JP2019515026A - エストロゲン受容体調節薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願と共に提出される出願データシートで外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、37 CFR 1.57に基づき参照により本明細書に組み込まれる。
on of a Novel Binding Motif to(E)−3−(3,5−Difluoro−4−((1R,3R)2−(2−fluoro−2−methylpropyl)−3−methyl−2,3,4,9−tetrahydro−1H−pyrido[3,4b]indol−1−yl)phenyl)acrylic Acid(AZD9496),a Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator and Antagonist」,J.Med.Chem.58,8128〜8140(2015)(「De Savi」)、及びLai,A.et al.,「Identification of GDC−0810(ARN−810),an Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Degrader(SERD)that Demonstrates Robust Activity in Tamoxifen−Resistant Breast Cancer Xenografts」,J.Med.Chem.58,4888〜4904(2015)を参照されたい。AZD9496及びGDC−0810は、以下の化学構造を有する。
たハロアルキル、任意に置換されたモノ置換アミン、及び任意に置換されたジ置換アミンからなる群から選択される。
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み
込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換又は非置換であってもよい。
ホリン、オキシラン、ピペリジンN−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、4−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、2−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び/又は3,4−メチレンジオキシフェニル)が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2−オキサスピロ[3.4]オクタン、及び2−アザスピロ[3.4]オクタンが挙げられる。
)で、低級アルキレン基の1つ以上の水素を置き換えることによって、かつ/又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。
、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換又は非置換であってもよい。
ール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。C−アミドは、置換又は非置換であってもよい。
び2−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換又は非置換であってもよい。
特に明記しない限り)。例えば、本明細書における−(CH2)nO−に対する言及は、−(CH2)nO−及び−O−(CH2)n−の両方に対する言及として理解されることになる。
物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む)、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供の化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書に提供の化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
〜6アルキル)からなる群から選択される。一実施形態では、R1は、任意に置換されたC1〜6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル(C1〜6アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1〜6アルキル)からなる群から選択される。
ルキル、又は任意に置換されたシクロアルキルである。
、非置換ビシクロペンチルメチル、非置換フルオロシクロプロピルメチル、非置換フルオロシクロブチルメチル、非置換メトキシシクロプロピルメチル、及び非置換トリフルオロメチルシクロプロピルメチルからなる群から選択される、任意に置換されたシクロアルキル(C1〜6アルキル)である。別の実施形態では、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び(Id)中の変数R1は、非置換テトラヒドロピラニル、非置換テトラヒドロフラニル、及び非置換オキセタニルからなる群から選択される、任意に置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態では、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び(Id)中の変数R1。別の実施形態では、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び(Id)中の変数R1は、非置換オキセタニルメチル及び非置換フルオロオキセタニルメチルからなる群から選択される、任意に置換されたヘテロシクリル(C1〜6アルキル)である。様々な実施形態では、変数R6、R7、及びR8が水素である場合、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び(Id)中の変数R1は、2−ヒドロキシエチル、2−メチルプロピル、2−フルオロ−2−メチルプロピル、3−フルオロ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、又は2−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルであることができない。
から選択される、任意に置換されたC1〜6アルキルである。別の実施形態では、式(Ie)、(If)、(Ig)、及び(Ih)中の変数R1は、非置換シクロブチル、非置換ジフルオロシクロブチル、非置換シクロペンチル、及び非置換ビシクロペンチルからなる群から選択される、任意に置換されたシクロアルキルである。別の実施形態では、式(Ie)、(If)、(Ig)、及び(Ih)中の変数R1は、非置換シクロプロピルメチル、非置換ビシクロペンチルメチル、非置換フルオロシクロプロピルメチル、非置換フルオロシクロブチルメチル、非置換メトキシシクロプロピルメチル、及び非置換トリフルオロメチルシクロプロピルメチルからなる群から選択される、任意に置換されたシクロアルキル(C1〜6アルキル)である。別の実施形態では、式(Ie)、(If)、(Ig)、及び(Ih)中の変数R1は、非置換テトラヒドロピラニル、非置換テトラヒドロフラニル、及び非置換オキセタニルからなる群から選択される、任意に置換されたヘテロシクリルである。別の実施形態では、式(Ie)、(If)、(Ig)、及び(Ih)中の変数R1。別の実施形態では、式(Ie)、(If)、(Ig)、及び(Ih)中の変数R1は、非置換オキセタニルメチル及び非置換フルオロオキセタニルメチルからなる群から選択される、任意に置換されたヘテロシクリル(C1〜6アルキル)である。様々な実施形態では、変数R7が水素である場合、式(Ie)、(If)、(Ig)、及び(Ih)中の変数R1は、2−ヒドロキシエチル、2−メチルプロピル、2−フルオロ−2−メチルプロピル、3−フルオロ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、又は2−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルであることができない。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に提供の詳細な教示によって導かれる既知の技術を使用して、当業者によって様々な方法で作製され得る。例えば、一実施形態では、式(I)の化合物は、図1に示される一般スキーム1に従って調製される。一般スキーム1中の変数は、式(I)に関して本明細書の別の箇所に記載されるとおりである。一般に、一般スキーム1に例示される式(I)の化合物を形成するための、一般式(A)及び(B)の化合物間の環形成及びカップリング反応は、以下の実施例1Aに記載される、(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミンとエチル(E)−3−(3−ホルミルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アクリレートの間の反応と同様の方法で実施され得る。一般式(A)及び(B)の出発化合物を形成するために必要とされる任意の予備的反応工程は、例えば、(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミン及びエチル(E)−3−(3−ホルミルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アクリレートのそれぞれの調製に関する、実施例1Aに記載の試薬及び条件の適切な調節によって、本明細書に提供の詳細な教示を考慮して、当業者によって容易に実施され得る。同様に、一般式(A)及び(B)の化合物間の反応の結果として形成された任意の中間反応生成物は、例えば、中間体エチル(E)−3−(3−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アクリレートからの化合物1Aの調製に関する、実施例1Aに記載の試薬及び条件の適切な調節によって、本明細書に提供の詳細な教示を考慮して、当業者によって容易に式(I)の化合物に変換され得る。
本明細書に記載されるように、1つ以上の式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の薬学的組成物は、細胞の成長を阻害するために使用され得る。一実施形態では、細胞は、細胞の成長特性を媒介するエストロゲン受容体を有するものと同定される。細胞の成長は、細胞を、本明細書の別の箇所に記載の、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は薬学的組成物のうちの少なくとも1つと接触させることによって阻害され得る。1つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩のそのような接触は、生存対象から離れたもの(例えば、研究室、並びに/又は診断及び/若しくは分析施設内)、あるいは生存対象に近接したもの(例えば、動物、例えば、ヒトの内部又は外部部分上)が挙げられるが、これらに限定されない、様々な方法及び位置で行われ得る。例えば、一実施形態は、エストロゲン受容体依存性及び/又はエストロゲン受容体媒介性である疾病又は病態のための治療を必要としている対象を同定することと、前述の対象に、本明細書の別の箇所に記載の、有効量の1つ以上の式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は薬学的組成物を投与することとを含む、対象を治療する方法を提供する。別の実施形態は、エストロゲン受容体α依存性及び/又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態の治療のための薬剤の製造における、1つ以上の式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は薬学的組成物(本明細書の別の箇所に記載)の使用を提供する。
明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
concentration、MEC)を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを提供するように個々に調節されてもよい。MECは、各化合物に対して異なるが、インビボ及び/又はインビトロデータから推定され得る。MECを達成するために必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路によって決まる。しかしながら、HPLCアッセイ又はバイオアッセイが血漿濃度を決定するために使用され得る。投与間隔もまたMEC値を使用して決定され得る。組成物は、10〜90%の期間、好ましくは30〜90%、最も好ましくは50〜90%にわたって、MECを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しない場合がある。
調節するのかを知ることに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない(毒性を除外する)場合、治療をより高いレベルに調節することも知っている。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療されているエストロゲン受容体依存性及び/又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の重症度並びに投与経路によって変化する。エストロゲン受容体依存性及び/又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は病態の重症度は、例えば、部分的に標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変化する。上記で考察されるものに匹敵するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の1つ以上の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、薬学的組成物に関する。
