JP2019503786A - 整形外科用インプラント - Google Patents
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Abstract
その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。本発明はまた、整形外科用インプラントの製造方法及びその使用にも拡張される。
Description
本発明は、整形外科用インプラント、その製造方法、及びその使用に関する。特に、抗菌性を有する整形外科用インプラント、その製造方法及びその使用が提供される。
毎年、数千万もの医療機器が使用されている。バイオマテリアルの進歩にもかかわらず、細菌はこれらの機器のかなりの部分をコロニー化し、それは、インプラントに関連する感染症の中心になっている。非インプラント状況では感染症を引き起こすために最低約10,000の細菌が必要であるが、血清タンパク質で被覆されたインプラントの存在下では僅か10で感染症を引き起こすことができることを示す研究が行われてきた。関節プロテーゼに影響を及ぼす感染症の場合、インプラントを除去することなく治癒できる可能性は低いので、通常の処置は感染成分の除去である。
この欠点に対処するために、広範囲の物質及び技術的アプローチが、抗菌性表面を作り出すために提案され試験されている。このアプローチは、非接着性細菌が免疫系又は抗生物質の全身投与の何れかによって効率的に根絶され得ると仮定している。
特に、銀は、イオン性又はナノ結晶性の何れかの形式における実績のある広域抗菌剤としての使用の歴史を考慮すると、生物医学的用途で使用される最も一般的な金属である。それはまた、従来の抗生物質よりも低い抗菌剤耐性株の発生リスクを提供するが、それは、公衆衛生への重大で世界的な脅威である。
整形外科用インプラントなどの金属医療機器を見ると、金属の表面に銀を組み込むために利用可能な多くの技術がある。例えば、チタン機器では、化学的不動態化を使用してチタン酸銀(silver titanate)貯蔵器を作製することにより、抗菌性を有するチタンインプラントの大量生産のための低コストの選択肢が提供される。しかしながら、銀の溶出プロファイルは最大で1週間に制限され、銀の大部分が最初の数日以内に溶出し、その後、溶出速度は次第に減少していく。これにより、この選択肢は、溶出する銀の量が典型的に抗感染治療の過程で最小阻害濃度(MIC)未満であると仮定すると、開放骨折を維持する患者の治療選択肢としてあまり効果的でないものとなる。
銀の比較的短い半減期、生物学的分子(血清タンパク質)に対する高いバイオアベイラビリティ、及び低い溶解度を有する塩化銀の形成の発生を克服するためには、持続放出製剤(すなわち、制御物質における銀放出速度の調節)が必要とされるであろう。従って、効果的な抗菌活性を維持するためには、持続放出製剤が必要とされるであろう。
さらに、持続放出製剤を達成できたとしても、チタン製整形外科用機器において、持続溶出が、達成可能であれば、例えば一貫して1週間を超えるような持続期間にわたって連続的に最小阻害濃度(MIC)の銀よりも多く溶出するような十分に高い銀担持を達成することは、今まで不可能であった。
チタン酸銀で処理された機器を商業化する他の潜在的な欠点は、処理後の制御されていない色の変化であり、それにより機器は黒くなってしまう。これは特に問題となり得るが、なぜなら、挿入時に機器を識別する必要があり、それは通常、レーザーマーキング又は取り外し可能なタブによって達成されるからである。
本発明の特定の態様は、上記の項目及び/又は他の問題に対処することを目的とする。
本発明の第1の態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラントが提供される。
好適には、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.5μg/cm224h−1;例えば、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.75μg/cm224h−1;又は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも1μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり得る。
好適には、銀は、使用中に少なくとも連続21日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1;例えば、使用中に少なくとも連続28日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1;又は、使用中に少なくとも連続35日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり得る。
好適には、銀は、使用中に少なくとも連続21日間にわたって、少なくとも0.5μg/cm224h−1;例えば、使用中に少なくとも連続28日間にわたって、少なくとも0.5μg/cm224h−1;又は、使用中に少なくとも連続35日間にわたって、少なくとも0.5μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり得る。
好適には、銀は、使用中に少なくとも連続21日間にわたって、少なくとも0.75μg/cm224h−1;例えば、使用中に少なくとも連続28日間にわたって、少なくとも0.75μg/cm224h−1;又は、使用中に少なくとも連続35日間にわたって、少なくとも0.75μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり得る。
好適には、銀は、使用中に少なくとも連続21日間にわたって、少なくとも1μg/cm224h−1;例えば、使用中に少なくとも連続28日間にわたって、少なくとも1μg/cm224h−1;又は、使用中に少なくとも連続35日間にわたって、少なくとも1μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり得る。
本明細書での「その上に」堆積された銀を有するチタン基材との言及は、上面層及び/又は上面層近くの層であり得る基材表面領域上又は基材表面領域内への堆積を指す。
チタン基材上に堆積される銀は、好適には、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む。銀イオン及び/又は銀ナノ粒子は、チタン酸塩ナノ構造の内部又は上部の何れかに分散されていてもよい。
本明細書での「使用中」との言及は、生理学的環境(すなわちインサイチュ)での整形外科用インプラントの使用を指す。
一実施形態では、整形外科用インプラントは、ポリマーコーティングをさらに備えてもよい。
従って、本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングで被覆されている整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラントが提供される。
有利には、ポリマーコーティングを加えることにより、インプラントから体内への銀の制御された放出が可能になる。これにより、銀の有益な持続制御放出が可能になり、また、体内に大量の銀が放出される細胞毒性が低減される。
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用するステップを含む、整形外科用インプラントの形成方法が提供される。
本発明の更なる態様によれば、整形外科用インプラントからの銀の溶出を制御する方法であって、整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用するステップを含む、方法が提供される。
本発明の更なる態様によれば、整形外科用インプラントからの銀の溶出を制御するためのポリマーコーティングの使用であって、整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備える、使用が提供される。
適切には、ポリマーコーティングは生体適合性である。疑義を避けるために、用語「生体適合性」は、例えば生体組織に有害でないか又は毒性でないポリマーコーティングを意味する。
適切には、ポリマーコーティングは、ポリマー材料を含む。ポリマーコーティングは、任意の適切なポリマー材料を含むことができる。好適には、ポリマー材料は生分解性であってもよい。疑義を避けるために、用語「生分解性」は、生理学的環境(すなわちインサイチュ)で酵素によって加水分解又は分解され、続いて吸収又は代謝され得る材料を意味する。
特定の実施形態では、ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー、又はそれらの組み合わせを含むことができる。
適切な天然ポリマーの例には、以下:ヘマロイシン(hemaleucin);ゼラチン;デンプン;セルロース;キトサン;コラーゲン;又はそれらの組み合わせ、の1つ以上が含まれるが、これらに限定されない。適切には、ポリマー材料は、ヘマロイシン(hemaleucin)、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含むことができる。
適切な合成ポリマーの例には、以下:例えばポリラクチド(ポリ−D−ラクチド、ポリ−L−ラクチド、ポリ−D,L−ラクチド及びそれらの組み合わせを含む)などのポリエステル、ポリグリコリド、ポリラクチド−ポリグリコリドコポリマー(ポリ−D−ラクチド−ポリグリコリドコポリマー、ポリ−L−ラクチド−ポリグリコリドコポリマー、ポリ−D,L−ラクチド−ポリグリコリドコポリマー及びそれらの組み合わせを含む)及びポリエステル−ポリエチレングリコール(PEG)コポリマー;ポリオルトエステル;ポリアミノ酸;ポリウレタン;又はそれらの組み合わせ、の1つ以上が含まれるが、これらに限定されない。適切には、ポリマー材料は、ポリ−D,L−ラクチド−ポリグリコリドコポリマー、ポリ−D,L−ラクチド又はそれらの組み合わせを含むことができる。
特定の実施形態では、ポリマー材料がポリラクチド−ポリグリコリドコポリマーを含み得る場合、ラクチド対グリコリドのモル比は、約20:1〜1:20、好適には約10:1〜1:10、例えば約5:1〜1:5、又はさらには2:1〜1:2であってもよい。適切には、ポリマー材料がポリラクチド−ポリグリコリドコポリマーである場合、ラクチド対グリコリドのモル比は約1:1であり得る。
特定の実施形態では、ポリマー材料がポリラクチド−ポリグリコリドコポリマーを含み得る場合、ラクチド対グリコリドのモル比は約1:1であってもよい。
特定の実施形態では、ポリマー材料がポリラクチド−ポリグリコリドコポリマーを含み得る場合、ラクチド対グリコリドのモル比は約3:1であってもよい。
特定の実施形態では、ポリマー材料は、市販のポリマー材料を含むことができる。適切な市販のポリマー材料の例には、PURASORBの商品名で販売されているもの、例えば、PURASORB PDLG 5010、PURASORB PDLG 7507、PURASORB PDL 02A、PURASORB PDL 02、PURASORB PDL 04、PURASORB PDL 20及びPURASORB PDL 45など(Corbionから入手可能)が含まれるが、これらに限定されない。
ポリマー材料は、任意の好適な重量平均分子量(Mw)を有することができる。特定の実施形態では、ポリマー材料は、約1,000〜1,000,000ダルトン(Da=g/モル)、適切には約5,000〜1,000,000Da、例えば約10,000〜1,000,000Da、又はさらには約10,000〜900,000DaであるMwを有することができる。
重量平均分子量は、任意の適切な方法によって測定することができる。重量平均分子量を測定する技術は、当業者に周知であるだろう。適切には、Mwは、ポリスチレン標準を用いたゲル浸透クロマトグラフィーによって決定することができる。
ポリマー材料は、任意の適切な固有粘度を有することができる。特定の実施形態では、ポリマー材料は、約0〜10dl/g、好適には約0〜7dl/g、例えば約0.01〜7dl/g、又はさらには約0.01〜5dl/gである固有粘度を有することができる。
固有粘度は、任意の適切な方法によって測定することができる。固有粘度が狭いキャピラリーを通る純溶媒の流動時間に対するそのキャピラリーを通るポリマー溶液の流動時間に基づくことは、当業者には周知であるだろう。適切な方法は、当業者には周知であるだろう。適切には、固有粘度は、25℃、0.1g/dlの濃度で、溶媒としてCHCl3を用いて測定することができる。
整形外科用インプラントは、ポリマーコーティングで被覆される。本明細書で使用される用語「被覆(コート)された」、「被覆(コート)されている」又は同様の用語は、ポリマーコーティングが整形外科用インプラントの少なくとも一部に適用されることを意味する。
ポリマーコーティングは、任意の適切な方法によって整形外科用インプラントに適用することができる。ポリマーコーティングを適用する方法は、当業者には周知であるだろう。適切な適用方法の例には、以下:スプレーコーティング;ロールコーティング;ディップコーティング;電気コーティング;又はそれらの組み合わせ、の1つ以上が含まれるが、これらに限定されない。適切には、ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用されてもよい。
有利には、ディップコーティングによりポリマーコーティングを整形外科用インプラントに適用することにより、その露出面のより均一な被覆が提供される。これは特に、整形外科用インプラントにカニューレが挿入され、従って、非常に狭い内部通路を有する場合である。
