JP2019513689A - 皮膚の創傷、障害、及び疾患を処置するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月8日出願の、米国仮特許出願第62/320,316号の優先権の利益を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイル上における以下の提出物の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる:配列表のコンピュータ可読形式(CRF)(ファイル名称:761342000140SEQLIST.txt、記録日:2016年12月28日、サイズ:394KB)。
本明細書で記載または参照される技術及び手順は、当業者により一般によく理解され、従来の方法、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.、Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003))、シリーズMethods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995)),Harlow and Lane,eds.(1988)、Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984)、Methods in Molecular Biology,Humana Press、Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press、Animal Cell Culture(R.I.Freshney),ed.,1987)、Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press、Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993−8)J.Wiley and Sons、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987)、PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994)、Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)に記載されていて、広く利用されている方法などを使用して一般的に用いられる。
本発明について詳細に記載する前に、本発明は特定の組成物または生物系に限定されず、当然のことながら、これは変更され得ると理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態のみの記載を目的とし、限定することを意図するものではないこともまた理解されるべきである。
ポリヌクレオチド
一態様では、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖(Col7)ポリペプチド、リジルヒドロキシラーゼ3(LH3)ポリペプチド、ケラチンI型細胞骨格17(KRT17)ポリペプチド、及び/またはそれらのキメラポリペプチドをコードする1種以上のポリヌクレオチドを含む医薬組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードする1種以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードする1種以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードする1種以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、キメラポリペプチドをコードする1種以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド及びリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードする1種以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド及びケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードする1種以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチド及びケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードする1種以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド、リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチド、及びケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードする1種以上のポリヌクレオチドを含む。
いくつかの態様では、本開示のポリヌクレオチドは、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードする。コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの一例は、配列番号:1である。本開示のポリヌクレオチドはまた、配列番号:1の配列と少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の同一性を有するポリヌクレオチドも含む。
いくつかの態様では、本開示のポリヌクレオチドは、リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードする。リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの一例は、配列番号:3である。本開示のポリヌクレオチドはまた、配列番号:3の配列と少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の同一性を有するポリヌクレオチドも含む。
いくつかの態様では、本開示のポリヌクレオチドは、ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードする。ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの一例は、配列番号:29である。本開示のポリヌクレオチドはまた、配列番号:29の配列と少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の同一性を有するポリヌクレオチドも含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド及びリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドを含むキメラポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、キメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、リンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、切断可能なリンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。切断可能なリンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの例としては、T2A、P2A、E2A、またはF2Aリンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを挙げてよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、T2Aリンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、P2Aリンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、E2Aリンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、リンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、F2Aリンカーポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される1種以上のポリヌクレオチドを含有するベクター、好ましくは発現ベクターに関する。いくつかの実施形態では、ベクターはDNAベクターである。一般に、対象中で1種以上のポリペプチドを産生するためにポリヌクレオチドを維持、増殖、または発現させるのに好適なベクターが、使用されてよい。好適なベクターの例としては、プラスミド、コスミド、エピソーム、トランスポゾン、及びウイルスベクター(例えば、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、シンドビスウイルス、麻疹、ヘルペスウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノ随伴ウイルスベクターなど)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞中で自律複製できる。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞中で自律複製できない。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主DNA中に組み込むことができる。対象となる1種以上のポリヌクレオチドを含有するベクターを作製する方法は、当業者には周知である。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される1種以上のポリヌクレオチドを含有する合成RNA、特に合成mRNAに関する。いくつかの実施形態では、合成mRNAポリヌクレオチドは、5’キャップ構造を含む。5’キャップ構造の例としては、cap−0、cap−1、cap−2、及びcap−3構造、ならびにそれらの誘導体を挙げてよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、合成mRNAポリヌクレオチドは、3’ポリ(A)尾部を含む。いくつかの実施形態では、合成mRNAポリヌクレオチドは、合成mRNAポリヌクレオチド内に含有される1つ以上のコード配列に隣接する1つ以上の5’及び/または3’UTRを含む。いくつかの実施形態では、5’及び/または3’UTRは、合成mRNAポリヌクレオチドの安定性、局在化、及び/または翻訳効率を増加させる。いくつかの実施形態では、5’及び/または3’UTRは、合成mRNAポリヌクレオチドの安定性、局在化、及び/または翻訳効率を増加させるように改変される。いくつかの実施形態では、5’及び/または3’UTRは、タンパク質発現のレベル及び/または持続時間を改善する。いくつかの実施形態では、5’及び/または3’UTRは、タンパク質発現のレベル及び/または持続時間を改善するように改変される。いくつかの実施形態では、5’及び/または3’UTRは、オフターゲット発現を制限する場合がある(例えば、特定の細胞型(例えば、ニューロン細胞)において、細胞周期の特定の時間で、特定の発達段階などで発現を阻害する)エレメント(例えば、miRNA結合部位など)を含む。いくつかの実施形態では、5’UTRは、Kozak配列を含む。いくつかの実施形態では、Kozak配列は、Kozakコンセンサス配列と同じまたは実質的に類似している。対象となる1種以上のポリヌクレオチドを含有する合成mRNAポリヌクレオチドを作製する方法は、当業者には周知である。
本開示の特定の態様は、本明細書に記載される1種以上のポリヌクレオチドを含む送達ビヒクルを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、送達ビヒクルは、1つ以上の標的細胞中に1種以上のポリヌクレオチドを送達するのに好適である。