結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、薬学的組成物に添加される本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、薬学的組成物は、酸化防止剤及び又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
表1に示される式(I)の化合物は、本明細書に提供の詳細な教示によって導かれる、当業者に既知の技術を使用して、様々な方法で調製され得る。例えば、表1に示される式(I)の化合物は、以下の実施例に記載される一般スキーム1に従って調製され得る。同様に、表2に示される式(I)の化合物は、以下の実施例に記載の詳細な教示を考察して、一般スキーム1に従って容易に調製され得る。当業者は、表1に示される多くの構造が
立体特異的ではなく、満たされていない原子価を有するものとして図示され、したがってラセミ化合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、及び/又は重水素化体を含む、同位体及び/又は立体化学変異体に一般的であり、それらは、本明細書に提供の助言に従って調製され得ることを理解するであろう。
(E)−3−(3−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アクリル酸(1A)
工程1.ジエチルエーテル(10mL)中エチル2−フルオロ−2−メチルプロパノエート(500mg、3.72mmol)の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(352mg、9.28mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、0℃の0.3mLの15% NaOH水溶液、続いて1mLの水でクエンチした。混合物を室温で20分間撹拌し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄したセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して(浴温30℃)、無色液体として2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール(210mg、61%収率)を得て、それを更なる精製なしで使用した。
工程1.乾燥THF(2.5L)中LAH(37.3g、984mmol)の撹拌懸濁液に、L−トリプトファン(50g、245mmol)を0℃で添加し、65℃で18時間加熱した。反応混合物に、飽和Na2SO4水溶液(300mL)を0℃で添加した。得られた懸濁液を、セライトパッドを通して濾過した。パッドをEtOAc(2L)で洗浄し、組み合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色濃厚液として(S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−1−オール(45.3g)を得た。この化合物を更なる精製なしで、次の工程において直接使用した。(45.3g、97%収率)。MS(ESI)m/z 191.22[M+H]+。
り酸性化し、水で希釈し、次いでエチルアセテート(3×)抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、40〜70% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、黄色濃厚液としてベンジル(S)−(1−ヒドロキシ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメートを得た。(38g、49%収率)。MS(ESI)m/z 324.93[M+H]+。
工程1.乾燥THF(200mL)中3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(12g、70.5mmol)の懸濁液に、BH3−THF(84mL、84.0mmol、THF中1.0M)を、0℃においてアルゴン下で滴加した。混合物を同じ温度で1時間撹拌した。標準的な水性処理及びカラム精製(SiO2、EtOAc/ヘキサン)は、10.1g(収率:91%)の式
のメチル3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレートを得た。
1.1]ペンタン−1−カルボキシレート(9g、57.7mmol)の懸濁液に、イミダゾール(7.8g、114mmol)及びTBDMS−Cl(10.3g、68.3mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で2時間撹拌させた。標準的な水性処理及びカラム精製(SiO2、EtOAc/ヘキサン)は、14.5g(収率:93%)の式
のメチル3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレートを得た。
の3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルバルデヒドを得た。
のエチル(E)−3−(3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アクリレートを得た。
のエチル(E)−3−(3−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アクリレートを得た。
のエチル(E)−3−(3−ホルミルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アクリレートを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.60(s,1H),6.94(d,J=15.6Hz,1H),5.82(d,J=15.6Hz,1H),4.20(q,J=4.0Hz,2H),2.16(s,6H),1.30(t,J=4.0Hz,3H)。
工程1.ジオキサン(10mL)中(R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(2g、11.4mmol)の撹拌溶液に、2−フルオロ−2−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート(2.55g、11.4mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.08mL、17.4mmol)を添加した。混合物を90℃で3時間撹拌し、次いでエチルアセテート(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、40〜50%
EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2.19g(76%収率)の(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミンを得た。MS(ESI)m/z 249.14[M+H]+。
)m/z 425.33[M+H]+。
(E)−3−(3−((1S,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アクリル酸(1B)
工程1.トルエン(5mL)中(R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(300mg、1.72mmol)及びエチル(E)−3−(3−ホルミルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アクリレート(334mg、1.72mmol)の撹拌溶液に、酢酸(220mg、3.34mmol)を添加し、続いて90℃で5時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、DCM中5〜7% MeOH)によって精製して、トランス/シス異性体の1.2:1.0混合物として、350mg(74%収率)のエチル(E)−3−(3−((3R)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アクリレートを得た。MS(ESI)m/z 351.23[M+H]+。
−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アクリレート(0.35g、1mmol)の撹拌溶液に、2−フルオロ−2−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート(0.246g、1.1mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(258mg、17.4mmol)、及びヨウ化カリウムを添加した。反応物をマイクロ波加熱炉において130℃で4時間撹拌し、次いでエチルアセテート(50mL)で希釈した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィ(SiO2、石油エーテル中45〜50%エチルアセテートを使用)によって精製して、0.26g(61%収率)のエチル(E)−3−(3−((3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アクリレートを得た。MS(ESI)m/z 425.2[M+H]+。
CO2:60.0;%共溶媒:40.0(100%メタノール);総流量:70.0g/分;背圧:100.0bar;UV:228nm;スタック時間:6.5分;負荷/注入:11mg;溶解性:メタノール;注入合計数:25;器具詳細:作製/モデル:Thar SFC−80)によって精製して、オフホワイト色固体として、42mg(18%収率)の(E)−3−(3−((1S,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アクリル酸を得た。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=12.4−11.8(br s,1H),10.3(s,1H),7.36(d,J=12.4Hz,1H),7.34(d,J=12.4Hz,1H),7.10−6.90(m,2H),6.80(d,J=15.2Hz,1H),5.65(d,J=15.2Hz,1H),3.91(s,1H),3.31−3.15(m,1H),2.95−2.65(m,3H),2.37(d,J=14.8Hz,1H),1.93(d,J=9.2Hz,3H),1.84(d,J=9.6Hz,3H),1.45−1.22(m,6H),1.10(d,J=6.8Hz,3H);MS(ESI)m/z 397.34[M+H]+。
(E)−3−(4−((1R,3R)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(2A)
工程1.4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(3g、13.6mmol)及びメチルアクリレート(1.84mL、20.4mmol)を、完全脱気したN,N−ジメチルアセトアミドに溶解した。トリ−o−トリルホスフィン(0.413g、1.36mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.152g、0.678mmol)、及びトリエチルアミン(3.7mL、27.1mmol)を添加し、反応物を80℃で6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール(20mL)で洗浄したセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィ(SiO2、10% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、淡黄色固体として、2.5g(81%収率)のメチル(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)アクリレートを得た。MS(ESI)m/z 227.08[M+H]+。
76mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテート(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色固体として、800mg(57%収率)の未加工のメチル(E)−3−(4−((1R,3R)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレートを得て、それを更なる精製なしで使用した(シス/トランス:1:8);MS(ESI)m/z 487.2[M+H]+。
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−((3−(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(3A)
