JP2019503395A - Pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivatives and uses thereof - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規ＪＡＫキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、およびその、ＪＡＫキナーゼ機能と関連する適応症を予防および／または治療するための薬学的製剤の製造における使用と関連している。本発明の前記ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体は、高い有効性を持つ理想的なＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、リウマチ性関節炎、真性赤血球増加症、乾癬、本態性血小板血症、および骨髄線維症等のような疾患を治療または予防するために使用されうる。The present invention relates to pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivatives as novel JAK kinase inhibitors and their use in the manufacture of pharmaceutical formulations for the prevention and / or treatment of indications associated with JAK kinase function. ing. The pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative of the present invention is an ideal JAK kinase inhibitor with high efficacy, rheumatoid arthritis, polycythemia vera, psoriasis, essential thrombocythemia, and myelofibrosis Can be used to treat or prevent diseases such as and the like.

Description

発明の詳細な説明Detailed Description of the Invention

〔技術分野〕
本発明は、ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、およびその、ＪＡＫキナーゼの機能と関連する適応症を予防および／または治療するための医薬の製造における使用、その製造方法およびその中間体に関する。 〔Technical field〕
The present invention relates to a pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative and its use in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of indications associated with the function of JAK kinase, its production process and its intermediates.

〔背景技術〕
ＪＡＫキナーゼ（ヤヌスキナーゼ）は、サイトカインを仲介しうる細胞内の非受容体チロシンキナーゼであり、細胞増殖および免疫応答と関連する機能において、特定の調節効果を有する。前記ＪＡＫキナーゼファミリーは４つのメンバー、すなわち、ＪＡＫキナーゼ１（ＪＡＫ１）、ＪＡＫキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ＪＡＫキナーゼ３（ＪＡＫ３）、およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）を有する。一般的に、サイトカインは、サイトカイン受容体と結合することにより、ＪＡＫキナーゼを活性化する。ＪＡＫ活性化後、ＳＴＡＴｓ（ＤＮＡ結合タンパク質）が活性化され、遺伝子発現を調節するために核内に入る。他のシグナル伝達経路と相互作用しうる前記サイトカイン受容体としての前記ＪＡＫｓ‐ＳＴＡＴｓファミリーにより仲介された、主要シグナル伝達経路は、発生、分化、成熟、アポトーシスおよび様々な免疫細胞および造血細胞の機能発現過程に関与している。それは、生物の免疫応答および炎症応答の調節において極めて重要な役割を果たす。 [Background Technology]
JAK kinase (Janus kinase) is an intracellular non-receptor tyrosine kinase that can mediate cytokines and has specific regulatory effects on functions associated with cell proliferation and immune responses. The JAK kinase family has four members: JAK kinase 1 (JAK1), JAK kinase 2 (JAK2), JAK kinase 3 (JAK3), and tyrosine kinase 2 (TYK2). In general, cytokines activate JAK kinases by binding to cytokine receptors. After JAK activation, STATs (DNA binding proteins) are activated and enter the nucleus to regulate gene expression. Major signaling pathways mediated by the JAKs-STATs family as cytokine receptors that can interact with other signaling pathways are development, differentiation, maturation, apoptosis and functional expression of various immune and hematopoietic cells Is involved in the process. It plays a pivotal role in regulating the organism's immune and inflammatory responses.

ＪＡＫｓ‐ＳＴＡＴｓ経路の異常な活性化は、多くの疾病と密接に関連している。従って、ＪＡＫキナーゼ阻害剤は、リウマチ性関節炎、真性赤血球増加症、乾癬、本態性血小板血症、および骨髄線維症のような疾病の治療に使用されうる。   Abnormal activation of the JAKs-STATs pathway is closely associated with many diseases. Thus, JAK kinase inhibitors can be used to treat diseases such as rheumatoid arthritis, polycythemia vera, psoriasis, essential thrombocythemia, and myelofibrosis.