本開示の特定の態様は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、局所及び/または経皮投与/適用に十分な担体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、皮下及び/または皮内投与/適用に十分な担体である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、最小侵襲的または非侵襲的である。薬学的に許容される担体は一般に、用いられる投与量及び濃度でレシピエントにとって非毒性であり、この担体としては、緩衝液、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、及びその他の有機酸など、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤、防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール、アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベンなど、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、及びm−クレゾールなど)、低分子量(約10残基未満)ポリペプチド、タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなど、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンなど、アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなど、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及びその他の炭水化物、キレート剤、例えば、EDTAなど、糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなど、ポリオール、例えば、グリセロールなど(例えば、10%グリセロールを含む製剤)、塩形成対イオン、例えば、ナトリウムなど、金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体)、ならびに/または非イオン界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)などを挙げてよいが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体の徹底した考察は、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.,N.J.1991)で利用可能である。
本開示は、部分的には、対象の皮膚における創傷、障害、または疾患の予防的、待期的、または治療的緩和を提供するための医薬組成物及び使用方法に関する。皮膚の疾患または障害の例としては、表皮水疱症、皮膚癌、乾癬、扁平苔癬、ループス、酒さ、湿疹、皮膚カンジダ症、蜂巣炎、膿痂疹、褥瘡性潰瘍、丹毒、尋常性魚鱗癬、皮膚筋炎、肢端皮膚炎、うっ血性皮膚炎、ネザートン症候群、単純型表皮水疱症(LAMB3遺伝子)、常染色体劣性先天性魚鱗癬、色素性乾皮症、及び類天疱瘡を挙げてよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、皮膚の疾患または障害は、表皮水疱症である。いくつかの実施形態では、対象は、表皮水疱症の1つ以上の症状を有する、またはそれを発症するリスクがある。
本開示の特定の態様は、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む単離ポリヌクレオチドに関する。本開示のその他の態様は、リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む単離ポリヌクレオチドに関する。本開示のその他の態様は、ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む単離ポリヌクレオチドに関する。
本開示の特定の態様は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドを含むベクターを含む1種以上の宿主細胞に関する。いくつかの実施形態では、ベクターは、本明細書に記載される単離組換え単純ヘルペスウイルスベクターのいずれかである。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、細菌細胞(例えば、E.coli細胞など)である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真菌細胞(例えば、S.cerevisiae細胞など)である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、昆虫細胞(例えば、S2細胞など)である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、細胞株からの細胞である。好適な宿主細胞または細胞株の例としては、293、HeLa、SH−Sy5y、Hep G2、CACO−2、A549、L929、3T3、K562、CHO−K1、MDCK、HUVEC、Vero、N20、COS−7、PSN1、VCaP、CHO細胞などを挙げてよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ベクターは、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、または任意のそれらのハイブリッドウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、単純ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、HSV−1アンプリコンまたはHSV−1ハイブリッドアンプリコンである。いくつかの実施形態では、宿主細胞はヘルパーウイルスを含む。いくつかの実施形態では、ヘルパーウイルスを含む宿主細胞を、本明細書に記載されるベクターと接触させる。いくつかの実施形態では、ヘルパーウイルスを含む宿主細胞を、本明細書に記載されるHSV−1アンプリコンまたはHSV−1ハイブリッドアンプリコンと接触させることにより、本明細書に記載される1種以上のベクターを含むウイルスの作製がもたらされる。いくつかの実施形態では、ウイルスは、接触させた宿主細胞の上清から収集される。ヘルパーウイルスを含む宿主細胞を、HSV−1アンプリコンまたはHSV−1/ハイブリッドアンプリコンと接触させることによってウイルスを生成する方法は、当該技術分野において既知である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は補完宿主細胞である。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞は、本明細書に記載されるウイルスベクターのいずれにおいても不活性化されている1つ以上の遺伝子を発現する。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞を、本明細書に記載される組換え単純ヘルペスウイルスゲノムと接触させる。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞を、本明細書に記載される組換え単純ヘルペスウイルスゲノムと接触させることにより、本明細書に記載される1種以上のベクターを含むウイルスの作製がもたらされる。いくつかの実施形態では、ウイルスは、接触させた宿主細胞の上清から収集される。補完宿主細胞を、組換え単純ヘルペスウイルスと接触させることによってウイルスを生成する方法は、一般にWO2015/009952に記載されている。
本開示の特定の態様は、本明細書に記載される医薬組成物を含む製品またはキットに関する。いくつかの実施形態では、製品またはキットは、対象の皮膚における創傷、障害、または疾患の予防的、待期的、または治療的緩和を提供する医薬組成物を投与するための説明書を含む添付文書を含む。
標的哺乳動物細胞中で1つ以上の導入遺伝子を発現することができる改変単純ヘルペスウイルスゲノムベクターを作製するために、単純ヘルペスウイルスゲノム(図1A)を、前初期遺伝子ICP0、ICP4、及びICP27を不活性化するように改変する一方で、前初期遺伝子ICP22を、異種誘導性プロモーターを含むように改変する。これにより、哺乳動物細胞中のゲノムの毒性が減少する。次に、カセットを、制限クローニングによって改変ヘルペスウイルスゲノム中に挿入する。カセットは、標的哺乳動物細胞中で導入遺伝子を発現することができる異種プロモーターを含有する。プロモーターを、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド、加えて下流調節エレメント(図1B)をコードする核酸配列に機能的に連結し、mRNAの適切な産生を確保する。あるいは、カセットは2つの導入遺伝子を含み、その各々が、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドまたはリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドのいずれかをコードする核酸に機能的に連結されたそれ自体の異種プロモーターを有する。導入遺伝子は、DNAの同じ鎖上で(図1C)、またはDNAの逆向きの鎖上においてアンチセンス配向で(図1D)のいずれかでコードされる。各導入遺伝子と、それ自体のプロモーター及び調節エレメントとの連結によって、別個のmRNA転写物上で各コード配列の独立した発現が可能になる。異なるプロモーターから導入遺伝子を発現させることは、コード配列を異なるプロモーター型に機能的に連結させる能力を可能にし、これにより、異なるレベルで、細胞周期の異なる時間で、異なる細胞型で、または異なるインデューサーもしくはリプレッサーの制御下において導入遺伝子の発現が亢進され得る。
以下の実施例は、ヒトCOL7A1遺伝子を発現するように改変した複製欠損単純ヘルペス1型ウイルスの構築、及びRDEB患者から単離した細胞中で観察されるいくつかの欠損を回復させるための、このようなウイルスベクターの使用について記載している。
細胞及び細胞培養物
正常及びRDEBヒト皮膚線維芽細胞及びケラチノサイトを、以前に記載されているように単離した(NG,Y.Z.et al.(2012)Cancer Res.72:3522−3534、Rheinwald,J.G.and Green,H.(1975)Cell 6:331−42)。細胞を、標準的な技術に従って培養した。
KB103ベクターを、D3GFP、すなわち、ウイルスICP4の代わりにGFPを持つ複製欠損HSV−1ベクター骨格から生成した。D3GFP中のGFPの配列を、トランスファープラスミドを使用して、COL7A1をICP4組換えプラスミドpSASB3のEcoRI部位にクローニングすることによって、ヒトCOL7A1のコード配列と置き換えた。COL7A1含有トランスファープラスミド及びD3GFPベクターの混合トランスフェクション/感染を、VeroD細胞に対して実施した。GFPを発現しなかった得られたプラークを単離し、Col7タンパク質発現についてウェスタンブロットによって試験した。
KB103ウイルスを、標準的な技術に従って精製した(Diefenbach,R.and Fraefel,C.Herpes Simplex Virus.New York:Humana Press,2014を参照のこと)。
細胞を、ウイルス感染の1日前に、およそ50%コンフルエントの状態で6ウェルプレート中に2連または3連で播種した。細胞計数及びMOI決定のため、追加のウェルに並行して播種した。細胞播種から24時間後、1つのウェルからの細胞をトリプシン処理し、計数してMOIを算出し、ウイルスストックを解凍して、所望のMOIを達成するために細胞培養培地中で希釈した。培養培地を、感染させる各ウェルから吸引し、500μLのKB103含有培地(または対照培地)を各ウェルに添加した。プレートを、15〜20分ごとに断続的に振盪しながら、37℃で5〜7.5%CO2を用いて1.5〜2時間インキュベートし、次いで、1.5〜2mLの完全細胞培養培地を各ウェルに添加して、プレートを37℃で24〜72時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞及び上清を採取して分析のために処理した。