工程1.乾燥THF(4mL)中(R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(200mg、1.11mmol)の撹拌懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物(2mL、3.35mmol、EtOAc中50%重量/重量)及びDIPEA(0.6mL、3.35mmol)を、0℃で添加した。混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで、3−(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸
(213mg、1.22mmol)を0℃で添加した。反応物を室温で16時間撹拌させた。反応混合物を氷水で希釈し、エチルアセテート(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、20% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、薄茶色固体として、200mg(64%収率)の(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキサミドを得た。MS(ESI)m/z;337.36[M+H]+。
(d,J=10.8Hz,2H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.02−6.92(m,2H),6.68(d,J=15.9Hz,1H),5.12(s,1H),3.42−3.28(m,1H),2.95(dd,J=14.7Hz,4.2Hz,1H),2.83(d,J=14.4Hz,1H),2.59(d,J=16.8Hz,1H),2.37(d,J=14.4Hz,1H),1.75(d,J=9.3Hz,3H),1.63(d,J=9.3Hz,3H),1.07(d,J=6Hz,3H);MS(ESI)m/z 517.32[M+H]+。[α]D=−70.0°(c=0.5、MeOH、25℃)。
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(3−(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(4A)
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1S,3S)−3−メチル−2−(3−(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(4B)
工程1.メタノール(3mL)中1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−オン(0.400g、2.31mmol)の撹拌溶液に、3−(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン(0.518g、2.77mmol)及び酢酸(14mg、0.231mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。得られた溶液を0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.290g、4.62mmol)を添加して、続いて室温で5時間更に撹拌した。反応物をエチルアセテート(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、(SiO2、15% EtOAc/ヘキサン)を使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、0.4gのN−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミンを得て、それを更なる精製なしで使用した;MS(ESI)m/z 309.18[M+H]+。
SFC−80)によって精製して、オフホワイト色固体として、90mg(55%収率)の(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(3−(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.6(br s,1H),7.62−7.39(m,4H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),7.03−6.92(m,J=7.2Hz,2H),6.68(d,J=16.2Hz,1H),5.38(s,1H),3.62(br s,1H),3.05−2.97(m,1H),2.63−2.58(m,1H),2.08−1.79(m 6H),1.0
9(d,J=6Hz,3H);MS(ESI)m/z 503.26[M+H]+。[α]D=−58.4°(c0.25、CHCl3、24℃)。
CO2:55.0;%共溶媒(EtOH):45.0;総流量:60.0g/分;背圧:90.0bar;UV:220nm;スタック時間:6.8分;負荷/注入:12mg;溶解性:MeOH;注入合計数:15;器具詳細:型/モデル:Thar SFC−80)によって精製して、オフホワイト色固体として、115mg(70%収率)の(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1S,3S)−3−メチル−2−(3−(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.6(br s,1H),7.62−7.39(m,4H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.03−6.92(m,2H),6.68(d,J=15.2Hz,1H),5.39(s,1H),3.62(br s,1H),3.01−2.95(m,1H)2.63−2.58(m,1H),2.12−1.72(m,6H),1.09(d,J=6.0Hz,3H);MS(ESI):m/z 503.26[M+H]+。[α]D+42.4(c0.25、CHCl3、24℃)。
(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルメチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(5A)
工程1.THF(10mL)中(R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(0.500g、2.87mmol)の撹拌溶液に、プロピルホスホン酸無水物(2.25mL、8.60mmol、EtOAc中50%重量/重量)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.60mmol)を、室温で添加した。溶液を10分間撹拌し、次いで、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸溶液(0.375g、3.16mmol)を添加し、混合物を室温で更に16時間撹拌した。水
(3mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエーテルでトリチュレートして、淡黄色固体として、700mg(90%収率)の式
の(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキサミドを得た。MS(ESI)m/z 269.26[M+H]+。
の半純粋(R)−N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルメチル)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミンを得た。MS(ESI)m/z 255.36[M+H]+。
ル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート(400mgのシス/トランス異性体の混合物、0.86mmol)の撹拌溶液に、NaOH水溶液(0.5mL、1.5M)を0℃で添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。標準的な水性処理及びSFC精製によって、淡黄色固体として、140mg(収率37%)の(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルメチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.50(br s 1H),10.50(s,1H),7.55(d,J=16.0Hz,1H),7.46(d,J=8Hz,2H),7.39(d,J=8Hz,1H),7.16(d,J=8Hz,1H),6.99(dd,J=7.6Hz,6.8Hz,1H),6.94(dd,J=7.6Hz,7.2Hz,1H),6.67(d,J=16Hz,1H),5.08(s,1H),3.45〜3.56(m,1H),2.94(dd,J=12.8Hz,4Hz,1H),2.68(d,J=14Hz,1H),2.56(dd,J=12Hz,0.9Hz,1H),2.37(s,1H),2.24(d,J=14.8Hz,1H),1.56(d,J=8.8Hz,3H),1.46(d,J=9.2Hz,3H),1.00(d,J=6.4Hz,3H);MS(ESI)m/z 449.39[M+H]+、[α]D+65.6°(c0.25、MeOH、24℃)。
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(6A)
工程1.エタノール(3mL)中(R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(0.5g、2.86mmol)の撹拌溶液に、テトラヒドロ−4H−フラン−4オン(0.27g、2.86mmol)を添加し、混合物を3時間80℃に加熱した。得られた反応混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.216g、5.72mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでエチルアセテート(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)、続いて塩水で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色粘着性液体として、0.61g(82%収率)の(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを得た。MS(ESI)m/z 259.18[M+H]+。
添加した。得られた混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として、220mg(24%収率)のメチル(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリレートを得た。MS(ESI)m/z 467.31[M+H]+。
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(オキセタン−3−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(7A)
工程1.3mLのエタノール中(R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(0.8g、4.60mmol)の撹拌溶液に、オキセタン−3−オン(0.397g、5.52mmol)を添加し、反応混合物を50℃で3時間撹拌した。得られた反応混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.262g、6.90mmol)で処理し、室温で5時間撹拌した。混合物をエチルアセテート(10mL)で希釈
し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、2〜3%メタノール/DCM)によって精製して、無色粘着性液体として、0.3g(28%収率)の(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)オキセタン−3−アミンを得た。MS(ESI)m/z 231.17[M+H]+。
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(8A)
工程1.エタノール(3mL)中(R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(0.8g、4.60mmol)の撹拌溶液に、ジヒドロフラン−3(2H)−オン(0.474g、5.52mmol)及び酢酸(0.275g、4.60mmol)を室温で添加し、3時間撹拌した。得られた反応混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.262g、6.90mmol)で処理し、次いで室温で5時間撹拌した。混合物をエチルアセテート(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、2〜3% MeOH/DCM)によって精製して、無色粘着性液体として、0.450g(40%収率)のN−((R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)テトラヒドロフラン−3−アミンを得た。MS(ESI−)m/z 245.21[M+H]+。
