JP2019508146A - 異常を識別及び定量化する方法及び装置 - Google Patents

Abstract

異常クオンティファイアを作成する方法であって、正常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第１選択データセット及び異常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第２選択データセットを生成するステップと、データセットの画像化により画像又はマップを生成するステップと、第１データセットを用いて画像又はマップ内の正常ゾーンを識別するステップと、第２データセットを用いて画像又はマップ内の異常ゾーンを識別するステップと、正常ゾーン及び異常ゾーンの比較に基づき異常の定義を求めるステップと、既知の正常及び異常両方の母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第３データセットを受け取る又はこれにアクセスするステップと、最初に定義された異常の性能を１つ又は複数の予め設定された性能基準に対して試験するステップと、最適な性能に達したら異常クオンティファイアを出力するステップとを含む方法。【選択図】図１

Description

本発明は、２つ以上の共測定値（co-measurements）間等の異常を識別及び定量化する方法及び装置に関し、限定的ではないが特に、骨等の生体試料の解析に適用される。本発明は、２つ以上の共測定値の使用等により異常クオンティファイア（quantifier）を作成する方法及びシステムにも関し、同じく限定的ではないが特に、骨等の生体試料の解析に適用される。

［関連出願］
本願は、２０１６年３月３日付けで出願されたオーストラリア特許出願第２０１６９００８０６号に基づき、その出願日及び優先日の利益を主張する。上記出願の内容の全体を参照により本明細書に援用する。

多くの分野において、正常な試料群と異常な試料群との区別を特徴付け且つ識別すること、例えばその群の特定の一成員（例えば、人物、製品、地球物理学的読み等）が異常か否かを求めることが必要である。これは通常、最初に適当なデバイスを用いて試料を測定し、続いて通常は統計的方法を用いて測定結果を解析してそれが異常か否かを求めることを伴う。保険医療分野では（但し、多くの非医学的領域でも）、例えば、健常者における生理学的測定の基準範囲又は基準間隔を定義することが一般的に必要とされる。これは、特定の被検者に関する基準系としての試験その他の結果の解釈に関係する。例えば、基準範囲内の被検者は正常、基準範囲外の被検者は異常（例えば罹患している）とみなされ得る。すなわち、この例では基準範囲は、正常とみなされるものを線引きする上限及び下限を有するパラメータにより定義され、異常はこれら上限を上回るか又は下限を下回る値で示される。

現在、特定の生物学的又は非生物学的特徴に関する基準範囲をとらえる又は定義するために、いくつかの技法が用いられている。例えば、正常を特徴付ける基準範囲は、推定参照群の９５％が間に入る２つの値により定義することができ、健常者の２．５％が、実際には正常だが異常個体の範囲と重なる基準パラメータの範囲を有し、したがって正常被検者の２．５％が有するこのパラメータの値は、正常間隔の下限よりも小さいものとなることが仮定される。同様に、正常者の２．５％が有するこのパラメータの値は、上限よりも大きいものとなる。したがってある意味では、この解析において、正常母集団の５％が異常であると推定されるが、より正確には、正常母集団の５％は正常母集団の一部を形成するのに、この５％が有する特徴パラメータは異常を示す値であると推定される。

別の例では、正常及び異常は、「正常」基準母集団の平均値よりも大きいか又は小さい標準偏差の数として定義される。これは骨医学（bone medicine）で応用され得る。骨粗鬆症又は脆弱骨の場合、異常は、骨密度が若年の健常母集団の平均値を下回る−２．５標準偏差未満であると定義される。

脂質医学（lipids medicine）分野では、正常又は異常ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）レベルが種々のパーセンタイル値に基づき定義され、２０％未満が異常に低いと考えられるが、基準母集団の９５％を超えると異常に高いと考えられる。

基準範囲、したがって何が正常で何が異常かを定義する際の付加的な考慮事項が、関連する母集団の分布曲線の形状から生じることがある。場合によっては、算術的（arithmetic）正規分布ではなく対数正規分布が用いられ、閾値は、選択された分布及び／又は選択された変換分布曲線に基づく。曲線の形状に関係なく、正常か異常かの定義に用いられる値は、依然として絶対数、σ、又はパーセンタイル等の閾値に基づき選択される。

しかしながら、これらの基準範囲、したがって正常か異常かを定義する既存の手法にはいくつかの問題がある。例えば、一般的には範囲の片側のみが対象となり得るので、事実上は「片側」定義が用いられる。特定の病理マーカーでもそうであり、癌抗原１９−９は概して、正常母集団に通常見られるよりも低ければ臨床的有意性がないとみなされ、ＢＭＤ（骨分野で）は、特定の値を超えれば自動的に正常と考えられる。したがって、このようなマーカーでは、基準範囲の一方の限度のみが定められることが多い。

別の手法では、指定のパーセンタイル（例えば、５パーセンタイル）よりも大きいか又は指定のパーセンタイル（例えば、９５パーセンタイル）よりも小さい所与のパラメータの値が異常を示すと考えられ、これらのパーセンタイル間の値を有する被検者は正常と考えられる。この「両側」定義を用いて、例えば、正常な血圧、正常な組織石灰化、及び正常な身長が定義される。血圧の場合、「正常」は例えば収縮期血圧１２０ｍｍＨｇ〜８０ｍｍＨｇに相当し、組織石灰化の場合、「正常」は石灰化値（灰分）６２％〜６８％に相当する。

基準範囲が片側手法又は両側手法のいずれを用いて定義されたかに関係なく、正常と異常との区別は依然として十分にとらえることができない。例えば、身長１６０ｍは、７０ｋｇの個体に関しては正常範囲内（すなわち正常の上限から下限の範囲内）であり得るが、１２０ｋｇの個体に関しては異常であり得る。年齢は、ＢＭＤに本質的に関連し、これは多孔性が組織ミネラル濃度に関連するのと同様である。したがって、基準範囲の下限値及び上限値では、正常を異常から十分に区別できない。ある値が上限値から下限値の範囲内に入りつつも異常である場合があるのは、その値の他の何らかの決定要因がこれを異常とするものの、対象となる測定のこれら他の決定要因が考慮されないからである。結果として、既存の技法は、疾患、その原因、発病、生理学的兆候、又は試料若しくは被検者をほぼ正常にし得るか又は正常状態から異常状態若しくはその逆にし得る影響因子（治療等）の作用の識別を、場合によっては確実に促すことができない。

本発明の広い第１態様によれば、異常クオンティファイアを作成する方法であって、
正常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第１選択データセット及び異常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第２選択データセットを生成するステップと、
データセットを表す幾何学的仮想座標を正常又は異常被検者を表す点群をもたらす画像に変換すること等による、データセットの画像化（imagizing）（例えば、データセットの画像又はマップへの変換）により、画像又はマップを生成するステップと、
第１データセットを用いて画像内の正常ゾーンを識別するステップと、
第２データセットを用いて画像内の異常ゾーンを識別するステップと、
正常ゾーン及び異常ゾーン（それらの測度を含む）の比較に基づき異常の定義（形状、方向、及び／又は向きに基づく幾何学的定義等）を求めるステップと、
既知の正常及び異常両方の母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第３データセットを受け取る又はこれにアクセスするステップと、
最初に定義された異常の性能を１つ又は複数の予め設定された性能基準に対して試験するステップと、
最適な性能に達したら異常クオンティファイアを出力するステップと
を含み、正常母集団又は試料の測定値及び異常母集団の測定値は、共測定値（共依存又は非共依存パラメータの、共測定値の２次元以上の順序対等）を含む方法。

一実施形態では、本方法は、１つ又は複数の正常試料又は被検者の測定により正常母集団又は試料の測定値を得るステップと、１つ又は複数の異常試料又は被検者の測定により異常母集団又は試料の測定値を得るステップとを含む。

正常ゾーン及び異常ゾーンの比較は、正常ゾーンの中点及び異常ゾーンの最大異常点（すなわち「ＭＡＰ」）等、各ゾーンの各点に基づき得る。

データセットの画像化により生成された画像又はマップは、実際に表示される必要はなく、（単一ファイルで記憶されるか複数ファイルで記憶されるかを問わず）画像又はマップとして表示され得る形態であることが、当業者には理解されよう。

一実施形態では、本方法は、異常の定義を変更することにより性能を最適化するステップを含む。

試料又は母集団の測定は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、又は他の撮像デバイスを用いて画像を取得すること、及び国際特許出願公開第２０１１／０２９１５３号に開示されているもの等の画像処理技法又は任意の他の画像処理デバイスを用いて画像を処理することを含み得る。

試料の測定は、国際特許出願公開第２０１１／０２９１５３号に開示されているもの等の画像処理技法又は任意の他の画像処理デバイスを用いて予め取得された画像を処理することを含み得る。

試料の測定は、アッセイ等の分析技法を用いて生体試料を分析することを含み得る。試料の測定は、測定器を用いて測定値を得ることを含み得る。試料の測定は、アッセイを含む分析技法を用いて生体試料を分析することを含み得る。試料の測定は、アッセイ測定器を含む測定器を用いて測定値を得ることを含み得る。

試料は生体試料であり得る。異常は肥満であり得る。試料は骨を含み得る。

一実施形態では、測定デバイスは撮像デバイスである。試料は骨であり得る。測定デバイスは、複数の異なる骨パラメータセットを出力するよう構成され得る。

別の実施形態では、骨異常は易骨折性（fracture-vulnerability）である。易骨折性は、骨量低下を含む構造異常に起因し得る。一例では、本方法はさらに、骨量減少から骨折が起こり得る時間枠（例えば２年）を推定するステップを含む。

別の例では、本方法はさらに、（ＢＭＤ等により）予め分類された被検者を異常の定義（異常閾値等）の調整により再分類するステップを含む。ＢＭＤによる前分類は、例えば骨減少症又は正常なＢＭＤであり得る。上記被検者は、７０歳以上であり得る。異常は年齢依存性であり得る。

別の実施形態では、易骨折性は脆弱性に起因する。

さらに別の実施形態では、本方法はさらに、骨量減少に起因する易骨折性を骨脆弱性に起因する易骨折性から区別することを含む、易骨折性タイプを求めるステップを含む。本方法はさらに、易骨折性タイプに従って治療を施すステップ、又は易骨折性タイプに基づき治療を変えるステップを含む（ここで、治療を変えるステップは、既存の治療を止めて新たな治療を開始すること、又は既存の治療を変更することを含み得る）。

