGGTAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCAGGGAGCACAGCTCTTTGGTGCCGCCGCAAACGCATTAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAATCTTGACATCCCTCTGACCGGGACTTAACCGTCCCTTTCCTTCGGGACAGGGGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCCTTAGTAGCCAGCACGTAATGGTGGGCACTCTGAGGAGACTGCCAGGGATAACCTGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATTTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAAGCGAACCCGCGAGGGTGGGCAAATCTCAAAAATAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGTCTGCAACTCGACTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGAATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAG
TTGCGGTAGGTCACAGGCTTCGGGCATTTCCAACTCCCATGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGACCCGGGAACGTATTCACCGCGACATGCTGATTCGCGATTACTAGCGATTCCAGCTTCATGTAGTCGAGTTGCAGACTACAATCCGAACTGAGACGTTATTTCTGGGATTTGCTCAACATCACTGTCTCGCTTCCCTTTGTTTACGCCATTGTAGCACGTGTGTAGCCCAAATCATAAGGGGCATGATGATTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCCGGGTTATCCCCGGCAGTCTCCCTAGAGTGCCCAGCTCTACCTGCTGGCTACTAAGGATAAGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAACCATGCACCACCTGTCTCCAATGCTCCGAAGAGAATGCCCCGTTACGGACACGTCATTGGGATGTCAAGACTTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCTTCGAATTAAACCACATGCTCCACCGCTTGTGCGGGTCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCATTCTTGCGAACGTACTCCCCAGGTGGATTGCTTATTGCGTTAGCTGCGGCACCGATGGGTCCATACCCACCTACACCTAGCAATCATCGTTTACCGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGCTCCCCACGCTTTCGAGCCTCAACGTCAGTTACAGTCCAGTAAGCCGCCTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCGCTTACCTCTCCTGCACTCCAGCCTGGCAGTTCCAAATGCAGTCCCAGGGTTGAGCCCTGGGTTTTCACATCTGGCTTGTCATGCCGTCTACGCTCCCTTTACACCCAGTAAATCCGGATAACGCTTGCCCCCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGGGGCTTCTTAGTCAGGTACCGTCATTTTCTTCCCTGCTGATAGAGCTTTACATACCGAAATACTTCTTCACTCACGCGGCGTCGCTGCATCAGGGTTTCCCCCATTGTGCAATATTCCCCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAATGTGGCCGTTCACCCTCTCAGGCCGGCTACTGATCGTCGCTTTGGTAGGCCGTTACCCTGCCAACTGGCTAATCAGACGCGGGACCATCCTGTACCACCGGAGTTTTTCACACTGCCTCATGTGAAGCTGTGCGCTTATGCGGTATTAGCACCTATTTCTAAGTGTTATCCCCCGGTACAGGGCAGGTTTCCCACGCGTTACTCACCCGTCCGCCACTAAGTTACGCCGATTCCATCCGAAAACTTCCTCTGCATAACTCCGTCGACTG
CCGGTGGTCG CATCGGCGCT CCTCCTGTAG GTTGGGTCAC TGACTTCGGG
CGTTACTGAC TCCCATGGTG TGACGGGCGG TGTGTACAAG ACCCGGGAAC
GTATTCACCG CGACATTCTG ATTCGCGATT ACTAGCGATT CCAGCTTCGT
GCAGTCGAGT TGCAGACTGC AGTCCGAACT GGGACGTTAT TTTTGGGATT
TGCTCAACAT CGCTGTCTCG CTTCCCTTTG TTTACGCCAT TGTAGCACGT
GTGTAGCCCA AATCATAAGG GGCATGATGA TTTGACGTCG TCCCCGCCTT
CCTCCGGGTT ATCCCCGGCA GTCTCCCTAG AGTGCCCAGC TTCACCTGCT
GGCTACTAAG GATAGGGGTT GCGCTCGTTG CGGGACTTAA CCCAACATCT
CACGACACGA GCTGACGACA ACCATGCACC ACCTGTCTCC TCTGCCCCGA
AGGGAAGGCC CCGTTACGGG CCGGTCAGAG GGATGTCAAG ACTTGGTAAG
GTTCTTCGCG TTGCTTCGAA TTAAACCACA TGCTCCACCG CTTGTGCGGG
TCCCCGTCAA TTCCTTTGAG TTTCATTCTT GCGAACGTAC TCCCCAGGTG
GAATACTTAT TGCGTTTGCT GCGGCACCGA ATGGGCTTTG CCACCCGACA
CCTAGTATTC ATCGTTTACG GCGTGGACTA CCAGGGTATC TAATCCTGTT
TGCTCCCCAC GCTTTCGAGC CTCAACGTCA GTTACCGTCC AGAAAGCCGC
CTTCGCCACT GGTGTTCCTC CTAATATCTA CGCATTTCAC CGCTACACTA
GGAATTCCGC TTACCTCTCC GGCACTCTAG AAAAACAGTT TCCAATGCAG
TCCTGGGGTT AAGCCCCAGC CTTTCACATC AGACTTGCTC TTCCGTCTAC
GCTCCCTTTA CACCCAGTAA ATCCGGATAA CGCTTGCCCC CTACGTATTA
CCGCGGCTGA TGGCACGTAG TTAGCCGGGG CTTCTTAGTC AGGTACCGTC
ATTTTCTTCC CTGCTGATAG AAGTTTACAT ACCGAGATAC TTCTTCCTTC
ACGCGGCGTC GCTGCATCAG GGTTTCCCCC ATTGTGCAAT ATTCCCCACT
GCTGCCTCCC GTAGGAGTCT GGGCCGTGTC TCAGTCCCAA TGTGGCCGTT
CACCCTCTCA GGCCGGCTAC TGATCGTCGC CTTGGTGGGC CGTTACCCCT
CCAACTAGCT AATCAGACGC GGGTCCATCT CATACCACCG GAGTTTTTCA
CACCAGACCA TGCGGTCCTG TGCGCTTATG CGGTATTAGC AGCCATTTCT
AACTGTTATC CCCCTGTATG AGGCAGGTTA CCCACGCGTT ACTCAGCCCG
TCCGCCGCTC AGTCAAATAA GTTTCAATCC GAAGAGATCC ACTTAAGTGC
TTCGCTCGAC TTGCATGTGT TAAGCACGCC GCCAGCGTTC ATCCT