液(0.132mL、0.995mmol、7.5M)を0℃で添加し、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を0℃において1N HClで酸性化し、エチルアセテート(3×50mL)で抽出し、組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。残渣をキラルSFCによって精製して、オフホワイト色固体として、40mg(27%収率)の(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.6(br s,1H),7.65−7.34(m,4H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),7.04−6.88(m,2H),6.64(d,J=15.6Hz,1H),5.29(s,1H),3.79−3.40(m,6H),2.83(dd,J=15,4.2Hz,1H),2.57(d,J=6.9Hz,1H),1.69−1.62(m,1H),1.58−1.46(m,1H),1.16(d,J=6.9Hz,3H);MS(ESI):m/z 439.26[M+H]+;[α]D=−73.2°(c0.25、CHCl3、24℃)。
(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(9A)
(E)−3−(4−((1S,3S)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(9B)
工程1.メタノール(10mL)中1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−オン(2g、11.6mmol)の撹拌溶液に、3,3−ジフルオロシクロブタン−1−アミン塩酸塩(1.81g、12.7mmol)及び酢酸(0.069g、1.15mmol)を、室温で添加した。反応物を3時間撹拌し、0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.40g、23.1mmol)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。反応物をエチルアセテート(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)、続いて塩水で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、2〜3% MeOH/DCM)によって精製して、無色粘着性液体として、2.2g(72%収率)のN−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−3,3−ジフルオロシクロブタン−1−アミンを得た。MS(ESI)m/z 265.35[M+H]+。
−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート(ピーク2に指定)を得た。メチル(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート:MS(ESI)m/z 473.26[M+H]+。メチル(E)−3−(4−((1S,3S)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート:MS(ESI)m/z 473.26[M+H]+。
−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.6(s 1H),7.60−7.38(m,4H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),7.08−6.90(m,2H),6.68(d,J=15.9Hz,1H),5.16(s,1H),3.59−3.42(m,1H),3.40−3.25(m,1H),2.94(dd,J=14.9,4.0Hz,2H),2.90−2.71(m,1H),2.71−2.56(m,1H),2.22−2.05(m,1H),2.00−1.80(m,1H),1.03(d,J=6.6,3H);MS(ESI)m/z 459.26[M+H]+;[α]D=+32.0°(c0.25、MeOH、24℃)。
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(10A)
工程1.3mLのエタノール中(R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(1g、5.73mmol)の撹拌溶液に、4−メトキシベンズアルデヒド(0.781g、5.73mmol)を添加し、混合物を70℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.326g、8.59mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をエチルアセテート(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、2〜3% MeOH/DCM)によって精製して、1.00g(59%収率)の(R)−1−(1H−インドール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)プロパン−2−アミンを得た。MS(ESI)m/z 295.18[M+H]+。
(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(11A)
(E)−3−(4−((1S,3S)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(11B)
工程1.MeOH(1mL)中1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−オン(0.062g、0.51mmol)の溶液に、氷酢酸を添加して、pHを5〜6に調整した。この溶液に、塩酸塩としてビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン(0.
075g、0.43mmol)、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.054g、0.86mmol)を添加した。反応混合物を室温において窒素雰囲気下で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水(5mL)を添加し、混合物をエチルアセテート(2×5mL)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、3〜5% MeOH/DCM)によって精製して、薄黄色固体として、N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン(0.060g、58%)を得た。MS(ESI)m/z:241.26[M+H]+。
%ギ酸)、保持時間4.47分]によって精製して、淡黄色固体として、(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(0.110g、29%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.4(s,1H),10.5(s,1H),7.6(d,J=16.0Hz,1H),7.5(d,J=10.0Hz,2H),7.4(d,J=8.0Hz,1H),7.2(d,J=7.6Hz,1H),6.9(m,2H),6.7(d,J=16.0Hz,1H),5.3(s,1H),3.6(m,1H),2.9(m,1H),2.6(m,1H),2.3(s,1H),1.8(d,J=8.4Hz,3H),1.6(d,J=1.2Hz,3H),1.2(m,3H);MS(ESI)m/z 435.4[M+H]+。
工程1.EtOH(287mL)中ベンズアルデヒド(PhCHO)(14.58mL、143mmol)の溶液に、(R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン11−1(25.0g、143mmol)を添加し、反応物を3時間50℃に加熱した。混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(8.14g、214mmol)を一度に添加し、反応物を3時間0℃で撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)に注入し、DCM(300mL)で抽出した。層を分離し、水層をDCMで3回洗浄した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、60〜100% EA/ヘキサンから溶出するMPLCシステム(340gカートリッジ)を使用したシリカゲル上で精製して、(R)−N−ベンジル−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン11−2(36g、95%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3−d)δ 8.20−8.00(s,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H
),7.29−7.13(m,6H),7.09(t,J=7.4Hz,1H),6.98(s,1H),3.89(d,J=13.1Hz,1H),3.74(d,J=13.1Hz,1H),3.22−3.01(m,1H),2.87(t,J=7.5Hz,2H),1.17(d,J=6.2Hz,3H)。
240.9[M+H]+。
−3.58(m,1H),2.96(dd,J=15.3,4.2Hz,1H),2.57(dd,J=15.0,1.5Hz,1H),2.24(s,1H),1.78(d,J=9.3Hz,3H),1.58(d,J=9.6Hz,3H).1.08(d,J=6.6Hz,3H);MS(ESI)m/z 435.13[M+H]+;[α]25 D−46.00(c0.5、MeOH);mp:171〜173℃。
(E)−3−(4−((1S,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(11C)
工程1.トルエン(150mL)m中(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン(7.3g、30.4mmol)の撹拌溶液に、メチル(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)アクリレート(6.87g、30.4mmol)、続いてAcOH(3.5mL、60.8mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(SiO2、20%エチルアセテート/ヘキサン)によって精製して、固体を得て、それをn−ペンタン(100mL)でトリチュレートした。得られた固体を濾過した。母液(ペンタン洗浄液を含有)を濃縮し、逆相HPLC[移動相:(A)10mM水性重炭酸アンモニウム,(B)アセトニトリル;流量:19mL/分;カラム:×Select C18(150×19mm)5μm;グラジエント−(時間(分)/% B):0.1/75、10/80、12/80、12.1/98、14/98、14.1/75、17/75、溶解性:ACN+H2O+THF]によって精製して、オフホワイト色固体として、メチル(E)−3−(4−((1S,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート(100mg、0.22mmol、0.73%収率)を得た。MS(ESI)m/z 449.34[M+H]+。
,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(30mg、0.06mmol、31%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.57(br s,1H),10.75(s,1H),7.49(d,J=16.0Hz,1H),7.40(d,J=9.6Hz,3H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.02(t,J=6.8Hz,1H),6.95(t,J=6.8Hz,1H),6.63(d,J=16.0Hz,1H),5.40(s,1H),3.52−3.48(m,1H),2.92(dd,J=15.6,5.6Hz,1H),2.53(s,1H),2.32(s,1H),1.80(s,6H),1.02(d,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 435.25。
(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル−1−d)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(11D)
工程1.トルエン(1.0mL)中(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミン(0.100g、0.416mmol)の撹拌溶液に、メチル(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(ホルミル−d)フェニル)アクリレート(0.095g、0.416mmol)及び酢酸(0.050g、0.832mmol)を添加し、混合物を90℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%エチルアセテート/ヘキサン)によって精製して、白色固体として、メチル(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル−1−d)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート(0.122mg、0.271mmol、65%収率)を得た。得られた物質をトルエン(1mL)に溶解し、それを90℃に予熱した。70℃に予熱したヘキサンをゆっくり添加した。混合物を室温に冷却し、次いで4℃で12時間保管した。得られた固体を濾過して、メチル(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル−1−d)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート(0.029mg、0.065mmol、16%収率)を得た;MS(APCI)m/z 450.20[M+H]+。
