JP2019513716A - ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼのインヒビターとしてのn1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオニル)−ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ(pyruvate dehydrogenase kinase)(PDHK)を阻害する新規ピペリジニル−プロパノン誘導体に、それらを含む医薬組成物に、それらの製造のためのプロセスに、およびがんの処置のための治療におけるそれらの使用に、関する。
ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ(またピルバートデヒドロゲナーゼ複合体キナーゼ、PDCキナーゼ、またはPDHK)は、酵素ピルバートデヒドロゲナーゼを、ATPを使用してリン酸化することによって、不活性化するよう作用するキナーゼ酵素である。
(ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼを、時に「PDK1」としてもまた知られているホスホイノシチド依存性キナーゼ1と混同するべきではない。)
ウィキペディア(Wikipedia)、ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ;
T.E. Roche et al., Cell. Mol. Life Sci. 64 (2007) 830-849;
A. Kumar et al., Chemico-Biological Interactions 199 (2012) 29-37;
I.Papandreou et al., Int. J. Cancer: 128, 1001-1008 (2011);
G. Sutendra et al., frontiers in oncology, 2013, vol. 3, 1-11.
本発明に従う化合物およびそれらの塩は、良好な耐容性を示しながら、極めて有益な薬理学的特性を有することが見出された。
フルオレン誘導体は、糖尿病およびがんなどの疾患の処置のためのPDHKインヒビターとしてEP 2 345 629 A1に記載されている。
TGR5アゴニストとしての使用のための他のピラゾール誘導体は、WO 2012/082947に開示されている。
LRRK2モジュレーターとしての使用のためのピラゾリルアミノピリミジン誘導体の製造は、WO 2012/062783に記載されている。
新規プロリルカルボキシペプチダーゼインヒビターとしての置換ピラゾールおよびトリアゾールの製造は、WO 2011/143057に記載されている。
糖尿病および代謝障害の処置のための置換ピペリジニルチアゾール誘導体および類似体は、WO 2008/083238に開示されている。
p38キナーゼインヒビターとしてのヘテロアリールピラゾールは、US 6,979,686 B1に記載されている。
本発明は、式I
Xは、NHまたはOを示し、
Qは、C(CH3)2または1,1−シクロプロピレンを示し、
R1は、H、A、Cyc、ArまたはHetを示し、
R2は、HまたはCH3,を示し、
R3は、HまたはA’を示し、
Hetは、1〜4個のN原子、O原子および/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、前記環は、非置換であるか、またはHal、NO2、CN、A、OR3、S(O)mR3、N(R3)2、COA、COOR3、CON(R3)2、SO2N(R3)2、NR3COR3、NR3SO2Aおよび/またはNR3CON(R3)2によって単置換または二置換されており、
Aは、1〜10個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで隣接していない1個または2個のCH基および/またはCH2基は、N原子、O原子および/またはS原子によって置き換わられていてもよく、および/または1〜7個のH原子は、R4によって置き換わられていてもよく、
A’は、1〜6個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換わられていてもよく、
Cycは、非置換であるか、またはOHによって単置換されている、3、4、5、6または7個のC原子をもつ環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示す、
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、不活性な溶媒分子が化合物上へ付加されたもの(adductions)(これは、それらの相互引力によって形成している)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコキシドである。
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関することが、理解される。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明に従う化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物もまた意味するものと解釈される。
疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の、改善された処置、治癒、予防または解消を及ぼすか、または疾患、愁訴または障害の進行の低減もまた及ぼす量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量をも網羅する。
これらは、とくに好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
式II
で表される化合物が、式III
R1−C(=NH)OCH3 III
(式中、R1は、請求項1中に表明された意味を有する)
で表される化合物と反応させられること
および/または
式Iで表される塩基または酸が、その塩の1つに変換させられること
を特徴とする。
Aは、極めてとくに好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。
Cycは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示し、好ましくは非置換であるか、またはOHによって単置換されている。
R1は、好ましくはA、Cyc、ArまたはHetを示す。
R3は、好ましくはHまたはメチルを、最も好ましくはHを示す。
さらなる置換に関係なく、よって、Hetはまた、例えば2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−または5−フリル、テトラヒドロ−2−または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピロリル、1−、2−または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−または−6−ピリジル、1−、2−、3−または4−ピペリジニル、2−、3−または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−または−5−ピリミジニル、1−、2−または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−または−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−または8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、
Halは、好ましくは、F、ClまたはBrを、しかしまたIをも、とくに好ましくはFまたはClを、示す。