Col7転写物を、製造業者のプロトコールに従ってSYBR PCRアッセイ(Sybr Select Master Mix、Life Technologies)を使用して、感染後に初代RDEBケラチノサイトから単離したRNAから増幅した。Col7転写レベルを、β−アクチン転写レベルを基準として正規化した。
細胞溶解物を感染から48時間後に細胞から生成し、ウェスタンブロットを、以下の抗体を使用して標準的な技術に従って実施した:ウサギ抗ヒトCol7ポリクローナル抗体(Sigma、カタログ番号HPA042420)、マウス抗ヒトGAPDH抗体(Santa Cruz Biotechnology、カタログ番号sc−365062)、ウサギ抗LH3抗体(Protein Tech、カタログ番号11027−1−AP)、及びマウス抗TSP1抗体(Santa Cruz Biotechnology、カタログ番号sc−59887)。
細胞を感染前にカバーガラス上に播種し、感染後48時間固定して、一次ウサギ抗ヒトCol7ポリクローナル抗体(Sigma、カタログ番号HPA042420)で染色し、洗浄してから、蛍光標識抗ウサギ二次抗体(Invitrogen、カタログ3 A11012)でさらに染色した。細胞核を、標準的な技術を使用してDAPIで染色した。
96ウェルプレートを、100μLの反応容量で10、20、または50μg/mLのラット尾部コラーゲン1(Marathon Laboratory Supply)またはヒトフィブロネクチン(Sigma−Aldrich)を用いて4℃で一晩コーティングし、次いで、PBSで洗浄して、PBS+0.1%BSAを用いて37℃で1時間ブロックした。Mock(対照)感染またはKB103感染RDEBケラチノサイト(100μLのDMEM/HamF12+0.1%BSA中に2.4×104細胞)をプレートに添加し、37℃で40〜90分間インキュベートした。ウェルをPBSで3回洗浄して非結合細胞を全て除去し、接着細胞をPFEで20分間固定した。次いで、固定細胞を70%エタノールで処理し、クリスタルバイオレットで染色して100%エタノール中に溶解し、630nmで吸光度を測定することによって定量化した。
RDEB線維芽細胞及びケラチノサイトで構成した皮膚等価物器官型培養物を使用して、基底膜領域(BMZ)におけるCol7の発現を評価した。簡潔に述べると、RDEB線維芽細胞(1ウェル当たり2×105細胞)を、6ウェルプレート中のフィブリンゲルマトリックス内に包埋し、DMEM+アスコルビン酸及びアプロチニンを含有する10%血清中において、37℃及び5%CO2で24時間インキュベートした。次いで、RDEBケラチノサイト(1ウェル当たり1×106細胞)をマトリックス上に播種し、50mg/mLのアスコルビン酸を含有するDMEM/F−12ケラチノサイト培地中でコンフルエントになるまで増殖させると、気液界面で上昇した。上昇から2日後、KB103ウイルスを培養物に(3のMOIで)添加し、1.5時間インキュベートした。インキュベーション後、培養物を洗浄し、5〜14日間インキュベートして層化及び上皮への分化を促した。皮膚等価物(SE)をプレートから手作業で剥がし、最適切削温度化合物内に包埋して液体窒素中で凍結し、モノクローナル抗Col7抗体を用いた免疫蛍光染色のために、6mmの切片に切断した。
正常細胞及びRDEB細胞におけるKB103薬理学
Col7欠損を治すために、ヒトCOL7A1遺伝子をRDEB患者から単離した初代細胞に送達するという多数のエクスビボ手法が行われてきた(Ortiz−Urda,S.et al.(2003)J.Clin.Invest.111(2)251−5、Woodley,D.T.et al.(2003)J.Invest.Dematol.121(5)1021−8)。主要な疾患の特徴に関する永続的な収集の達成は成功しているが、表皮水疱症を処置するためのエクスビボ遺伝子送達戦略は、高コスト、不十分な生着、外科的創面切除、複合包帯及び創傷ケア、ならびに術後感染の高い可能性を含む、多数の主要な欠点を有する。遺伝子治療の魅力的な代替経路は、遺伝子産物を送達するためのウイルスまたは非ウイルスベクターの使用である。しかしながら、プラスミドDNAを使用する非ウイルスベクターは、注射または局所的に投与した場合、非常に低い遺伝子導入効率に悩まされ、一方でヒト遺伝子治療試験において最も広く使用されているウイルスベクター(レトロウイルスベクター)は、非***細胞に感染しない。このことは、レトロウイルス遺伝子治療には適切な***細胞集団を作製するための組織の操作(創傷など)が必要となるため、皮膚への遺伝子送達にとって問題である。大容量のアデノウイルスベクターは、ゲノムサイズの転写単位を送達し、長時間にわたって形質導入細胞中で生存し得るが、アデノウイルス粒子の毒性及び免疫原性、加えてベクター作製中におけるヘルパーウイルスの必要性が、ヒト遺伝子治療戦略におけるそれらの使用にとって大きなハードルとして残る。複製欠損HSVベクターが多数の前臨床試験で送達ビヒクルとして用いられてきたが、表皮水疱症またはその他の皮膚科用途のための、HSVに基づくウイルスベクターの使用を支持する前臨床的証拠は、一切報告されていない。
次に、KB103から発現したヒトCol7タンパク質の機能性を、ヒト皮膚線維芽細胞及びケラチノサイトにおいて調査した。最初に、リジルヒドロキシラーゼ3のレベルに対するCol7発現の効果を、KB103感染細胞で試験した。LH3は、細胞外マトリックスの沈着及び組織化に必要であり、LH3レベルはRDEB皮膚中で低減すると報告されている(Watt,S.A.et al.(2015)PLoS One 10(9):p.e0137639)。LH3は、先行研究と一致して、正常なケラチノサイトと比較して非感染RDEBケラチノサイトでは、ほとんどまたは全く観察されなかった(図7、レーン1対5)。しかしながら、予想外にも、LH3レベルの用量依存的増加を、Col7タンパク質発現の増加に付随して、KB103に感染させたRDEBケラチノサイトで観察し(図7)、このことは、KB103がRDEB細胞中でCol7タンパク質発現だけでなく、LH3発現も回復させることができたことを示唆した。
RDEB線維芽細胞及びケラチノサイトで構成した皮膚等価物(SE)器官型培養物を使用して、基底膜領域(BMZ)におけるKB103から発現したCol7タンパク質の発現を評価した。RDEB線維芽細胞及びケラチノサイトをmock感染または3のMOIでKB103に感染させて、5日間インキュベートして層化及び上皮への分化を促した。得られた皮膚等価物(SE)を単離して切断し、Col7タンパク質発現を検出する免疫蛍光法のために染色した。Col7発現を、KB103に感染させた細胞からのこれらの器官型培養物中で検出し、BMZにおけるCol7タンパク質沈着の開始を、mock感染対照物と比較して観察した(図10)。このデータは、KB103がCOL7A1を送達し、Col7タンパク質を効率的に発現することができただけでなく、Col7タンパク質が、Col7タンパク質についてインビボで予測した組織化のパターンと同様に、器官型培養物中で組織化し始めたことを示唆した。
以下の実施例は、ヒトCol7タンパク質をインビボで発現するための送達ビヒクルとしての、複製欠損単純ヘルペス1型ウイルス(ヒトCOL7A1導入遺伝子を含有するように改変した)の使用について記載している。
KB103の構築及び精製
KB103ウイルスを、上記の実施例2に記載の通りに構築かつ精製した。
KB103ウイルスを、以下の通りに皮内注射によって野生型Balb/cまたはskh1エリートマウスに送達した:各動物に、ウイルス/部位の1×108プラーク形成単位(PFU)での50μLの容量で、動物の隣接領域内の2〜4部位に1回注射した。動物を、KB103投与から48時間後に犠牲死させ、注射部位を採取してリアルタイムqPCRまたは免疫蛍光分析のいずれかのために処理した。
Col7転写物を、2ステッププロトコールを使用してKB103注射後にマウス皮膚組織から単離したRNAから増幅した:製造業者のプロトコールに従って、1)cDNA合成を、superscript III First Strand Synthesisキット(Thermofisher、カタログ番号18−080−051)を使用して実施し、2)qPCR増幅を、Quantitect Probe PCRキット(Qiagen、カタログ番号204345)を使用して実施した。100ngのcDNAを各反応に使用した。Col7転写レベルを、GAPDH転写レベルを基準として正規化した。
KB103注射マウスにおけるKB103ウイルスゲノムのコピー数を、Quantitect Probe PCRキット(Qiagenカタログ番号204345)を使用してqPCR増幅により定量化した。100ngのマウスゲノムDNAを各反応に使用し、マウスゲノムGAPDHを対照として使用した。
KB103を注射したマウスからの組織切片を固定し、続いて一次ウサギ抗ヒトCol7ポリクローナル抗体(Sigma、カタログ番号HPA042420)で染色し、洗浄してから蛍光標識抗ウサギ二次抗体(Invitrogen、カタログ3 A11012)でさらに染色した。細胞核を、標準的な技術を使用してDAPIで染色した。
ヒトCol7タンパク質のインビボ送達及び発現を成功させるKB103の能力を試験するために、マウスにKB103ウイルスを皮内投与した。感染マウス組織のウイルスゲノムコピー数を評価し、高レベル(>1,000,000ウイルスゲノムコピー/100ngのマウスDNA)のKB103ウイルスゲノム送達をマウス中で観察した(図11)。次に、ヒトCol7をインビボで発現するウイルスの能力の能力を検査した。KB103感染マウスにおけるヒトCol7転写物の定量を測定し、対照マウスハウスキーピング遺伝子の発現と比較して評価した。高レベルのヒトCol7転写物を感染マウス組織中で観察し(図11)、このことは、送達されたウイルスゲノムが、それらのヒト遺伝子カーゴの発現を成功させることができたことを示唆した。最後に、Col7タンパク質を発現するKB103の能力を感染マウスで試験した。マウス皮膚組織を感染後にマウスから切除し、Col7タンパク質発現を、マウス組織の免疫組織化学染色法によって評価した。高レベルのヒトCol7タンパク質を、組織染色後に検出した(図12)。驚くべきことに、ヒトCol7タンパク質がマウス真皮においてKB103ウイルスから発現されただけでなく、KB103感染マウスの基底膜領域におけるヒトCol7沈着の開始も観察した(図12)。理論に束縛されることを望むものではないが、このデータは、以下を示唆している:1)KB103ウイルスが関連組織へのインビボ感染を成功させ、多数のゲノムコピーをこれらの組織に送達することができ、2)関連組織へのKB103ウイルスの送達が、このウイルス上でコードされたヒト遺伝子の有意な発現をもたらし、3)KB103が、ヒトCol7タンパク質のインビボ発現を成功させるだけでなく、このタンパク質は(例えば、基底膜領域において)組織化を開始することができ、ある意味、罹患した個体において内因性Col7欠損を回復させるその能力を示唆している。
Claims (251)
- 医薬組成物であって、
a)ベクター、すなわち、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド、リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチド、及びそれらのキメラポリペプチドからなる群から選択されるポリペプチドをコードする1つ以上の導入遺伝子を含む前記ベクターを含むウイルスと、
b)薬学的に許容される担体と