ディップコーティング法は、当業者には周知である。典型的には、ディップコーティング法は、以下のステップ:(i)ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に基材を浸すステップ、(ii)基材をコーティング溶液から引き上げて湿潤層を形成するステップ、及び(iii)コーティングを溶媒蒸発によって硬化させるステップ、を含む。従って、本発明のポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用することができ、ディップコーティングは、(i)ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、(ii)コーティング溶液から整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、(iii)ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む。
コーティング溶液は、任意の適切な溶媒を含むことができる。溶媒は、単一の溶媒又は溶媒の混合物を含むことができる。溶媒は、水、有機溶媒、又は水と有機溶媒との混合物を含んでもよい。適切な溶媒の例には、以下:テトラヒドロフラン(THF);ジクロロメタン;クロロホルム;酢酸エチル;酢酸プロピル;プロピオン酸エチル;酢酸イソプロピル;酢酸イソアミル;プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート;炭酸ジメチル;塩化メチレン;アニソール;シクロペンタノン;シクロヘキサノン;ヘキサフルオロ−2−プロパノール(HFIP);アセトン;N−メチル−2−ピロリドン(NMP);超臨界CO2及び超臨界HFC−134aなどの超臨界流体;及びそれらの組み合わせ、の1つ以上が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン(THF);クロロホルム;酢酸エチル;ヘキサフルオロ−2−プロパノール(HFIP);アセトン;N−メチル−2−ピロリドン(NMP);炭酸ジメチル;及びそれらの組み合わせを含むことができる。適切には、溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含むことができる。
特定の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルを含むことができる。
特定の実施形態では、溶媒は、炭酸ジメチルを含むことができる。
溶媒は、ポリマー材料が選択された溶媒に実質的に完全に溶解するように選択されるべきであることは、当業者には理解されるであろう。
ポリマー材料は、任意の適切な濃度でコーティング溶液中に存在し得る。特定の実施形態では、ポリマー材料は、約2.5〜50%重量/体積(w/v)、好適には約2.5〜30%w/v、例えば約5〜30%w/v、又はさらには約5〜20%w/vの濃度でコーティング溶液中に存在することができる。疑義を避けるために、本明細書で使用される用語「重量/体積」、「w/v」又は同様の用語は、ミリリットル(ml)での溶媒体積に対するポリマー材料のグラム(g)での重量を指す。
ステップ(i)においてコーティング溶液中に整形外科用インプラントを部分的に浸しても完全に浸してもよいことは、当業者には理解されるであろう。
ポリマーコーティングは、任意の適切な速度でディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用することができる。特定の実施形態では、ポリマーコーティングは、約20〜500mm/分、好適には約10〜1000mm/分、例えば約20〜700mm/分、又はさらには約30〜500mm/分の速度で整形外科用インプラントに適用されてもよい。適切には、ポリマーコーティングは、約50〜300mm/分の速度でディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用され得る。
特定の実施形態では、ポリマーコーティングは、約50mm/分の速度でディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用され得る。
有利には、ポリマーコーティングを上記の速度でディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用することで、改善された銀イオン溶出プロファイルが得られる。
ポリマーコーティングの硬化(すなわちステップ(iii))は、任意の適切な方法によって行うことができる。ポリマーコーティングが溶媒蒸発によって硬化され得ることは、当業者には理解されるであろう。特定の実施形態では、ポリマーコーティングを熱硬化させることができる。適切には、ポリマーコーティングは、約30〜100℃、例えば約40〜60℃、又はさらには約50℃の温度で、約30〜90分間、例えば約45〜75分間、又はさらには約60分にわたって硬化させることができる。
ポリマーコーティングは、任意の適切な乾燥フィルム厚さで、整形外科用インプラントに適用することができる。特定の実施形態では、ポリマーコーティングは、約0.5〜10ミクロン(μm)、適切には約0.5〜5μm、例えば約1〜5μm、又はさらには約1.5〜4μmの乾燥フィルム厚さで、整形外科用インプラントに適用することができる。適切には、ポリマーコーティングは、約2〜3ミクロン(μm)の乾燥フィルム厚さで、整形外科用インプラントに適用することができる。
ポリマーコーティングは、整形外科用基材に単一層として、又は複数の層、例えば2、3又は4層で適用することができる。
ポリマーコーティングはまた、生理活性(bioactive)材料、例えば生理活性金属を含んでもよい。このようにして、ポリマーコーティングは、例えば、銀を含むことができる。
ポリマーコーティングはまた、1つ以上のバイオフィルム破壊剤を含んでもよい。バイオフィルム破壊剤は、バイオフィルムを破壊するように動作可能な1つ以上のタンパク質を含む傾向があるだろう。このようにして、抗生物質の浸透を増加させることができる。
ポリマーコーティング又はチタン酸塩貯蔵器内に含まれ得るバイオフィルム破壊剤の例には、以下表1の1つ以上が含まれる。
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材に適用される、整形外科用インプラントが提供される。
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、使用中に少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で体内に銀が溶出できるように動作可能であり、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用することによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用するステップを含む、整形外科用インプラントの形成方法であって、ポリマーコーティングは、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材に適用される、方法が提供される。
適切には、ポリマーは、その上に堆積された銀を有するチタン基材上に、30mm/分〜500mm/分、例えば50mm/分〜300mm/分の間の速度で堆積される。
一実施形態では、整形外科用インプラントに熱処理を施すことによって溶出速度を変更することができることが見出された。
従って、本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された銀を有するチタン基材に熱処理を施すことによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
適切には、熱処理は、その上に堆積された銀を有するチタン基材を、時間Tにわたって、高温(elevated temperature)、例えば100℃を超える又は150℃を超える、例えば200℃を超える、又はさらには250℃を超える温度に曝すことを含むことができる。
一実施形態では、熱処理は、その上に堆積された銀を有するチタン基材を、時間Tにわたって、約250℃〜310℃の間、例えば約280℃などの温度に曝すことを含むことができる。
時間Tは少なくとも15分、例えば少なくとも30分、又は少なくとも60分であり得る。時間Tは、少なくとも90分であってもよい。時間Tは、約90分〜150分の間、例えば約120分とすることができる。
本発明の整形外科用インプラントは、必要に応じて、その上に堆積された銀を有するチタン基材に熱処理を施すことと、それにポリマーコーティングを適用することとの両方によって得ることができることは、当業者には理解されるであろう。
その上に高担持の銀を有するインプラントも開発されている。
本発明の更なる態様によれば、少なくとも10μg/cm2の量でその上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントが提供される。
適切には、整形外科用インプラントは、少なくとも20μg/cm2、例えば少なくとも40μg/cm2、又は少なくとも50μg/cm2、例えば少なくとも75μg/cm2の量でその上に堆積された銀を有するチタン基材を備えることができる。一実施形態では、整形外科用インプラントは、少なくとも100μg/cm2の量でその上に堆積された銀を有するチタン基材を備えることができる。
チタン基材上に堆積された銀のレベルは、破壊的又は非破壊的な技法の何れかを用いて決定することができる。破壊的な技法には、誘導結合プラズマ−発光分光(ICP−OES)、誘導結合プラズマ−質量分析(ICP−MS)、火炎又は炉原子吸光分析(AAS)、ICP−MSを用いるUV−Vis分光法が含まれ、その検出限界が低いものが好ましい方法である。非破壊的な技法には、X線蛍光、電子がその原子軌道位置からずらされて特定の元素の特徴であるエネルギーのバーストを放出するハンドヘルドガンを用いた分光法が含まれる。生理活性剤が生物学的タンパク質である場合、定量化は、酵素結合免疫吸着法(ELISA)、フローサイトメトリー又は他の適切な蛍光に基づく分析及び比色分析を用いて達成することができる。
適切には、チタン基材上に堆積された銀のレベルは、ISO10993:2005パート18(「材料の化学的特性評価」)に従って、誘導結合プラズマ−質量分析(ICP−MS)を用いて決定することができ、銀は、初めに酸消化を用いてチタン基材から剥がし取られ、続いて誘導結合質量分析(ICP MS)を用いた分析を受ける。典型的には、チタン基材を10mlの2:1硝酸:脱イオン水溶液に浸し、一晩放置する。次に、これらの溶液をボルテックスにより混合し、硝酸の1%溶液で1,000倍に連続希釈する。次に、希釈溶液をICP MSを用いて分析して、以下の条件:機器−Agilent8800ICP−MSトリプル四重極;オートサンプラー−ASX−500シリーズ;サンプル導入−ペリポンプ;噴霧器−マイクロミスト;レンズタイプ−x;スキャン−シングルクワッド;プラズマモード−一般目的;捕捉モード−スペクトル;スペクトルモードオプション−Q2ピークパターン3pts、3reps、100sweeps/rep;元素−Rh(IS)(質量103、int time0.3秒)、Ag(質量107、int time0.3秒)の下で銀含量を定量する。
一実施形態では、銀堆積の前に、7〜13Mの間の濃度の第I族又は第II族の金属水酸化物を使用してチタン基材をアルカリ不動態化プロセスに曝すことにより、銀の堆積レベルが増加することは、確立されている。
従って、本発明の更なる別の態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を銀材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
本発明の更なる態様によれば、チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を銀材料と接触させるステップを含む、整形外科用インプラントの形成方法が提供される。
第I族又は第II族の金属水酸化物は、以下:水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム又は水酸化カルシウム、の1つ以上から選択される。一実施形態では、第I族又は第II族の金属水酸化物は、水酸化ナトリウムを含む。
適切には、第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液は、8M〜12Mの間、例えば9M〜11Mの間のモル濃度を有する。一実施形態では、第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液は、実質的に10Mであるモル濃度を有する。
好適には、チタン基材を、少なくとも30分間、例えば少なくとも1時間、例えば少なくとも2時間にわたって、第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液と接触させる。一実施形態では、チタン基材を、少なくとも4時間、例えば少なくとも6時間、又はさらには少なくとも7時間にわたって、第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液と接触させる。
適切には、銀材料は銀塩を含む。適切には、銀塩は、少なくとも0.01M、例えば少なくとも0.02M、又はさらには少なくとも0.05M、例えば少なくとも0.06Mの濃度を有する。好適には、銀塩は、0.05〜0.15Mの間、例えば0.06M〜0.1Mの間の濃度を有する。
一実施形態では、銀塩は硝酸銀を含む。
チタン基材を第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液と接触させる温度が、整形外科用インプラントの銀担持に影響することも、本発明者らによって見出された。