式Iで表される化合物は、1以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を網羅する。
キラルアルコールでの好ましい立体配置は、Rである。
Ibにおいて、R3は、HまたはCH3を示す;
Icにおいて、Arは、非置換であるか、またはHal、Aおよび/またはOR3によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示す;
Ifにおいて、Aは、1〜6個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換わられていてもよい;
Igにおいて、Cycは、3、4、5、6または7個のC原子をもつ環状アルキルを示す;
Qは、C(CH3)2または1,1−シクロプロピレンを示し、
R1は、A、Cyc、ArまたはHetを示し、
R2は、HまたはCH3を示し、
R3は、HまたはCH3を示し、
Arは、非置換であるか、またはHal、Aおよび/またはOR3によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し、
Aは、1〜6個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換わられていてもよく、
Cycは、3、4、5、6または7個のC原子をもつ環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示す、
およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する。
式I(式中Xは、NHを示す)で表される化合物は、好ましくは、式IIで表される化合物を、式IIIで表される化合物と反応させることによって得られ得る。
使用される条件に依存して、反応時間は、数分間と14日間との間であり、反応温度は、約−30°と140°との間、通常0°と110°との間、とりわけ約20°と約100°との間である。
とくに好ましいのは、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
本発明に従う該化合物は、それらの最終的な非塩形態で使用され得る。他方、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によって様々な有機および無機の酸および塩基から誘導され得るこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用をも網羅する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、その大部分が、従来の方法によって製造される。式Iで表される化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の1つは、化合物を好適な塩基と反応させることで対応する塩基付加塩が与えられることによって、生成され得る。
さらにまた、式Iで表される化合物が、同位体で標識されたその形態を包含することも意図される。同位体で標識された形態の式Iで表される化合物は、化合物の1以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実は別として、この化合物と同一である。商業的に容易に入手可能であって、周知の方法によって式Iで表される化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clを包含する。
直腸内投与に適合される医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与され得る。
(a)式Iで表される化合物および/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
および
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)にも関する。
および、溶解されたかまたは凍結乾燥された形態でのさらなる医薬活性成分の有効量を含有する。
本発明は具体的に、がん、糖尿病および心臓虚血の処置のための、使用のための式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
本発明は具体的に、PDHKの阻害のための使用のための、式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
とくに好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、ここで投与が、同時であるか、連続的であるか、または少なくとも1種の他の活性薬剤の投与と交互に行う。
アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、TH−3024、VAL−0834など;
カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど;
アムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)1,3など;
エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシンなど;
カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)など;
アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サパシタビン(sapacitabine)、テガフール2,3、トリメトレキサートなど;
ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど;
アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド1,3など;
アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタンなど;
クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブS−マラート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ(icotinib)4、ブパルリシブ(buparlisib)2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ(fedratinib)1、XL−6474など;
メトキサレン3;ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど;
アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)1,2,3、オナルツズマブ(onartuzumab)1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ(tabalumab)1,3、EMD−5257974、ニボルマブ1,3など;
アルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2a3、インターフェロンアルファ2b2,3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組み換えインターフェロンベータ−1a4など;
デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3など;
シプロイセル3;ビテスペン3、エメペピムト(emepepimut)−S3、oncoVAX4、リンドペピムト(rindopepimut)3、troVax4、MGN−16014、MGN−17034など;