を含む、前記医薬組成物。 - 前記ウイルスが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、センダイウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、または任意のそれらのハイブリッドウイルスである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルスが、単純ヘルペスウイルス(HSV)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルスが複製欠損性である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスが、単純ヘルペス1型ウイルス、単純ヘルペス2型ウイルス、または任意のそれらの誘導体である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスが、改変エンベロープを含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記改変エンベロープが、野生型単純ヘルペスウイルスと比較して前記単純ヘルペスウイルスの組織向性を変化させる、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記改変エンベロープが、変異体単純ヘルペスウイルス糖タンパク質を含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが、HSV−1アンプリコンまたはHSV−1ハイブリッドアンプリコンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記HSV−1ハイブリッドアンプリコンが、HSV/AAVハイブリッドアンプリコン、HSV/EBVハイブリッドアンプリコン、及びHSV/EBV/RVハイブリッドアンプリコン、またはHSV/Sleeping Beautyハイブリッドアンプリコンである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換えHSV−1ゲノム、組換えHSV−2ゲノム、または任意のそれらの誘導体である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前初期単純ヘルペスウイルス遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、tk、UL41、及びUL55からなる群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP4及びICP22遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項11〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0及びICP4遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項11〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、及びICP22遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項15または請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、ICP22、及びICP27遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項15〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、及びUL55遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項15〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記不活性化変異が、前記遺伝子のコード配列の欠失である、請求項15〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ICP47遺伝子中に不活性化変異をさらに含む、請求項15〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記UL41遺伝子中に不活性化変異をさらに含む、請求項11〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、1つ以上のウイルス遺伝子座内に前記1つ以上の導入遺伝子を含む、請求項11〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP4ウイルス遺伝子座のうち1つ以上の中に前記1つ以上の導入遺伝子を含む、請求項11〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記UL41ウイルス遺伝子座内に前記1つ以上の導入遺伝子を含む、請求項11〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが標的細胞内で、前記標的細胞中に送達される場合に複製することができる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、局所または経皮投与に好適である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の導入遺伝子が、miRNA結合部位を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の導入遺伝子が、1つ以上の異種プロモーターに機能的に連結される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の異種プロモーターが、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)前初期プロモーター、伸長因子−1(EF1)プロモーター、及び任意のそれらの組合せからなる群から選択される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードする導入遺伝子を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが2つの導入遺伝子を含み、各導入遺伝子がコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが、配列番号:2の配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが断片であり、前記断片が、配列番号:2の少なくとも100の連続アミノ酸を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが、対象の係留線維形成を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが、対象の上皮基底膜組織化及び/または上皮基底接着を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、配列番号:4の配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが断片であり、前記断片が、配列番号:4の少なくとも100の連続アミノ酸を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、対象の1つ以上のコラーゲンポリペプチド上においてヒドロキシリジン残基の形成を、前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、対象の係留線維形成、上皮基底膜組織化、及び/または上皮基底接着を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが、少なくとも第1導入遺伝子及び第2導入遺伝子を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第1導入遺伝子がコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードし、前記第2導入遺伝子がリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードする、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが、ポリシストロン性である導入遺伝子を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ポリシストロン性導入遺伝子が、第1オープンリーディングフレーム(ORF)上でコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドを、及び第2オープンリーディングフレーム(ORF)上でリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードする、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記第1及び第2ORFが、内部リボソーム進入部位(IRES)によって分離されている、請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド及び前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、前記ポリペプチドが対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に約等モル比である、請求項42〜45のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド及び前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、対象の係留線維形成、上皮基底膜組織化、及び/または上皮基底接着を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項42〜45のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記キメラポリペプチドが、前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドと前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドとの間にリンカーポリペプチドを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リンカーポリペプチドが、T2A、P2A、E2A、またはF2Aリンカーポリペプチドである、請求項48に記載の医薬組成物。
- 前記リンカーポリペプチドが、配列番号:6、配列番号:8、配列番号:10または配列番号:12の配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項48または49に記載の医薬組成物。
- 前記キメラポリペプチドが、配列番号:14、配列番号:16、配列番号:18、配列番号:20、配列番号:22、配列番号:24、配列番号:26または配列番号:28の配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項48〜50のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記キメラポリペプチドが、対象の係留線維形成、上皮基底膜組織化、及び/または上皮基底接着を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項48〜51のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 対象の皮膚における創傷、障害、または疾患の予防的、待期的、または治療的緩和の提供方法であって、前記対象の1つ以上の細胞中でコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド及び/またはリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドのレベルを増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足することができる医薬組成物を局所的に、または経皮的に投与することを含む、前記方法。
- 前記医薬組成物が、
a)ベクター、すなわち、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド、リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチド、及びそれらのキメラポリペプチドからなる前記群から選択されるポリペプチドをコードする1つ以上の導入遺伝子を含む前記ベクターを含むウイルスと、
b)薬学的に許容される担体と
を含む、請求項53に記載の方法。 - 前記ウイルスが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、センダイウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、または任意のそれらのハイブリッドウイルスである、請求項54に記載の方法。