GCCTTCGGCAGCTCCGTCCTTTCGGTTCGGTCACTGACTTCGGGCGTTACTGACTCCCATGGTGTGACGGGCGGTGTGTACAAGACCCGGGAACGTATTCACCGCGGCATTCTGATCCGCGATTACTAGCGATTCCAGCTTCGTGCAGTCGAGTTGCAGACTGCAGTCCGAACTGGGACGTTATTTTTGGGATTTGCTTAAGCTCACACTCTCGCTTCCCTTTGTTTACGCCATTGTAGCACGTGTGTAGCCCAAATCATAAGGGGCATGATGATTTGACGTCATCCCCGCCTTCCTCCAGGTTATCCCTGGCAGTCTCCTCAGAGTGCCCGGCCAAACCGCTGGCTACTAAGGATAGGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAACATCTCACGACACGAGCTGACGACAACCATGCACCACCTGTCTCCGATGCTCCGAAGAAAAGGCGACGTTACTCGCCGGTCATAGGGATGTCAAGACTTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCTTCGAATTAAACCACATGCTCCACCGCTTGTGCGGGTCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCATTCTTGCGAACGTACTCCCCAGGTGGAATACTTACTGCGTTTGCTGCGGCACCGAATGGCTCTGCCACCCGACACCTAGTATTCATCGTTTACGGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGCTCCCCACGCTTTCGAGCCTCAACGTCAGTTACCGTCCAGTAAGCCGCCTTCGCCACTGGTGTTCCTCCTAATATCTACGCATTTCACCGCTACACTAGGAATTCCGCTTACCTCTCCGGTACTCAAGATCAACAGTTTCCAATGCAGTCCGGGGGTTGAGCCCCCGCCTTTCACATCAGACTTGCTGCTCCGTCTACGCTCCCTTTACACCCAGTAAATCCGGATAACGCTTGCCCCCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGGGGCTTCTTAGTCAGGTACCGTCATTTTCTTCCCTGCTGATAGAAGTTTACATACCGAGATACTTCTTCCTTCACGCGGCGTCGCTGCATCAGGGTTTCCCCCATTGTGCAATATTCCCCACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTCTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAATGTGGCCGTCCACCCTCTCAGGCCGGCTATGGATCGTCGCTTTGGTAGGCCGTTACCCTGCCAACTGGCTAATCCAACGCGGGTCCATCTCACACCACCGGAGTTTTTCACACTGGATCATGCAATCCCGTGCGCTTATGCGGTATTAGCAGTCATTTCTGACTGTTATCCCCCAGTGTGAGGCAGGTTACCCACGCGTTACTCACCCGTCCGCCACTAGGATTATAACGACTTCAACCGAAGTCTCTGTCAAAATAATCCCCGTTCGACTTGCATGTGT
AGCGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGAGTAACCTGCCTTTAGGAGGGGGACAACATTCCGAAAGGGATGCTAATACCGCATAAAATTATTGTATCGCATGGTATAATAATCAAAGATTTATCGCCTAAAGATGGACTCGCGTCCGATTAGCTAGTTGGTGGGGTAAAAGCCTACCAAGGCGACGATCGGTAGCCGAACTGAGAGGTTGATCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGGATATTGCGCAATGGGGGAAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAACTTCTTTAAGTGTGGAAGATAATGACGGTACACACAGAATAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTGTCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGCGTGTAGGCGGGTAGACAAGTCAGATGTGAAATACCGGGGCTCAACTCCGGGGCTGCATTTGAAACTGTATATCTTGAGTGTCGGAGAGGAAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTTCTGGACGATAACTGACGCTGAGGCGCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGGATACTAGGTGTAGGAGGTATCGACCCCTTCTGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTATCCCACCTGGGGAGTACGGTCGCAAGATTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGACTTGACATCCCACGCATAGCCTAGAGATAGGTGAAGTCCTACGGGACGTGGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTACTGTCAGTTACCATCATTAAGTTGGGGACTCTGGCAGGACTGCCGGTGACAAATCGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGTCCTGGGCTACACACGTACTACAATGGCTGTTAACAAAGTGAAGCAAAGCAGTGATGTGGAGCAAAACACAAAAAGCAGTCTCAGTTCAGATTGTAGGCTGAAACTCGCCTATATGAAGTCGGAATTGCTAGTAATCGCAGATCAGCATGCTGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGTCGATAACACCCGAAGCCTGT
AGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGAGCAATCTGCCTTTAAGAGGGGGATAACAGTCGGAAACGGCTGCTAATACCGCATAAAGCATCGAAACCGCATGATTTTGATGCCAAAGGAGCAATCCGCTTTTAGATGAGCTCGCGTCTGATTAGCTGGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATCAGTAGCCGGACTGAGAGGTTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCGCAATGGGGGAAACCCTGACGCAGCAACGCCGCGTGATTGAAGAAGGCCTTCGGGTTGTAAAGATCTTTAATCAGGGACGAAACAAATGACGGTACCTGAAGAATAAGCTCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGAGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGCGCGCAGGCGGGCCGGTAAGTTGGAAGTGAAATCTATGGGCTTAACCCATAAACTGCTTTTCAAACTGCTGGTCTTGAGTGATGGAGAGGCAGGCGGAATTCCGTGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATACGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTGCTGGACATTAACTGACGCTGAGGCGCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGGATACTAGGTGTGGGAGGTATTGACCCCTTCCGTGCCGCAGTTAACACAATAAGTATCCCACCTGGGGAGTACGGCCGCAAGGTTGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCAGTGGAGTATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATCCCGATGACCGCCTCAGAGATGAGCCTTTTCTTCGGAACATCGGTGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTACGGTTAGTTGATACGCAAGATCACTCTAGCCGGACTGCCGTTGACAAAACGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTACTACAATGGCAGTCATACAGAGGGAAGCAAAACCGCGAGGTGGAGCAAATCCCTAAAAGCTGTCCCAGTTCAGATTGCAGGCTGCAACCCGCCTGCATGAAGTCGGAATTGCTAGTAATCGCGGATCAGCATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGAGAGCCGTCAATACCCGAAGTCCGT
CTACACTGCA GTCGAGCGAT TTCTTCGGTA AGAGCGGCGG ACGGGTGAGT