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)4、ピシバニール4、レオリシン(reolysin)4、レタスピマイシン塩酸塩1,3、トレバナニブ(trebananib)2,3、ビルリジン(virulizin)4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル(immucothel)4、ベリノスタット(belinostat)3、MGN−17034;
2Rec. INN(推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary names))3USAN(米国一般名(United States Adopted Name))
4INNなし。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、d(日)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、ジC(ジイソプロピルカルボジイミド)、ジEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、
略語:
GST=グルタチオン−S−トランスフェラーゼ
FRET=蛍光共鳴エネルギー移動
HTRF(登録商標)=(均質時間分解蛍光)
HEPES=4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
DTT=ジチオトレイトール
BSA=ウシ血清アルブミン
CHAPS=3−[(3−クロルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホナート
PDHK2についての生化学的活性アッセイは、PDHK2によるリン酸化を通したPDCの不活性化に基づく。アッセイは、2つのステップ:単離されたPDCが、補助基質としてのATPとともにPDHK2によってリン酸化される酵素的PDHK2反応、およびピルベートおよびNADが、アセチルCoAおよびNADHへ変換されるPDC活性アッセイ、で行われる。PDC活性は、NADHの増大に対して相関し、それによって、増大する蛍光シグナル(Exc 340nm、Em 450nm)を介して直接検出可能となる。PDHK2の阻害は、より低いリン酸化状態をもたらし、それによってPDCの活性の減少がより小さくなり、NADH蛍光シグナルの増大がより大きくなる。
ITC測定は、VP−ITCマイクロ熱量計(Microcal, LLC / GE Healthcare Bio-Sciences AB, Uppsala, Sweden)で実施された。一般に、滴定は、タンパク質(50μM)を試験化合物(5μM)に対し12μl注入において滴定することによって実施された。すべての結合実験は、30℃にて実行された。一般に、試験化合物は、1% DMSOの最大の最終濃度をもつ測定緩衝液中への希釈形態DMSO原液であった。
化合物活性は、細胞免疫蛍光アッセイにおいて決定された。ヒトHEK293T細胞は、透明な底をもつ黒色384ウェルプレート中へ播種され、終夜成長させられた。
絶対立体配置は、X線構造分析によって決定された。
HPLC/MS方法:
勾配:3.3min;流量:2.4mL/min、0minから4% B、2.8min 100% B、3.3min 100% B
A:水+HCOOH(0.05%Vol.);B:アセトニトリル+HCOOH(0.04%Vol.)
カラム:Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長:220nm
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{4−[1−(5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(「A1」)
ピリジン−4−イル−酢酸エチルエステル(2.00g;12.107mmol)をDMF(30.0mL)に溶解し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M;18.16mL;18.161mmol)を加え、混合物を25℃にて30min撹拌した。1,2−ジブロモエタン(1.25mL;14.529mmol)を加え、混合物を25℃にて1h撹拌した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M;18.16mL;18.161mmol)を加え、混合物をもう1h撹拌した。混合物を、酢酸(4mL)での氷冷下でクエンチし、蒸発させた。
化合物1.1(3.39g;17.728mmol)をエタノール(200.0mL)および濃HCl(1.92mL;19.500mmol)に溶解し、室温および標準圧にて14h、酸化白金(IV)水和物上で水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。収量:4.14g(100%)無色固体;HPLC/MS、Rt:0.34min;(M+H)198.2。
化合物1.2(1.75g;7.487mmol)、(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸(1.21g;7.487mmol)および[ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート(2.93g;7.487mmol)を乾燥DMF(40.0mL)に溶解した。N−エチルジイソプロピルアミン(5.14mL;29.948mmol)を加え、混合物を室温にて5h撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をRP−フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash RF 200)によって精製した。収量:2.53g(100%)茶色油;HPLC/MS、Rt:2.15min;(M+H)338.2。
化合物1.3(2.53g;6.238mmol)をエタノール(50.0mL)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(2N;50.0mL)を加えた。混合物を25℃にて2d撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、HCOOHで〜pH4まで酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。収量:1.93g(100%)オレンジ色油;HPLC/MS、Rt:1.72min;(M+H)310.1。
化合物1.4(1.10g;3.557mmol)および(tert−ブトキシ)カルボヒドラジド(0.56g;4.268mmol)を乾燥DMF(5.0mL)に溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。[ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート(1.76g;4.624mmol)および続いてN−エチルジイソプロピルアミン(1.82mL;10.670mmol)を加え、冷却装置(cooling)を取り除き、混合物を25℃にて20h撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をRP−フラッシュクロマトグラフィー(Isco Companion)に供した。収量:1.10g(73%)無色固体;HPLC/MS、Rt:1.78min;(M+H−t−Bu)368.1。
化合物1.5(1.10g;2.598mmol)をHCl溶液(ジオキサン中4.0M;50.0mL)に溶解し、25℃にて20h撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル(2mL)に溶解し、MTB−エーテル(50mL)を加えた。沈殿物を吸引濾過によって回収し、25℃にて20h乾燥させた。収量:0.93g(99%)灰白色固体;HPLC/MS、Rt:1.22min;(M+H)324.2。