一実施形態では、少なくとも約65℃、例えば少なくとも70℃、又はさらには少なくとも75℃の温度で、チタン基材を第I族又は第II族金属水酸化物の溶液と接触させる。
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングでオーバーコートされた整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、不動態化されたチタン基材を銀材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
適切には、銀材料は、銀塩、例えば硝酸銀を含む。
以前は、チタン基材上への銀の使用は、黒化の問題を引き起こしていた。整形外科用インプラントでは、使い易さのためだけでなく患者のインプラントの製造番号を記録するために、視覚的に識別可能であることが必要である。これらの製造番号は、整形外科用インプラント上にレーザーエッチングされることが多い。しかしながら、チタン基材上への銀の使用により、黒色又は黒ずんだ色を有する整形外科用インプラントがもたらされ、従って、レーザーエッチングされた製造番号は移植時に判読不能になる。
しかしながら、本発明の特定の態様は、機器の黒化を軽減し、従って上述の問題を緩和する方法を特定した。特に、本発明は、本明細書において黒化低減剤として言及される、黒化を低減させる多くの薬剤を特定した。
従って、本発明の整形外科用機器の、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、黒化低減剤と接触させることができる。
従って、本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有するチタン基材は黒化低減剤と接触している、整形外科用インプラントが提供される。
本発明の更なる態様によれば、整形外科用インプラントの形成方法であって、整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と黒化低減剤とを接触させるステップを含む、方法が提供される。
本発明の更なる態様によれば、整形外科用インプラントにおいて黒化を低減させる方法であって、整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と黒化低減剤とを接触させるステップを含む、方法が提供される。
黒化低減剤は、適切には、以下:ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレングリコール)、塩化ナトリウム、硫化ナトリウム、アルカリグルコース、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、ポリ(エチレングリコール)−ブロック、及び水素化ホウ素ナトリウム、の1つ以上から選択される。
一実施形態では、黒化低減剤は、硫化ナトリウムを含む。
本発明の更なる態様によれば、整形外科用インプラントにおいて黒化を低減させる方法であって、整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と硫化ナトリウムとを接触させるステップを含む、方法が提供される。
本発明の更なる態様によれば、整形外科用インプラントにおいて黒化を低減させるための硫化ナトリウムの使用であって、整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と硫化ナトリウムとを接触させることを含む、使用が提供される。
黒化低減剤としての硫化ナトリウムの使用はまた、整形外科用機器において高レベルの銀を保持することが、本発明において有利に見出された。
従って、本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、例えば硫化ナトリウムなどの黒化低減剤と接触しており、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラントが提供される。
上記の記載は銀に言及しているが、任意の生理活性金属イオンをチタン基材上に堆積させることができることを理解されたい。
適切には、生理活性金属は、以下:銀、金、銅、スズ、アンチモン、白金、ガリウム、パラジウム及び亜鉛、のうちの1つ以上から選択される。
チタン基材上に堆積された生理活性金属は、適切には、生理活性金属イオン及び/又は生理活性金属ナノ粒子を含む。
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラントが提供される。
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングで被覆されている整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラントが提供される。
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材に適用される、整形外科用インプラントが提供される。
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、使用中に少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で体内に生理活性金属が溶出できるように動作可能であり、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用することによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材に熱処理を施すことによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
本発明の更なる態様によれば、少なくとも10μg/cm2の量でその上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントが提供される。
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材は、チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を生理活性金属材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
本発明の更なる態様によれば、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングでオーバーコートされた整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材は、チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、不動態化されたチタン基材を生理活性金属材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラントが提供される。
チタン基材を備える整形外科用インプラントは、インプラントを使用時に所定の位置に固定することができるように動作可能な1つ以上のアンカーポイントを含むことができる。その又は各アンカーポイントは、インプラントが使用時にネジによって適切な位置に固定されるように動作可能な内部ネジ山をその中に有し得る開口部を備えることができる。
その又は各アンカーポイントは、インプラントのアンカリング中にその上に堆積された生理活性材料を保護するように動作可能な保護手段を含むことができる。保護手段は、例えば、ブッシングを含むことができる。
チタン基材を備える整形外科用インプラントは、使用時にインプラントとインプラントが挿入される領域との間の接触面を減少させるように動作可能な1つ以上の表面特徴部を備えることができる。
その又は各表面特徴部は、例えば、リブ、チャネル、凹部などを含むことができる。整形外科用インプラントが概して細長い幾つかの実施形態では、その又は各表面特徴部は、長手方向に延びるリブ、長手方向に延びるチャネル、長手方向に延びる凹部などを含むことができる。
有利には、整形外科用インプラントの表面特徴部は、適切には、その挿入の間に周囲領域(例えば骨孔など)に接触するインプラントの表面積を減少させ、それにより挿入時のインプラント上の生理活性材料への損傷のリスクを減少させるように動作可能である。
本明細書に含まれる全ての特徴は、上記の態様の何れかと、又は任意の組み合わせで組み合わせることができることが理解されよう。本発明の特定の要素は、以下の要点によって要約することができる。各要点の主題は、必要に応じて、本明細書で開示された別の要点及び/又は主題と組み合わせることができることが理解されよう。
1.その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
2.チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、要点1に記載の整形外科用インプラント。
3.その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングで被覆されている整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
4.チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、要点3に記載の整形外科用インプラント。
5.ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、要点3又は要点4の何れかに記載の整形外科用インプラント。
6.ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、要点5に記載の整形外科用インプラント。
7.ポリマー材料は、ヘマロイシン(hemaleucin)、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、要点5又は要点6の何れかに記載の整形外科用インプラント。
8.ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点3から7の何れかに記載の整形外科用インプラント。
9.ディップコーティングは、(i)ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、(ii)コーティング溶液から整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、(iii)ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む、要点8に記載の整形外科用インプラント。
10.溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含む、要点9に記載の整形外科用インプラント。
11.ポリマー材料は、約2.5〜50%重量/体積(w/v)の濃度でコーティング溶液中に存在する、要点9又は要点10の何れかに記載の整形外科用インプラント。
12.ポリマーコーティングは、約20〜500mm/分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点8から11の何れかに記載の整形外科用インプラント。
13.ポリマーコーティングは、約50mm/分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点12に記載の整形外科用インプラント。
14.ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、要点3から13の何れかに記載の整形外科用インプラント。
15.生理活性材料は銀である、要点14に記載の整形外科用インプラント。
16.ポリマーコーティングは、1つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、要点3から15の何れかに記載の整形外科用インプラント。
17.その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材に適用される、整形外科用インプラント。
18.チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、要点17に記載の整形外科用インプラント。
19.ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、要点17又は18に記載の整形外科用インプラント。
20.ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、要点19に記載の整形外科用インプラント。
21.ポリマー材料は、ヘマロイシン(hemaleucin)、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、要点19又は20に記載の整形外科用インプラント。
22.ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点17から21の何れかに記載の整形外科用インプラント。
23.ディップコーティングは、(i)ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、(ii)コーティング溶液から整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、(iii)ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む、要点22に記載の整形外科用インプラント。