治療は、ロモソズマブ（romosuzumab）、アバロパラチド、テリパラチド、若しくは他の同化療法、又はデノスマブ、アレンドロネート、若しくは他の骨吸収抑制療法であり得る。

本方法は、試料の１つ又は複数の測定値における１つ又は複数の異常を識別するステップを含み得る。本方法は、１つ又は複数の異常に基づき治療を施すステップを含み得る。本方法は、１つ又は複数の異常に基づき治療を設計するステップを含み得る。本方法は、１つ又は複数の異常に基づき治療を変更するステップを含み得る。

１つ又は複数の異常は骨にあり得る。１つ又は複数の異常は易骨折性の骨を含み得る。治療は、同化療法又は他の骨活性介入（bone active intervention）を含み得る。

本発明の広い第２態様によれば、１つ又は複数の測定値における異常を識別するコンピュータ実装方法であって、正常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第１データセット及び異常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第２データセットを受け取る又はこれらにアクセスするステップと、データセットの画像化により（データセットを表す幾何学的仮想座標を正常又は異常被検者を表す点群をもたらす画像に変換することを含むデータセットの画像化等により）、画像又はマップを生成するステップと、第１データセットを用いて画像内の正常ゾーンを識別するステップと、第２データセットを用いて画像内の異常ゾーンを識別するステップと、正常ゾーン及び異常ゾーンの比較に基づき異常の定義を求めるステップと、未知の母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第３データセットを受け取る又はこれにアクセスするステップと、異常の定義から１つ又は複数の測定値の測定値のうち異常に相当するものを求めるステップとを含むコンピュータ実装方法が提供される。正常母集団又は試料の測定値及び異常母集団の測定値は、共測定値を含む。

異常の定義を求めるステップは、正常を定義することを含み得る。測定値は、（共依存又は非共依存パラメータの）共測定値の２次元以上の順序対を含み得る。

本発明の広い第３態様によれば、測定値の異常の定義及び定量化に用いることができるソフトウェアデバイスを作成するコンピュータ実装方法が提供される。このデバイスは、（デフォルトモード等で）測定値の異常を定義し異常の程度を定量化することもできる。

この態様の方法は、正常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第１データセット及び異常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第２データセットを受け取る又はこれらにアクセスするステップと、データセットの画像化により（データセットを表す幾何学的仮想座標を正常又は異常被検者を表す点群をもたらす画像に変換することを含むデータセットの画像化等により）、画像又はマップを生成するステップと、第１データセットを用いて画像内の正常ゾーンを識別するステップと、第２データセットを用いて画像内の異常ゾーンを識別するステップと、正常ゾーン及び異常ゾーンの比較に基づき異常の定義を求めるステップと、１つ又は複数の他のデータセットにおける測定値の異常を定義し異常の程度を定量化するよう構成されたソフトウェアデバイスを出力するステップとを含む。正常母集団又は試料の測定値及び異常母集団の測定値は、共測定値を含む。

一実施形態では、本方法は、１つ又は複数の正常試料又は被検者の測定により正常母集団又は試料の測定値を得るステップと、１つ又は複数の異常試料又は被検者の測定により異常母集団又は試料の測定値を得るステップとを含む。

上記デバイス（すなわち「異常クオンティファイア」）は、離散的なソフトウェアアプリケーション（例えば、コンピューティングデバイスにダウンロード可能）、ソフトウェアプログラム、ウェブページ、又は任意の計算器の形態であり得る。上記デバイスは、自己学習が済めば、他のデータセットにおける異常を定義し異常の程度を定量化するために用いることもできる。

上記デバイスすなわち異常クオンティファイアは、コンピューティングデバイス又は離散的なソフトウェアアプリケーション（例えば、コンピューティングデバイスにダウンロード可能）、ソフトウェアプログラム、ウェブページ、又は任意の計算器の形態、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴機（ＭＲＩ）、コールターカウンター（coulter count)等の血液検査デバイス、尿若しくは唾液分析デバイス、又は超音波の形態であり得る。上記デバイスは、自己学習が済めば、他のデータセットにおける異常を定義し異常の程度を定量化するために用いることもできる。

したがって、本発明の広い第４態様によれば、（あるコホートの被検者又は成員等の）１つ又は複数の測定値における異常を識別するコンピュータ実装方法であって、正常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第１データセットを受け取る又はこれにアクセスするステップと、本発明の第１又は第２態様の方法に従って生成された異常の定義を受け取る又はこれにアクセスするステップと、異常の定義から１つ又は複数の測定値のうち異常に相当するものを求めるステップとを含む方法が提供される。

これらの態様の各方法が、以下の特徴を含み得る。

例えば、本方法は、ゾーンの識別前に画像２値化部（binarizer）を用いて画像化されたデータセットを２値化するステップを含み得る。

一実施形態では、正常ゾーンを求めるステップは、画像化された正常データセットに対応する空間ゾーンを（任意の適当な空間セグメント化技法を用いて）セグメント化することを含む。

一実施形態では、異常ゾーンは、画像化された異常データセットに対応する空間ゾーンを（任意の適当な空間セグメント化技法を用いて）セグメント化することを含む。

一実施形態では、本方法は、閾値ベースセグメント化法又はエッジ検出セグメント化法を用いて正常ゾーン及び異常ゾーンをセグメント化するステップを含む。

別の実施形態では、本方法は、雑音を伴うアプリケーションの密度に基づくクラスタリング（ＤＢＳＣＡＮ：density-based spatial clustering of applications with noise）を用いて正常ゾーン及び異常ゾーンをセグメント化するステップを含む。

別の実施形態では、本方法は、国際特許出願公開第２０１１／０２９１５３号に開示されているもの等の密度プロファイル解析を用いて正常ゾーン及び異常ゾーンをセグメント化するステップを含む。

この実施形態では、ゾーンに対応する点が第１物質として扱われ、占有されていない点が第２物質として扱われる。本方法は、この場合、国際特許出願公開第２０１１／０２９１５３号に開示されているものに匹敵する手法を用いて正常ゾーンをセグメント化するステップを含む。これは、
（ｉ）ゾーン（正常又は異常）の全ての「粗」又は外側輪郭を識別する、すなわち、画像内の全ての正常点又は異常点をそれぞれ用いるステップと、
（ｉｉ）粗輪郭描出から、画像内でそれぞれが１つ又は複数の点（ピクセル又はボクセル）の幅を有する複数の関心領域を自動的に定義するステップと、
（ｉｉｉ）関心領域内の各密度プロファイル、強度プロファイル、又は減衰プロファイルを求めるステップと、
（ｉｖ）第１物質及び第２物質の一方内で第１基準点を定めて第１基準点を現在基準点として用いることを含む、移行部（junction）の場所を求めるステップと、
（ｖ）各プロファイル上にある現在基準点に最も近い点と、第１物質及び第２物質のうち他方における現在基準点に最も近い点とを求めるステップと、
（ｖｉ）現在基準点と最も近い点との間の各プロファイルの線分における、隣接するピーク及びトラフ間の各プロファイルの値の最大差を特定するステップと、
（ｖｉｉ）線分における変曲点を特定するステップと、
（ｖｉｉｉ）変曲点（ｘ値）に対応する線を新参照点として用いるステップと、
（ｉｘ）新参照点を用いて、解析された関心領域におけるゾーンの外縁を識別するステップと、
（ｘ）選択された関心領域を外縁における提案中の基準点のそれぞれの周りで順に３６０°回転させた後に、ステップ（ｉ）〜（ｉｘ）を繰り返すステップと、
（ｘｉ）解析された全ての関心領域をマージして、測定値（Ａ）と測定値（Ｂ）との間の正常又は異常ゾーンの位置の外縁を識別するステップと
を含む。

本方法は、正常定義部（definer）により正常を定義し正常の程度を定量化するステップを含み得る。

本方法は、異常定義部により異常を定義し異常の程度を定量化するステップを含み得る。

一実施形態では、正常定義部は、ゾーンの外縁及び最中心点（most central point）等の正常ゾーンの空間的特徴を用いて正常を定義する。中心点は、任意の適当な基準により定義された、正常を最もよく表すものであり、この実施形態では、これは、重心、幾何学的中心、又は測定値及び共測定値の両方の平均値を座標とする点であり得る。最中心値の選択は、正常ゾーンにおける最正常値（最正常点）をとらえる意図を明らかに示す。

一実施形態では、異常定義部は、正常ゾーンの形状に対するその形状等の異常ゾーンの空間的特徴を用いて異常を定義する。

一実施形態では、異常定義部は、始点を正常定義部が求めた最正常点とし且つ方向を最正常点から（正常ゾーンと重なるゾーンにある場合もない場合もある）異常データセットに対応する異常ゾーンにおける各点へ延びるベクトルの和の方向とした線形イグジットベクトル（linear exit vector）を用いて異常を定義する。

他の実施形態では、異常定義部は、線形イグジットベクトルではなくパスを用いて異常を定義及び定量化し得る。パスは、第１ベクトルが正常ゾーンの任意点で生じ、ベクトルの終点が異常ゾーンの最隣接サブゾーンにあり且つ異常データセットに対応する点（これらの点は正常ゾーンと重なるゾーンにある場合もない場合もある）である、一連の連続ベクトルとして定義され得る。後続ベクトルは、第１ベクトルの終点に始点を有し、異常ゾーンの全サブゾーンがカバーされるまで異常の隣接サブゾーンで終わる。

一態様によれば、本発明は、異常点の又は異常点が主に集中しているところの空間位置（正常中心に関する角度方向（例えば０°〜３６０°）として表現され得る）に従って異常を定義する方法を提供する。すなわち、主に正常ゾーン外にあるべき異常データセットの点が、正常の最中心点を原点とした基準系で任意の角度で且つ正常中心又は最正常点の座標と同様の座標で空間的に配置され得る。

例えば、（特定の疾患に関し得る）特定の異常条件に関しては、異常点は主に−４５°及びその付近であり得るが、他の異常条件では、異常点は＋４５°又は−９０°又はそれ以外であり得る。上述したイグジットベクトルは、この異常方向を特定するか又はこれと一致する。

したがって、この異常の空間方向は、例えば、異常ゾーンの形状、イグジットベクトル、又は正常ゾーンで（最正常点等で）始まるイグジットパス（exit path）を用いて識別され得る。