化合物1.6(100.0mg;0.278mmol)およびメチルベンゼンカルボキシイミダート、塩酸塩(71.6mg;0.417mmol)を乾燥エタノール(2.0mL)に溶解しN−エチルジイソプロピルアミン(0.25mL;1.470mmol)を加えた。混合物を80℃まで加熱し、この温度にて2d撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。
(R)−3,3,3−トリフルオロ−1−{4−{1−[5−(4−フルオロフェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−シクロプロピル}−ピペリジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−オン(「A2」)
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{4−[1−メチル−1−(5−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(「A3」)
ピリジン−4−イル−酢酸エチルエステル(3.00g;17.616mmol)を窒素雰囲気下で乾燥DMF(40.0mL)に溶解し、室温にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M;22.02mL;22.020mmol)で処置し、混合物を30min撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ヨードメタン(1.68mL;26.424mmol)で処置し、室温まで徐々に加温し、1h撹拌した。さらにリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M;22.02mL;22.020mmol)および乾燥DMF(15mL)を加え、混合物を30min撹拌した後、追加分の(another portion of)ヨードメタン(1.68mL;26.424mmol)を冷却下で加えた。
化合物3.1(3.61g;18.663mmol)をエタノール(55.0mL)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(2N;50.0mL)を加え、混合物を20℃にて20h撹拌した。エタノールを蒸発によって取り除き、水性の残渣を、塩酸を使用して氷冷下で中和した(pH〜7)。混合物を蒸発乾固させ、無色の残渣をジクロロメタン/メタノールで3回すりつぶし、合わせた濾過物を蒸発乾固させた。収量:2.63g(85%)無色固体;HPLC/MS、Rt:0.43min;(M+H)166.1。
化合物3.2(1.85g;11.199mmol)および(tert−ブトキシ)カルボヒドラジド(1.64g;12.319mmol)を乾燥DMF(35.0mL)に溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。[ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート(5.05g;12.879mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(5.83mL;33.598mmol)を加え、冷却装置を取り除き、混合物を室温にて2h撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をRP−フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)によって精製した。収量:2.74g(88%)淡黄色油;HPLC/MS、Rt:0.34/1.04min;(M+H)280.2。
HCl溶液(1N、16.0mL)を化合物3.3(2.09g;7.482mmol)へ加え、混合物を室温にて撹拌した。10min後、無色懸濁液が形成され、これを周辺温度にて終夜撹拌した。反応混合物を凍結乾燥させ、生成物を、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
化合物3.4(744.0mg;3.450mmol)およびメチルベンズイミダート塩酸塩(888.0mg;5.174mmol)をエタノール(14.0mL)に溶解した。N−エチルジイソプロピルアミン(1.76mL;10.349mmol)を加え、混合物を終夜80℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、in vacuoで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)によって精製した。収量:657mg(72%)無色固体;HPLC/MS、Rt:1.23min;(M+H)。
化合物3.5(485.0mg;1.835mmol)をエタノール(10.0mL)および濃HCl(0.34mL;3.511mmol)に溶解し、室温および標準圧にて48h、Pd−C(5%)上で水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。収量:532mg(94%)黄色油;HPLC/MS、Rt:1.25min;(M+H)271.2。
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸(255.0mg;1.612mmol)をジクロロメタン(10.0mL)に溶解した。1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン(213μl;1.612mmol)を加え、無色溶液を室温にて90min撹拌した。この溶液を、ジクロロメタン(10.0ml)中の化合物3.6(430.0mg;1.401mmol)およびトリエチルアミン(583μl;4.204mmol)の溶液へゆっくり加え、反応混合物を室温にて90min撹拌した。
(R)−1−{4−[1−(5−シクロヘキシル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−ピペリジン−1−イル}−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−オン(「A4」)
化合物3.5(97.0mg;0.367mmol)をエタノール(10.0mL)に溶解し、室温および標準圧にて35h、酸化白金(IV)水和物上で水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。収量:98mg(97%)赤茶色油;HPLC/MS、Rt:1.28min;(M+H)277.4。
例3(ステップ3.7)について記載されるとおりの製造。収量:3mg(2%)無色固体;HPLC/MS、Rt:1.78min;(M+H)417.3。
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{4−[1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(「A5」)
水(60.0mL)中の化合物1.2(4.14g;17.712mmol)の溶液へ、1,4−ジオキサン(110.0mL)に溶解された重炭酸ナトリウム(4.51g;53.137mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボナート(3.83mL;17.712mmol)を加え、混合物を室温にて2h撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮し、水(60mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、in vacuoで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)によって精製した。収量:3.92g(74%)無色固体;HPLC/MS、Rt:2.57min;(M+H−BOC)198.2。