24.溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含む、要点23に記載の整形外科用インプラント。
25.ポリマー材料は、約2.5〜50%重量/体積(w/v)の濃度でコーティング溶液中に存在する、要点23又は24に記載の整形外科用インプラント。
26.ポリマーコーティングは、約20〜500mm/分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点23から25の何れかに記載の整形外科用インプラント。
27.ポリマーコーティングは、約50mm/分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点26に記載の整形外科用インプラント。
28.ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、要点17から27の何れかに記載の整形外科用インプラント。
29.生理活性材料は銀である、要点28に記載の整形外科用インプラント。
30.ポリマーコーティングは、1つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、要点17から29の何れかに記載の整形外科用インプラント。
31.ポリマーコーティングは、30mm/分〜500mm/分の間、例えば50mm/分〜300mm/分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材上に堆積される、要点17から25及び28から30の何れかに記載の整形外科用インプラント。
32.その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、使用中に少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で体内に銀が溶出できるように動作可能であり、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用することによって得ることができる、整形外科用インプラント。
33.チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、要点32に記載の整形外科用インプラント。
34.ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、要点32又は要点33の何れかに記載の整形外科用インプラント。
35.ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、要点34に記載の整形外科用インプラント。
36.ポリマー材料は、ヘマロイシン(hemaleucin)、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、要点34又は要点35の何れかに記載の整形外科用インプラント。
37.ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点32から36の何れかに記載の整形外科用インプラント。
38.ディップコーティングは、(i)ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、(ii)コーティング溶液から整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、(iii)ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む、要点37に記載の整形外科用インプラント。
39.溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含む、要点38に記載の整形外科用インプラント。
40.ポリマー材料は、約2.5〜50%重量/体積(w/v)の濃度でコーティング溶液中に存在する、要点38又は要点39の何れかに記載の整形外科用インプラント。
41.ポリマーコーティングは、約20〜500mm/分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点37から40の何れかに記載の整形外科用インプラント。
42.ポリマーコーティングは、約50mm/分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、要点41に記載の整形外科用インプラント。
43.ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、要点32から42の何れかに記載の整形外科用インプラント。
44.生理活性材料は銀である、要点43に記載の整形外科用インプラント。
45.ポリマーコーティングは、1つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、要点32から44の何れかに記載の整形外科用インプラント。
46.ポリマーコーティングは、30mm/分〜500mm/分の間、例えば50mm/分〜300mm/分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材上に堆積される、要点32から40及び41から45の何れかに記載の整形外科用インプラント。
47.その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された銀を有するチタン基材に熱処理を施すことによって得ることができる、整形外科用インプラント。
48.チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、要点47に記載の整形外科用インプラント。
49.熱処理は、その上に堆積された銀を有するチタン基材を、時間Tにわたって、高温に曝すことを含む、要点47又は要点48の何れかに記載の整形外科用インプラント。
50.熱処理は、その上に堆積された銀を有するチタン基材を、時間Tにわたって、250〜310℃の間の温度に曝すことを含む、要点49に記載の整形外科用インプラント。
51.時間Tは少なくとも15分である、要点49又は要点50の何れかに記載の整形外科用インプラント。
52.その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントは、その上にポリマーコーティングを有する、要点47から51の何れか1つに記載の整形外科用インプラント。
53.ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、要点52に記載の整形外科用インプラント。
54.ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、要点52に記載の整形外科用インプラント。
55.ポリマー材料は、ヘマロイシン(hemaleucin)、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、要点53又は要点54の何れかに記載の整形外科用インプラント。
56.ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、要点52から55の何れかに記載の整形外科用インプラント。
57.生理活性材料は銀である、要点56に記載の整形外科用インプラント。
58.ポリマーコーティングは、1つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、要点52から57の何れかに記載の整形外科用インプラント。
59.少なくとも10μg/cm2の量でその上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラント。
60.チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、要点59に記載の整形外科用インプラント。
61.その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を銀材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
62.チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、要点61に記載の整形外科用インプラント。
63.第I族又は第II族の金属水酸化物は、以下:水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム又は水酸化カルシウム、の1つ以上から選択される、要点61又は要点62の何れかに記載の整形外科用インプラント。
64.第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液は、8M〜12Mの間のモル濃度を有する、要点61から63の何れかに記載の整形外科用インプラント。
65.チタン基材を、少なくとも30分間にわたって、第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液と接触させる、要点61から64の何れかに記載の整形外科用インプラント。
66.銀材料は銀塩を含む、要点61から65の何れかに記載の整形外科用インプラント。
67.銀塩は、少なくとも0.01Mの濃度を有する、要点66に記載の整形外科用インプラント。
68.銀塩は硝酸銀を含む、要点66又は要点67の何れかに記載の整形外科用インプラント。
69.その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングでオーバーコートされた整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、不動態化されたチタン基材を銀材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
70.チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、要点69に記載の整形外科用インプラント。
71.ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、要点69又は要点70の何れかに記載の整形外科用インプラント。
72.ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、要点71に記載の整形外科用インプラント。
73.ポリマー材料は、ヘマロイシン(hemaleucin)、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、要点71又は要点72の何れかに記載の整形外科用インプラント。
74.ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、要点69から73の何れかに記載の整形外科用インプラント。
75.生理活性材料は銀である、要点74に記載の整形外科用インプラント。
76.ポリマーコーティングは、1つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、要点69から75の何れかに記載の整形外科用インプラント。
77.その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有するチタン基材は黒化低減剤と接触している、整形外科用インプラント。
78.チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、要点77に記載の整形外科用インプラント。
79.黒化低減剤は、以下:ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレングリコール)、塩化ナトリウム、硫化ナトリウム、アルカリグルコース、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、ポリ(エチレングリコール)−ブロック、水素化ホウ素ナトリウム、の1つ以上から選択される、要点77又は要点78の何れかに記載の整形外科用インプラント。
80.黒化低減剤は硫化ナトリウムを含む、要点78に記載の整形外科用インプラント。
81.その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有するチタン基材は、例えば硫化ナトリウムなどの黒化低減剤と接触しており、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
82.チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、要点81に記載の整形外科用インプラント。
83.その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
84.その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングで被覆されている整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
85.その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材に適用される、整形外科用インプラント。
86.その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、ポリマーコーティングは、使用中に少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で体内に生理活性金属が溶出できるように動作可能であり、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用することによって得ることができる、整形外科用インプラント。