最大異常が、正常識別部（identifier）により識別された正常点（たとえば、中点または重心）から遠い点且つ異常識別部により識別された異常が起こる空間方向として定義される方法。

異常の大きさが、識別された最大異常に対する空間位置の関数として異常クオンティファイアにより定量化される方法。これは、最大疾患点近傍の正方形領域、矩形領域、三角形領域、又は楕円形領域にあり得る。

一実施形態では、異常は、識別された最大異常からの距離として定量化される。別の実施形態では、本方法は、最大異常からの重み付き距離として異常を扱うステップを含む。別の実施形態では、本方法は、最大異常からの重み付き距離及びイグジットパス又はイグジットパス（the exit path or exit path）からの偏差として異常を定量化するステップを含む。

本方法は、識別された異常値の性能の試験により異常識別部の結果を最適化するステップを含み得る。

本方法は、正常の識別に用いられる特徴（例えば、最正常点、エッジ等）を変更するよう正常識別部を制御するステップ及び／又は異常の識別に用いられる特徴（例えば、形状、線形ベクトル、イグジットパス等）を変更するよう異常定義部を制御するステップを含み得る。

本方法は、適当な性能に達するまで、異常値の識別において本方法に従って求められた異常特徴の性能を再試験するステップを含み得る。適当な性能は事前設定値であり得る。

本方法は、異常定義部が２つ以上の共測定値の別のセットにおいて異常を定義するステップを含み得る。

２つ以上の最適化された結果間の結果のマージは、２つ以上の画像化されたデータセットで表される少なくとも１つの行列（共測定値を表す）において異常として現れる測定値を有する被検者を異常と定義すること、又は２つ以上の画像化されたデータセットで表される大部分の行列（共測定値を表す）において異常として現れる測定値を有する被検者を異常と定義することを含み得る。

一実施形態では、異常クオンティファイアビルダは、全ての正常共測定値が既定の尺度（例えば、０〜１００）を占めるように設定され得る。この実施形態では、最大異常（又は疾患点）は、異常に関係なく０に設定される。したがって、これにより異常の普遍的定義が得られる。

異常クオンティファイアビルダは、続いて「異常クオンティファイア」を出力する。一実施形態では、この異常クオンティファイアはソフトウェアとして具現される。

他の実施形態では、異常クオンティファイアは、離散的なソフトウェアアプリケーションとして具現されるか、特定の異常を定量化するウェブページ又は任意の他の計算器を介して提供される。

別の実施形態では、異常クオンティファイアは、自己学習した測定値に関する異常を定義し異常の程度を定量化するよう設定される。

さらに広い態様によれば、本発明は、上述した方法のいずれかを実施するよう構成された装置を提供する。

例えば、一態様において、本発明は、（あるコホートの被検者又は成員の）１つ又は複数の測定値における異常を識別する装置であって、プロセッサと、メモリと、少なくとも第１データセット及び第２データセットの画像化により（データセットを表す幾何学的仮想座標を正常又は異常被検者を表す点群をもたらす画像に変換することを含むデータセットの画像化等により）、画像又はマップを生成するよう構成されたデータ画像化部と、第１データセットを用いて画像内の正常ゾーンを識別し且つ第２データセットを用いて画像内の異常ゾーンを識別するよう構成されたゾーン識別部と、正常ゾーン及び異常ゾーンの比較に基づき異常の定義を求めるよう構成された異常定義部と、少なくとも１つの結果を出力する出力部（outputter）とを備えた装置を提供する。第１データセット及び第２データセットは、共測定値を含む。

第１データセット及び第２データセットの画像化は、データセットを表す幾何学的仮想座標を正常又は異常被検者を表す点群をもたらす画像に変換することを含む。

本装置は、正常の定義を求めるよう構成された正常定義部を含み得る。本装置は２値化部を含み得る。

さらに広い態様によれば、本発明は、コンピューティングデバイス又はコンピューティングデバイスのプロセッサにより実行されるとコンピュータ又はプロセッサに上記態様の方法のいずれかを実施させる、実行可能な命令又はソフトウェア（例えば実行可能な命令又はソフトウェアが埋め込まれているか又は永久に記憶されているコンピュータ可読媒体で具現されるようなもの）を提供する。

解析ステップの結果は、概して正常か異常かを定義するのに用いることができるように出力されるが、後で用いるためにメモリ又は記憶媒体へ出力され得る。

別の広い態様によれば、本発明は、コンピューティングデバイス又はコンピューティングデバイスのプロセッサにより実行されるとコンピューティングデバイス又はコンピューティングデバイスのプロセッサに上記態様の方法のいずれかを実施させる、実行可能な命令又はソフトウェアが設けられたコンピューティングデバイスを提供する。

本発明の上記態様のそれぞれのさまざまな個々の特徴のいずれも、また特許請求の範囲を含む本明細書に記載の実施形態のさまざまな個々の特徴のいずれも、適宜所望に応じて組み合わせることができることに留意されたい。

本発明をより明確に確認できるように、次に添付図面を参照して例として実施形態を説明する。

図１Ａは、本発明の一実施形態による異常クオンティファイアビルダの概略図である。図１Ｂは、異常クオンティファイアの作成時の図１Ａの異常クオンティファイアビルダの動作の概略図である。 図１Ａの異常クオンティファイアビルダの測定デバイスの概略図である。 図３Ａは、本発明の一実施形態による異常値を識別及び定量化するシステムの概略図である。図３Ｂは、本発明の一実施形態による図３Ａのシステムのより詳細な概略図である。図３Ｃは、本発明の一実施形態による図３Ａのシステムの画像プロセッサの処理コントローラのメモリの概略図である。 本発明の一実施形態による図３Ａのシステムの画像プロセッサの処理コントローラの概略図である。 本発明の一実施形態による図３Ａのシステムの異常クオンティファイアビルダの処理コントローラの動作の概略図である。 本発明の一実施形態による図３Ａのシステムのアプリケーションにおいて測定値を無単位にできる様子を概略的に示す。 図７Ａは、図３Ａのシステムによる、正常及び異常被検者の参照母集団（referent population）に関する骨梁密度及び骨多孔性の値を含むデータセットの解析を示す。図７Ｂは、図３Ａのシステムによる、正常及び異常被検者の参照母集団に関する骨梁密度及び骨多孔性の値を含むデータセットの解析を示す。図７Ｃは、図３Ａのシステムによる、正常及び異常被検者の参照母集団に関する骨梁密度及び骨多孔性の値を含むデータセットの解析を示す。図７Ｄは、図３Ａのシステムによる、正常及び異常被検者の参照母集団に関する骨梁密度及び骨多孔性の値を含むデータセットの解析を示す。 本発明の一実施形態による図３Ａのシステムの異常クオンティファイアビルダにより得られた異常の定義に基づく、本発明の一実施形態による異常の識別を示す。 図９Ａは、参照母集団からの皮質骨多孔性及び骨石灰化の測定値を用いて生成されたデータセットの画像及び正常及び異常を求めるための本発明の一実施形態によるその解析の例を示す。図９Ｂは、参照母集団からの皮質骨多孔性及び骨石灰化の測定値を用いて生成されたデータセットの画像及び正常及び異常を求めるための本発明の一実施形態によるその解析の例を示す。図９Ｃは、参照母集団からの皮質骨多孔性及び骨石灰化の測定値を用いて生成されたデータセットの画像及び正常及び異常を求めるための本発明の一実施形態によるその解析の例を示す。 図１０Ａは、２つの測定値間でゼロと変わらない相関係数で定義される相互作用が統計的方法により示されない場合の相互作用及びその変化を測定するための図３Ａのシステムの使用を示す。図１０Ｂは、２つの測定値間でゼロと変わらない相関係数で定義される相互作用が統計的方法により示されない場合の相互作用及びその変化を測定するための図３Ａのシステムの使用を示す。図１０Ｃは、２つの測定値間でゼロと変わらない相関係数で定義される相互作用が統計的方法により示されない場合の相互作用及びその変化を測定するための図３Ａのシステムの使用を示す。

本発明の一実施形態による異常クオンティファイアビルダ４は、図１Ａに２で概略的に示すように動作し、図１Ｂは、異常クオンティファイアの作成時の異常クオンティファイアビルダ４の動作のより詳細な概略図６である。大まかに言うと、試料セットＡ、Ｂ、Ｃ、…Ｎが異常クオンティファイアビルダ４にアップロードされ、異常クオンティファイアビルダ４は、これらの試料セットに関する異常識別部を作成する。出力された異常クオンティファイアは、１つ又は複数の試料セットにおける異常を定量化するよう設計される。

図１Ｂを参照すると、異常クオンティファイアビルダ４は以下のように動作する。試料セットＡは、例えば、個体、骨、心臓、腎臓等の個体の解剖学的部分、又は唾液、血液、若しくは尿等の生体試料に関し得る。試料は、岩等の非解剖学的物質でもあり得る。試料セットは、上記物質のいずれかの１つ又は複数の画像も含み得る。

異常クオンティファイアビルダ４は、試料セットを２つの母集団である第１正常試料母集団（「試料セットＡ１」）及び第２異常試料母集団（「試料セットＡ２」）に分割する。試料セットＡ１は異常が無いが、試料セットＡ２は多くのタイプの異常を有し得る。異常クオンティファイアビルダ４は、試料セットＡに存在する特定の異常を定量化できる異常クオンティファイアを作成する。

異常クオンティファイアビルダ４のコントローラ８は、正常試料サブセットＡ１及び異常試料サブセットＡ２の両方に関する測定結果の選択セット（単数又は複数）を出力するよう異常クオンティファイアビルダ４の測定デバイス１２を制御する。これらの測定結果セットは、指定された異常に関して正常と異常とを区別できる見込みに基づいて選択される。例えば、測定結果セットは、異常が易骨折性の骨である場合は皮質骨多孔性及び海綿骨密度、又は異常が肥満である場合は身長及び体重であり得る。

異常クオンティファイアビルダ４は、１つ又は複数の特定の試料及びその１つ又は複数の試料における特定の異常に関して異常クオンティファイアを作成するよう予め設定されることもできる。その場合、異常クオンティファイアビルダ４は、コントローラ８の入力なしで試料セットを自動的に認識して特定の所望の測定を行う。

測定結果は、続いて異常クオンティファイアビルダ４の異常識別部１３に（通常は自動的に）アップロードされる。他の状況では、測定結果が異常クオンティファイアビルダ４の測定デバイス１２以外の測定デバイスにより得られた場合、コントローラ８が測定結果を異常識別部１３にアップロードする。