AACGCGTGGG TAACCTGCCC TATACACACG GATAACATAC CGAAAGGTAT
GCTAATACGA GATAACATAA GAGATTCGCA TGGATTTCTT ATCAAAGCTT
TTGCGGTATA GGATGGACCC GCGTCTGATT AGCTAGTTGG TAAGGTAACG
GCTTACCAAG GCGACGATCA GTAGCCGACC TGAGAGGGTG ATCGGCCACA
TTGGAACTGA GACACGGTCC AAACTCCTAC GGGAGGCAGC AGTGGGGAAT
ATTGCACAAT GGGCGAAAGC CTGATGCAGC AACGCCGCGT GAGCGATGAA
GGCCTTCGGG TCGTAAAGCT CTGTCCTCAA GGAAGATAAT GACGGTACTT
GAGGAGGAAG CCCCGGCTAA CTACGTGCCA GCAGCCGCGG TAATACGTAG
GGGGCTAGCG TTATCCGGAA TTACTGGGCG TAAAGGGTGC GTAGGTGGTT
TCTTAAGTCA GAGGTGAAAG GCTACGGCTC AACCGTAGTA AGCCTTTGAA
ACTGAGAAAC TTGAGTGCAG GAGAGGAGAG TAGAATTCCT AGTGTAGCGG
TGAAATGCGT AGATATTAGG AGGAATACCA GTTGCGAAGG CGGCTCTCTG
GACTGTAACT GACACTGAGG CACGAAAGCG TGGGGAGCAA ACAGGATTAG
ATACCCTGGT AGTCCACGCC GTAAACGATG AGTACTAGCT GTCGGAGGTT
ACCCCCTTCG GTGGCGCAGC TAACGCATTA AGTACTCCGC C
AGTGGCGGAC GGGTGAGTAA CGCGTGGGTA ACCTGCCTTG TACAGGGGGA
TAACAGTTAG AAATGACTGC TAATACCGCA TAAGCGCACA GTATCGCATG
GTACAGTGTG AAAAACTCCG GTGGTACAAG ATGGACCCGC GTCTGATTAG
CTAGTTGGTA AGGTAACGGC TTACCAAGGC AACGATCAGT AGCCGACTTG
AGAGAGTGAT CGGCCACATT GGGACTGAGA CACGGCCCAA ACTCCTACGG
GAGGCAGCAG TGGGGAATAT TGCACAATGG GGGAAACCCT GATGCAGCGA
CGCCGCGTGA GTGAAGAAGT ATTTCGGTAT GTAAAACTCT ATCAGCAAGG
AAGATAATGA CGGTACTTGA CTAAGAAGCC CCGGCTAACT ACGTGCCAGC
AGCCGCGGTA ATACGTAGGG GGCAAGCGTT ATCCGGATTT ACTGGGTGTA
AAGGGAGCGT AGACGGTATG GTAAGTCAGA TGTGAAAGCC CGGGGCTTAA
CCCCGGAACT GCATTTGAAA CTATCAAACT AGAGTGTCGG AGAGGTAAGT
GGAATTCCTA GTGTAGCGGT GAAATGCGTA GATATTAGGA GGAACACCAG
TGGCGAAGGC GGCTTACTGG ACGATAACTG ACGTTGAGGC TCGAAAGCGT
GGGGAGCAAA CAGGATTAGA TACCCTGGTA GTCCACGCCG TAAACGATGA
ATACTAGGTG TCAGGGAACA ATAGTTCTTT GGTGCCGCAG CAAACGCATT
AAGTATTCCA CCTGGGGAGT ACGTTCGCAA GAATGAAACT CAAAGGAATT
GACGGGGACC CGCACAAGCG GTGGAGCATG TGGTTTAATT CGAAGCAACG
CGAAGAACCT TACCTGGTCT TGACATCCCA ATGACGCCTC TTTAATCGGA
GGTTTCCTTC GGGACATTGG AGACAGGTGG TGCATGGTTG TCGTCAGCTC
GTGTCGTGAG ATGTTGGGTT AAGTCCCGCA ACGAGCGCAA CCCTTATCTT
TAGTAGCCAG CAGTTCGGCT GGGCACTCTA GAGAGACTGC CAGGGATAAC
CTGGAGGAAG GTGGGGATGA CGTCAAATCA TCATGCCCCT TATGACCAGG
GCTACACACG TGCTACAATG GCGTAAACAA AGGGAAGCAA AACTGTGAGG
TTGAGCAAAT CCCAAAAATA ACGTCTCAGT TCGGATTGTA GTCTGCAACT
CGACTACATG AAGCTGGAAT CGCTAGTAAT CGCAGATCAG AATGCTGCGG
TGAATACGTT CCCGGGTCTT GTACACACCG CCCGTCACAC CATGGGAGTC
GGATATGCCC GAAGTCAGTG ACCCAACCGT AAGGAGGGAG CTGCCGAAGG
TGGAGCCGAT AACTGGGGTG AAGTCGT
AGCGGCGGAC GGGTGAGTAA CGCGTGGGTA ACCTGCCTCA TACAGGGGGA
TAACAGTTAG AAATGACTGC TAATACCGCA TAAGCGCACA GTGCTGCATG
GCACAGTGTG AAAAACTCCG GTGGTATGAG ATGGACCCGC GTTGGATTAG
GCAGTTGGCG GGGTAACGGC CCACCAAACC GACGATCCAT AGCCGGCCTG
AGAGGGTGAA CGGCCACATT GGGACTGAGA CACGGCCCAA ACTCCTACGG
GAGGCAGCAG TGGGGAATAT TGCACAATGG GGGAAACCCT GATGCAGCGA
CGCCGCGTGA GTGAAGAAGT AATTCGTTAT GTAAAGCTCT ATCAGCAGGG
AAGAAAATGA CGGTACCTGA CTAAGAAGCC CCGGCTAACT ACGTGCCAGC
AGCCGCGGTA ATACGTAGGG GGCAAGCGTT ATCCGGATTT ACTGGGTGTA
AAGGGAGCGT AGACGGCCGT GCAAGTCTGA TGTGAAAGGC TGGGGCTCAA
CCCCGGGACT GCATTGGAAA CTGTATGGCT GGAGTGCCGG AGAGGTAAGC
GGAATTCCTA GTGTAGCGGT GAAATGCGTA GATATTAGGA GGAACACCAG
TGGCGAAGGC GGCTTACTGG ACGGTAACTG ACGTTGAGGC TCGAAAGCGT
GGGGAGCAAA CAGGATTAGA TACCCTGGTA GTCCACGCCG TAAACGATGA
TTACTAGGTG TTGGGGGACA TGGTCCTTCG GTGCCGCCGC AAACGCAGTA
AGTAATCCAC CTGGGGAGTA CGTTCGCAAG AATGAAACTC AAAGGAATTG
ACGGGGACCC GCACAAGCGG TGGAGCATGT GGTTTAATTC GAAGCAACGC
GAAGAACCTT ACCAAGTCTT GACATCGAGA GGACAGAGTA TGTAATGTAC
TTTCCCTTCG GGGCCTCGAA GACAGGTGGT GCATGGTTGT CGTCAGCTCG
TGTCGTGAGA TGTTGGGTTA AGTCCCGCAA CGAGCGCAAC CCCTATCTTC
AGTAGCCAGC AATTCGGATG GGCACTCTGG AGAGACTGCC GGGGATAACC
CGGAGGAAGG CGGGGATGAC GTCAAATCAT CATGCCCCTT ATGACTTGGG
CTACACACGT GCTACAATGG CGTAAACAAA GGGAAGCGAG GGAGTGATCC
GGAGCAAATC CCAAAAATAA CGTCTCAGTT CGGATTGTAG TCTGCAACTC
GACTACATGA AGCTGGAATC GCTAGTAATC GCGAATCAGC ATGTCGCGGT
GAATACGTTC CCGGGTCTTG TACACACCGC CCGTCACACC ATGGGAGTCG
ATAACGCCCG AAGTCAGTGA CCCAACCGAA AGGAGGGAGC TGCCGAAGGC
GGGATTGGTA ACTGGGGTGA AGTCGT
AGTGGCGGAC GGGTGAGTAA CGCGTGGGTA ACCTGCCTTA TACTGGGGGA
TAACAGCCAG AAATGGCTGC TAATACCGCA TAAGCGCACG GGGCCGCATG
GTCCTGTGTG AAAAACTCCG GTGGTATAAG ATGGACCCGC GTTGGATTAG
CTAGTTGGCA GGGCAGCGGC CTACCAAGGC GACGATCCAT AGCCGGCCTG
AGAGGGTGAA CGGCCACATT GGGACTGAGA CACGGCCCAG ACTCCTACGG
GAGGCAGCAG TGGGGAATAT TGCACAATGG GGGAAACCCT GATGCAGCGA