- 前記ウイルスが、単純ヘルペスウイルス(HSV)である、請求項54に記載の方法。
- 前記ウイルスが複製欠損性である、請求項54〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記単純ヘルペスウイルスが、単純ヘルペス1型ウイルス、単純ヘルペス2型ウイルス、または任意のそれらの誘導体である、請求項56に記載の方法。
- 前記単純ヘルペスウイルスが、改変エンベロープを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記改変エンベロープが、野生型単純ヘルペスウイルスと比較して前記単純ヘルペスウイルスの組織向性を変化させる、請求項59に記載の方法。
- 前記改変エンベロープが、変異体単純ヘルペスウイルス糖タンパク質を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記ベクターが、HSV−1アンプリコンまたはHSV−1ハイブリッドアンプリコンである、請求項54に記載の方法。
- 前記HSV−1ハイブリッドアンプリコンが、HSV/AAVハイブリッドアンプリコン、HSV/EBVハイブリッドアンプリコン、及びHSV/EBV/RVハイブリッドアンプリコン、またはHSV/Sleeping Beautyハイブリッドアンプリコンである、請求項62に記載の方法。
- 前記ベクターが、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、請求項54に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換えHSV−1ゲノム、組換えHSV−2ゲノム、または任意のそれらの誘導体である、請求項64に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前初期単純ヘルペスウイルス遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項64または65に記載の方法。
- 前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、tk、UL41、及びUL55からなる前記群から選択される、請求項66に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP4及びICP22遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項64〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0及びICP4遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項64〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、及びICP22遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項68または請求項69に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、ICP22、及びICP27遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項68〜70のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、及びUL55遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項68〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 前記不活性化変異が、前記遺伝子の前記コード配列の欠失である、請求項68〜72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ICP47遺伝子中に不活性化変異をさらに含む、請求項68〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記UL41遺伝子中に不活性化変異をさらに含む、請求項64〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、1つ以上のウイルス遺伝子座内に前記1つ以上の導入遺伝子を含む、請求項64〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP4ウイルス遺伝子座のうち1つ以上の中に前記1つ以上の導入遺伝子を含む、請求項64〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記UL41ウイルス遺伝子座内に前記1つ以上の導入遺伝子を含む、請求項64〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ベクターが標的細胞内で、前記標的細胞中に送達される場合に複製することができる、請求項54に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される担体が、局所または経皮投与に好適である、請求項54に記載の方法。
- 前記1つ以上の導入遺伝子が、miRNA結合部位を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記1つ以上の導入遺伝子が、1つ以上の異種プロモーターに機能的に連結される、請求項54に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の異種プロモーターが、前記ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)前初期プロモーター、前記伸長因子−1(EF1)プロモーター、及び任意のそれらの組合せからなる前記群から選択される、請求項82に記載の方法。
- 前記ベクターが、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードする導入遺伝子を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記ベクターが2つの導入遺伝子を含み、各導入遺伝子がコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードする、請求項54に記載の方法。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが、配列番号:2の前記配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項54に記載の方法。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが断片であり、前記断片が、配列番号:2の少なくとも100の連続アミノ酸を有する、請求項54に記載の方法。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが、対象の係留線維形成を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項54に記載の方法。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが、対象の上皮基底膜組織化及び/または上皮基底接着を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項54に記載の方法。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、配列番号:4の前記配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項54に記載の方法。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが断片であり、前記断片が、配列番号:4の少なくとも100の連続アミノ酸を有する、請求項54に記載の方法。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、対象の1つ以上のコラーゲンポリペプチド上においてヒドロキシリジン残基の前記形成を、前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項54に記載の方法。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、対象の係留線維形成、上皮基底膜組織化、及び/または上皮基底接着を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項54に記載の方法。
- 前記ベクターが、少なくとも第1導入遺伝子及び第2導入遺伝子を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記第1導入遺伝子がコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードし、前記第2導入遺伝子がリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードする、請求項94に記載の方法。
- 前記ベクターが、ポリシストロン性である導入遺伝子を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記ポリシストロン性導入遺伝子が、第1オープンリーディングフレーム(ORF)上でコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドを、及び第2オープンリーディングフレーム(ORF)上でリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードする、請求項96に記載の方法。
- 前記第1及び第2ORFが、内部リボソーム進入部位(IRES)によって分離されている、請求項97に記載の方法。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド及び前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、前記ポリペプチドが対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に約等モル比である、請求項95〜98のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド及び前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、対象の係留線維形成、上皮基底膜組織化、及び/または上皮基底接着を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項95〜98のいずれか1項に記載の方法。
- 前記キメラポリペプチドが、前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドと前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドとの間にリンカーポリペプチドを含む、請求項54に記載の方法。
- 前記リンカーポリペプチドが、T2A、P2A、E2A、またはF2Aリンカーポリペプチドである、請求項101に記載の方法。
- 前記リンカーポリペプチドが、配列番号:6、配列番号:8、配列番号:10または配列番号:12の前記配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項101または102に記載の方法。
- 前記キメラポリペプチドが、配列番号:14、配列番号:16、配列番号:18、配列番号:20、配列番号:22、配列番号:24、配列番号:26または配列番号:28の前記配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項101〜103のいずれか1項に記載の方法。