免疫および炎症と関連した適応症のための、ＪＡＫキナーゼ阻害剤の開発において、第１に考慮されるものは、ＪＡＫ２に対する薬剤の阻害活性であり、一方で、他の３つのキナーゼに対する薬剤の選択性を考慮する必要がある。仮に前記選択性が高くないとすると、深刻な中毒性副作用が容易に起こり得、そして中毒性副作用は、主に通常のヒト免疫機能の抑制をもたらし、その結果、感染率が高くなる。最初に市販されたＪＡＫキナーゼ阻害剤製品であるトファシチニブは、ＪＡＫ２に対する強い阻害活性を有しているが、前記他の３つのキナーゼに対する低い選択性によって、高い中毒性副作用を有する。該薬剤ラベルにおいて、ゼルヤンツ（トファシチニブの商品名）の使用は、日和見感染症、結核、ガン、およびリンパ腫等を含む深刻な感染症のリスクを増大させることと関連していることが明確に表示されている。   In the development of JAK kinase inhibitors for indications associated with immunity and inflammation, the first consideration is the inhibitory activity of drugs against JAK2, while the selection of drugs against the other three kinases. It is necessary to consider sex. If the selectivity is not high, serious toxic side effects can easily occur, and toxic side effects mainly lead to suppression of normal human immune function, resulting in a high infection rate. Tofacitinib, the first commercially available JAK kinase inhibitor product, has strong inhibitory activity against JAK2, but has high toxic side effects due to its low selectivity to the other three kinases. In the drug label, it is clearly indicated that the use of Zeljanz (trade name of tofacitinib) is associated with an increased risk of serious infections including opportunistic infections, tuberculosis, cancer, lymphoma, etc. ing.

従って、高活性で且つ安全性の高いＪＡＫキナーゼ阻害剤を開発することは、技術的に困難である。   Therefore, it is technically difficult to develop a highly active and highly safe JAK kinase inhibitor.

〔本発明の要約〕
本発明により解決される前記技術的な課題は、高活性で且つ安全性の高い新規ＪＡＫキナーゼ阻害剤を提供することである。 [Summary of the Invention]
The technical problem to be solved by the present invention is to provide a novel JAK kinase inhibitor having high activity and high safety.

本発明は、理想的なＪＡＫキナーゼ阻害剤であるピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体を提供する。   The present invention provides pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivatives that are ideal JAK kinase inhibitors.

本発明はまた、ＪＡＫキナーゼの機能に関連する適応症を、予防および／または治療するための医薬の製造における、ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物の使用を提供する。   The present invention also provides pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivatives, pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof in the manufacture of a medicament for preventing and / or treating indications related to the function of JAK kinase. Or use of metabolites metabolized to any form.

上述した技術的課題を解決するために、本発明は以下の技術的な解決法を採用する。   In order to solve the above technical problem, the present invention adopts the following technical solutions.

ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物であって、前記ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体の構造式は、式（Ｉ）で示される：   A pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative, a pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof, or a metabolite metabolized in any form, wherein the pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative has the formula: Indicated by (I):

式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ２ＣＮまたはＣＯＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ２は、 Where
X is N or CH;
R 1 is CH 2 CN or COCH 2 CN;
R 2 is

であり、ここで、Ｒ３はＳＯ２Ｒ４またはＣ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は、直鎖状または環状アルキル基、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖、フッ素、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＮ３）２、フェニル、ピリジン、またはピリミジンで置換された直鎖状または環状アルキル基である。 Wherein R 3 is SO 2 R 4 or C (O) R 4 , R 4 is a linear or cyclic alkyl group, linear or branched having at least one double bond A linear or cyclic alkyl group substituted with a hydrocarbon chain, fluorine, NHCH 3 , N (CN 3 ) 2 , phenyl, pyridine, or pyrimidine.

好ましくは、前記ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物において、非交換性の水素は置換されていないか、部分的または完全に重水素で置換されている。   Preferably, in the pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative, pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof, or metabolites metabolized in any form, the non-exchangeable hydrogen is not substituted or is a moiety Or completely substituted with deuterium.

好ましくは、Ｒ４は、炭素原子数１〜６の直鎖状もしくは環状アルキル基、または、１つの二重結合を有し炭素原子数が２〜６である炭化水素基である。より好ましくは、Ｒ４は、メチル、エチル、ビニル、またはシクロプロピルである。 Preferably, R 4 is a linear or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a hydrocarbon group having 1 double bond and 2 to 6 carbon atoms. More preferably, R 4 is methyl, ethyl, vinyl, or cyclopropyl.