87.その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材に熱処理を施すことによって得ることができる、整形外科用インプラント。
88.少なくとも10μg/cm2の量でその上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラント。
89.その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材は、チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を生理活性金属材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
90.その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングでオーバーコートされた整形外科用インプラントであって、生理活性金属は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材は、チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それによりチタン基材を不動態化させ、次いで、不動態化されたチタン基材を生理活性金属材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
91.生理活性金属は、以下:銀、金、銅、スズ、アンチモン、白金、ガリウム、パラジウム及び亜鉛、のうちの1つ以上から選択される、要点83から90の何れかに記載の整形外科用インプラント。
92.チタン基材上に堆積された生理活性金属は、生理活性金属イオン及び/又は生理活性金属ナノ粒子を含む、要点83から91の何れかに記載の整形外科用インプラント。
93.実質的に本明細書に記載したような整形外科用インプラント。
94.実質的に本明細書に記載したような整形外科用インプラントの調製方法。
本発明をより良く理解し、その実施形態がどのように実施されるかを示すために、以下の実験データ及び図面を例として参照する。
<実施例:>
インプラントグレードのチタン−64合金から製造された2つのサイズ(直径8.5mm×長さ40mm)及び(直径2mm×長さ85mm)の円筒状クーポンを、例えば典型的な寸法(すなわち、直径10mm×長さ30cm)を有する髄内釘のような最終製品に移すことができる処理条件のセットを特定する目的で製造した。クーポンの表面仕上げも注意深く制御され、最終製品(すなわち、乾式又は湿式ブラストプロセスの何れかを用いて製造された32Raマイクロインチ)に似せた。表面粗さは、32Raマイクロインチのグリットブラスト表面でのチタン酸塩処理の効率に大きな影響を与え、機械加工された表面と比較して銀の量を33%増加させる。その後、クーポンを洗浄し、識別のためにレーザーマーキングした。
インプラントグレードのチタン−64合金から製造された2つのサイズ(直径8.5mm×長さ40mm)及び(直径2mm×長さ85mm)の円筒状クーポンを、例えば典型的な寸法(すなわち、直径10mm×長さ30cm)を有する髄内釘のような最終製品に移すことができる処理条件のセットを特定する目的で製造した。クーポンの表面仕上げも注意深く制御され、最終製品(すなわち、乾式又は湿式ブラストプロセスの何れかを用いて製造された32Raマイクロインチ)に似せた。表面粗さは、32Raマイクロインチのグリットブラスト表面でのチタン酸塩処理の効率に大きな影響を与え、機械加工された表面と比較して銀の量を33%増加させる。その後、クーポンを洗浄し、識別のためにレーザーマーキングした。
<アルカリ不動態化>
次いで、調製されたチタンインプラントは、チタン髄内釘を、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの第I族又は第II族の金属水酸化物溶液に浸すことによって、アルカリ不動態化に付される。
次いで、調製されたチタンインプラントは、チタン髄内釘を、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの第I族又は第II族の金属水酸化物溶液に浸すことによって、アルカリ不動態化に付される。
アルカリ不動態化ステップは銀担持に大きな影響を与えることが、本発明において見出された。理論に縛られることは望まないが、アルカリ不動態化ステップは、イオン交換可能なチタン酸塩の微細構造を制御するように操作可能であり得ると考えられる。特に、金属水酸化物溶液のモル濃度及び温度の両方は、達成される銀担持に驚くべきかつ予想外に影響を与えることが見出された。
[アルカリ剤のモル濃度]
チタンクーポンのアルカリ不動態化を、8時間までの異なる時間量にわたって、3つの異なるモル濃度:4M、10M及び18.9MのNaOHで数回行った。これらのクーポンをそれぞれすすぎ、次いで0.1Mの硝酸銀中に60℃で1時間浸した。次いで、ICP−MSを用いて銀担持(μm/cm2)を決定した。医療機器用材料の特性評価のための標準試験方法としては、ISO 10993:2005、パート18による「材料の化学的特性評価」を利用することができ、そこでは、クーポンから銀を剥がし取るのに酸消化を使用し、銀含量を決定する試験方法として誘導結合質量分析(ICP MS)を使用した。ICP MSは良く確立された技法であり、当業者には周知であろう。簡潔には、クーポンを10mlの2:1硝酸:脱イオン水溶液に浸し、一晩放置した。次に、その溶液をボルテックスにより混合し、硝酸の1%溶液で1,000倍に連続希釈した。希釈溶液をICP MSを用いて分析して、以下の条件:機器−Agilent8800ICP−MSトリプル四重極;オートサンプラー−ASX−500シリーズ;サンプル導入−ペリポンプ;噴霧器−マイクロミスト;レンズタイプ−x;スキャン−シングルクワッド;プラズマモード−一般目的;捕捉モード−スペクトル;スペクトルモードオプション−Q2ピークパターン3pts、3reps、100sweeps/rep;元素−Rh(IS)(質量103、int.time0.3秒)、Ag(質量107、int.time0.3秒)の下で銀含量を定量した。
チタンクーポンのアルカリ不動態化を、8時間までの異なる時間量にわたって、3つの異なるモル濃度:4M、10M及び18.9MのNaOHで数回行った。これらのクーポンをそれぞれすすぎ、次いで0.1Mの硝酸銀中に60℃で1時間浸した。次いで、ICP−MSを用いて銀担持(μm/cm2)を決定した。医療機器用材料の特性評価のための標準試験方法としては、ISO 10993:2005、パート18による「材料の化学的特性評価」を利用することができ、そこでは、クーポンから銀を剥がし取るのに酸消化を使用し、銀含量を決定する試験方法として誘導結合質量分析(ICP MS)を使用した。ICP MSは良く確立された技法であり、当業者には周知であろう。簡潔には、クーポンを10mlの2:1硝酸:脱イオン水溶液に浸し、一晩放置した。次に、その溶液をボルテックスにより混合し、硝酸の1%溶液で1,000倍に連続希釈した。希釈溶液をICP MSを用いて分析して、以下の条件:機器−Agilent8800ICP−MSトリプル四重極;オートサンプラー−ASX−500シリーズ;サンプル導入−ペリポンプ;噴霧器−マイクロミスト;レンズタイプ−x;スキャン−シングルクワッド;プラズマモード−一般目的;捕捉モード−スペクトル;スペクトルモードオプション−Q2ピークパターン3pts、3reps、100sweeps/rep;元素−Rh(IS)(質量103、int.time0.3秒)、Ag(質量107、int.time0.3秒)の下で銀含量を定量した。
結果を図1に示し、ここで、10MのNaOHでの銀担持は、4MのNaOH又は18.9MのNaOHでの銀担持よりも驚くほどかつ予想外に著しく高い。
[アルカリ不動態化ステップの温度]
チタンクーポンのアルカリ不動態化を、8時間までの異なる時間量にわたって、60℃及び90℃で数回行った。次いで、これらの部品をすすぎ、0.1Mの硝酸銀中に60℃で1時間浸した。次に、銀担持(μm/cm2)をICP−MSを用いて決定した。
チタンクーポンのアルカリ不動態化を、8時間までの異なる時間量にわたって、60℃及び90℃で数回行った。次いで、これらの部品をすすぎ、0.1Mの硝酸銀中に60℃で1時間浸した。次に、銀担持(μm/cm2)をICP−MSを用いて決定した。
結果を図2に示し、ここで、90℃での不動態化が銀担持に著しく有益な効果を有することを明確に見ることができる。
[色の改善]
堆積した銀ナノ粒子(AgNP)は、周囲条件下で、また空気/酸素の存在下で乾燥すると酸化されやすい。長い間固定されていると、酸素及び銀などの不純物の拾い上げのため、AgNPの表面積が大きくて、それにより疎に保持された最外殻電子がこれらの種に曝されるために、黒くなることもある。一旦脱安定化されると、高い表面積対体積比のため、AgNPを再分散することは一般に非常に困難である。
堆積した銀ナノ粒子(AgNP)は、周囲条件下で、また空気/酸素の存在下で乾燥すると酸化されやすい。長い間固定されていると、酸素及び銀などの不純物の拾い上げのため、AgNPの表面積が大きくて、それにより疎に保持された最外殻電子がこれらの種に曝されるために、黒くなることもある。一旦脱安定化されると、高い表面積対体積比のため、AgNPを再分散することは一般に非常に困難である。
ガンマ線又はETO滅菌の前又は後の外観を制御するために、チタン酸銀部品を、キャッピング剤(ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレングリコール))、又は還元剤(塩化ナトリウム、硫化ナトリウム、アルカリグルコース、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、ポリ(エチレングリコール)−ブロック、水素化ホウ素ナトリウム)の何れかを用いて、化学的安定化に曝すことができる。還元剤は、水溶液又は非水溶液中の銀イオンを金属銀に還元し、続いてオリゴマークラスターに凝集させる。キャッピング剤は粒子成長を安定化させ、沈降及び凝集から粒子を保護する。代替的に、チタン酸銀の外観を安定化させるための非化学的戦略には、熱処理(典型的には280℃で2時間)及びUV光化学的還元が含まれる。
1つの実験において、チタン酸銀処理部品を、2.5%w/vのPVP(10k Mwt)、2.5%w/vのPVP(40k Mwt)、0.1モルdm−3のNaCl、及び2.5%w/vのアルカリグルコースの何れかでの処理に1時間付した。グルコース処理の場合、部品は滅菌前に5分後に黒くなった。他の処理品は、対照(すなわち、化学的に処理されていないチタン酸塩)に匹敵して、より明るい灰色の外観を生じた。
ガンマ線滅菌後、0.1モルdm−3のNaCl塩化ナトリウムで1時間処理した部品を除いて、全ての部品が黒くなった。これらの部品は暗い灰色となり、最終製品に対するレーザーマーキングの視認性を改善することができた。
この第1セットの実験では、グリットブラスト試験クーポンを、これらの化学薬剤に30分間曝した。塩化ナトリウムは、第1セットの実験から黒色を遅らせる唯一の化学処理であった。しかしながら、図3に示すように、この試薬では、銀のレベルが25%低下した。
第2の実験では、チタン酸銀処理試験クーポンを、0.1Mのクエン酸ナトリウム及び0.1Mの硫酸ナトリウム溶液に30分間曝した。硫酸ナトリウム処理は、ガンマ線滅菌後の暗色変化を遅らせることが判明した。さらに、この化学処理後に失われた銀の量は、図4に示すように無視できる程度であった。
次のセットの実験は、レーザーマーキングされた円筒状Ti−64クーポンの使用に関連する。クーポンを不動態化し、銀処理し、続いて最大30分間0.1Mの硫化ナトリウム処理による化学的安定化を行った。化学的に安定化されていないクーポンは、滅菌前に暗い灰色を示した。化学的安定化剤に曝されたクーポンは、より暗い灰色になった。全ての場合において、レーザーマーキングは、背景金属からはっきりと識別可能であった。ガンマ線滅菌後、対照クーポンは色が暗くなった。しかしながら、硫化ナトリウムで処理されたクーポンは暗い灰色のままであった。全ての場合において、レーザーマーキングは、ベース金属から識別可能であった。
5分間及び30分間にわたる0.1Mの硫化ナトリウムでの処理は、図5に示すように、銀の合計に有意な影響を及ぼさなかった。
比較目的のために、4g/Lの塩化ナトリウムによる化学的安定化に付されたレーザーマーキングされたチタン酸銀クーポンを、ガンマ線滅菌のために提示した。滅菌の前に、全ての部品は灰色の外観を有し、レーザーマーキングは各クーポンから読み取ることができた。ガンマ線滅菌後、5分間及び30分間の塩化ナトリウム処理により、より明るい灰色の色合いが得られた。しかしながら、レーザーマーキングは、全ての場合においてベース金属から識別可能であった。
4g/lの塩化ナトリウム中での浸漬時間を増加させると、図6に示すように、銀レベルが91から48μg/cm2に低下した。従って、硫化ナトリウムの使用により、レーザーマーキングが銀の有意な損失を伴わずに依然として視認可能であるように、色を制御することが可能になる。
[溶出プロファイルの決定]
その意図された環境(すなわち、骨孔)における銀被覆髄内釘の表面への付着を防止するために必要な銀イオンの溶出速度を決定するために、それを微生物汚染から免れるように保つのに十分な銀イオンの濃度を知っておくことは重要である。この最小銀イオン溶出速度を見積もるにあたり、インプラント周囲の小さな境界層は細菌を死滅させるのに十分な銀イオンを含む必要がある、と想定した。
その意図された環境(すなわち、骨孔)における銀被覆髄内釘の表面への付着を防止するために必要な銀イオンの溶出速度を決定するために、それを微生物汚染から免れるように保つのに十分な銀イオンの濃度を知っておくことは重要である。この最小銀イオン溶出速度を見積もるにあたり、インプラント周囲の小さな境界層は細菌を死滅させるのに十分な銀イオンを含む必要がある、と想定した。