CGCCGCGTGA AGGAAGAAGT ATCTCGGTAT GTAAACTTCT ATCAGCAGGG
AAGATAATGA CGGTACCTGA CTAAGAAGCC CCGGCTAACT ACGTGCCAGC
AGCCGCGGTA ATACGTAGGG GGCGAGCGTT ATCCGGATTT ACTGGGTGTA
AAGGGAGCGT AGACGGCGTA TCAAGTCTGA TGTGAAAGGC AGGGGCTTAA
CCCCTGGACT GCATTGGAAA CTGGTATGCT TGAGTGCCGG AGGGGTAAGC
GGAATTCCTA GTGTAGCGGT GAAATGCGTA GATATTAGGA GGAACACCAG
TGGCGAAGGC GGCTTACTGG ACGGTAACTG ACGTTGAGGC TCGAAAGCGT
GGGGAGCAAA CAGGATTAGA TACCCTGGTA GTCCACGCCG TAAACGATGA
ATACTAGGTG TCTGGGAGCA CAGCTCTTAG GTGCCGCCGC AAACGCATTA
AGTATTCCAC CTGGGGAGTA CGTTCGCAAG AATGAAACTC AAAGGAATTG
ACGGGGACCC GCACAAGCGG TGGAGCATGT GGTTTAATTC GAAGCAACGC
GAAGAACCTT ACCAAATCTT GACATCCCTC TGACAGAGTA TGTAATGTAC
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本願明細書中に言及した全ての文書は、参照によりその全体が本願に援用される。
Abecasis, A. B., M. Serrano, R. Alves, L. Quintais, J. B. Pereira-Leal and A. O. Henriques (2013). "A genomic signature and the identification of new sporulation genes." J Bacteriol 195(9): 2101-2115.
Abujamel, T et al. (2013). "Defining the Vulnerable Period for Re-Establishment of Clostridium difficile Colonization after Treatment of C. difficile Infection with Oral Vancomycin or Metronidazole." PLoS ONE 8(10): e76269.
Altschul, S. F., W. Gish, W. Miller, E. W. Myers and D. J. Lipman (1990). "Basic local alignment search tool." Journal of Molecular Biology 215(3): 403-410.
Altschul, S. F., W. Gish, W. Miller, E. W. Myers and D. J. Lipman (1990). "Basic local alignment search tool." J Mol Biol 215(3): 403-410.
Angriman, I., M. Scarpa and I. Castagliuolo (2014). “Relationship between pouch microbiota and pouchitis following restorative proctocolectomy for ulcerative colitis.” World J Gastroenterol 20(29): 9665-9674.
Atarashi, K., T. Tanoue, K. Oshima, W. Suda, Y. Nagano, H. Nishikawa, S. Fukuda, T. Saito, S. Narushima, K. Hase, S. Kim, J. V. Fritz, P. Wilmes, S. Ueha, K. Matsushima, H. Ohno, B. Olle, S. Sakaguchi, T. Taniguchi, H. Morita, M. Hattori and K. Honda (2013). “Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota”. Nature 500(7461): 232-236.
Blanton, L. V., M. R. Charbonneau, T. Salih, M. J. Barratt, S. Venkatesh, O. Ilkaveya, S. Subramanian, M. J. Manary, I. Trehan, J. M. Jorgensen, Y. M. Fan, B. Henrissat, S. A. Leyn, D. A. Rodionov, A. L. Osterman, K. M. Maleta, C. B. Newgard, P. Ashorn, K. G. Dewey and J. I. Gordon (2016). "Gut bacteria that prevent growth impairments transmitted by microbiota from malnourished children." Science 351(6275).
Bajaj, J. S. (2014). “The role of microbiota in hepatic encephalopathy.” Gut Microbes 5(3): 397-403.
Bajaj, J. S., P. B. Hylemon and Z. Younossi (2012). “The intestinal microbiota and liver disease.” Am J Gastroenterol. Suppl. 1:9-14
Bosshard, P. P., S. Abels, R. Zbinden, E. C. Bottger and M. Altwegg (2003). "Ribosomal DNA sequencing for identification of aerobic gram-positive rods in the clinical laboratory (an 18-month evaluation)." J Clin Microbiol 41(9): 4134-4140.
Britton, R. A. and V. B. Young (2014). "Role of the intestinal microbiota in resistance to colonization by Clostridium difficile." Gastroenterology 146(6): 1547-1553.
Buffie, C. G., et al. (2015). "Precision microbiome reconstitution restores bile acid mediated resistance to Clostridium difficile." Nature 517(7533): 205-208.
Chakraborty, A., S. Ghosh, G. Chowdhary, U. Maulik and S. Chakrabarti (2012). "DBETH: a Database of Bacterial Exotoxins for Human." Nucleic Acids Res 40(Database issue): D615-620.
Clarridge, J. E., 3rd (2004). "Impact of 16S rRNA gene sequence analysis for identification of bacteria on clinical microbiology and infectious diseases." Clin Microbiol Rev 17(4): 840-862, table of contents.
Cole, J. R., et al. (2014). "Ribosomal Database Project: data and tools for high throughput rRNA analysis." Nucleic Acids Research 42(D1): D633-D642.
Collins, S. M. (2014). "A role for the gut microbiota in IBS." Nat Rev Gastroenterol Hepatol 11(8): 497-505.
Cornely, O. A., M. A. Miller, T. J. Louie, D. W. Crook and S. L. Gorbach (2012). "Treatment of First Recurrence of Clostridium difficile Infection: Fidaxomicin Versus Vancomycin." Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America 55(Suppl 2): S154-S161.