室温で5時間撹拌した。有機揮発物を20℃において減圧下で除去した。残渣を0℃において塩化水素水溶液(1N)で処理して、pHを6に調整した。水層をジエチルエーテル(2×10mL)で抽出し、組み合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル:ペンタン(1:10、合計3mL)でトリチュレートし、それを減圧下で除去して、白色固体として、(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル−1−d)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸を得た(0.024mg、0.055mmol、83%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.6(br s,1H),10.6(br s,1H),7.54(d,J=15.8Hz,1H),7.45(d,J=10.2Hz,2H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),7.02−6.97(m,1H),6.97−6.92(m,1H),6.67(d,J=16.1Hz,1H),3.68−3.58(m,1H),2.96(dd,J=14.9,5.0Hz,1H),2.62−2.54(m,1H),2.25(s,1H),1.77(d,J=9.0Hz,3H),1.59(d,J=9.2Hz,3H),1.08(d,J=6.5Hz,3H);MS(APCI)m/z 436.2[M+H]+。
エチル(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート(12A)
工程1.4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(7.0g、31.7mmol)及びエチルアクリレート(4.7g、47.5mmol)を密閉した管の中で組み合わせ、溶液をアルゴンで10分間完全脱気した。N,N−ジメチルアセトアミド(70mL)、トリ−o−トリルホスフィン(0.92g、1.36mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.34g、0.678mmol)、及びトリエチルアミン(9mL、27.1mmol)を添加し、混合物を再び15分間脱気した。得られた反応混合物を80℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール(20mL)で十分に洗浄したセライトパッドを通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、1:9エチルアセテート/ヘキサン)によって精製して、淡黄色固体として、エチル(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)アクリレート(4.5g、18.7mmol、59%収率)を得た。
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20%エチルアセテート/ヘキサン)によって精製して、淡黄色固体として、エチル(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート(700mg、1.51mmol、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.50(s,1H),7.60(d,J=16.0Hz,1H),7.48(d,J=10.0Hz,2H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.00−6.92(m,2H),6.77(d,J=16.4Hz,1H),5.33(s,1H),4.19(q,J=7.6Hz,2H),3.63−3.61(m,1H),2.95(dd,J=14.8Hz,4.0Hz,1H),2.57(dd,J=14.8Hz,2.0Hz,1H),2.24(s,1H),1.77(d,J=8.4Hz,3H),1.58(d,J=8.0Hz,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.08(d,J=6.4Hz,3H);19F NMR(400MHz,DMSO−d6)δ−112.01;MS(ESI)m/z 463.36[M+H]+。
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1S,3S)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−6−ヒドロキシ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(13A)
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−6−ヒドロキシ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(13B)
工程1.5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−カルバルデヒド(3.5g、13.93mmol)及びニトロエタン(14.9mL、209mmol)の混合物に、酢酸アンモニウム(1.18g、15.3mmol)を一度に添加し、8時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、余分なニトロエタンを真空で除去した。飽和NaHCO3水溶液(15mL)を添加し、得られた混合物をエチルアセテート(3×20mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン中0〜50% EtOA
c)によって精製して、黄色固体として、(Z)−5−(ベンジルオキシ)−3−(2−ニトロプロプ−1−エン−1−イル)−1H−インドール(1.7g、40%収率)を得た。MS(APCI)m/z 309.12[M+H]+。
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−((3−フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(14A)
工程1.無水THF(5mL)中3−フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(560mg、4.3mmol)の撹拌懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物(5.5mL、8.6mmol、EtOAc中50重量%)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL、8.6mmol)の溶液を、0℃で添加し、混合物を同じ温度で20分間撹拌した。(R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(500mg、2.8mmol)を反応混合物に0℃で添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。TLCによって示されるように反応が完了した後、反応混合物を氷水で希釈し、エチルアセテート(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、25%エチルアセテート/ヘキサン)によって精製して、薄茶色液体として、(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−3−フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキサミド(500mg、1.75mmol、60%収率)を得た。MS(ESI)m/z 287.25[M+H]+。
して、茶色液体として、粗化合物(E)−メチル3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−((3−フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)メチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリレート(480mg、0.99mmol、77%収率)を得て、それを更なる精製なしで次の工程において使用した。MS(ESI)m/z 481.86[M+H]+。
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−7−ヒドロキシ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(15A)
工程1.0℃のDCM(100mL)中(R)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)プロパン酸(10g、32.1mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(4.3mL、48.2mmol)、続いて触媒量のDMF(0.18mL、10mol%)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をトルエンに溶解し、繰り返し濃縮して(2×50mL)、淡黄色固体として、粗化合物(9H−フルオレン−9−イル)メチル(R)−(1−クロロ−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(22g、粗重量)を得た。
)の撹拌溶液に、2−フルオロ−2−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート(7.9g、35.4mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.8mL、48.21mmol)を添加した。反応物を3時間90℃に加熱し、室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、石油エーテル中50%エチルアセテート)によって精製して、(R)−N−(1−(6−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミン(4g、11.3mmol、3つの工程にわたって26%収率)を得た。MS(ESI)m/z 355.37[M+H]+。
d,J=8.7Hz,1H),6.64(d,J=15.8Hz,1H),6.57(d,J=2.1Hz,1H),6.47(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),5.13(s,1H),3.53−3.45(m,1H),2.91−2.79(m,2H),2.47−2.26(m,2H),1.19(d,J=20.4Hz,3H),1.12(d,J=21.0Hz,3H),1.03(d,J=6.3Hz,3H)、カルボン酸及びフェノールプロトンは観察されなかった;MS(ESI)m/z 458.97[M+H]+。
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−((3−フルオロオキセタン−3−イル)メチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(16A)
工程1.ジオキサン(2.87mL)中(R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(0.15g、0.861mmol)の撹拌溶液に、(3−フルオロオキセタン−3−イル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(0.226g、0.947mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.300mL、1.722mmol)を添加し、混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で洗浄した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、60〜80%エチルアセテート/ヘキサン)によって精製して、(R)−N−((3−フルオロオキセタン−3−イル)メチル)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(0.18g、80%収率)を得た。MS(APCI)m/z 263.15[M+H]+。