- 前記キメラポリペプチドが、対象の係留線維形成、上皮基底膜組織化、及び/または上皮基底接着を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項101〜104のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1日当たり1回、2回、3回、4回、5回またはそれを超える回数で投与される、請求項53に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記対象の1箇所以上の患部及び/または非患部に投与される、請求項53に記載の方法。
- 前記皮膚の前記疾患または障害が、表皮水疱症、皮膚癌、乾癬、扁平苔癬、ループス、酒さ、湿疹、皮膚カンジダ症、蜂巣炎、膿痂疹、褥瘡性潰瘍、丹毒、尋常性魚鱗癬、皮膚筋炎、肢端皮膚炎、うっ血性皮膚炎、ネザートン症候群、単純型表皮水疱症(LAMB3遺伝子)、常染色体劣性先天性魚鱗癬、色素性乾皮症、及び類天疱瘡のうち1つ以上である、請求項53に記載の方法。
- 単離キメラポリペプチドであって、前記単離キメラポリペプチドが、
a)コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドと、
b)リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドと、
c)リンカーポリペプチドと
を含み、前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド及び前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、前記リンカーポリペプチドによって分離されている、前記単離キメラポリペプチド。 - 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが、配列番号:2の前記配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項109に記載の単離キメラポリペプチド。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、配列番号:4の前記配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項109に記載の単離キメラポリペプチド。
- 前記リンカーポリペプチドが、配列番号:6、配列番号:8、配列番号:10または配列番号:12の前記配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項109に記載の単離キメラポリペプチド。
- 前記単離キメラポリペプチドが、配列番号:14、配列番号:16、配列番号:18、配列番号:20、配列番号:22、配列番号:24、配列番号:26または配列番号:28の前記配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項109〜112のいずれか1項に記載の単離キメラポリペプチド。
- 請求項109〜113のいずれか1項に記載の前記キメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項114に記載の前記ポリヌクレオチドを含むベクター。
- 前記ベクターが、HSV−1アンプリコンまたはHSV−1ハイブリッドアンプリコンである、請求項115に記載のベクター。
- 前記HSV−1ハイブリッドアンプリコンが、HSV/AAVハイブリッドアンプリコン、HSV/EBVハイブリッドアンプリコン、及びHSV/EBV/RVハイブリッドアンプリコン、またはHSV/Sleeping Beautyハイブリッドアンプリコンである、請求項116に記載のベクター。
- 前記ベクターが、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、請求項115に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換えHSV−1ゲノム、組換えHSV−2ゲノム、または任意のそれらの誘導体である、請求項118に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前初期単純ヘルペスウイルス遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項118または119に記載のベクター。
- 前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、tk、UL41、及びUL55からなる前記群から選択される、請求項120に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP4及びICP22遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項118〜121のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0及びICP4遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項118〜121のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、及びICP22遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項122または請求項123に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、ICP22、及びICP27遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項122〜124のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、及びUL55遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項122〜125のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記不活性化変異が、前記遺伝子の前記コード配列の欠失である、請求項122〜126のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記ICP47遺伝子中に不活性化変異をさらに含む、請求項122〜127のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記UL41遺伝子中に不活性化変異をさらに含む、請求項118〜128のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、1つ以上のウイルス遺伝子座内に前記ポリヌクレオチドを含む、請求項118〜129のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP4ウイルス遺伝子座のうち1つ以上の中に前記ポリヌクレオチドを含む、請求項118〜130のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記UL41ウイルス遺伝子座内に前記ポリヌクレオチドを含む、請求項118〜131のいずれか1項に記載のベクター。
- コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド、リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチド、ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチド、または任意のそれらの組合せをコードする1種以上のポリヌクレオチドを含むベクターであって、前記ベクターが組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、前記ベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換えHSV−1ゲノム、組換えHSV−2ゲノム、または任意のそれらの誘導体である、請求項133に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前初期単純ヘルペスウイルス遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項133または請求項134に記載のベクター。
- 前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、tk、UL41、及びUL55からなる前記群から選択される、請求項135に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP4及びICP22遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項133〜136のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0及びICP4遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項133〜136のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、及びICP22遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項137または請求項138に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、ICP22、及びICP27遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項137〜139のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、及びUL55遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項137〜140のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記不活性化変異が、前記遺伝子の前記コード配列の欠失である、請求項137〜141のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記ICP47遺伝子中に不活性化変異をさらに含む、請求項137〜142のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記UL41遺伝子中に不活性化変異をさらに含む、請求項133〜143のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、1つ以上のウイルス遺伝子座内に前記1種以上のポリヌクレオチドを含む、請求項133〜144のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP4ウイルス遺伝子座のうち1つ以上の中に前記1種以上のポリヌクレオチドを含む、請求項133〜145のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記UL41ウイルス遺伝子座内に前記1種以上のポリヌクレオチドを含む、請求項133〜146のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記ベクターが、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードする1種のポリヌクレオチドを含む、請求項133〜147のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記ベクターが、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードする2種のポリヌクレオチドを含む、請求項133〜147のいずれか1項に記載のベクター。
- 請求項115〜149のいずれか1項に記載の前記ベクターを含む宿主細胞。
- 単純ヘルペスウイルスの収集方法であって、対象となるベクターが、前記単純ヘルペスウイルス内にパッケージングされ、
a)宿主細胞を、ヘルパーウイルスをコードするベクターと接触させることと、
b)前記宿主細胞を、請求項115〜117のいずれか1項に記載のベクターと接触させることと、