化合物5.1(3.46g;11.630mmol)をエタノール(75.0mL)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(2N;75.0ml;150.000mmol)で処置し、溶液を4d撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ギ酸で酸性化し(〜pH4)、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。収量:3.12g(100%)黄色固体;さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
化合物5.2(433.2mg;1.608mmol)および安息香酸ヒドラジド(210.0mg;1.608mmol)を乾燥DMF(6,00ml;47,978aq.)に溶解した。[ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(703.2mg;1.849mmol)、および続けてN−エチルジイソプロピルアミン(0.82mL;4.825mmol)を加え、黄色溶液を室温にて1d撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をRP−フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)によって精製した。収量:318mg(51%)淡黄色固体;HPLC/MS、Rt:1.97min;(M+H)288.2。
乾燥THF(1.50mL)に溶解された化合物5.3(114.8mg;0.296mmol)とバージェス試薬(423.4mg;1.777mmol)との混合物を、130℃にて20min、CEMマイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、in vacuoで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)によって精製した。収量:108mg(99%)黄色油;HPLC/MS、Rt:2.57min;(M+H−t−Bu)314.1。
塩化水素溶液(ジオキサン中4.0M;5.0mL)を化合物5.4(384.0mg;1.039mmol)へ加え、ジオキサン(5.0mL)に溶解し、周辺温度にて14h撹拌した。反応物をin vacuoで濃縮し、残渣を、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。収量:317mg(100%)ベージュ色固体。
化合物5.5(127.0mg;0.415mmol)、(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸(65.6mg;0.415mmol)および[ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(157.9mg;0.415mmol)を乾燥DMF(5.0mL)に溶解し、N−エチルジイソプロピルアミン(283.0μL;1.665mmol)を加えた。
(R)−3,3,3−トリフルオロ−1−{4−{1−[5−(4−フルオロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−シクロプロピル}−ピペリジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−オン(「A6」)
以下の化合物を、類似して製造した:
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{4−[1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(「A7」)
収量:114mg(52%)無色固体;HPLC/MS、Rt:1.73min;(M+H)348.1;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ6.99 (s、1H)、5.27-3.99 (m、4H)、3.06-2.70 (m、1H)、2.41 (s、3H)、1.79-1.31 (m、7H)、1.15-0.45 (m、4H)。
(R)−1−{4−[1−(5−tert−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−オン(「A8」)
収量:266mg(93%)無色固体;HPLC/MS、Rt:2.12min;(M+H)390.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ7.00 (s、1H)、4.91-4.36 (m、2H)、3.02-2.78 (m、1H)、1.78-1.64 (m、2H)、1.64-1.34 (m、7H)、1.30 (s、9H)、1.13-1.06 (m、2H)、1.03-0.96 (m、2H)。
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{4−[1−メチル−1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(「A9」)
および(R)−1−{4−[1−(5−シクロヘキシル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1−メチル−エチル]−ピペリジン−1−イル}−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−オン(「A10」)の製造
化合物3.2(500.0mg;3.027mmol)、ベンゾヒドラジド(412.1mg;3.027mmol)および2−クロロ−4,5−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−イミダゾリウムクロリド(511.7mg;3.027mmol)を、ジクロロメタン(20.0mL)に懸濁した。トリエチルアミン(1.70mL;12.107mmol)を加え、反応混合物を室温にて14h撹拌した。さらに、2−クロロ−4,5−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−イミダゾリウムクロリド(511.7mg;3.027mmol)およびトリエチルアミン(848μl;6.054mmol)を加え、反応物を室温にて48h撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、in vacuoで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)によって精製した。収量:130mg(16%)オレンジ色油;HPLC/MS、Rt:1.48min;(M+H)266.1。
化合物9.1(120.0mg;0.452mmol)をエタノール(10.0mL)および1M HCl(0.5mL;0.5mmol)に溶解し、室温および標準圧にて2h、酸化白金(IV)水和物上で水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。標題化合物のおよそ1/1混合物を含有する残渣を、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
例3(ステップ3.7)について記載されるとおりの製造および後処理。化合物を分取HPLCによって分離した。合わせた画分を蒸発乾固させた。残渣をアセトニトリルに溶解し、水で希釈して、凍結乾燥させた。