黄色ブドウ球菌又はeMRSAのそれぞれを死滅させるのに必要な境界層中の銀イオン濃度を調べるために試験を行った。0.05〜5μg/mlの間の異なる溶液での黄色ブドウ球菌又はeMRSAのそれぞれの培養菌に、銀イオンを添加した。このデータは図7及び8に示され、ここで、各棒は1つのサンプルを表す。このデータに基づいて、この銀イオン濃度として2.5μg/cm2の銀濃度を選択したが、実験の50%以上が、24時間で検出限界0.7CFU/ml(mlあたりのコロニー形成単位)以下に減少された微生物数を有した。検出限界は、微生物数のおよそ4対数の減少に対応する。この値を用いて、この濃度を達成するのに必要な銀イオン溶出速度は0.25g/cm2/日であると計算する。銀が生物学的タンパク質、塩化物に囲まれているか、かつ/又は日常的に浄化されると仮定すると、これは毎日再溶出する必要があり、0.25g/cm2/日の推定最小溶出速度を示唆する。
[ポリマーコーティングの使用による溶出制御]
チタン試験クーポンのアルカリ不動態化を、10Mの水酸化ナトリウム溶液中、90℃で12時間行った。次いで、部品をすすぎ、0.1Mの硝酸銀中に60℃で1時間浸した。銀担持(μg/cm2)は、上記の方法により、およそ105μg/cm2と決定された。次いで、ポリマーコーティングを、ディップコーティングによって不動態化部品に添加した。
チタン試験クーポンのアルカリ不動態化を、10Mの水酸化ナトリウム溶液中、90℃で12時間行った。次いで、部品をすすぎ、0.1Mの硝酸銀中に60℃で1時間浸した。銀担持(μg/cm2)は、上記の方法により、およそ105μg/cm2と決定された。次いで、ポリマーコーティングを、ディップコーティングによって不動態化部品に添加した。
1つの実験において、異なる溶媒の効果を調べた。チタン酸銀処理試験クーポンを、幾つかの溶媒中のPURASORB PDL 45(Corbionから市販されているポリ−D,L−ラクチド)の3.3%重量/体積(w/v)溶液において、50mm/分の速度でディップコートした。使用した溶媒は、酢酸エチル、塩化メチレン及びN−メチル−2−ピロリドンであった。その上にポリマーコーティングを有する釘からの銀イオンの溶出速度は、図9に示すように、ポリマーコーティングを有さないものと比較して減少した。3つ全ての溶媒において、銀の溶出速度はポリマーコーティングの添加によって制御され、放出段階はおよそ2か月に延びた。対照的に、被覆されていないチタン酸銀は、約1週間だけ銀イオンを溶出した。
更なる実験では、チタン酸銀処理試験クーポンを、酢酸エチル中のPURASORB PDL 45(Corbionから市販されているポリ−D,L−ラクチド)の3.3%重量/体積(w/v)溶液において、25〜300mm/分の間の異なる速度でディップコートした。ディッピング速度を増加させると、図10に示すように、銀イオンの溶出速度が低下した。また、光学フィルム分析システム(Filmetrics Instrumentsから入手可能なF40)を用いて測定されたように、ディップコーティング速度が増加するとコーティング厚さが増加することが見出された。300mm/分で適用されたポリマーコーティングの溶出速度は、3ヶ月にわたって銀を放出する可能性を有する。
更なる実験では、チタン酸銀処理試験クーポンを、濃度が5、10及び20%w/vである酢酸エチル中の低分子量ポリマー(PURASORB PDL−05、Corbionから市販されているポリ−D,L−ラクチド)の溶液において、100、300又は500mm/分の速度でディップコートした。ポリマー濃度を5から30%w/vまで増加させたか、又はディップコーティング速度を100から300mm/分に増加させたかの何れかの場合、銀の溶出速度は低下した。これを図11に示す。20%w/vの溶液において500mm/分の速度で浸漬すると、15日間の外挿された溶出データに基づいて、420日間銀を溶出することができた。
[チタン酸銀のインビトロ細胞毒性に対するポリマーコーティングの影響]
別の実験では、骨芽細胞MC3T3細胞に対する(Corbionから市販されている)ポリ−D,L−ラクチドポリマーPDL−45でディップコート(3.3重量%、100mm/分で浸漬)されたチタン酸銀処理釘の細胞毒性を、WST−1アッセイを用いて試験した。結果を以下の表2に示す。細胞毒性は、70%未満の生存率で示される。ポリ−D,L−ラクチドで被覆された試験クーポンは、細胞生存率を著しく増加させ、細胞毒性の証拠を有さない。このデータは、ポリマーコーティングが、毒性のリスクを増加させることなくチタン酸ナノ構造中の銀濃度を増加させるための実行可能な選択肢であることを示唆している。
別の実験では、骨芽細胞MC3T3細胞に対する(Corbionから市販されている)ポリ−D,L−ラクチドポリマーPDL−45でディップコート(3.3重量%、100mm/分で浸漬)されたチタン酸銀処理釘の細胞毒性を、WST−1アッセイを用いて試験した。結果を以下の表2に示す。細胞毒性は、70%未満の生存率で示される。ポリ−D,L−ラクチドで被覆された試験クーポンは、細胞生存率を著しく増加させ、細胞毒性の証拠を有さない。このデータは、ポリマーコーティングが、毒性のリスクを増加させることなくチタン酸ナノ構造中の銀濃度を増加させるための実行可能な選択肢であることを示唆している。
[インビボ細菌コロニー化に対する制御放出コーティングの影響]
1つの実験では、局所抗菌剤の制御放出がインプラントの細菌コロニー化を妨げたかどうかを決定するために、50μg/cm2(試験1)及び100μg/cm2(試験2)の異なる投与レベルで担持されたチタン酸銀試験クーポンにおいて、2週間のウサギ液体接種感染試験を実施した。この局所化された脛骨骨髄炎モデルは、黄色ブドウ球菌が関与する早期術後インプラント感染の縦断的評価及び感染の臨床的徴候の指標を提供する。チタン酸銀処理部品を、異なるポリマーコーティングを用いてディップコーティングした。結果を以下の表3に示す。2つのウサギ試験の被覆及びポリマーコートされたチタン酸銀処理ピンのインビトロ溶出速度を、図12に示す。
1つの実験では、局所抗菌剤の制御放出がインプラントの細菌コロニー化を妨げたかどうかを決定するために、50μg/cm2(試験1)及び100μg/cm2(試験2)の異なる投与レベルで担持されたチタン酸銀試験クーポンにおいて、2週間のウサギ液体接種感染試験を実施した。この局所化された脛骨骨髄炎モデルは、黄色ブドウ球菌が関与する早期術後インプラント感染の縦断的評価及び感染の臨床的徴候の指標を提供する。チタン酸銀処理部品を、異なるポリマーコーティングを用いてディップコーティングした。結果を以下の表3に示す。2つのウサギ試験の被覆及びポリマーコートされたチタン酸銀処理ピンのインビトロ溶出速度を、図12に示す。
ポリマーコーティングなしで50μg/cm2で投与されたピンは、細菌のコロニー化を減少させることに何ら影響を及ぼさず、対照ピン(不動態化チタン)よりも細菌コロニー化速度が大きかった。ポリマーコーティングなしで銀の投与量を50から100μg/cm2に増加させると、細菌のコロニー化率は71.4%に低下した。ディップコートされたポリマー(コーティング1;PURASORB PDL−02、Corbionから市販されているポリ−D,L−ラクチド)を適用すると、細菌のコロニー化率は43%に低下した。また、100μg/cm2で投与されたピンを、80mm/分のディッピング速度でPURASORB PDL−45ポリマー(Corbionから市販されているポリ−D,L−ラクチド)でディップコートした。このディッピング速度で被覆されたインプラントのコロニー化率は、64%であった。
最も遅い溶出速度を示すコーティング1は、最も低い細菌のコロニー化率を生じた。より速い溶出速度を生じたコーティング2は、より高い細菌コロニー化率を生じた。被覆されていないピンは、最も高い細菌コロニー化率を示した。
[チタン酸銀の溶出挙動に対する熱処理の影響]
ウサギ感染研究で使用した試験部品に関連して上記のように調製された銀処理チタン部品を、280℃で2時間熱処理し、結果として、熱処理されていない部品と比較して銀イオンの溶出速度が低下した。これを図13に示す。また図13に示すように、19日目には銀の96%がチタン酸銀処理ピンから溶出したが、対照的に、熱処理ピンからは、25日後に銀の64%のみが溶出した。
ウサギ感染研究で使用した試験部品に関連して上記のように調製された銀処理チタン部品を、280℃で2時間熱処理し、結果として、熱処理されていない部品と比較して銀イオンの溶出速度が低下した。これを図13に示す。また図13に示すように、19日目には銀の96%がチタン酸銀処理ピンから溶出したが、対照的に、熱処理ピンからは、25日後に銀の64%のみが溶出した。
更なる実験では、被覆されていないチタン酸銀試験クーポンで行われた熱処理試験に関連して上記のように調製された銀処理チタン部品を、ポリマーコーティングの前に、2時間の280℃での熱処理に曝した。熱処理は、インビトロ溶出速度論に有意な効果を及ぼし、図14に示すように、53日後に、熱処理されていないサンプルでは79%の銀が溶出したのに対し、39%のみの銀が溶出した。熱処理サンプルに関連するより遅い溶出速度は、チタン酸塩構造における微細構造の変化と銀ナノ粒子化学における変化との組み合わせによるものと考えられている。さらに、熱処理ピンを溶出後に撮影し、均一な暗色を有することが判明し、これにより、図14に示すように、チタン酸構造内にかなりの量の銀が保持されていることが確認された。
[設計特徴及び/又はブッシングを用いた、研磨力からのポリマーコートされたチタン酸塩の保護]
ポリマーコーティングは、骨孔内への挿入の間、インプラントにある程度の潤滑性を提供する。それと同時に、チタン酸塩及びポリマーコーティング層の厚さは、それぞれ約1及び3μmに最小化されてもよく、このことは、圧縮及びねじり負荷による挿入中の機械的摩耗による損傷のリスクを低減する手助けをすることができる。これらの設計は、骨孔内、又はネジ挿入中にはインプラントのネジ山部分上に挿入する間に、抗菌コーティングのある程度の保護を提供するが、このリスクを緩和するための更なる設計特徴を実現する必要性が依然として存在する。
ポリマーコーティングは、骨孔内への挿入の間、インプラントにある程度の潤滑性を提供する。それと同時に、チタン酸塩及びポリマーコーティング層の厚さは、それぞれ約1及び3μmに最小化されてもよく、このことは、圧縮及びねじり負荷による挿入中の機械的摩耗による損傷のリスクを低減する手助けをすることができる。これらの設計は、骨孔内、又はネジ挿入中にはインプラントのネジ山部分上に挿入する間に、抗菌コーティングのある程度の保護を提供するが、このリスクを緩和するための更なる設計特徴を実現する必要性が依然として存在する。
例えば、図15a及び図15bに示すような、釘106の遠位及び近位領域のネジ孔104を通る金属接点における金属を減少させるためのポリマーブッシング102の使用である。このようにして、ネジは、釘ではなくブッシングに接触し、それにより、抗菌コーティングの摩耗のリスクが低減する。
代替的に又は追加的に、釘の長さに沿って配置された溝又は蟻継ぎの使用もまた、抗菌コーティングと骨孔の内面との間の接触点の量を減少させるための選択肢である。そのような特徴を示す実施形態が、図16a及び16b(後者の図は前者の断面図である)に示されており、釘の外面に沿った長手方向チャネル108が示されている。このような表面特徴は、例えば、標準的なCNC機械加工処理又は彫刻加工を用いて達成することができる。
代替的に又は追加的に、釘の断面幾何学形状は、円形から、骨孔の内面からオフセットされている長手方向に延びる凹部を形成することによって骨孔内への挿入中に4つの表面のうちの2つに追加的保護を提供する形状に変更することができる。これの例示的な実施形態は、図17及び図18に示されており、長手方向凹部110(それぞれ2つ及び4つ)がインプラント112の長さに沿って延びている。
本出願に関連して本明細書と同時に同封して又は先立って出願され、本明細書により公衆の閲覧が可能である全ての論文及び文書に注意が払われ、そのような論文及び文書の全ての内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書(添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む)において開示された全ての特徴、及び/又はそのように開示された方法又はプロセスの全てのステップは、そのような特徴及び/又はステップの少なくとも幾つかが互いに排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせることができる。
本明細書(添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む)において開示された各特徴は、明示的に別段の定めをした場合を除き、同じ、等価又は類似の目的を果たす代替の特徴によって置き換えることができる。従って、明示的に別段の定めをした場合を除き、開示された各特徴は、同等又は類似の特徴の一般的なシリーズの一例に過ぎない。
本発明は、前述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書(添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む)において開示された特徴の任意の新規の1つ又は任意の新規の組み合わせ、又はそのように開示された任意の方法又はプロセスのステップの任意の新規の1つ又は任意の新規の組み合わせに拡張される。
102 ポリマーブッシング
104 ネジ孔
106 釘
108 長手方向チャネル
110 長手方向凹部
112 インプラント
104 ネジ孔
106 釘
108 長手方向チャネル