c)前記宿主細胞によって生成された前記単純ヘルペスウイルスを収集することと
を含む、前記方法。 - 単純ヘルペスウイルスの収集方法であって、対象となるベクターが、前記単純ヘルペスウイルス内にパッケージングされ、
a)補完宿主細胞を、請求項118〜149のいずれか1項に記載のベクターと接触させることと、
b)前記補完宿主細胞によって生成された前記単純ヘルペスウイルスを収集することと
を含む、前記方法。 - 前記単純ヘルペスウイルスが、単純ヘルペス1型ウイルス、単純ヘルペス2型ウイルス、または任意のそれらの誘導体である、請求項151または152に記載の方法。
- キットであって、
a)請求項1〜52のいずれか1項に記載の前記医薬組成物と、
b)前記医薬組成物を投与するための説明書と
を含む、前記キット。 - 医薬組成物であって、
a)ベクター、すなわち、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド、リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチド、ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチド、及びそれらのキメラポリペプチドからなる群から選択されるポリペプチドをコードする1つ以上の導入遺伝子を含む前記ベクターを含むウイルスと、
b)薬学的に許容される担体と
を含む、前記医薬組成物。 - 前記ウイルスが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、センダイウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、または任意のそれらのハイブリッドウイルスである、請求項155に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルスが、単純ヘルペスウイルス(HSV)である、請求項155に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルスが複製欠損性である、請求項155〜157のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスが、単純ヘルペス1型ウイルス、単純ヘルペス2型ウイルス、または任意のそれらの誘導体である、請求項155〜158のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが、HSV−1アンプリコンまたはHSV−1ハイブリッドアンプリコンである、請求項155〜159のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記HSV−1ハイブリッドアンプリコンが、HSV/AAVハイブリッドアンプリコン、HSV/EBVハイブリッドアンプリコン、及びHSV/EBV/RVハイブリッドアンプリコン、またはHSV/Sleeping Beautyハイブリッドアンプリコンである、請求項160に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、請求項155〜159のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換えHSV−1ゲノム、組換えHSV−2ゲノム、または任意のそれらの誘導体である、請求項162に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前初期単純ヘルペスウイルス遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項162または163に記載の医薬組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、tk、UL41、及びUL55からなる前記群から選択される、請求項164に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP4及びICP22遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項162〜165のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0及びICP4遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項162〜165のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、及びICP22遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項166または請求項167に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、ICP22、及びICP27遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項166〜168のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、及びUL55遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項166〜169のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記不活性化変異が、前記遺伝子の前記コード配列の欠失である、請求項166〜170のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ICP47遺伝子中に不活性化変異をさらに含む、請求項166〜171のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記UL41遺伝子中に不活性化変異をさらに含む、請求項162〜172のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、1つ以上のウイルス遺伝子座内に前記1つ以上の導入遺伝子を含む、請求項162〜173のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP4ウイルス遺伝子座のうち1つ以上の中に前記1つ以上の導入遺伝子を含む、請求項162〜174のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記UL41ウイルス遺伝子座内に前記1つ以上の導入遺伝子を含む、請求項162〜175のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが標的細胞内で、前記標的細胞中に送達される場合に複製することができる、請求項155に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、局所または経皮投与に好適である、請求項155に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、皮下または皮内投与に好適である、請求項155に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の導入遺伝子が、miRNA結合部位を含む、請求項155に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードする導入遺伝子を含む、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが、リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードする導入遺伝子を含む、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが、ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードする導入遺伝子を含む、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが、配列番号:2の前記配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが断片であり、前記断片が、配列番号:2の少なくとも100の連続アミノ酸を有する、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが、対象の係留線維形成を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが、対象の上皮基底膜組織化及び/または上皮基底接着を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、配列番号:4の前記配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが断片であり、前記断片が、配列番号:4の少なくとも100の連続アミノ酸を有する、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、対象の1つ以上のコラーゲンポリペプチド上においてヒドロキシリジン残基の前記形成を、前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、対象の係留線維形成、上皮基底膜組織化、及び/または上皮基底接着を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドが、配列番号:30の配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドが断片であり、前記断片が、配列番号:30の少なくとも100の連続アミノ酸を有する、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドが、対象における創傷治癒を増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項155〜180のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが、少なくとも第1導入遺伝子及び第2導入遺伝子を含む、請求項155〜194のいずれか1項の請求項に記載の医薬組成物。
- 前記第1導入遺伝子及び前記第2導入遺伝子が各々、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードする、請求項195に記載の医薬組成物。
- 前記第1導入遺伝子がコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードし、前記第2導入遺伝子がリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードする、請求項195に記載の医薬組成物。
- 前記第1導入遺伝子がコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードし、前記第2導入遺伝子がケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードする、請求項195に記載の医薬組成物。
- 前記第1導入遺伝子がリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードし、前記第2導入遺伝子がケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードする、請求項195に記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが、少なくとも第1導入遺伝子、第2導入遺伝子、及び第3導入遺伝子を含む、請求項155に記載の医薬組成物。
- 前記第1導入遺伝子がコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードし、前記第2導入遺伝子がリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードし、前記第3導入遺伝子がケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードする、請求項200に記載の医薬組成物。