「A10」:48mg(51%)無色固体;LC/MS、Rt:2.31min;(M+H)418.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ7.00 (s、1H)、4.86-4.65 (m、1H)、4.54-4.33 (m、1H)、2.96-2.79 (m、2H)、2.01-1.92 (m、2H)、1.87-1.76 (m、1H)、1.75-1.67 (m、2H)、1.67-1.59 (m、1H)、1.58-1.44 (m、7H)、1.43-1.34 (m、2H)、1.34-0.98 (m、10H)。
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{3−メチル−4−[1−(5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン、ジアステレオマーの混合物(「A11」)
3,4−ジメチルピリジン(2.30mL;20.499mmol)をTHF(10.0mL)に溶解し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中20%溶液;61.50mL;61.496mmol)を室温にて、窒素雰囲気下で加え、混合物を30min撹拌した。炭酸ジエチル(3.23mL;26,648mmol)を加え、混合物を室温にて1h撹拌した。NH4Cl(50mL)の飽和溶液を加え、水性の混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をRP−フラッシュクロマトグラフィー(Isco Companion)によって精製した。収量:1.40g(38%)黄色油;Rt:1.44min;(M+H)180.1。
化合物11.1(1.40g;7.810)を乾燥DMF(10.0mL)に溶解し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M;9.37mL;9.370mmol)を室温にて加え、混合物を30min撹拌した。1,2−ジブロモエタン(942.5μl;10.940mmol)を加え、混合物を室温にて1h撹拌した。さらに、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M;9.37mL;9.370mmol)を加え、混合物を1h撹拌した。混合物を氷冷下、酢酸(4mL)でクエンチし、蒸発乾固させた。残渣を、NH4Cl溶液とジクロロメタンとに分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をRP−フラッシュクロマトグラフィー(Isco Companion)によって精製した。収量:590mg(37%)黄色油;Rt:1.63min;(M+H)206.1。
化合物11.2(590.0g;2.875mmol)の水素化を、化合物1.2について記載されるとおりに実施した。収量:676mg(95%)油。生成物を、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
化合物11.3(676.0mg;2.728mmol)のアシル化を、化合物1.3について記載されるとおりに実施した。粗生成物をRP−フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:727mg(76%)油;Rt:2.18min;(M+H)352.2。
化合物11.4(727.0mg;1.721mmol)を、化合物1.3について記載されるとおりに鹸化した。収量:510mg(92%)油;Rt:1.71min;(M+H)324.2。生成物を、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
化合物11.5(510.0mg;1.577mmol)を使用する標題化合物の製造を、化合物1.5について記載されるとおりに実施し、RP−フラッシュクロマトグラフィー(Isco Companion)によって精製した。収量:402mg(58%)固体;Rt:1.79min;(M+H−t−Bu)382.2。
Bocの切断を、化合物1.5(ステップ1.6)について記載されるとおり、化合物11.6(402.0mg;0.919mmol)で実施した。収量:343mg(100%)油;Rt:1.27min;(M+H)382.2。生成物を、さらなる精製をせずに次のステップにおいて使用した。
化合物11.7(306.0mg;0.819mmol)およびメチルベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩(215.0mg;1.228mmol)を乾燥エタノール(3.3mL)に溶解した。N−エチルジイソプロピルアミン(0.42mL;2.456mmol)を加え、混合物を85℃にて15h加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をRP−フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)によって精製した。収量:81mg(23%)無色固体;Rt:1.99min;(M+H)423.2。
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{3−メチル−4−[1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン、ジアステレオマーの混合物(「A12」)
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{(3R,4R)−3−メチル−4−[1−(5−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(「A13」)
および(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{(3S,4S)−3−メチル−4−[1−(5−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(「A14」)の製造
「A14」:26mg無色固体;LC/MS、Rt:1.99min;(M+H)423.2;1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、90℃)δ13.52 (s、1H)、8.04-7.87 (m、2H)、7.55-7.32 (m、3H)、6.65 (s、1H)、4.80-4.63 (m、1H)、4.44-4.30 (m、1H)、2.96-2.77 (m、2H)、2.43-2.28 (m、1H)、2.17-1.93 (m、1H)、1.67-1.46 (m、4H)、1.46-1.34 (m、1H)、1.34-1.13 (m、1H)、1.06-0.86 (m、2H)、0.82 (d、J = 7.0 Hz、3H)、0.76-0.58 (m、1H)。
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{(S)−3−メチル−4−[1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(「A15」)
および(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{(R)−3−メチル−4−[1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(「A16」)の製造
以下の化合物を、類似して製造した:
(R)−3,3,3−トリフルオロ−1−(4−{1−[5−(4−フルオロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−オン(「A17」)、ジアステレオマーの混合物