セタン−3−イル)メチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリレート(0.08g、0.165mmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(0.020g、0.495mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を0℃においてクエン酸水溶液(1M)で酸性化して、pHを5に調整した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。得られた固体をDMSO(1mL)に溶解し、水(0.1%ギ酸を含有)中10〜50%アセトニトリル(0.1%ギ酸を含有)を使用した逆相HPLCによって精製して、凍結乾燥後に(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−((3−フルオロオキセタン−3−イル)メチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(0.035g、46%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.6(s,1H),10.6(s,1H),7.54(d,J=16Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,2H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.20(d,J=8Hz,1H),7.03−6.92(m,2H),6.67(d,J=16Hz,1H),5.28(s,1H),4.61−4.44(m,3H),4.35−4.25(m,1H),2.87−2.73(m,2H),2.63−2.56(m,2H),1.24−1.14(m,2H),1.12(d,J=8Hz,3H);MS(APCI)m/z 457.17[M+H]+。
((E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(オキセタン−3−イルメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(17A)
工程1.ジオキサン(2.87mL)中(R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(0.15g、0.861mmol)の撹拌溶液に、オキセタン−3−イルメチルトリフルオロメタンスルホネート(0.218g、0.990mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.330mL、1.89mmol)を得た。混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、DCM中0〜10% MeOH)によって精製して、(R)−1−(1H−インドール−3−イル)−N−(オキセタン−3−イルメチル)プロパン−2−アミン(0.11g、0.450mmol、52%収率)を得た。MS(APCI)m/z 245.16[M+H]+。
cで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン中15〜60% EtOAc)によって精製して、淡黄色固体として、エチル(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(オキセタン−3−イルメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリレート(0.061g、0.131mmol、50%収率)を得た。MS(APCI)m/z 467.21[M+H]+。
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(18A)
工程1.ジクロロメタン(5mL)中(R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(0.22g、1.26mmol)の撹拌溶液に、HATU(0.386g、1.64mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.506mL、2.90mmol)を、室温で添加し、混合物を10分間撹拌した。3−メチルオキセタン−3−カルボン酸(0.161g、1.39mmol)を添加し、反応物を室温で1
6時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、DCM中0〜10% MeOH)によって精製して、(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)−3−メチルオキセタン−3−カルボキサミド(0.30g、1.10mmol、87%収率)を得た。MS(APCI)m/z 273.15[M+H]+。
t,J=8Hz,1H),4.05−4.00(m,1H),3.08−2.83(m,4H),2.63−2.55(m,1H),2.36−2.30(m,1H),1.21(s,3H),1.03(d,J=4Hz,3H)、カルボン酸プロトンは観察されなかった;MS(APCI)m/z 453.19[M+H]+。
(E)−3−(4−((3S)−3−(ジフルオロメチル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(19A)
工程1.DCM(12mL)中(S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−1−オール(0.91g、4.78mmol)の撹拌溶液に、イミダゾール(0.977g、14.4mmol)及びDCM(6mL)中t−ブチルクロロジフェニルシラン(1.578g、5.74mmol)の溶液を、0℃で添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、DCM中0〜15%メタノール)によって精製して、(S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(1.69g、3.94mmol、82%収率)を得た。MS(APCI)m/z 429.23[M+H]+。
℃で4時間加熱し、室温に冷却した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、0〜30%エチルアセテート/ヘキサン)によって精製して、異性体の混合物として、(E)−エチル3−(4−((1R,3S)−3−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート(0.50g、0.694mmol、46%収率)を得た。MS(APCI)m/z 721.32[M+H]+。
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(2’−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1’,2’,4’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピリド[3,4−b]インドール]−1’−イル)フェニル)アクリル酸(20)
工程1.THF(85mL)中2−(1H−インドール−3−イル)アセトニトリル(2g、12.81mmol)及びメチルチタントリイソプロポキシド(18.57mL、18.57mmol、THF中1M)の溶液に、アルゴン下でエチルマグネシウムブロミド溶液(6.40mL、19.1mmol、ジエチルエーテル中3M)を滴加した。2時間の撹拌後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(3.16mL、25.6mmol)を滴加し、混合物を室温で45分間撹拌した。HCl水溶液(120mL、1M)、続いてEtOAc(100mL)及びNaOH水溶液(120mL、3M)を添加した。水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィ[SiO2、MeOH中0〜50% DCM/(DCM:7Mアンモニア(9:1v/v))]によって精製して、1−((1H−インドール−3−イル)メチル)シクロプロパン−1−アミン(0.90g、37%収率)を得た。MS(APCI)m/z 187.12[M+H]+。
Mアンモニア(9:1v/v)))によって精製して、黄白色固体として、N−(1−((1H−インドール−3−イル)メチル)シクロプロピル)テトラヒドロフラン−3−アミン(0.27g、1.05mmol、65%収率)を得た。MS(APCI)m/z 257.16[M+H]+。
(E)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−6−フルオロ−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリル酸(21A)
工程1.0℃のDCM(100mL)中(R)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)プロパン酸(10g、32.2mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(4.3mL、48.2mmol)、続いて触媒量のDMF(0.18mL、10mol%)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をトルエンで処理し、濃縮して(2×50mL)、淡黄色固体として、粗化合物(9H
−フルオレン−9−イル)メチル1−クロロ−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(22g、粗重量)を得た。
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン中20%エチルアセテート)によって精製して、黄色固体として、(E)−メチル3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−6−フルオロ−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アクリレート(340mg、0.71mmol、56%収率)を得た。MS(ESI)m/z 475.57[M+H]+。
(E)−3−(4−(2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルメチル)−3,3−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(22)
工程1.DCM(6.33mL)中1−(1H−インドール−3−イル)−2−メチルプロパン−2−アミン(0.31g、1.65mmol)の撹拌溶液に、HATU(0.504g、2.14mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.574mL、3.29mmol)を、室温で添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(0.203g、1.81mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、飽和N
aHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン中30〜60% EtOAc)によって精製して、N−(1−(1H−インドール−3−イル)−2−メチルプロパン−2−イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキサミド(0.36g、77%収率)を得た。MS(APCI)m/z 283.17[M+H]+。
DCM/(DCM:アンモニアのメタノール溶液(7M)(9:1v/v)))によって精製して、N−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルメチル)−1−(1H−インドール−3−イル)−2−メチルプロパン−2−アミン(0.14g、0.522mmol、41%収率)を得た。MS(APCI)m/z 269.19[M+H]+。
91(br d,J=13.9Hz,1H),2.63(br d,J=14.9Hz,1H),2.28(br d,J=16.4Hz,1H),2.19(s,1H),1.33−1.22(m,6H),1.18(br d,J=8Hz,3H),1.03(s,3H)(カルボン酸及びNHプロトンが欠けている);MS(APCI)m/z 463.21[M+H]+。
(E)−3−(4−((1R,3R)−3−エチル−2−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(23A)
(E)−3−(4−((1R,3R)−3−エチル−2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(23B)
工程1.DCM(40mL)中(R)−2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸(4g、12.3mmol)の懸濁液に、オキサリルジクロリド(1.58mL、18.4mmol)、続いて触媒量のDMF(0.095mL、1.23mmol)を0℃で添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエンで2回処理し、濃縮して(2×25mL)、白色固体として、未加工の(9H−フルオレン−9−イル)メチル(R)−(1−クロロ−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(4.06g、96%収率)を得た。
をDCM(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色液体として、(9H−フルオレン−9−イル)メチル(R)−(1−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(2.17g、5.11mmol、60%収率)を得て、それを次の反応で直接使用した。MS(APCI)m/z 425.18[M+H]+。