異常識別部１３は、続いて正常及び異常測定値セットを処理して異常を定義する。次に、異常クオンティファイアビルダ４は、第３試料母集団（試料セットＡ３）を要求する。試料セットＡ３は、試験母集団である。これは、試料セットＡのタイプの既知の正常及び異常例の両方を含む。測定デバイス１２は、測定を行い、正常試料と異常試料とを区別できる可能性が高い予め選択された測定値を異常クオンティファイアの作成のために提供する。異常クオンティファイアは、自らの性能を試験して変更する。所望の性能に達することができない場合、異常クオンティファイアビルダ４は、所望の性能レベルで該当の試料セット及び異常に関して許容可能な異常クオンティファイアが作成できなかった旨をコントローラ８に出力する。所望の性能に達している場合、異常クオンティファイアビルダ４は、試料セットＡ及び特定の異常に関する異常クオンティファイアを出力する。

図３Ａは、測定デバイス１２の概略図である。測定デバイス１２は、画像取得デバイス１５、画像プロセッサ１６、生体試料分析装置１７、１つ又は複数の他の測定器１８、及び制御ソフトウェア１９を含む。

本発明の一実施形態による、異常クオンティファイアビルダ４により作成された異常を識別及び定量化するシステム（異常識別部とも称され得る）を、データソース２１と共に図３Ａに２０で概略的に示す。システム２０は、データ入力２２及び画像プロセッサ２３を含む。画像プロセッサ２３は、処理コントローラ２４を含む。処理コントローラ２４は、いくつかのコンポーネントを含み、これらについては後述する。画像プロセッサ２３は、ユーザインタフェース２５も含む。ユーザインタフェース２５は、この例ではディスプレイ２６及びキーボード２７を含むが、コンピュータマウス、タッチスクリーン、スキャナ、プリンタ、及び別のコンピューティングデバイスを含む他の既知のインタフェース又はそれらの組み合わせを用いることができることが理解されよう。

データソース２１は、例えば、データ収集／生成デバイス（データ解析能力を有するＣＴスキャナ等）、データベース、コンピュータ可読データ媒体、ユーザインタフェースを有するコンピューティングデバイス、又はそれらのいずれかに対するネットワーク接続を含み得る。

図３Ｂ及び図３Ｃは、システム１０のコンポーネントのより詳細な概略図である。図３Ｂを参照すると、処理コントローラ２４は、相互にデータ通信するプロセッサ３０及びメモリ３４を含む。図３Ｃを参照すると、メモリ３４は、ＲＡＭ３６、ＥＰＲＯＭ３８、及びマスストレージデバイス４０を含む。命令セットがマスストレージデバイス４０に記憶されて、必要な場合にはプロセッサ３０による実行のためにＲＡＭ３６にロードされ得る。後述するように、命令セットは、この実施形態の方法のステップを行うようにシステム１０を制御するよう構成される。

データ入力２２は、データソース２１からデータセットを受け取るよう構成される。これらのデータセットは、より詳細に後述するように、１つ又は複数の正常値データセット（すなわち、データが１つ又は複数の正常被検者コホートに対応する）及び１つ又は複数の異常値データセット（すなわち、データが１つ又は複数の異常被検者コホートに対応する）を含む。各データセットは、この例では、２次元データ点、すなわち値の順序対を含むデータ点を含む。これらの値は、被検者の各身体的特徴に関する。被検者の各特徴にそれぞれ関する１つ、３つ、又はそれ以上の数の値をそれぞれ含む、他の次元数（１次元か、３次元か、又はそれ以上かを問わない）のデータを用いてもよいことが理解されよう。この例では、各データ点が値の順序対を１つ含んでおり、第１値が「測定値」、第２値が「共測定値」と称され得るか、又は第１値が「測定値Ａ」、第２値が「測定値Ｂ」と称され得る。例えば、データが被検者コホートの身長及び体重（異常が肥満である場合等）の測定に関する値を含んでいた場合、身長を測定値、体重を共測定値と呼んでもよく、又はその逆であってもよい。或いは、身長の測定値を測定値Ａ、体重の測定値を測定値Ｂと呼んでもよく、又はその逆であってもよい。しかしながら、この用語は、測定値と共測定値との間（又は測定値Ａ及びＢ間）に相関があることを必ずしも示唆するものではない。文脈によっては、用語「共測定値」は、測定値の順序対（又は三つ組等）のセットを指すが、これは文脈から明らかとなるであろう。

これらのデータは、異常クオンティファイアを作成する異常クオンティファイアビルダ（図５参照）にアップロードされ得る。異常クオンティファイアは、ウェブページ、離散的なソフトウェアアプリケーション、ソフトウェア、又は任意の形態の計算器の形態で出力される。異常クオンティファイアは、異常クオンティファイアデバイスではなく異常に関して測定及び定量化した結果を出力することもできる。

図４は、画像プロセッサ２３の処理コントローラ２４をユーザインタフェース２５と共に示す概略図である。処理コントローラ２４は、プロセッサ３０及びメモリ３４を含む。プロセッサ３０は、データ画像化部４８、２値化部５０、ゾーン識別部５２、正常定義部５４、異常定義部５６、性能試験部５８、結果最適化部６０、出力部６２、出力マージ部（merger）６４、及び最終出力部６６を含む。

データ画像化部４８、２値化部５０、ゾーン識別部５２、正常定義部５４、異常定義部５６、性能試験部５８、結果最適化部６０、及び出力部６２は、異常クオンティファイアビルダ６８として設けられるか又はこれを構成することもでき、その特徴及び動作は後述する。しかしながら、異常クオンティファイアビルダ６８を、正常及び異常母集団それぞれに由来することが知られている例示的なデータセットに基づくソフトウェアデバイスを作成するようにも構成することで、異常クオンティファイアビルダ６８が同様の母集団に由来する将来のデータセットと共に用いられて、将来のデータセットにおいて「正常」である点及び「異常」である点を求めることができることに留意されたい。

メモリ３４は、上述した命令セット７０、データセット１、２、…、ｎのデータセットストレージ７２（各データセットの記憶用）、画像ストレージ７４（データ画像化部が生成した画像の記憶用）、副出力ストレージ７６（副出力１、２、…、ｎの記憶用）、及び結果ストレージ７８を含む。

データ画像化部４８は、正常値及び異常値を画像又はマップ（この状況では同義とみなされ得る）に変換するよう構成される。このプロセスを、データセットの画像化と称することができる。データ画像化部４８は、続いてユーザによる検査のために、得られた画像又はマップ（例えば、図７Ａ〜図７Ｄ及び図８に示すものを参照）をディスプレイ２６等に出力するようにシステム１０を制御することができるが、画像又はマップの出力が必須ではないことを理解されたい。

データ画像化部４８による画像化プロセスは、２値化を任意に伴い得る。２値化は、精度に対する有害な影響を最小限に抑えて（画像内のゾーンの識別を含む）画像処理を容易にすることを目的とする。任意の適当な２値化技法を用いることができる。

一旦２値化された画像は、以下のように正常及び異常ゾーンを識別するように処理される。正常及び異常データセットの全ての点にそれぞれ同じ値が与えられることにより、提案中の母集団（正常又は異常）に属する点が前景でありいずれのデータセットにも属さない点が背景である画像が得られる。

データセットの画像化（及び任意に２値化）後に、続いてゾーン識別部５２が、正常データのデータセットにより生成されたゾーン及び異常データのデータセットにより生成されたゾーンそれぞれに対応する正常及び異常ゾーンを識別するように画像（すなわち、画像化されたデータセット）を処理する。

ゾーン識別部５２が画像の正常及び異常ゾーンを識別するために、画像が見える必要はないことに留意されたい。

一実施形態では、ゾーン識別部５２は、「雑音を伴うアプリケーションの密度に基づくクラスタリング（ＤＢＳＣＡＮ）」技法を用いる。この技法は、密接に詰まった点を群としてまとめ、低密度領域に単独である点を外れ値とする。このアルゴリズムは、以下のように１組の点を３つのタイプであるコア点、密度到達可能点、及び外れ値に分類する。
ｉ）点ｐの近傍は、点ｐから距離ｒ内の範囲である。点ｐがコア点であるのは、少なくともｍ個の点がその近傍にある場合である。それらの点はｐから直接到達可能であるといえる。非コア点から直接到達可能な点はない。
ｉｉ）点ｑがｐから到達可能であるとは、各ｐ_ｉ＋１がｐ_ｉから直接到達可能なｐ_１＝ｐ且つｐ_ｎ＝ｑであるパスＰ_１，…，ｐ_ｎがあるということである。
ｉｉｉ）他のいずれの点からも到達可能でない点は全て外れ値と判定される。

しかしながら、本実施形態では、ゾーン識別部５２は国際特許出願公開第２０１１／０２９１５３号に開示されている画像処理技法を用いる。この技法は、
（ｘｉｉ）ゾーン（正常又は異常）の全ての「粗」又は外側輪郭を識別する、すなわち、画像内の全ての正常点又は異常点を用いるステップと、
（ｘｉｉｉ）粗輪郭描出から、画像内でそれぞれが１つ又は複数の点（ピクセル又はボクセル）の幅を有する複数の関心領域を自動的に定義するステップと、
（ｘｉｖ）関心領域内の各密度プロファイル、強度プロファイル、又は減衰プロファイルを求めるステップと、
（ｘｖ）第１物質及び第２物質の一方内で第１基準点を定義して第１基準点を現在基準点として用いることを含む、移行部の場所を求めるステップと、
（ｘｖｉ）各プロファイル上にある現在基準点に最も近い点と、第１物質及び第２物質のうち他方における現在基準点に最も近い点とを求めるステップと、
（ｘｖｉｉ）現在基準点と最も近い点との間の各プロファイルの線分における、隣接するピーク及びトラフ間の各プロファイルの値の最大差を特定するステップと、
（ｘｖｉｉｉ）線分における変曲点を特定するステップと、
（ｘｉｘ）変曲点（ｘ値）に対応する線を新参照点として用いるステップと、
（ｘｘ）新参照点を用いて、解析された関心領域におけるゾーンの外縁を識別するステップと、
（ｘｘｉ）選択された関心領域を外縁における提案中の基準点のそれぞれの周りで順に３６０°回転させた後に、ステップ（ｉ）〜（ｉｘ）を繰り返すステップと、
（ｘｘｉｉ）解析された全ての関心領域をマージして、測定値（Ａ）と測定値（Ｂ）との間の正常又は異常ゾーンの位置の外縁を識別するステップと
を含む。