収量:110mg(41%)無色固体;LC/MS、Rt:2.07min;(M+H)441.2
および(R)−3,3,3−トリフルオロ−1−((3S,4S)−4−{1−[5−(4−フルオロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−オン(「A19」)の製造
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{3−メチル−4−[1−(5−p−トリル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(「A20」)、ジアステレオマーの混合物
収量:52mg(20%)ベージュ色油;LC/MS、Rt:2.10min;(M+H)437.3。
および(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{(3S,4S)−3−メチル−4−[1−(5−p−トリル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(「A22」)の製造
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{3−メチル−4−[1−(5−p−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(「A23」)、ジアステレオマーの混合物
収量:144mg(52%)ベージュ色油;LC/MS、Rt:2.35min;(M+H)438.2。
および(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−{(3S,4S)−3−メチル−4−[1−(5−p−トリル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−シクロプロピル]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン(「A25」)の製造
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−(4−{1−[5−(4−メトキシ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロパン−1−オン(「A26」)、ジアステレオマーの混合物
収量:60mg(21%)ベージュ色油;LC/MS、Rt:1.96min;(M+H)453.2
および(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−((3S,4S)−4−{1−[5−(4−メトキシ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロパン−1−オン(「A28」)の製造
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−(4−{1−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロパン−1−オン(「A29」)、ジアステレオマーの混合物
収量:108mg(39%)ベージュ色油;LC/MS、Rt:2.22min;(M+H)454.2
および(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−((3S,4S)−4−{1−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロパン−1−オン(「A31」)の製造
(R)−1−(4−{1−[5−(4−クロロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−オン(「A32」)、ジアステレオマーの混合物
収量:68mg(25%)ベージュ色油;LC/MS、Rt:2.21min;(M+H)457.2/459.1
および(R)−1−((3S,4S)−4−{1−[5−(4−クロロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−オン(「A34」)の製造
(R)−1−(4−{1−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−オン(「A35」)、ジアステレオマーの混合物
収量:170mg(58%)ベージュ色油;LC/MS、Rt:2.39min;(M+H)458.1/460.1。
および(R)−1−((3S,4S)−4−{1−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−オン(「A37」)の製造
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−(4−{1−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロパン−1−オン(「A38」)、ジアステレオマーの混合物
収量:103mg(29%)ベージュ色油;LC/MS、Rt:1.91min;(M+H)454.2
および(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−((3S,4S)−4−{1−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロパン−1−オン(「A40」)の製造
(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−(4−{1−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロパン−1−オン(「A41」)、ジアステレオマーの混合物
収量:101mg(29%)ベージュ色油;LC/MS、Rt:2.16min;(M+H)455.2
および(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−1−((3S,4S)−4−{1−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−シクロプロピル}−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−プロパン−1−オン(「A43」)の製造
表1 式Iで表されるいくつかの代表的な化合物のPDHKの阻害
以下の例は、医薬に関する:
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、2N 塩酸を使用してpH6.5へ調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5mgの活性成分を含有する。
20gの式Iで表される活性成分の、100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中へ注入し、放冷する。各坐剤は、20mgの活性成分を含有する。
940mlの2回蒸留水中、1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を製造する。pHを6.8へ調整し、溶液を最大1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用し得る。
500mgの式Iで表される活性成分を、無菌条件下99.5gのワセリンと混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方で圧縮することで、各錠剤が10mgの活性成分を含有するように錠剤が与えられる。
例Eと類似して錠剤を圧縮し、続いて従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中へ、各カプセルが20mgの活性成分を含有するように従来のやり方で導入する。