Dominguez-Bello, M. G., E. K. Costello, M. Contreras, M. Magris, G. Hidalgo, N. Fierer and R. Knight (2010). "Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns." Proc Natl Acad Sci U S A 107(26): 11971-11975.
Duncan, S. H., G. L. Hold, H. J. Harmsen, C. S. Stewart and H. J. Flint (2002). "Growth requirements and fermentation products of Fusobacterium prausnitzii, and a proposal to reclassify it as Faecalibacterium prausnitzii gen. nov., comb. nov." Int J Syst Evol Microbiol 52(Pt 6): 2141-2146.
Eckburg, P. B., E. M. Bik, C. N. Bernstein, E. Purdom, L. Dethlefsen, M. Sargent, S. R. Gill, K. E. Nelson and D. A. Relman (2005). "Diversity of the human intestinal microbial flora." Science 308(5728): 1635-1638.
Fodor, A. A., T. Z. DeSantis, K. M. Wylie, J. H. Badger, Y. Ye, T. Hepburn, P. Hu, E. Sodergren, K. Liolios, H. Huot-Creasy, B. W. Birren and A. M. Earl (2012). "The "most wanted" taxa from the human microbiome for whole genome sequencing." PLoS One 7(7): e41294.
Forster, S. C., H. P. Browne, N. Kumar, M. Hunt, H. Denise, A. Mitchell, R. D. Finn and T. D. Lawley (2015). "HPMCD: the database of human microbial communities from metagenomic datasets and microbial reference genomes." Nucleic Acids Res.
Francis, M. B., C. A. Allen, R. Shrestha and J. A. Sorg (2013). "Bile acid recognition by the Clostridium difficile germinant receptor, CspC, is important for establishing infection." PLoS Pathog 9(5): e1003356.
Galperin, M. Y., S. L. Mekhedov, P. Puigbo, S. Smirnov, Y. I. Wolf and D. J. Rigden (2012). "Genomic determinants of sporulation in Bacilli and Clostridia: towards the minimal set of sporulation-specific genes." Environ Microbiol 14(11): 2870-2890.
Goodman, A. L., G. Kallstrom, J. J. Faith, A. Reyes, A. Moore, G. Dantas and J. I. Gordon (2011). "Extensive personal human gut microbiota culture collections characterized and manipulated in gnotobiotic mice." Proc Natl Acad Sci U S A 108(15): 6252-6257.
Hattori, M. and T. D. Taylor (2009). "The human intestinal microbiome: a new frontier of human biology." DNA Res 16(1): 1-12.
Hold, G. L., M. Smith, C. Grange, E. R. Watt, E. M. El-Omar and I. Mukhopadhya (2014). "Role of the gut microbiota in inflammatory bowel disease pathogenesis: what have we learnt in the past 10 years?" World J Gastroenterol 20(5): 1192-1210.
Hooper, L. V., D. R. Littman and A. J. Macpherson (2012). "Interactions between the microbiota and the immune system." Science 336(6086): 1268-1273.
Hooper, L. V., M. H. Wong, A. Thelin, L. Hansson, P. G. Falk and J. I. Gordon (2001). "Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine." Science 291(5505): 881-884.
Huse, S. M., L. Dethlefsen, J. A. Huber, D. M. Welch, D. A. Relman and M. L. Sogin (2008). "Exploring Microbial Diversity and Taxonomy Using SSU rRNA Hypervariable Tag Sequencing." PLoS Genet 4(11): e1000255.
Janoir, C., C. Deneve, S. Bouttier, F. Barbut, S. Hoys, L. Caleechum, D. Chapeton-Montes, F. C. Pereira, A. O. Henriques, A. Collignon, M. Monot and B. Dupuy (2013). "Adaptive strategies and pathogenesis of Clostridium difficile from in vivo transcriptomics." Infect Immun 81(10): 3757-3769.
Johnson, M., I. Zaretskaya, Y. Raytselis, Y. Merezhuk, S. McGinnis and T. L. Madden (2008). "NCBI BLAST: a better web interface." Nucleic Acids Research 36(Web Server issue): W5-W9.
Jostins, L., et al. (2012). "Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease." Nature 491(7422): 119-124.
Koenig, J. E., et al. (2011). "Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome." Proc Natl Acad Sci U S A 108 Suppl 1: 4578-4585.
Kozich, J. J., S. L. Westcott, N. T. Baxter, S. K. Highlander and P. D. Schloss (2013). "Development of a dual-index sequencing strategy and curation pipeline for analyzing amplicon sequence data on the MiSeq Illumina sequencing platform." Appl Environ Microbiol 79(17): 5112-5120.
Lagier, J. C., P. Hugon, S. Khelaifia, P. E. Fournier, B. La Scola and D. Raoult (2015). "The Rebirth of Culture in Microbiology through the Example of Culturomics To Study Human Gut Microbiota." Clin Microbiol Rev 28(1): 237-264.
Landy, J., H. O. Al-Hassi, S. D. McLaughlin, A. W. Walker, P. J. Ciclitira, R. J. Nicholls, S. K. Clark and A. L. Hart (2011). "Review article: faecal transplantation therapy for gastrointestinal disease." Alimentary Pharmacology & Therapeutics 34(4): 409-415.
Lawley, T. D., et al. (2009). "Antibiotic treatment of clostridium difficile carrier mice triggers a supershedder state, spore-mediated transmission, and severe disease in immunocompromised hosts." Infect Immun 77(9): 3661-3669.
Lawley, T. D., et al. (2012). "Targeted restoration of the intestinal microbiota with a simple, defined bacteriotherapy resolves relapsing Clostridium difficile disease in mice." PLoS Pathog 8(10): e1002995.
Lawley, T. D. and A. W. Walker (2013). "Intestinal colonization resistance." Immunology 138(1): 1-11.
Letunic, I. and P. Bork (2011). "Interactive Tree Of Life v2: online annotation and display of phylogenetic trees made easy." Nucleic Acids Res 39(Web Server issue): W475-478.
Louis, P and H. J. Flint (2009). “Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine.” FEMS Microbiol. Lett. 294(1): 1-8.
Lozupone, C. and R. Knight (2005). "UniFrac: a New Phylogenetic Method for Comparing Microbial Communities." Applied and Environmental Microbiology 71(12): 8228-8235.
Ludwig, W., et al. (2004). "ARB: a software environment for sequence data." Nucleic Acids Res 32(4): 1363-1371.
McArthur, A. G. et al. (2013). "The comprehensive antibiotic resistance database." Antimicrob Agents Chemother 57(7): 3348-3357.