この実施形態によれば、ゾーン識別部５２が画像化されたデータセットのセグメント化により正常又は異常ゾーンを定義した後に、正常定義部５４及び異常定義部５６が正常及び異常を定義し、異常定義部５６が異常の程度を定量化する。

この実施形態では、正常定義部５４は、セグメント化された正常ゾーンの空間幾何学的形状を用いて正常を定義する。

正常を定義するために、正常定義部５４は、正常ゾーンにおける外縁又は最中心点に関してこれを行うことができる。最中心点は、重心、又は測定値及び共測定値の両方の平均値である座標を有する点であり得る。異常クオンティファイアビルダ６８は、正常ゾーンにおける最正常値（すなわち、「最正常点」）を確実にとらえるために最中心点を選択する。

正常定義部５４が正常を定義した後に、異常定義部５６は、正常の規定値及び異常ゾーンの特徴を用いて異常を定義する。異常の定義に用いられる異常ゾーンの特徴は、形状、特に正常ゾーンの形状に対する形状を含み得る。デフォルトでは、この実施形態において、異常定義部５６は、異常の方向（例えば概ね図７Ａの場合のように、例えば「−４５°」）として定義されるイグジットベクトルを異常クオンティファイアとして用いる。

正常ゾーンの特徴（例えば、重心等の最正常点）に対する異常ゾーンの形状及び向きを用いて、異常を定義することができる。異常ゾーンの空間的な向きを用いて異常を定義することができるのは、正常ゾーンから出る点が正常ゾーンの周囲の任意の点で出ることができるからである。

異常の空間的向きを求めるために、異常定義部５６は、異常ゾーンが略楕円形を有するか又は楕円で完全に特徴付けられ得ることを確認できるので、正常ゾーンの最正常（すなわち代表）点から生じる楕円の長軸を用いて、異常ゾーンの空間的向きを特徴付けることができる。

異常定義部５６は、異常ゾーンが他の形状を有するが、いずれの場合もその形状及びその向きが異常ゾーン及びその空間的向きを特徴付ける役割を果たし得ることを確認できる。

この実施形態では、異常定義部５６は、始点を正常定義部５４が求めた最正常点とし且つ方向を最正常点から（正常ゾーンと重なるゾーンにある場合もない場合もある）異常データセットに対応する異常ゾーンにおける各点へ延びるベクトルの和の方向とした、線形イグジットベクトルを用いて異常を定義する。

他の実施形態では、異常定義部５６は、線形イグジットベクトルではなくパスを用いて異常を定義及び定量化し得る。パスは、第１のベクトルが正常ゾーンの任意点で生じ、ベクトルの終点が異常ゾーンの最隣接サブゾーンにあり且つ異常データセットに対応する点（これらの点は正常ゾーンと重なるゾーンにある場合もない場合もある）である、一連の連続ベクトルとして定義され得る。後続ベクトルは、第１ベクトルの終点に始点を有し、異常ゾーンの全サブゾーンがカバーされるまで異常の隣接サブゾーンで終わる。

異常定義部５６は、所望に応じて他の技法により異常を定義してもよいが、異常定義部５６が異常の定義に用いる方法に関係なく、異常定義部５６は、異常の方向を用いて点極大（point maximum）異常を求める。

この実施形態では、最大異常は、異常定義部５６が異常の方向として定義した方向に正常識別部５４により識別された正常点から離れた点として定義される。正常点は、両方の共測定値の平均値に対応する点であり得る。

最大異常点の識別後、異常定義部５６は、識別された最大異常に対する空間位置の関数として異常の大きさを定量化する。これは、最大異常点近傍の正方形領域、矩形領域、三角形領域、又は楕円形領域であり得る。

別の実施形態では、異常定義部５６は、識別された最大異常からの距離として異常を定量化し得る。さらに別の実施形態では、異常定義部５６は、最大異常からの重み付き距離として、又は最大異常からの重み付き距離及びイグジットベクトル又はイグジットパスからの偏差として異常を定量化し得る。例えば、イグジットベクトル（例えば−４５°）があり、出る点がこの最適なイグジット角度から離れているほど異常である可能性が低い。

次に、結果最適化部６０が、識別された異常値の性能を試験することにより異常識別部５６の結果を最適化する。異常識別部５６は、結果最適化部６０に結果を提供し、結果最適化部６０は、続いて結果が許容可能か否かを判定する。異常識別部５６の最低許容性能の事前設定値が用いられ得る。例えば、事前設定値は７０％であり得るが、これは、満足できると考えられる異常点の７０％を異常識別部５６が異常として正しく識別することが分からなければならないことを意味する。

結果を最適化するために、結果最適化部６０は結果の性能を試験する。これは、測定値の出力の任意の適当な性能試験、例えば受信者操作特性（ＲＯＣ）すなわちＲＯＣ曲線、オッズ比（odd ratio）、又は任意の他の形態の性能評価試験等を用いて行われ得る。

異常クオンティファイアビルダ６８は、予め設定された性能閾値を有し得る。これに達している場合、異常クオンティファイアビルダ６８を制御して、測定値と共測定値との間で異常を定義するためのデバイスを出力させることができる。

予め設定された性能閾値に達していない場合、結果最適化部６０は、正常の識別に用いられる特徴（例えば、最正常点、エッジ等）を変更するよう正常定義部５４を制御すること及び／又は異常の識別に用いられる特徴（例えば、形状、線形ベクトル、イグジットパス等）を変更するよう異常定義部５６を制御することにより、結果を改善することができる。

これが済むと、性能試験部５８が異常定義部５６の性能を再度試験する。これは、予め設定された正常値に対する試験を含み得る。プロセスは所定の回数（例えば１０回）繰り返され得る。可能な予め設定されたオプション（例えば、円から単軸≒０の楕円までの範囲の形状）の全てが検査されると、結果最適化部６０が共測定値の結果を出力部６２に提供する。

出力部６２は、他のデータセットが処理を要するか否かを評価する。処理を要しない場合、出力部６２は結果を出力し、要する場合、他のデータセットのセットが解析される。すなわち、処理がデータ画像化部４８へ戻って（異なる異常条件又は前のデータセットのさらに別の測定値セットに関し得る）次のデータセットの処理が始まる。

全ての共測定値の解析後に、出力マージ部６４が異常結果をマージする。出力マージ部６４は、例えば以下の基準のいずれかに従って異常結果をマージし得る。
さらに２つの画像化されたデータセットで表される少なくとも１つの行列（共測定値を表す）において異常として現れる測定値、
大部分の当該行列で異常として現れる測定値、及び／又は
当該行列において最も少ない異常として現れる測定値。

図６を参照すると、一実施形態では、異常クオンティファイアビルダ６８は、全ての正常測定値（Ａ，Ｂ）が所定の尺度（例えば、０〜１００）にある、したがって事実上無単位であるように構成され得る。この例では、最大異常点（疾患点に相当し得る）は、異常に関係なく０に設定される。したがって、これにより異常の普遍的定義が得られる。図６は、この概念を概略的に示す。

異常クオンティファイアビルダ６８は、続いて「異常クオンティファイア」を出力する。一実施形態では、「異常クオンティファイア」はソフトウェアである。別の実施形態では、異常クオンティファイアは、離散的なソフトウェアアプリケーション、特定の異常を定量化するウェブページ、又は任意の他の計算器である。さらに別の実施形態では、異常クオンティファイアは、撮像デバイス、生体試料を分析するデバイス、又は超音波デバイスである。

別の実施形態では、異常クオンティファイアは、定量化するように自己学習した測定値に関する異常を定義し異常の程度を定量化する。

一実施形態では、異常クオンティファイアは、測定デバイスを画像処理ソフトウェア内蔵コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャナとした撮像デバイス等の医療デバイスである。別の実施形態では、異常クオンティファイアは、画像処理デバイスの形態の測定デバイスを有する医療デバイスである。画像処理デバイスは、任意の適当な画像処理技法（国際特許出願公開第２０１１／０２９１５３号に開示されているもの等）を用いることができる。別の実施形態では、医療デバイスは、アッセイ等の生体試料の分析装置である。医療デバイスは、疾患又は老化や運動等の正常な生理学的プロセスにより生じるもの等の異常を識別し得る。これらの状況では、医療デバイスを個人の疾患の診断における補助として用いることができる。医療デバイスは、治療又は生活因子（喫煙、アルコール消費、運動等）等の影響因子により生じるような異常の程度の変化を定量化し得る。これらの状況では、医療デバイスを個人に対する治療又は影響因子の作用の監視における補助として用いることができる。

本明細書において、異常クオンティファイアビルダにより作成された医療デバイスは、骨の異常の程度を識別及び定量化するデバイスである（下記の例を参照）。異常は、易骨折性の骨であり、したがって骨の異常の程度を低減するための治療を要し得る。これらの状況では、異常の程度の反復定量化を用いて治療を監視することができる。骨吸収抑制剤（例えば、アレンドロネート、デノスマブ、リセドロネート、選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ）、及びオダナカチブ）等、そのために用いることができる治療は多数ある。治療は、テリパラチド（副甲状腺ホルモン間欠投与）、又はアバロパラチド等の副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨ ｒｐ）若しくはロモソズマブ等のヒト抗スクレロスチンモノクローナル抗体等による、同化療法を含み得る。治療は、運動、乳製品、カルシウム、及びビタミンＤ摂取等の生活因子の変更も伴い得る。

さらに別の実施形態によれば、本発明は、コンピュータ又はコンピュータのプロセッサにより実行されると、上述したような（任意に共依存的な）測定値セットを解析して２つの共測定値間の異常の程度を２つの共測定値間の異常の程度の定義及び定量化に用いることができるデバイスへ出力する方法をコンピュータ又はコンピュータのプロセッサに実施させる、実行可能な命令又はソフトウェア（例えば実行可能な命令又はソフトウェアが埋め込まれているか又は永久に記憶されているコンピュータ可読媒体で具現されるようなもの）を提供する。

解析ステップの結果は、概して正常か異常かを定義するのに用いることができるように出力されるが、後で用いるためにメモリ又は記憶媒体へデバイス（アプリケーション、ソフトウェア、ウェブページ、又は任意の他の計算器）として出力され得る。