60lの2回蒸留水中の1kgの式Iで表される活性成分の溶液を、滅菌濾過し、アンプル中へ移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含有する。
Claims (16)
- 式I
Xは、NHまたはOを示し、
Qは、C(CH3)2または1,1−シクロプロピレンを示し、
R1は、H、A、Cyc、ArまたはHetを示し、
R2は、HまたはCH3を示し、
R3は、HまたはA’を示し、
Arは、非置換であるか、またはHal、NO2、CN、A、OR3、S(O)mR3、N(R3)2、COA、COOR3、CON(R3)2、SO2N(R3)2、NR3COR3、NR3SO2Aおよび/またはNR3CON(R3)2によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を示し、前記環は、非置換であるか、またはHal、NO2、CN、A、OR3、S(O)mR3、N(R3)2、COA、COOR3、CON(R3)2、SO2N(R3)2、NR3COR3、NR3SO2Aおよび/またはNR3CON(R3)2によって単置換または二置換されており、
Aは、1〜10個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで隣接していない1個または2個のCH基および/またはCH2基は、N原子、O原子および/またはS原子によって置き換わられていてもよく、および/またはここで1〜7個のH原子は、R4によって置き換わられていてもよく、
R4は、F、ClまたはOHを示し、
A’は、1〜6個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換わられていてもよく、
Cycは、非置換であるか、またはOHによって単置換されている、3、4、5、6または7個のC原子をもつ環状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示す、
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。 - R1が、A、Cyc、ArまたはHetを示す、
請求項1に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。 - R3が、HまたはCH3を示す、
請求項1または2に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。 - Arが、非置換であるか、またはHal、Aおよび/またはOR3によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。 - Hetが、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、A、CNおよび/またはOR3によって単置換または二置換されている、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。 - Hetが、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはAおよび/またはOR3によって単置換または二置換されている、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。 - Aが、1〜6個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子が、Fによって置き換わられていてもよい、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。 - Cycが、3、4、5、6または7個のC原子をもつ環状アルキルを示す、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。 - Xが、NHまたはOを示し、
Qが、C(CH3)2または1,1−シクロプロピレンを示し、
R1が、A、Cyc、ArまたはHetを示し、
R2が、HまたはCH3を示し、
R3が、HまたはCH3を示し、
Arが、非置換であるか、またはHal、Aおよび/またはOR3によって単置換、二置換または三置換されている、フェニルを示し、
Hetが、ピリミジル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルを示し、その各々が、非置換であるか、またはAおよび/またはOR3によって単置換または二置換されており、
Aが、1〜6個のC原子をもつ非分枝状または分枝状のアルキルを示し、ここで1〜5個のH原子が、Fによって置き換わられていてもよく、
Cycが、3、4、5、6または7個のC原子をもつ環状アルキルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示す、
請求項1に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
から選択される、請求項1に記載の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式I
式中Xが、NHを示す、
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の製造のためのプロセスであって、
式II
で表される化合物が、式III
R1−C(=NH)OCH3 III
式中R1は、請求項1に示される意味を有する、
で表される化合物と反応させられること
および/または
式Iで表される塩基または酸が、その塩の1つへ変換させられること
を特徴とする、前記プロセス。 - 請求項1に記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物、および/またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
- がん、糖尿病、心臓の虚血、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋症、心筋虚血、高乳酸血症、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症の処置および/または予防のための使用のための、請求項1に記載の式Iで表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、およびあらゆる比率でのそれらの混合物。
- 頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、***、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および/または予防のための使用のための、請求項12に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物、および/またはその薬学的に許容し得る溶媒和物塩、互変異性体または立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物、および少なくとも1種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)請求項1に記載の式Iで表される化合物、および/またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、またはあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
および
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット(キット)。
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