チルアセテートを添加して、形成された沈殿物を溶解した。有機層を水で洗浄し、分離し、濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させて、トランス異性体の混合物として、(E)−3−(4−((1R,3R)−3−エチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(0.22g、78%収率)を得た。MS(APCI)m/z 453.19[M+H]+。
(E)−3−(4−(2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルメチル)−3−エチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(24)
工程1.DCM(3.92mL)中1−((1H−インドール−3−イル)メチル)シクロプロパンアミン(0.19g、1.02mmol)の撹拌溶液に、HATU(0.312g、1.33mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.355mL、2.04mmol)を、室温で添加した。混合物を10分間撹拌し、ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(0.126g、1.12mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、混合物をエチルアセテート(15mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン中30〜60% EtOAc)によって精製して、オフホワイト色固体として、N−(1−((1H−インドール−3−イル)メチル)シクロプロピル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキサミド(0.20g、0.713mmol、70%収率)を得た。MS(APCI)m/z 281.16[M+H]+。
ヘキサン中0〜20% EtOAc)によって精製して、異性体の混合物として、エチル(E)−3−(4−(2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルメチル)−3−エチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート(0.10g、49%収率)を得た。MS(APCI)m/z 491.24[M+H]+。
463.21[M+H]+。
(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−エチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(25A)
(E)−3−(4−((1S,3S)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−エチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(25B)
工程1.ジクロロメタン(1L)中2−(1H−インドール−3−イル)酢酸(100g、571.4mmol)の撹拌溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(92g、
571mmol)をアルゴン雰囲気下で、室温において、分けて添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(54g、571mmol)を添加した。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を冷水で希釈し、ジクロロメタン(2×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をペンタンによるトリチュレートによって精製して、オフホワイト色固体として、2−(1H−インドール−3−イル)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(110g、504.5mmol、80%収率)を得た。MS(ESI)m/z;218.84[M+H]+。
.1.1]ペンタン−1−アミン:MS(ESI)m/z 255.0[M+H]+。
iOH(42mg、1.03mmol)を0℃で添加した。室温で6時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテルで洗浄し、分離した水層を0℃において水性HCl(1.0M)で、pH3〜4に酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、淡黄色固体として、(E)−3−(4−((1S,3S)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−エチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(0.011g、0.024mmol、14%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.6(br s,1H),10.6(br s,1H),7.56−7.40(m,4H),7.18(d,J=5.7Hz,1H),7.00−6.92(m,2H),6.66(d,J=11.7Hz,1H),5.39(s,1H),3.18(s,1H),2.77(s,2H),2.25(s,1H),1.77−1.63(m,6H),1.43(s,1H),1.23(s,1H),0.85(m,3H);mp:180〜182℃;MS(ESI)m/z 449.11[M+H]+。
(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(26A)
工程1.炭酸ジメチル(2mL)中メチル(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート(200mg、0.44mmol)の撹拌溶液に、DABCO(5mg、0.04mmol)、続いてDMF(0.2mL、触媒の)を室温で添加した。95℃で40時間撹拌した後、反応混合物を冷水によってクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水及び塩水で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2 25%エチルアセテート/ヘキサン)によって精製して、オフホワイト色固体として、メチル(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリレート(80mg、0.17mmol、39%収率)を得た。MS(ESI)m/z 463.11[M+H]+。
、LiOH・H2O(130mg、0.51mmol)を0℃で添加した。室温で5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣を0℃において1N水性HClで酸性化し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、2% MeOH/DCM)によって精製して、(E)−3−(4−((1R,3R)−2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−3,9−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アクリル酸(30mg、0.06mmol、38%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.5(br s,1H),7.52(d,J=16.4Hz,2H),7.44(d,J=7.6Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.08(t,J=7.2Hz,1H),6.99(t,J=7.2Hz,1H),6.64(d,J=16.0Hz,1H),5.44(s,1H),3.50(m,1H),3.33(s,3H),2.91(dd,J=14.4,3.2Hz,1H),2.63(m,1H),2.26(s,1H),1.73(d,J=9.6Hz,3H),1.71(d,J=8.8Hz,3H),1.11(d,J=6.4Hz,3H);MS(ESI)m/z 449.50[M+1]+。
乳癌細胞増殖アッセイ(MCF−7)
MCF7を培地(フェノールレッド不含DMEM/F12(Hyclone SH30272.01)NEAA(Gibco11140−050)ピルビン酸ナトリウム(Gibco 11360−070)及び再剥離FBS木炭剥離FBS(Gemini 100−119))中で増殖及び維持した。細胞を、上記の培地中で1mL当たり3,000個の細胞の濃度に調整し、細胞をインキュベートした(37℃、5% CO2)。翌日、化合物の10点連続希釈物を、試験化合物に対して10〜0.000005μMの範囲の最終濃度で細胞に添加した(17β−エストラジオールを対照として使用した)。1日目(処置前)の比較としての役割を果たすために、追加の細胞を30ウェルに播種した。5日間の化合物曝露後、Cell Titer−Glo試薬を細胞に添加し、各ウェルの相対発光単位(relative luminescence unit、RLU)を決定した。Cell Titer−Gloを細胞なしの32μL培地にも添加して、背景値を得た。プレートを室温で10分間インキュベートさせて、発光シグナルを安定させ、発光シグナルをEnSpireで記録した。各試料の細胞数の相対的増加を以下のとおり決定する:(RLU試料−RLU背景/RLUエストロゲンのみで処置された細胞−RLU背景)×100=%阻害。
ウエスタンブロットによるER分解決定
MCF−7細胞を実験培地中の6ウェルプレートに、30万個の細胞/mL(3mL/ウェル)で播種し、37℃、5% CO2で48時間インキュベートする。翌日、化合物の10×溶液をDMSO中で作製し、その溶液を細胞に添加して、10μMの最終濃度を達成する。DMSO対照を含んで、試験化合物の相対的有効性の決定を可能にする。フルベストラントをER−α分解に関する陽性対照として、かつ4−OHタモキシフェンを受容体安定化に関する対照として使用する。化合物で18〜24時間細胞をインキュベートした後、細胞溶解物を調製し(2×細胞溶解緩衝液:100mMトリス、pH8、300mM NaCl、2% NP40、1%デオキシコール酸ナトリウム、0.04% SDS、2mM EDTA)、十分に混合し、氷上でインキュベートする。BCAキットを使用して、タンパク質濃度を定量化する。1×MES泳動用緩衝液を使用した4%〜20%
NuPAGE Novex 4〜12%ビス−トリスタンパク質ゲル上で、タンパク質を分離した。次いで、ゲルをニトロセルロース膜上に移した。ESR1タンパク質に対する抗体(Santa Cruz、sc−8005)を用いて、ブロットをプローブした。
GAPDHタンパク質を内部対照として使用した。
ERα EC50決定
MCF−7細胞を実験培地中の6ウェルプレートに、30万個の細胞/mL(3mL/ウェル)で播種し、37℃、5% CO2で48時間インキュベートする。翌日、化合物の10mM溶液をDMSO中で作製し、その溶液を細胞に添加して、10μMの最終濃度を達成する。EC50決定のために、MCF−7細胞を、10mM化合物の3×又は5×連続希釈物でインキュベートし、化合物の最終濃度は、化合物の効力に基づき10μM〜計画された濃度であった。DMSO対照を含んで、試験化合物の相対的有効性の決定を可能にする。フルベストラントをER−α分解に関する陽性対照として、かつ4−OHタモキシフェンを受容体安定化に関する対照として使用する。化合物で18〜24時間細胞をインキュベートした後、細胞溶解物を調製し(2×細胞溶解緩衝液:100mMトリス、pH8、300mM NaCl、2% NP40、1%デオキシコール酸ナトリウム、0.04% SDS、2mM EDTA)、十分に混合し、氷上でインキュベートする。BCAキットを使用して、タンパク質濃度を定量化する。1×MES泳動用緩衝液を使用した4%〜20% NuPAGE Novex 4〜12%ビス−トリスタンパク質ゲル上で、タンパク質を分離した。次いで、ゲルをニトロセルロース膜上に移した。ESR1タンパク質に対する抗体(Santa Cruz、sc−8005)を用いて、ブロットをプローブした。GAPDHタンパク質を内部対照として使用した。ブロットをAzure
C600 Imager上で撮像し、ウエスタンブロットのバンド密度をAzurespotソフトウェアで定量化した。EC50をGraphpadPrismで計算する。
MCF7 IC50に対して、A=単一IC50≦25nM;B=単一IC50≧25nM及び≦250nM;C=単一IC50≧250nM。ERα %分解に対して、A=ERα%分解≧80%;B=ERα %分解<80%;ND=未決定。
薬物動態学的決定