別の実施形態によれば、本発明は、コンピューティングデバイス又はコンピューティングデバイスのプロセッサにより実行されるとコンピューティングデバイス又はコンピューティングデバイスのプロセッサに上述のような共依存的な変数のデータを解析する方法を実施させる、実行可能な命令又はソフトウェアが設けられたコンピューティングデバイスを提供する。

したがって、この実施形態は、一部の既存の手法の欠点から生じる問題の少なくともいくつかに対処することを試みている。この実施形態は、特定の点が正常か異常かを判定するためにデータ点の空間位置を考慮し、点出口及び出口の大きさが関連の疾患として定義される場合の空間方向により異常を定義することで、絶対値に関係なく異常の大きさが予想位置からの偏差に関連付けられる。

この実施例では、試料を骨とし、異常を一般に骨粗鬆症と呼ばれる骨量減少又は「骨過少（too little bone）」に起因する骨脆弱性（すなわち、易骨折性の骨）とした。

ＣＴスキャナを用いて骨の画像を収集した。異常クオンティファイアビルダ４の測定デバイスを、国際特許出願公開第２０１１／０２９１５３号に開示されている画像処理技法を用いた画像プロセッサとした。プロセッサは、異常識別部のために（パーセンテージで求めた）骨多孔性及び（単位ｍｇＨＡ／ｃｃで求めた）骨梁密度を自動的に出力するよう予め設定してあった。骨量が減少していれば皮質及び骨梁コンパートメントの両方でかかる減少がみられるであろうという仮定に基づき、上記測定値を予め選択した。これにより、これらの測定値は骨量減少に起因する骨脆弱性の良い標識となることが見込まれる。これらの測定値が骨脆弱性のタイプの良い標識であるという仮定が無効又は誤りである場合、異常クオンティファイアビルダ４がこのタイプの骨異常に関して異常クオンティファイアを作成することが予想されなくなる。その理由は、異常クオンティファイアを作成する試みが、異常クオンティファイアによる異常の定義における最適化レベルに関係なく合格基準を満たさないことが予想されるからである。そうであった場合、異常クオンティファイアを作成できるまで、骨量減少を代理することが見込まれる種々のパラメータが異常クオンティファイアビルダ４により選択（又は事前選択）されて用いられる必要がある。他の有望なパラメータの選択又は事前選択は、所望に応じて自動であってもコントローラにより入力されてもよい。しかしながら、骨多孔性及び骨梁密度が骨脆弱性の良い標識であるという仮定が正しい場合、異常クオンティファイアビルダは、このタイプの骨脆弱性に関する異常クオンティファイアを作成することが可能となる。

図７Ａ〜図７Ｄは、参照母集団からの多孔性及び骨梁密度の測定値から異常クオンティファイアビルダ４により作成されたデータセットの画像及び正常及び異常を判定するための本発明の一実施形態によるそれらの解析の例を示す。図７Ａは、正常及び異常被検者の参照母集団に関する骨梁密度値及び骨多孔性値を含むデータセットからの画像１２０である。

図中、黒点は正常被検者を示し、正常ゾーンを曲線１２２で示す。「中央正常点」Ａを全ての正常点の「質量中心」として求めた。中央正常点Ａは、画像１２０内の４象限を規定し、横軸１２４及び縦軸１２６により規定された境界が中央正常点Ａを通る。

確認済みの骨量減少に起因する骨折のある被検者のうち３５人を白丸で示す。これらの被検者は罹患又は「異常」と称することができる。

異常被検者の識別が高多孔性のみに基づく場合（正常及び高多孔性間の閾値を約４３．９％のところに縦破線１２８で示す）、３５人の異常被検者のうち２５人（７１．４％のみ）が異常と識別され、１７人の正常被検者が異常と識別される。これにより、陽性予測値１７＋２５／５２＝５９．５％が得られる。

異常被検者の識別が若年正常の５パーセンタイルの閾値処理された低骨梁密度のみに基づく場合（横破線１３０で示す）、３５人の異常被検者のうち１３人（３７．１％のみ）が異常と識別され、１８人の正常被検者が異常と識別される。これにより、陽性予測値１３／（１３＋１８）＝４１．９％が得られる。

これらの試験の両方を閾値処理的に（in a thresholdedmanner）合成することにより、３５人の異常被検者のうち３２人（９１．４％）が異常と識別されるが、３５人の正常被検者が異常と識別されることとなり、全体的な予測値は５０％と低くなる。

本実施形態によれば、異常定義部は、画像１２０内の異常に相当する点（すなわち、「中央正常点」Ａ）を用いてイグジット（又は異常）ベクトル（Ｖ）を求める。図７Ｂを参照すると、ベクトルＶ１、Ｖ２、…、Ｖｎを、中央正常点Ａから各異常点までのベクトルとして求める。続いて、イグジットベクトルをベクトルＶ１、Ｖ２、…、Ｖｎの全ての和として求め、すなわちＶ＝Ｖ１＋Ｖ２＋…＋Ｖｎである。

続いて、異常定義部は、イグジットベクトルＶを用いて最大異常点（ＭＡＰ）を求める。最大異常点は図示されている。

続いて、ＭＡＰと他の点との差の大きさに基づき異常を定量化することができる。いくつかの手法を用いることができる。

この実施形態では、全ての点がイグジットベクトルＶに射影される。異常は、最大異常点ＭＡＰから距離ｘとして定量化される。図示の例では、これにより、陽性予測値２７／３１（８７．１％）が得られる。

図８は、図７Ａ〜図７Ｄに示すデータと、骨折のある７７人の被検者の独立コホートに関するデータ（網掛け円で示す）とを含むデータセットの画像１４０を示す。図８は、本発明の一実施形態による異常の識別を示す。

図７Ａ〜図７Ｄのように、出力又は参照データを白丸で示し、図７Ａの画像１２０の解析から導き出したイグジットベクトルＶも図８に示す。この実施形態の方法を骨折のある被検者のコホートに適用したところ、７７人の骨折患者のうち５７人を異常としてとらえ、異常とされた正常値は４つのみである。これは陽性予測値９３．４％であり、十分な性能である。

したがって、異常クオンティファイアビルダ４は、「骨過少」に起因する易骨折性を定量化するための異常クオンティファイアを作成した。これは、このタイプの異常に起因する易骨折性を有する被検者の識別の助けとなり得るので、治療等の変更因子を用いて異常レベルを低減することができる。

異常識別部が異常を識別すると、治療を開始して異常の程度を変更することができる。アレンドロネートやデノスマブ等の骨吸収抑制剤、ＰＴＨ、ＰＴＨｒｐ、及びロモソズマブ等の同化療法が、多孔性の低減及び骨梁密度の向上で知られている。これらの治療は、試料の多孔性及び骨梁密度をＭＡＰから遠ざけるものであり、この作用を用いてこれらの治療の有効性の監視を助けることができる。経時的なＭＡＰに対する試料の移動速度と、試料からのこれらの測定値の空間位置の変化の大きさとを用いて、治療の監視だけでなく種々の治療の有効性の差の評価も助けることができる。より効果的又はより強力な治療が、一定の速度で且つ／又は最大限に試料測定値をＭＡＰから離す。

また、治療によって効力又は有効性が異なる。例えば、同化療法は骨を作り、骨吸収抑制剤よりも強力であり、この骨異常クオンティファイアにより定量化された異常度が大きければ（すなわち、骨量減少が激しい）、医療従事者による同化療法の使用を促す助けとなり得るが、異常度が小さければ（骨量減少があまり激しくない）、代わりに医療従事者による骨吸収抑制剤の使用を促す助けとなり得る。したがって、この異常定量化は治療の選択に役立ち得る。

実施例１のように、この実施例でも試料及び母集団は骨である。しかしながら、異常は骨脆弱性（すなわち、易骨折性の骨）であり、骨量減少（「骨過少」すなわち骨粗鬆症）に起因するものではなく、量は比較的正常だが脆弱な骨に起因するものである。

ＣＴスキャナを用いて骨の画像を収集した。異常クオンティファイアビルダ４の測定デバイスも実施例１に関するものにし、国際特許出願公開第２０１１／０２９１５３号に開示されている画像処理技法を用いた画像プロセッサとした。プロセッサは、異常識別部のために（パーセンテージとして求めた）骨多孔性及び（単位をパーセンテージとして求めた）石灰化を自動的に出力するよう予め設定した。骨量が減少しており石灰化レベルが上昇していればマイクロクラックが始まって広がり、致命的障害（すなわち骨折）にまで至りやすくなるという仮定に基づき、上記測定値を予め選択した。したがって、これら２つの測定値は、このタイプの骨脆弱性の良い標識となり得る。この仮定が誤りである場合、異常クオンティファイアビルダ４がこれら２つのパラメータの測定によりこのタイプの骨脆弱性に関する異常クオンティファイアを出力できなくなる。異常クオンティファイアビルダ４は、異常クオンティファイアが作成されるまで他の有力候補測定値を測定するよう予め設定される（すなわち予めプログラムされる）か、又はコントローラが他の有力候補をビルダに入力することができる。

図９Ａ〜図９Ｃは、参照母集団からの皮質骨多孔性及び骨石灰化の測定値を用いて生成されたデータセットの画像及び正常及び異常を求めるための本発明の一実施形態によるその解析の例を示す。

異常クオンティファイアビルダ４が、実施例１に記載したものと同様のプロセスを用いて、但しこのタイプの骨脆弱性に関する異常クオンティファイアを作成する。しかしながら、ベクトルではなく形状、イグジットパス等の上述した異なるプロセスを用いてもよいことに留意されたい。

図９Ａは、石灰化（％）（又はＭＮ）対多孔性のプロットであり、脆弱性に起因する異常のクオンティファイアを示す。図９Ａでは、灰色の点が正常被検者を示し、正常ゾーンを曲線１３２で描いてある。「中央正常点」Ａを、全ての正常点からの多孔性及び石灰化の平均として求めた。中央正常点Ａは、画像内の４象限を規定し、破線の横軸及び縦軸により規定された境界が正常点Ａを通る。