Meehan, C. J. and R. G. Beiko (2014). "A phylogenomic view of ecological specialization in the Lachnospiraceae, a family of digestive tract-associated bacteria." Genome Biol Evol 6(3): 703-713.
Nielsen, H. B., et al. (2014). "Identification and assembly of genomes and genetic elements in complex metagenomic samples without using reference genomes." Nat Biotechnol 32(8): 822-828.
Ottman, N., H. Smidt, W. M. de Vos and C. Belzer (2012). "The function of our microbiota: who is out there and what do they do?" Front Cell Infect Microbiol 2: 104.
Perez Martinez, G., C. Bauerl and M. C. Collado (2014). "Understanding gut microbiota in elderly's health will enable intervention through probiotics." Benef Microbes 5(3): 235-246.
Petrof, E. O., G. B. Gloor, S. J. Vanner, S. J. Weese, D. Carter, M. C. Daigneault, E. M.
Brown, K. Schroeter and E. Allen-Vercoe (2013). "Stool substitute transplant therapy for the eradication of Clostridium difficile infection: 'RePOOPulating' the gut." Microbiome 1(1): 3.
Price, M. N., P. S. Dehal and A. P. Arkin (2010). "FastTree 2--approximately maximum-likelihood trees for large alignments." PLoS One 5(3): e9490.
Pruesse, E., C. Quast, K. Knittel, B. M. Fuchs, W. Ludwig, J. Peplies and F. O. Glockner (2007). "SILVA: a comprehensive online resource for quality checked and aligned ribosomal RNA sequence data compatible with ARB." Nucleic acids research 35(21): 7188-7196.
Qin, J., et al. (2010). "A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing." Nature 464(7285): 59-65.
Quince, C., A. Lanzen, R. Davenport and P. Turnbaugh (2011). "Removing Noise From Pyrosequenced Amplicons." BMC Bioinformatics 12(1): 38.
Rajilic-Stojanovic, M. and W. M. de Vos (2014). "The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota." FEMS Microbiol Rev 38(5): 996-1047.
Riley, T. V., J. S. Brazier, H. Hassan, K. Williams and K. D. Phillips (1987). "Comparison of alcohol shock enrichment and selective enrichment for the isolation of Clostridium difficile." Epidemiol Infect 99(2): 355-359.
Scheperjans, F., et al. (2015). "Gut microbiota are related to Parkinson's disease and clinical phenotype." Mov Disord 30(3): 350-358.
Schloss, P. D., D. Gevers and S. L. Westcott (2011). "Reducing the Effects of PCR Amplification and Sequencing Artifacts on 16S rRNA-Based Studies." PLoS ONE 6(12): e27310.
Schloss, P. D., et al. (2009). "Introducing mothur: Open-Source, Platform-Independent, Community-Supported Software for Describing and Comparing Microbial Communities." Applied and Environmental Microbiology 75(23): 7537-7541.
Schloss, P. D., et al. (2009). "Introducing mothur: open-source, platform-independent, community-supported software for describing and comparing microbial communities." Appl Environ Microbiol 75(23): 7537-7541.
Sekirov, I., S. L. Russell, L. C. Antunes and B. B. Finlay (2010). "Gut microbiota in health and disease." Physiol Rev 90(3): 859-904.
Snyder, A (2014). “Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma”. N Engl J Med. 371(23):2189-99.
Stewart, E. J. (2012). "Growing unculturable bacteria." J Bacteriol 194(16): 4151-4160.
van Nood, E., A. Vrieze, M. Nieuwdorp, S. Fuentes, E. G. Zoetendal, W. M. de Vos, C. E. Visser, E. J. Kuijper, J. F. Bartelsman, J. G. Tijssen, P. Speelman, M. G. Dijkgraaf and J. J. Keller (2013). "Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile." N Engl J Med 368(5): 407-415.
Wang, Q., G. M. Garrity, J. M. Tiedje and J. R. Cole (2007). "Naive Bayesian classifier for rapid assignment of rRNA sequences into the new bacterial taxonomy." Appl Environ Microbiol 73(16): 5261-5267.
Xu et al. (2015). “Fecal microbiota transplantation broadening its application beyond intestinal disorders”. World J Gastroenterol. 21(1): 102-111.
Ze, X., F. Le Mougen, S. H. Duncan, P. Louis and H. J. Flint (2013). "Some are more equal than others: the role of "keystone" species in the degradation of recalcitrant substrates." Gut Microbes 4(3): 236-240
Claims (108)
- 少なくとも1種の分離された細菌及び薬学的に許容される賦形剤を含む治療用組成物であって、前記細菌は、16SリボソームRNA(rRNA)をコードする遺伝子を含み、前記遺伝子は、配列番号1〜51のいずれか1つに示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号1に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号2に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1又は2に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号3に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号4に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号5に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号6に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号7に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号8に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号9に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号10に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号11に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号12に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号13に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号14に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号15に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号16に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号17に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号18に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号19に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号20に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号21に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号22に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号23に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号24に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号25に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号26に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号27に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号28に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号29に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号30に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号31に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号32に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号33に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号34に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号35