110 長手方向凹部
112 インプラント
Claims (111)
- その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
- 前記チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、請求項1に記載の整形外科用インプラント。
- その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングで被覆されている整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
- 前記チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、請求項3に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、請求項3又は4に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、請求項5に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマー材料は、ヘマロイシン、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、請求項5又は6に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項3から7の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ディップコーティングは、(i)ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、(ii)前記コーティング溶液から前記整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、(iii)ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む、請求項8に記載の整形外科用インプラント。
- 前記溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含む、請求項9に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマー材料は、約2.5〜50%重量/体積(w/v)の濃度でコーティング溶液中に存在する、請求項9又は10に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、約20〜500mm/分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項8から11の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、約50mm/分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項12に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、請求項3から13の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記生理活性材料は銀である、請求項14に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、1つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、請求項3から15の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、前記ポリマーコーティングは、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材に適用される、整形外科用インプラント。
- 前記チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、請求項17に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、請求項17又は18に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、請求項19に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマー材料は、ヘマロイシン、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、請求項19又は20に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項17から21の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ディップコーティングは、(i)ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、(ii)前記コーティング溶液から前記整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、(iii)ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む、請求項22に記載の整形外科用インプラント。
- 前記溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含む、請求項23に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマー材料は、約2.5〜50%重量/体積(w/v)の濃度でコーティング溶液中に存在する、請求項23又は24に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、約20〜500mm/分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項23から25の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、約50mm/分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項26に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、請求項17から27の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記生理活性材料は銀である、請求項28に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、1つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、請求項17から29の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、30mm/分〜500mm/分の間、例えば50mm/分〜300mm/分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材上に堆積される、請求項17から25及び28から30の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、前記ポリマーコーティングは、使用中に少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で体内に銀が溶出できるように動作可能であり、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用することによって得ることができる、整形外科用インプラント。
- 前記チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、請求項32に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、請求項32又は33に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、請求項34に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマー材料は、ヘマロイシン、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、請求項34又は35に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項32から36の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ディップコーティングは、(i)ポリマー材料及び溶媒を含むコーティング溶液に整形外科用基材を浸すステップと、(ii)前記コーティング溶液から前記整形外科用基材を引き上げて湿潤層を形成するステップと、(iii)ポリマーコーティングを硬化させるステップとを含む、請求項37に記載の整形外科用インプラント。
- 前記溶媒は、酢酸エチル、炭酸ジメチル又はそれらの組み合わせを含む、請求項38に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマー材料は、約2.5〜50%重量/体積(w/v)の濃度でコーティング溶液中に存在する、請求項38又は39に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、約20〜500mm/分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項37から40の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、約50mm/分の速度で、ディップコーティングによって整形外科用インプラントに適用される、請求項41に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、請求項32から42の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記生理活性材料は銀である、請求項43に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、1つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、請求項32から44の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、30mm/分〜500mm/分の間、例えば50mm/分〜300mm/分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材上に堆積される、請求項32から40及び41から45の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された銀を有するチタン基材に熱処理を施すことによって得ることができる、整形外科用インプラント。
- 前記チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、請求項47に記載の整形外科用インプラント。
- 前記熱処理は、その上に堆積された銀を有するチタン基材を、時間Tにわたって、高温に曝すことを含む、請求項47又は48に記載の整形外科用インプラント。
- 前記熱処理は、その上に堆積された銀を有するチタン基材を、時間Tにわたって、250〜310℃の間の温度に曝すことを含む、請求項49に記載の整形外科用インプラント。
- 前記時間Tは少なくとも15分である、請求項49又は50に記載の整形外科用インプラント。
- その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える前記整形外科用インプラントは、その上にポリマーコーティングを有する、請求項47から51の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、請求項52に記載の整形外科用インプラント。
- ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、請求項52に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマー材料は、ヘマロイシン、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、請求項53又は54に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、請求項52から55の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記生理活性材料は銀である、請求項56に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、1つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、請求項52から57の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 少なくとも10μg/cm2の量でその上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラント。
- 前記チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、請求項59に記載の整形外科用インプラント。