非定型大腿骨骨折（ＡＦＦ）という特異なタイプの骨折を負った確認済みの骨脆弱性に起因する骨折のある被検者４９人を黒丸で示す。本実施形態によれば、異常定義部５６が、画像内の異常に相当する点（すなわち、「中央正常点」Ａ）を用いてイグジット（又は異常）ベクトル（Ｖ）を求める。図９Ａを参照すると、ベクトルＶ１、Ｖ２、…、Ｖｎを、中央正常点Ａから各異常点までのベクトルとして求める。続いて、イグジットベクトルＶをベクトルＶ１、Ｖ２、…、Ｖｎの全ての和として求め、すなわちＶ＝Ｖ１＋Ｖ２＋…＋Ｖｎである。

続いて、異常定義部５６は、イグジットベクトルＶを用いて最大異常点（ＭＡＰ）を求める。最大異常点は図示されている。続いて、ＭＡＰと他の点との差の大きさに基づき異常を定量化することができる。

この実施形態では、（骨脆弱性に起因する）非定型大腿骨骨折のある異常被検者と、骨量減少に起因していることが知られている、この場合は古典的即ち典型的な骨折のある異常被検者の別のセットとの混合を含む第３データセットを用いて、異常定義部５６の性能をさらに試験する（図９Ｂ参照）。脆弱性の増加に起因する易骨折性の骨を有する被検者と、骨量減少に起因する易骨折性の骨を有する被検者とは、同年齢である。これは、脆弱性の増加に起因する易骨折性の骨を有する被検者と、骨量減少、「骨過少」に起因する易骨折性の骨を有する被検者とを、妥当な精度で区別できるように、異常クオンティファイアを高性能で作成することを確実にするためである。

図９Ｂでは、骨量減少に起因する易骨折性の骨を有する被検者が、距離（Ｄ_１）で示すようにイグジットベクトル（Ｖ）から離れており、距離（Ｄ_２）で示すようにＭＡＰからも離れていることが分かる。Ｄ_１＋Ｄ_２の単純な組み合わせ（物質脆弱性スコア（material fragility score）、ＭＦＳで表される）により、受信者操作特性（ＲＯＣ）すなわちＲＯＣ曲線（図９Ｃ）で示すように、脆弱性の増加に起因する易骨折性の骨を有する被検者を骨量減少に起因する易骨折性の骨を有する被検者から妥当な精度で区別することができる。これを達成するためにＤ_１及びＤ_２の他の組み合わせを用いることができることに留意されたい。

異常クオンティファイアビルダは、実施例２のように、易骨折性の診断、治療の決定、治療監視、及び治療法決定の助けとなり得る。治療法決定に関して、特に重要なのは２つタイプの易骨折性の骨を区別できることである。

易骨折性の骨を有する患者の識別、治療の開始、及び治療の監視のための現在の手法は、複合的な測定値、すなわち骨の量及びその骨を作る基質の物質密度の混合に基づく。したがって、どのタイプの異常かを正確に判定することを不可能にすることは、被検者の骨折を招く。これらの手法として、限定はされないが、骨密度（骨脆弱性の診断に関する現在のゴールドスタンダード）、骨強度評価に用いられるもの等の有限要素解析、骨組織の測度、又は皮質骨密度のみ等のコンパートメントレベルの他の測定骨密度も若しくは骨梁密度、又は骨強度の超音波ベース測定が挙げられる。これらの試験の欠点の例として、脆弱とされる程度まで高度に石灰化された正常量の骨を有する被検者が、平均密度が正常以上となるので正常とみなされる。密度が高いほど有限要素解析等の技法の基礎となる骨が丈夫であるという仮定も、骨が丈夫であるという誤った示唆を与える。対照的に、本発明で作成される異常クオンティファイアは、その平均密度に関係なくこの骨を高脆弱性に起因する易骨折性として識別する。

２つのタイプの易骨折性の区別は、治療法決定に重要である。易骨折性の骨の治療に用いられる薬剤毎に、骨石灰化に対する作用が異なるので、骨を脆くする可能性に影響を及ぼし得るか又はこれを変化させ得る。

アレンドロネート、リセドロネート、又はデノスマブ等の骨吸収抑制剤は、リモデリングを抑制する（すなわち、骨の動きを止める）ので、石灰化を継続させる。これらの薬剤では、現在、医療従事者により抑制されずにこれを継続させてしまう。したがって、これらの薬剤により、骨が脆くなる程度まで石灰化を進行させ得る。実際に、骨吸収抑制剤に関する患者の脆弱性の増加に起因する骨折の事例が確認されており、これは石灰化の不当な変化による可能性が高いと考えられる。異常クオンティファイアビルダにより作成された異常クオンティファイアは、以下の方法で骨吸収抑制剤での治療時の治療法決定の助けとなり得る。
（ｉ）被検者が異常クオンティファイアによって骨脆弱性を高くしやすい高い異常レベルを有すると識別される場合、医療従事者は、被検者に骨吸収抑制剤を開始させないことを決定する。
（ｉｉ）被検者が骨吸収抑制剤を既に開始しており、被検者が脆弱性を高くしやすい高い異常レベルを有すると異常が識別する場合、医療従事者は、治療を止めるか、骨吸収抑制剤の用量を調整するか、又は代替的な治療を考慮することを決定する。
（ｉｉｉ）反復測定中、患者の監視時に骨脆弱性を高くしやすい異常レベルが上昇を示している場合、これは、骨吸収抑制剤治療の結果としての増加に起因する患者の骨折リスクが高いほど高レベルになる前に、医療従事者が骨吸収抑制剤の止め時を決定するか、治療レジメン（容量及び／又は投与間隔）を変更するか、又は他の治療選択肢を考慮する助けとなり得る。

ロモソズマブ、テリパラチド、又はアバロパラチド等の同化療法は、新たな骨を形成し且つ／又は古い骨を除去して新たな骨で置き換える。いずれにせよ、新たな骨は石灰化されにくい。したがって、新たな骨は骨石灰化に対して骨吸収抑制剤とは逆の効果を有する。異常クオンティファイアビルダにより作成された異常クオンティファイアは、以下の方法で同化療法での治療時の治療法決定の助けとなり得る。
（ｉ）被検者が、異常クオンティファイアによって骨脆弱性を高くしやすい高い異常レベルを有すると識別され、且つこの異常に起因する骨折があり得る場合、医療従事者は、骨吸収抑制剤ではなく同化療法の開始を決定し得る。
（ｉｉ）被検者が骨吸収抑制剤を既に開始しており、被検者が脆弱性を高くしやすい高い異常レベルを有すると異常が識別し、且つ骨脆弱性の増加に起因する骨折があり得る場合、医療従事者は、骨吸収抑制剤から利用可能な同化療法の１つへの切り替えを決定する。

易骨折性の骨につながる２つのタイプの異常を定量化することにより、異常クオンティファイアビルダにより作成された異常は、特に骨医学の分野で個別化医療の可能性をもたらす。以下が例である。

被験者１は、実施例１（上記）に記載の異常クオンティファイアにより定量化された骨量減少に起因する骨折がある。異常が重度すぎない場合、実施例２（上記）で異常クオンティファイアにより定量化された骨脆弱性の増加につながる異常が、骨折が骨脆弱性によるものではないことを示していれば、被検者に骨吸収抑制剤を開始することができる。しかしながら、異常クオンティファイアを用いて、予想される異常、つまり既存のもの（骨量減少）及び治療に伴い生じる見込み（骨脆弱性の増加）の両方を監視することができる。骨吸収抑制剤療法の結果として骨量が維持されるか又はわずかに増加するが、患者が脆弱性の増加に起因する骨折をしやすくする程度まで脆弱性の増加に起因する異常が増加している場合、骨吸収抑制剤の用量を調整してもよく、又は骨吸収抑制剤を止めてもよく、又は脆弱性の増加をもたらす異常が安全なレベルに留まる程度まで同化療法で置き換えてもよい。この異常が同レベルに留まるのであれば、治療を要求される限り許容用量で続けことができる。

被験者２は、実施例１（上記）に記載の異常クオンティファイアにより定量化された骨量減少に起因する骨折がある。異常は重度である。したがって、被検者には、最も適当な選択肢として同化療法を開始することができ、これらの骨形成剤により形成された骨が増えていれば、被検者に対して骨吸収抑制剤に切り替えることができる。骨吸収抑制剤の場合、治療用量、治療用量の調整、治療期間が、実施例２（上記）の異常クオンティファイアにより定量化された骨脆弱性の増加をもたらす異常レベルに基づき調整され得る。

実施例１に記載の異常クオンティファイアにより定量化された骨量減少に起因する異常を有する被検者は、（ｉ．）異常の定量化後数年以内（２年以内等）に骨折を負う可能性が最も高く、（ｉｉ．）臀部、脊椎、手首、又は上腕の骨折等の最も重度のタイプの骨折を負う可能性が高く、（ｉｉｉ．）７０歳以上等の高齢である可能性が高い。実施例１の異常クオンティファイアにより定量化された骨量減少が重度であるほど、これらの骨折が生じる可能性が高くなるが、それはこれらの骨折が概して最大の異常に関連する骨折だからである。

被験者３は骨折しており、異常は実施例２の異常クオンティファイアにより定量化された骨脆弱性の増加である。骨吸収抑制剤は、この異常のレベルを上げる。したがって、最善の治療選択肢は、この異常のレベルを低下させる同化療法であり得る。同化療法を開始して、止めるか又は介入に切り替えるのに安全となる程度までこの異常を低減することができる。同化療法での治療中、骨脆弱性の増加につながる異常のレベルを指定の時間間隔で測定し、脆弱性に起因する骨折のリスクのない骨を得ることを目標として同化療法の用量及びその期間を患者個人のニードに合わせて調整することができる。

実施例１及び実施例２の異常クオンティファイアにより定量化された骨異常は、診断、治療決定、治療実施、及び骨疾患の監視における現在の手法からの根本的な変化をもたらす。これは、骨疾患の独特の治療法を利用可能にする。これらの例は骨疾患に関して開示されているが、同様の異常クオンティファイアを他の疾患又は異常に関する異常クオンティファイアビルダにより作成することができる。

図１０Ａ〜図１０Ｃに示すように、本方法を用いて、ゼロと変わらない相関係数により定義される相互作用が統計的方法により示されない場合の２つの測定値間の相互作用及び相互作用の変化を測定することができる。

統計的に測定値（Ａ）及び（Ｂ）間の相関が正常状態でもなく影響因子（例えば疾患）の作用後の新たな状態でもない場合でも、本方法を用いて影響因子（疾患等）がもたらしたこれら２つの変数間の相互作用の変化を評価することができる。