に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号36に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜36のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号37に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号38に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜38のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号39に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号40に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜40のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号41に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜41のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号42に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号43に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜43のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号44に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜44のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号45に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号46に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号47に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜47のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号48に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜48のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号49に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜49のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号50に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜50のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号51に示された配列と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 配列同一性が少なくとも91%である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 配列同一性が少なくとも92%である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 配列同一性が少なくとも93%である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 配列同一性が少なくとも94%である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 配列同一性が少なくとも95%である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 配列同一性が少なくとも96%である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 配列同一性が少なくとも97%である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 配列同一性が少なくとも98%である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 配列同一性が少なくとも98.7%である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 配列同一性が少なくとも99%である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 配列同一性が100%である、請求項1〜52のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号1若しくは配列番号21に示された配列と少なくとも90%の配列同一性、配列番号29に示された配列と少なくとも91%の配列同一性、配列番号6、11、19、若しくは24のいずれか1つに示された配列と少なくとも92%の配列同一性、配列番号13、22、26、若しくは35のいずれか1つに示された配列と少なくとも93%の配列同一性、配列番号5、14、15、17、18、23、若しくは50のいずれか1つに示された配列と少なくとも94%の配列同一性、配列番号20、33、41、43、45、46、47、若しくは49のいずれか1つに示された配列と少なくとも95%の配列同一性、配列番号2、7、8、10、12、30、32、39、42、44、若しくは48のいずれか1つに示された配列と少なくとも96%の配列同一性、配列番号3、16、25、31、34、36、37、若しくは40のいずれか1つに示された配列と少なくとも97%の配列同一性、配列番号4若しくは9のいずれか1つに示された配列と少なくとも98%の配列同一性、又は配列番号27、28、38、若しくは51のいずれか1つに示された配列と少なくとも99%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜52のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 16S rRNAをコードする遺伝子が、配列番号1若しくは配列番号21に示された配列と少なくとも90%の配列同一性、配列番号6若しくは11に示された配列と少なくとも92%の配列同一性、配列番号35に示された配列と少なくとも93%の配列同一性、配列番号5、19、22、23、若しくは50のいずれか1つに示された配列と少なくとも94%の配列同一性、配列番号13、15、29、33、41、43、45、若しくは46のいずれか1つに示された配列と少なくとも95%の配列同一性、配列番号7、12、32、39、42、若しくは44のいずれか1つに示された配列と少なくとも96%の配列同一性、配列番号3、8、10、16、34、36、37、40、48、若しくは49のいずれか1つに示された配列と少なくとも97%の配列同一性、配列番号4、9、17、若しくは31のいずれか1つに示された配列と少なくとも98%の配列同一性、配列番号2、20、38、若しくは51のいずれか1つに示された配列と少なくとも99%の配列同一性、又は配列番号14、18、24、25、26、27、28、30、若しくは47のいずれか1つに示された配列と100%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜52のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 分離された細菌が、Leibniz-Institut DSMZに、アクセッション番号DSM32191、DSM32147、DSM32149、DSM32175、DSM32153、DSM32152、DSM32158、DSM32192、DSM32148、DSM32166、DSM32151、DSM32150、DSM32193、DSM32162、DSM32194、DSM32163、DSM32205、DSM32195、DSM32164、DSM32177、DSM32167、DSM32165、DSM32169、DSM32168、DSM32178、DSM32182、DSM32179、DSM32180、DSM32184、DSM32181、DSM32183、DSM32262、DSM32211、DSM32219、DSM32222、DSM32261、DSM32212、DSM32220、DSM32213、DSM32226、DSM32215、DSM32216、DSM32217、DSM32221、DSM32218、DSM32224、DSM32214、DSM32263、DSM32223、DSM32225、又はDSM32265で寄託された細菌である、請求項1〜65のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 組成物が、少なくとも2種の異なる分離された細菌を含み、細菌は、請求項1〜66のいずれか一項で規定されたものである、請求項1〜66のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 個体の胃腸管のディスバイオシスを処置する方法における使用のための、請求項1〜67のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 個体の胃腸管のディスバイオシスを処置する方法であって、請求項1〜67のいずれか一項に記載の治療用組成物の治療有効量を、それを必要とする個体に投与する工程を含む、方法。
- ディスバイオシスが、腸内細菌感染に関連するディスバイオシスである、請求項68に記載の治療用組成物又は請求項69に記載の方法。
- 腸内細菌感染が病原性細菌による感染である、請求項70に記載の治療用組成物又は方法。
- 病原性細菌が、1種又は複数の抗生物質を用いる処置に耐性である、請求項71に記載の治療用組成物又は方法。
- 腸内細菌感染が、クロストリジウム属、エシェリキア属、エンテロコッカス属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、プロテウス属、サルモネラ属、赤痢菌属、ブドウ球菌属、ビブリオ属、アエロモナス属、カンピロバクター属、バチルス属、ヘリコバクター属、リステリア属、プレシオモナス属、又はエルシニア属の病原性細菌による感染である、請求項70〜72のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 腸内細菌感染が、病原性細菌による感染であり、病原性細菌が、クロストリジウム・ディフィシル又は大腸菌である、請求項70〜73のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 腸内細菌感染が、病原性クロストリジウム・ディフィシルによる感染である、請求項74に記載の治療用組成物又は方法。
- 腸内細菌感染が、反復性又は慢性の感染である、請求項70〜75のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- ディスバイオシスが、炎症性腸疾患(IBD)又は回腸嚢炎に関連するディスバイオシスである、請求項68又は69に記載の治療用組成物又は方法。
- IBDが、潰瘍性大腸炎(UC)又はクローン病である、請求項77に記載の治療用組成物又は方法。
- ディスバイオシスが、過敏性腸症候群(IBS)に関連するディスバイオシスである、請求項68又は69に記載の治療用組成物又は方法。
- ディスバイオシスが、代謝性疾患、神経精神病学的障害、自己免疫疾患、アレルギー障害、又は癌に関連するディスバイオシスである、請求項68又は69に記載の治療用組成物又は方法。
- 代謝性疾患が、メタボリックシンドローム、肥満、2型真性糖尿病、心臓血管疾患、及び非アルコール性脂肪肝からなる群から選択される、請求項80に記載の治療用組成物又は方法。
- 神経精神病学的障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ミオクローヌスジストニア、自閉症、及び慢性疲労症候群からなる群から選択される、請求項80に記載の治療用組成物又は方法。
- 自己免疫疾患が、突発性血小板減少性紫斑病、関節炎、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、及び橋本甲状腺炎からなる群から選択される、請求項80に記載の治療用組成物又は方法。
- アレルギー障害が、アトピー及び喘息からなる群から選択される、請求項80に記載の治療用組成物又は方法。
- 癌が、結直腸癌、腸管外腫瘍、乳腺の腫瘍、肝細胞癌腫、リンパ腫、メラノーマ、及び肺癌からなる群から選択される、請求項80に記載の治療用組成物又は方法。
- ディスバイオシスが、肝性脳症に関連するディスバイオシスである、請求項68又は69に記載の治療用組成物又は方法。
- 分離された細菌が胞子形成細菌である、請求項1〜86のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 分離された細菌が、1種又は複数の抗生物質を用いる処置に感受性である、請求項1〜87のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 抗生物質が、ベータラクタム、フシジン酸、エルファマイシン、アミノグリコシド、ホスホマイシン、及び/又はツニカマイシンである、請求項88に記載の治療用組成物又は方法。