- その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有する前記チタン基材は、チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それにより前記チタン基材を不動態化させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を銀材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
- 前記チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、請求項61に記載の整形外科用インプラント。
- 前記第I族又は第II族の金属水酸化物は、以下:水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム又は水酸化カルシウム、の1つ以上から選択される、請求項61又は62に記載の整形外科用インプラント。
- 前記第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液は、8M〜12Mの間のモル濃度を有する、請求項61から63の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記チタン基材を、少なくとも30分間にわたって、前記第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液と接触させる、請求項61から64の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記銀材料は銀塩を含む、請求項61から65の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記銀塩は、少なくとも0.01Mの濃度を有する、請求項66に記載の整形外科用インプラント。
- 前記銀塩は硝酸銀を含む、請求項66又は67に記載の整形外科用インプラント。
- その上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングでオーバーコートされた整形外科用インプラントであって、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された銀を有する前記チタン基材は、チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それにより前記チタン基材を不動態化させ、次いで、不動態化された前記チタン基材を銀材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
- 前記チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、請求項69に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングはポリマー材料を含む、請求項69又は70に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマー材料は、天然ポリマー、合成ポリマー又はそれらの組み合わせを含む、請求項71に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマー材料は、ヘマロイシン、ゼラチン又はそれらの組み合わせを含む、請求項71又は72に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、生理活性材料、例えば生理活性金属を含む、請求項69から73の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記生理活性材料は銀である、請求項74に記載の整形外科用インプラント。
- 前記ポリマーコーティングは、1つ以上のバイオフィルム破壊剤を含む、請求項69から75の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有する前記チタン基材は黒化低減剤と接触している、整形外科用インプラント。
- 前記チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、請求項77に記載の整形外科用インプラント。
- 前記黒化低減剤は、以下:ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレングリコール)、塩化ナトリウム、硫化ナトリウム、アルカリグルコース、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、ポリ(エチレングリコール)−ブロック、水素化ホウ素ナトリウム、の1つ以上から選択される、請求項77又は78に記載の整形外科用インプラント。
- 前記黒化低減剤は硫化ナトリウムを含む、請求項78に記載の整形外科用インプラント。
- その上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された銀を有する前記チタン基材は、例えば硫化ナトリウムなどの黒化低減剤と接触しており、銀は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
- 前記チタン基材は、銀イオン及び/又は銀ナノ粒子を含む、請求項81に記載の整形外科用インプラント。
- その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、前記生理活性金属は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
- その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングで被覆されている整形外科用インプラントであって、前記生理活性金属は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能である、整形外科用インプラント。
- その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、前記ポリマーコーティングは、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材に適用される、整形外科用インプラント。
- その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、その上にポリマーコーティングを有する整形外科用インプラントであって、前記ポリマーコーティングは、使用中に少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で体内に生理活性金属が溶出できるように動作可能であり、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用することによって得ることができる、整形外科用インプラント。
- その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、前記生理活性金属は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材に熱処理を施すことによって得ることができる、整形外科用インプラント。
- 少なくとも10μg/cm2の量でその上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラント。
- その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備える整形外科用インプラントであって、その上に堆積された生理活性金属を有する前記チタン基材は、チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を生理活性金属材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
- その上に堆積された生理活性金属を有するチタン基材を備え、ポリマーコーティングでオーバーコートされた整形外科用インプラントであって、前記生理活性金属は、使用中に少なくとも連続14日間にわたって、少なくとも0.25μg/cm224h−1の速度で溶出するように動作可能であり、その上に堆積された生理活性金属を有する前記チタン基材は、チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それにより前記チタン基材を不動態化させ、次いで、不動態化された前記チタン基材を生理活性金属材料と接触させることによって得ることができる、整形外科用インプラント。
- 前記生理活性金属は、以下:銀、金、銅、スズ、アンチモン、白金、ガリウム、パラジウム及び亜鉛、のうちの1つ以上から選択される、請求項83から90の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記チタン基材上に堆積された前記生理活性金属は、生理活性金属イオン及び/又は生理活性金属ナノ粒子を含む、請求項83から91の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- インプラントを使用時に所定の位置に固定することができるように動作可能な少なくとも1つのアンカーポイントを含む、請求項1から92の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記少なくとも1つのアンカーポイントは、インプラントが使用時にネジによって適切な位置に固定されるように動作可能な内部ネジ山をその中に有し得る開口部を備える、請求項93に記載の整形外科用インプラント。
- 前記アンカーポイント又は各アンカーポイントは、インプラントのアンカリング中にその上に堆積された生理活性材料を保護するように動作可能な保護手段を含み、保護手段は例えばブッシングを含むことができる、請求項93又は94に記載の整形外科用インプラント。
- 使用時にインプラントとインプラントが挿入される領域との間の接触面を減少させるように動作可能な1つ以上の表面特徴部を備える、請求項1から95の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- 前記表面特徴部は、リブ、チャネル、凹部などを含む、請求項96に記載の整形外科用インプラント。
- 25〜40Raマイクロインチの間、例えば30〜35Raマイクロインチの間の表面粗さを有するチタン基材上に銀を堆積することによって得ることができる、請求項1から97の何れか1項に記載のその上に堆積された銀を有するチタン基材を備える整形外科用インプラント。
- 肩、股関節、膝、手首、指節間、部分又は手根関節、足首、又は肘などのための関節インプラントなどの整形外科用関節インプラント;脊椎インプラント;髄内釘、大腿釘、脛骨釘などの整形外科用釘;動的圧迫プレート、係止圧迫プレートなどの整形外科用骨プレート;又はネジ、ワイヤ、ピン、又はロッドなどの留め具を含む、請求項1から98の何れか1項に記載の整形外科用インプラント。
- その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用するステップを含む、整形外科用インプラントの形成方法。
- 整形外科用インプラントからの銀の溶出を制御する方法であって、前記整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用するステップを含む、方法。
- 整形外科用インプラントからの銀の溶出を制御するためのポリマーコーティングの使用であって、前記整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備える、使用。
- その上に堆積された銀を有するチタン基材にポリマーコーティングを適用するステップを含む、整形外科用インプラントの形成方法であって、前記ポリマーコーティングは、10mm/分〜1000mm/分の間の速度で、その上に堆積された銀を有するチタン基材に適用される、方法。
- チタン基材を7〜13Mの第I族又は第II族の金属水酸化物の溶液に接触させて、それにより前記チタン基材を不動態化させ、次いで、そうして得られた不動態化チタン基材を銀材料と接触させるステップを含む、整形外科用インプラントの形成方法。
- 整形外科用インプラントの形成方法であって、前記整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と黒化低減剤とを接触させるステップを含む、方法。
- 整形外科用インプラントにおいて黒化を低減させる方法であって、前記整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と黒化低減剤とを接触させるステップを含む、方法。
- 整形外科用インプラントにおいて黒化を低減させる方法であって、前記整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と硫化ナトリウムとを接触させるステップを含む、方法。
- 整形外科用インプラントの黒化を低減させるための硫化ナトリウムの使用であって、前記整形外科用インプラントはその上に堆積された銀を有するチタン基材を備え、その上に堆積された銀を有するチタン基材と硫化ナトリウムとを接触させることを含む、使用。
- 実質的に本明細書に記載したような整形外科用インプラント。
- 実質的に本明細書に記載したような整形外科用インプラントの調製方法。
- 請求項1から99の何れか1項に記載の整形外科用インプラントを提供するステップと、
前記整形外科用インプラントを移植するステップと
を含む、処置方法。
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