体重200〜300gの雌SDラットを無作為に2つの群にグループ分けし、一方の群に、静脈内注射によって3.0mg/kgの用量の試験化合物を投与し、もう一方の群に、経口によって10.0mg/kgの用量の試験化合物を投与した。IV群に対する製剤は、DMSO/PEG400/150mMグリシン(pH9)(5/10/85)であり、PO群に対する製剤は、PEG400/PVP/Tween 80/水中0.5% CMC(9/0.5/0.5/90)である。投与後、静脈内注射群の血液試料を、投与前、0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8、12、及び24時間の時点で採取し、経口群の血液試料を、投与前、0.25、0.5、1、2、4、8、12、及び24時間の時点で採取した。好適な範囲内の試料の濃度に基づき、標準曲線をプロットし、血漿試料中の試験化合物の濃度を、LC−MS/MSを使用することによって決定した。WinNonLin(Phoenix(商標)、バージョン6.1)又は他の同様のソフトウェアによる非コンパートメント方法を使用して、薬物濃度−時間曲線に従って、薬物動態学的パラメータを計算した。
Claims (49)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、構造:
を有し、式中、X1、Y1、及びZ1がそれぞれ独立して、C又はNであり、
ただし、第1に、X1、Y1、及びZ1のうちの少なくとも1つが、Nであることを条件とし、
第2に、X1、Y1、及びZ1の各々が、非荷電であることを条件とし、
第3に、点線のうちの2つが、二重結合を示すことを条件とし、
第4に、X1、Y1、及びZ1の価数がそれぞれ独立して、H及びR12から選択される置換基への付着によって満たされ得ることを条件とし、
X2が、O、NH、又はSであり、
A1が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され、
R1が、任意に置換されたC1〜6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル(C1〜6アルキル)、任意に置換されたシクロアルケニル(C1〜6アルキル)、任意に置換されたアリール(C1〜6アルキル)、任意に置換されたヘテロアリール(C1〜6アルキル)、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1〜6アルキル)からなる群から選択され、
R2及びR3がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1〜6アルキル、及び任意に置換されたC1〜6ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はR2及びR3が、R2及びR3が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
R4及びR5がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1〜6アルキル、及び任意に置換されたC1〜6ハロアルキルからなる群から選択されるか、又はR4及びR5が、R4及びR5が付着する炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、若しくは任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
R6、R7、R8、及びR9がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたモノ置換アミン、及び任意に置換されたジ置換アミンからなる群から選択され、
R10が、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキルであり、
R11が、水素又は任意に置換されたC1〜6アルキルであり、
R12が、水素、ハロゲン、任意に置換されたC1〜3アルキル、任意に置換されたC
1〜3ハロアルキル、又は任意に置換されたC1〜3アルコキシであり、
ただし、R11が水素又はメチルであり、X1がNHであり、Y1及びZ1がそれぞれCであり、X2がOであり、A1がフェニル、2−フルオロフェニル、又は2,6−ジフルオロフェニルであり、R2及びR3の両方がメチルであるか、又はR2及びR3のうちの一方が水素であり、R2及びR3のうちのもう一方がメチルであり、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10がそれぞれ水素である場合、R1が、2−ヒドロキシエチル、2−メチルプロピル、2−フルオロ−2−メチルプロピル、3−フルオロ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、又は2−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルであることができないことを条件とする、化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R11が、水素である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- A1が、任意に置換されたアリールである、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- A1が、任意に置換されたフェニルである、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- A1が、置換フェニルである、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- A1が、非置換フェニルである、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- A1が、任意に置換されたシクロアルキルである、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- A1が、任意に置換されたビシクロペンチルである、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- A1が、非置換ビシクロペンチルである、請求項8に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、任意に置換されたC1〜6アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル(C1〜6アルキル)、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロシクリル(C1〜6アルキル)からなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、置換C1〜6アルキル又は置換シクロアルキルである、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記置換シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、置換アルコキシ、置換されたモノ置換アミン、及び置換されたジ置換アミンからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項11に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記置換アルキルが、C1〜6ハロアルキルである、請求項11に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記置換C1〜6アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、置換アルコキシ、置換されたモノ置換アミン、及び置換されたジ置換アミンからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項11に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、C4アルキル、フルオロ(C4アルキル)、及びトリフルオロ(C2アルキル)からなる群から選択される任意に置換されたC1〜6アルキルである、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、非置換シクロブチル、非置換ジフルオロシクロブチル、非置換シクロペンチル、及び非置換ビシクロペンチルからなる群から選択される任意に置換されたシクロアルキルである、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、非置換シクロプロピルメチル、非置換ビシクロペンチルメチル、非置換フルオロシクロプロピルメチル、非置換フルオロシクロブチルメチル、非置換メトキシシクロプロピルメチル、及び非置換トリフルオロメチルシクロプロピルメチルからなる群から選択される任意に置換されたシクロアルキル(C1〜6アルキル)である、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、非置換テトラヒドロピラニル、非置換テトラヒドロフラニル、及び非置換オキセタニルからなる群から選択される任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、非置換オキセタニルメチル及び非置換フルオロオキセタニルメチルからなる群から選択される任意に置換されたヘテロシクリル(C1〜6アルキル)である、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、水素、メチル、フルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10の各々のうちのいずれか1つ以上が、水素である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6が、ヒドロキシである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R7が、ハロゲン、ヒドロキシ、及び非置換アルコキシからなる群から選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R7が、フルオロ又はメトキシである、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R8が、ヒドロキシである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R10が、水素であり、R11が、水素又はメチルであり、X1が、NHであり、Y1及びZ1がそれぞれ、Cであり、A1が、任意に置換されたフェニルであり、R2及びR3のうちの一方が、水素又は任意に置換されたC1〜6アルキルであり、かつR2及びR3のうちのもう一方が、任意に置換されたC1〜6アルキルである場合、R1が、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された置換C1〜6アルキルであることができないことを条件とする、請求項1に記載の化合物。
- 有効量の請求項1〜30のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含む、薬学的組成物。
- 細胞の成長を阻害する方法であって、細胞の成長特性を媒介するエストロゲン受容体αを有する前記細胞を同定することと、前記細胞を、有効量の請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項31に記載の薬学的組成物と接触させることと、を含む、方法。
- エストロゲン受容体α依存性及び/又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態のための治療を必要としている対象を同定することと、
前記対象に、有効量の請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項31に記載の薬学的組成物を投与することと、を含む、治療方法。 - エストロゲン受容体α依存性及び/又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項31に記載の薬学的組成物の使用。
- 前記疾病又は病態が、乳癌及び婦人科癌からなる群から選択される、請求項33に記載の方法又は請求項34に記載の使用。
- 前記疾病又は病態が、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び子宮頸癌からなる群から選択される、請求項33に記載の方法又は請求項34に記載の使用。
- 前記疾病又は病態が、乳癌である、請求項33に記載の方法又は請求項34に記載の使用。
- 前記対象への前記投与が、静脈内投与を含む、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記対象への前記投与が、経口投与を含む、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記対象への前記投与が、筋肉内投与を含む、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記対象への前記投与が、皮下投与を含む、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記対象への前記投与が、局所投与を含む、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- エストロゲン受容体α依存性及び/又はエストロゲン受容体α媒介性である疾病又は病態の治療で使用するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項31に記載の薬学的組成物。
- 乳癌の治療で使用するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項31に記載の薬学的組成物。
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