- 組成物中の細菌の少なくとも1種が、病原性腸内細菌に対して拮抗性であるか、病原性腸内細菌の生育を阻害若しくは予防するか、又は腸内細菌により産生される毒素を中和するか若しくはそれに対して防御する、請求項1〜89のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 病原性細菌が、クロストリジウム属、エシェリキア属、エンテロコッカス属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、プロテウス属、サルモネラ属、赤痢菌属、ブドウ球菌属、ビブリオ属、アエロモナス属、カンピロバクター属、バチルス属、ヘリコバクター属、リステリア属、プレシオモナス属、又はエルシニア属の病原性細菌である、請求項90に記載の治療用組成物又は方法。
- 病原性細菌が、クロストリジウム・ディフィシル又は大腸菌である、請求項91に記載の治療用組成物又は方法。
- 組成物中の細菌の少なくとも1種が、免疫調節活性を有する、請求項1〜92のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 組成物がプレバイオティクスを更に含む、請求項1〜93のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 組成物が担体を更に含む、請求項1〜94のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 組成物が、不溶性繊維、緩衝剤、浸透圧調節剤、消泡剤、及び/又は防腐剤を更に含む、請求項1〜95のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 組成物がケモスタット培地中で提供される、請求項1〜96のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 組成物が生理食塩水、任意選択で0.9%生理食塩水中で提供される、請求項1〜97のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 組成物が還元性雰囲気下で提供される、請求項1〜98のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 組成物がN2、CO2、H2、又はそれらの混合物の下にある、請求項99に記載の治療用組成物又は方法。
- 組成物が経口投与又は直腸投与用である、請求項1〜100のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 組成物が経口投与用であり、凍結乾燥されている、請求項1〜101のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- 組成物が安定化剤及び/又は凍結保護剤を更に含む、請求項102に記載の治療用組成物又は方法。
- 組成物がカプセル、錠剤、又は浣腸剤の形態である、請求項1〜103のいずれか一項に記載の治療用組成物又は方法。
- カプセル又は錠剤が、腸溶コーティング、pH依存性、徐放性、及び/又は胃耐性である、請求項104に記載の治療用組成物又は方法。
- (i)請求項1〜67のいずれか一項に規定の分離された細菌を培養する工程;及び
(ii)(i)で得られた細菌を、薬学的に許容される賦形剤と混合する工程
を含む、請求項1〜67のいずれか一項に記載の治療用組成物を調製する方法。 - (i)請求項1〜67のいずれか一項に規定の第1の分離された細菌を培養する工程;
(ii)請求項1〜67のいずれか一項に規定の第2の分離された細菌を培養する工程;並びに
(iii)(i)及び(ii)で得られた細菌を薬学的に許容される賦形剤と混合する工程、
を含み、工程(i)及び(ii)で培養された細菌は、異なる16S rRNA配列を有し、工程(i)及び(ii)が独立に行われる、
請求項106に記載の方法。 - 請求項106又は107に記載の方法により得ることができる治療用組成物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB201606801 | 2016-04-19 | ||
GB1606801.7 | 2016-04-19 | ||
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Publications (2)
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---|---|
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Family
ID=58640921
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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Country | Link |
---|---|
US (2) | US11786562B2 (ja) |
EP (1) | EP3445380B8 (ja) |
JP (1) | JP2019515918A (ja) |
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AU (2) | AU2017252504C1 (ja) |
CA (1) | CA3021247A1 (ja) |
WO (1) | WO2017182796A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111413503A (zh) * | 2020-03-28 | 2020-07-14 | 浙江大学 | 骨桥蛋白作为靶分子在调节高脂饮食引起的肥胖中的应用 |
KR102620189B1 (ko) * | 2022-08-31 | 2024-01-04 | 주식회사 바이오뱅크힐링 | 블라우티아 브룩킹시 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019515918A (ja) | 2016-04-19 | 2019-06-13 | ゲノム・リサーチ・リミテッド | 細菌療法 |
JP2021519763A (ja) * | 2018-03-29 | 2021-08-12 | セレス セラピューティクス インコーポレイテッド | 炎症性腸疾患を治療するための組成物及び方法 |
EP3594321A1 (en) * | 2018-07-10 | 2020-01-15 | Université catholique de Louvain | Dusodibacter, a novel bacterial genus of the gastroinstestinal microbiota and uses thereof |
EP4061389A1 (en) | 2019-11-20 | 2022-09-28 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
EP3838281A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-23 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
EP3858363A1 (en) | 2020-01-28 | 2021-08-04 | Institut national de recherche pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement | Composition for treating intestinal or pulmonary diseases |
GB202007452D0 (en) | 2020-05-19 | 2020-07-01 | Microbiotica Ltd | Threrapeutic bacterial composition |
GB202015687D0 (en) | 2020-10-02 | 2020-11-18 | Microbiotica Ltd | Therapeutic composition |
WO2023208223A1 (zh) * | 2022-04-28 | 2023-11-02 | 慕恩(广州)生物科技有限公司 | 药物组合物、巨球型菌及其应用 |
WO2023208225A1 (zh) * | 2022-04-28 | 2023-11-02 | 慕恩(广州)生物科技有限公司 | 药物组合物、巨球型菌及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015537042A (ja) * | 2012-11-23 | 2015-12-24 | セレス セラピューティクス インコーポレイテッド | 相乗的細菌組成物並びにその生成及び使用の方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012039615A2 (en) | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Winclove Bio Industries B.V. | Commensal rat ileum bacterium (crib) |
ES2662793T3 (es) | 2011-09-14 | 2018-04-09 | Nubiyota Llc | Complementos de medio y métodos para cultivar microorganismos anaerobios gastrointestinales humanos |
DK2850202T3 (da) * | 2012-05-18 | 2020-05-18 | Genome Res Ltd | Fremgangsmåder og grupper |
US8906668B2 (en) * | 2012-11-23 | 2014-12-09 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
KR102222273B1 (ko) * | 2013-02-04 | 2021-03-08 | 세레스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 조성물 및 방법 |
AU2014352643A1 (en) * | 2013-11-25 | 2016-06-30 | Seres Therapeutics, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
CN106659746A (zh) * | 2014-04-10 | 2017-05-10 | 国立研究开发法人理化学研究所 | 用于诱导th17细胞的组合物及方法 |
WO2016066763A1 (en) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Nestec S.A. | Use of l. reuteri for recovery of microbiota dysbiosis in early life |
MA41010B1 (fr) * | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
GB2561748B (en) * | 2015-11-20 | 2019-05-08 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
JP2019515918A (ja) | 2016-04-19 | 2019-06-13 | ゲノム・リサーチ・リミテッド | 細菌療法 |
-
2017
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015537042A (ja) * | 2012-11-23 | 2015-12-24 | セレス セラピューティクス インコーポレイテッド | 相乗的細菌組成物並びにその生成及び使用の方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
BLESSING O ADAMU, CURRENT OPINION IN MICROBIOLOGY, vol. 16, JPN6021015218, 2013, pages 596 - 601, ISSN: 0004570243 * |
ELAINE O PETROF, MICROBIOME, vol. 1:3, JPN6021015220, 2013, ISSN: 0004570244 * |
TREVOR D. LAWLEY, PLOS PATHOGENS, vol. 8(10), JPN6021015221, 2012, pages 1002995, ISSN: 0004570245 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111413503A (zh) * | 2020-03-28 | 2020-07-14 | 浙江大学 | 骨桥蛋白作为靶分子在调节高脂饮食引起的肥胖中的应用 |
KR102620189B1 (ko) * | 2022-08-31 | 2024-01-04 | 주식회사 바이오뱅크힐링 | 블라우티아 브룩킹시 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도 |
Also Published As
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