- 対象の前記皮膚における創傷、障害、または疾患の予防的、待期的、または治療的緩和の提供方法であって、ベクターを含む医薬組成物を前記対象に投与することを含み、前記ベクターが組換え単純ヘルペスウイルスゲノムであり、前記医薬組成物が、前記対象の1つ以上の細胞中でコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド及び/またはリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチド及び/またはケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドの前記レベルを増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足することができる、前記方法。
- 前記医薬組成物が、
a)前記ベクター、すなわち、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチド、リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチド、ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチド、及びそれらのキメラポリペプチドからなる前記群から選択されるポリペプチドをコードする1つ以上の導入遺伝子を含む前記ベクターを含むウイルスと、
b)薬学的に許容される担体と
を含む、請求項202に記載の方法。 - 前記ウイルスが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、センダイウイルス、単純ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、または任意のそれらのハイブリッドウイルスである、請求項203に記載の方法。
- 前記ウイルスが、単純ヘルペスウイルス(HSV)である、請求項203に記載の方法。
- 前記ウイルスが複製欠損性である、請求項203〜205のいずれか1項に記載の方法。
- 前記単純ヘルペスウイルスが、単純ヘルペス1型ウイルス、単純ヘルペス2型ウイルス、または任意のそれらの誘導体である、請求項203〜206のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換えHSV−1ゲノム、組換えHSV−2ゲノム、または任意のそれらの誘導体である、請求項202〜207のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前初期単純ヘルペスウイルス遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項202〜208に記載の方法。
- 前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、tk、UL41、及びUL55からなる前記群から選択される、請求項209に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP4及びICP22遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項202〜210のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0及びICP4遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項202〜210のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、及びICP22遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項211または請求項212に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、ICP22、及びICP27遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項211〜213のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、及びUL55遺伝子中に不活性化変異を含む、請求項211〜214のいずれか1項に記載の方法。
- 前記不活性化変異が、前記遺伝子の前記コード配列の欠失である、請求項211〜215のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ICP47遺伝子中に不活性化変異をさらに含む、請求項211〜216のいずれか1項に記載の方法。
- 前記UL41遺伝子中に不活性化変異をさらに含む、請求項202〜217のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、1つ以上のウイルス遺伝子座内に前記1つ以上の導入遺伝子を含む、請求項202〜218のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記ICP4ウイルス遺伝子座のうち1つ以上の中に前記1つ以上の導入遺伝子を含む、請求項202〜219のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、前記UL41ウイルス遺伝子座内に前記1つ以上の導入遺伝子を含む、請求項202〜220のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ベクターが標的細胞内で、前記標的細胞中に送達される場合に複製することができる、請求項202に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される担体が、局所または経皮投与に好適である、請求項203に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される担体が、皮下または皮内投与に好適である、請求項203に記載の方法。
- 前記1つ以上の導入遺伝子が、miRNA結合部位を含む、請求項203に記載の方法。
- 前記ベクターが、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードする導入遺伝子を含む、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ベクターが、リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードする導入遺伝子を含む、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ベクターが、ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードする導入遺伝子を含む、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが、配列番号:2の前記配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが断片であり、前記断片が、配列番号:2の少なくとも100の連続アミノ酸を有する、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが、対象の係留線維形成を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドが、対象の上皮基底膜組織化及び/または上皮基底接着を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、配列番号:4の前記配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが断片であり、前記断片が、配列番号:4の少なくとも100の連続アミノ酸を有する、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、対象の1つ以上のコラーゲンポリペプチド上においてヒドロキシリジン残基の前記形成を、前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドが、対象の係留線維形成、上皮基底膜組織化、及び/または上皮基底接着を、前記ポリペプチドが前記対象の1つ以上の標的細胞中で発現される場合に増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドが、配列番号:30の前記配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドが断片であり、前記断片が、配列番号:30の少なくとも100の連続アミノ酸を有する、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドが、対象における創傷治癒を増強する、増加させる、増大させる、かつ/または補足する、請求項202〜225のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ベクターが、少なくとも第1導入遺伝子及び第2導入遺伝子を含む、請求項202〜239のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1導入遺伝子及び前記第2導入遺伝子が各々、コラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードする、請求項240に記載の方法。
- 前記第1導入遺伝子がコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードし、前記第2導入遺伝子がリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードする、請求項240に記載の方法。
- 前記第1導入遺伝子がコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードし、前記第2導入遺伝子がケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードする、請求項240に記載の方法。
- 前記第1導入遺伝子がリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードし、前記第2導入遺伝子がケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードする、請求項240に記載の方法。
- 前記ベクターが、少なくとも第1導入遺伝子、第2導入遺伝子、及び第3導入遺伝子を含む、請求項202〜239のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1導入遺伝子がコラーゲンアルファ−1(VII)鎖ポリペプチドをコードし、前記第2導入遺伝子がリジルヒドロキシラーゼ3ポリペプチドをコードし、前記第3導入遺伝子がケラチンI型細胞骨格17ポリペプチドをコードする、請求項245に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記対象に局所的に、または経皮的に投与される、請求項202〜246のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記対象の皮下に、または皮内に投与される、請求項202〜246のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1日当たり1回、2回、3回、4回、5回またはそれを超える回数で投与される、請求項202〜248のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記対象の1箇所以上の患部及び/または非患部に投与される、請求項202〜249のいずれか1項に記載の方法。
- 前記皮膚の前記疾患または障害が、表皮水疱症、皮膚癌、乾癬、扁平苔癬、ループス、酒さ、湿疹、皮膚カンジダ症、蜂巣炎、膿痂疹、褥瘡性潰瘍、丹毒、尋常性魚鱗癬、皮膚筋炎、肢端皮膚炎、うっ血性皮膚炎、ネザートン症候群、単純型表皮水疱症(LAMB3遺伝子)、常染色体劣性先天性魚鱗癬、色素性乾皮症、及び類天疱瘡のうち1つ以上である、請求項202〜250のいずれか1項に記載の方法。
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