２つの測定値間の関係の定量化に用いられる統計パラメータが変わっていない場合でも、異常の大きさは、正常基準母集団の空間位置に対する空間位置からの偏差として依然として定量化される。

当業者であれば、本発明の範囲内の変更を容易に行うことができる。したがって、本発明が例として上述した特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。

添付の特許請求の範囲及び本発明の前述の説明において、明確な文言又は必然的含意により文脈上別段の解釈が要求される場合を除き、用語「含む」又は「含み」若しくは「含まれ」等の変形は包括的な意味で、すなわち、記載された特徴の存在を特定するために用いられるのであり、本発明の種々の実施形態におけるさらに他の特徴の存在又は追加を除外するために用いられるのではない。

さらに、本明細書中の従来技術への言及は、かかる従来技術がいずれかの国の技術常識の一部を形成する又は形成していたことを意味するためのものではない。

Claims (43)

1. 異常クオンティファイアを作成する方法であって、
   正常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第１選択データセット及び異常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第２選択データセットを生成するステップと、
   前記データセットの画像化により画像又はマップを生成するステップと、
   前記第１データセットを用いて前記画像又はマップ内の正常ゾーンを識別するステップと、
   前記第２データセットを用いて前記画像又はマップ内の異常ゾーンを識別するステップと、
   前記正常ゾーン及び前記異常ゾーンの比較に基づき異常の定義を求めるステップと、
   既知の正常及び異常両方の母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第３データセットを受け取る又はこれにアクセスするステップと、
   最初に定義された異常の性能を１つ又は複数の予め設定された性能基準に対して試験するステップと、
   最適な性能に達したら異常クオンティファイアを出力するステップと
   を含み、前記正常母集団又は試料の前記測定値及び前記異常母集団の前記測定値は、共測定値を含む方法。
2. 請求項１に記載の方法において、１つ又は複数の正常試料又は被検者の測定により前記正常母集団又は試料の前記測定値を得るステップと、１つ又は複数の異常試料又は被検者の測定により前記異常母集団又は試料の前記測定値を得るステップとを含む方法。
3. 請求項１に記載の方法において、前記第１データセット及び前記第２データセットの画像化は、データセットを表す幾何学的仮想座標を正常又は異常被検者を表す点群としての前記画像又はマップに変換することを含む方法。
4. 請求項１に記載の方法において、前記異常の定義の変更により性能を最適化するステップを含む方法。
5. 請求項１に記載の方法において、前記試料又は母集団の測定は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、又は他の撮像デバイスを用いて画像を取得すること、及び画像処理技法を用いて前記画像を処理することを含む方法。
6. 請求項１に記載の方法において、前記試料の測定は、画像処理技法を用いて予め取得された画像を処理することを含む方法。
7. 請求項１に記載の方法において、前記試料の測定は、分析技法を用いて生体試料を分析すること及び／又は測定器を用いて測定値を得ることを含む方法。
8. 請求項１に記載の方法において、前記試料の測定は、アッセイを含む分析技法を用いて生体試料を分析することを含む方法。
9. 請求項１に記載の方法において、前記試料の測定は、アッセイ測定器を含む測定器を用いて測定値を得ることを含む方法。
10. 請求項１に記載の方法において、前記試料は生体試料である方法。
11. 請求項１に記載の方法において、前記異常は肥満である方法。
12. 請求項１に記載の方法において、前記試料は骨を含む方法。
13. 請求項１に記載の方法において、前記測定デバイスは撮像デバイスである方法。
14. 請求項１３に記載の方法において、前記試料は骨を含み、前記測定デバイスは、複数の異なる骨パラメータセットを出力するよう構成される方法。
15. 請求項１に記載の方法において、前記骨異常は易骨折性である方法。
16. 請求項１５に記載の方法において、前記易骨折性は、骨量減少を含む構造異常に起因する方法。
17. 請求項１６に記載の方法において、骨量減少から骨折が起こり得る時間枠を推定するステップをさらに含む方法。
18. 請求項１６に記載の方法において、予め分類された被検者を前記異常の定義の調整により再分類するステップをさらに含む方法。
19. 請求項１に記載の方法において、前記異常は年齢依存性である方法。
20. 請求項１に記載の方法において、前記易骨折性は骨脆弱性に起因する方法。
21. 請求項１に記載の方法において、骨量減少に起因する易骨折性を骨脆弱性に起因する易骨折性から区別することを含む、易骨折性タイプを求めるステップをさらに含む方法。
22. 請求項２１に記載の方法において、前記易骨折性タイプに従って治療を施すステップをさらに含む方法。
23. 請求項２２に記載の方法において、前記易骨折性タイプに基づき治療を変えるステップを含む方法。
24. 請求項２２又は２３に記載の方法において、前記治療は、
    ｉ）ロモソズマブ、アバロパラチド、テリパラチド、若しくは他の同化療法、又は
    ｉｉ）デノスマブ、アレンドロネート、若しくは他の骨吸収抑制剤
    である方法。
25. 請求項１に記載の方法において、前記試料の１つ又は複数の測定値における１つ又は複数の異常を識別するステップをさらに含む方法。
26. 請求項２５に記載の方法において、前記１つ又は複数の異常に基づき治療を施す、設計する、又は変更するステップをさらに含む方法。
27. 請求項２５に記載の方法において、前記１つ又は複数の異常は骨にある方法。
28. 請求項２６に記載の方法において、前記１つ又は複数の異常は易骨折性の骨を含む方法。
29. 請求項２６に記載の方法において、前記治療は同化療法又は他の骨活性介入である方法。
30. １つ又は複数の測定値における異常を識別するコンピュータ実装方法であって、
    正常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第１データセット及び異常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第２データセットを受け取る又はこれらにアクセスするステップと、
    前記データセットの画像化により画像又はマップを生成するステップと、
    前記第１データセットを用いて前記画像又はマップ内の正常ゾーンを識別するステップと、
    前記第２データセットを用いて前記画像又はマップ内の異常ゾーンを識別するステップと、
    前記正常ゾーン及び前記異常ゾーンの比較に基づき異常の定義を求めるステップと、
    未知の母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第３データセットを受け取る又はこれにアクセスするステップと、
    前記異常の定義から前記１つ又は複数の測定値の測定値のうち異常に相当するものを求めるステップと
    を含み、前記正常母集団又は試料の前記測定値及び前記異常母集団の前記測定値は、共測定値を含むコンピュータ実装方法。
31. 請求項３０に記載のコンピュータ実装方法において、前記第１データセット及び前記第２データセットの画像化は、データセットを表す幾何学的仮想座標を正常又は異常被検者を表す点群としての前記画像又はマップに変換することを含むコンピュータ実装方法。
32. 測定値の異常を定義及び定量化するソフトウェアデバイスを作成するコンピュータ実装方法であって、
    正常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第１データセット及び異常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第２データセットを受け取る又はこれらにアクセスするステップと、
    前記データセットの画像化により画像又はマップを生成するステップと、
    前記第１データセットを用いて前記画像又はマップ内の正常ゾーンを識別するステップと、
    前記第２データセットを用いて前記画像又はマップ内の異常ゾーンを識別するステップと、
    前記正常ゾーン及び前記異常ゾーンの比較に基づき異常の定義を求めるステップと、
    １つ又は複数の他のデータセットにおける測定値の異常を定義し異常の程度を定量化するよう構成されたソフトウェアデバイスを出力するステップと
    を含み、前記正常母集団又は試料の前記測定値及び前記異常母集団の前記測定値は、共測定値を含むコンピュータ実装方法。
33. 請求項３２に記載の方法において、１つ又は複数の正常試料又は被検者の測定により前記正常母集団又は試料の前記測定値を得るステップと、１つ又は複数の異常試料又は被検者の測定により前記異常母集団又は試料の前記測定値を得るステップとを含む方法。
34. 請求項３２に記載のコンピュータ実装方法において、前記データセットの画像化は、データセットを表す幾何学的仮想座標を正常又は異常被検者を表す点群としての前記画像又はマップに変換することを含むコンピュータ実装方法。
35. １つ又は複数の測定値における異常を識別するコンピュータ実装方法であって、
    正常母集団又は試料の測定値を含む少なくとも１つの第１データセットを受け取る又はこれにアクセスするステップと、
    請求項１又は３１に記載の方法に従って生成された異常の定義を受け取る又はこれにアクセスするステップと、
    前記異常の定義から前記１つ又は複数の測定値の測定値のうち異常に相当するものを求めるステップと
    を含むコンピュータ実装方法。
36. 請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法を実施するよう構成された装置。
37. １つ又は複数の測定値における異常を識別する装置であって、
    プロセッサと、
    メモリと、
    少なくとも第１データセット及び第２データセットの画像化により画像又はマップを生成するよう構成されたデータ画像化部と、
    前記第１データセットを用いて前記画像又はマップ内の正常ゾーンを識別し且つ前記第２データセットを用いて画像又はマップ内の異常ゾーンを識別するよう構成されたゾーン識別部と、
    前記正常ゾーン及び前記異常ゾーンの比較に基づき異常の定義を求めるよう構成された異常定義部と、
    少なくとも１つの結果を出力する出力部と
    を備え、前記第１データセット及び第２データセットは、共測定値を含む装置。
38. 請求項３７に記載の装置において、前記第１データセット及び前記第２データセットの画像化は、データセットを表す幾何学的仮想座標を正常又は異常被検者を表す点群としての前記画像又はマップに変換することを含む装置。
39. 請求項３７に記載の装置において、正常の定義を求めるよう構成された正常定義部を含む装置。
40. 請求項３７に記載の装置において、２値化部を含む装置。
41. コンピューティングデバイス又はコンピューティングデバイスのプロセッサにより実行されると前記コンピューティングデバイス又はプロセッサに請求項１〜３１に記載の方法のいずれかを実施させる実行可能な命令又はソフトウェア。
42. 請求項４１に記載の実行可能な命令又はソフトウェアを含むコンピュータ可読媒体。
43. コンピューティングデバイスであって、該コンピューティングデバイス又は該コンピューティングデバイスのプロセッサにより実行されると該コンピューティングデバイス又はプロセッサに請求項１〜３１に記載の方法のいずれかを実施させる実行可能な命令又はソフトウェアを設けたコンピューティングデバイス。