さらに、式（Ｉ）中、Ｒ１はＣＨ２ＣＮであり、Ｒ３はＳＯ２Ｒ４である。 Furthermore, in formula (I), R 1 is CH 2 CN and R 3 is SO 2 R 4 .

好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ３はＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。 Preferably, in formula (I), R 3 is SO 2 CH 2 CH 3 .

好ましくは、前記ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体は、以下の構造式により示される化合物の１つまたは２つ以上の混合物である。   Preferably, the pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative is one or a mixture of two or more compounds represented by the following structural formula.

本発明において、前記ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体の化合物には、単一化合物の形態、一般式（Ｉ）の要件を満たす構造を持つ様々な化合物を含む混合物の形態だけでなく、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー等のような同じ化合物の異なる異性体も含まれる。前記薬学的に許容される塩には、これらに限定されるものではないが、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、メチルベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、没食子酸塩、クエン酸塩等が含まれる。用語「一般式（Ｉ）を有する化合物のプロドラッグ」とは、適切な方法で投与されたとき、対象の体内において、構造式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその塩に変化するために代謝されうる、または化学的に反応しうる物質をいう。   In the present invention, the compound of the pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative includes not only a single compound form, a mixture form containing various compounds having a structure satisfying the requirements of the general formula (I), but also a racemic compound. Also included are different isomers of the same compound, such as enantiomers, diastereomers, and the like. The pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, hydrochloride, phosphate, sulfate, acetate, maleate, methanesulfonate, benzenesulfonate, benzoic acid. Salts, methylbenzene sulfonate, succinate, fumarate, tartrate, gallate, citrate and the like are included. The term “prodrug of a compound having general formula (I)” is metabolized in order to change into at least one compound of structural formula (I) or a salt thereof in a subject when administered in an appropriate manner. Refers to a substance that can be made or chemically reacted.

本発明はまた、前記ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。   The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

本発明の前記ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体の製造は、化学分野において広く知られた合成経路と類似の、特に本明細書に基づく合成経路により達成される。試薬は一般的に市販のものを入手するか、または当業者に広く知られた方法を使用して容易に製造できる。   The production of the pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivatives of the present invention is accomplished by a synthetic route similar to, and in particular, based on, the present specification, which is widely known in the chemical field. Reagents are generally commercially available or can be readily prepared using methods well known to those skilled in the art.

本発明の他の目的は、上述したピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体を製造するための方法を提供することであって、以下のステップを含む；
（ａ） Another object of the present invention is to provide a method for producing the above-described pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative, comprising the following steps;
(A)

を、第１のアミノ基保護試薬（ＰＧ１）と反応させて、 Is reacted with a first amino group protecting reagent (PG 1 ),

を得るステップであって、ＺはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであるステップ、
（ｂ）前記ステップ（ａ）にて得られた生成物を Wherein Z is Cl, Br, or I;
(B) The product obtained in step (a) is

と反応させて、 React with

を得るステップであって、Ｒ５はアミノ保護基であるアルコキシ基またはシラン基であって、Ｒ５がアルコキシ基であるとき、第１に、前記ステップ（ａ）にて得られた前記生成物および When R 5 is an alkoxy group or silane group which is an amino protecting group, and R 5 is an alkoxy group, first, the product obtained in the step (a) and

をアルコールと水との混合溶媒中に導入し、触媒下および塩基性条件下で反応させて、Ｚを Is introduced into a mixed solvent of alcohol and water, reacted under a catalyst and under basic conditions, and Z is

基で置換し、その後、酸性条件下でＲ５を除去するステップ、
（ｃ） Substituting with a group and then removing R 5 under acidic conditions;
(C)

を使用して、ステップ（ｂ）にて得られた生成物に、 To the product obtained in step (b),

を付加反応させ、ここで、ＰＧ２は第２のアミノ保護基であり、その後、酸性条件下において第２のアミノ保護基ＰＧ２の保護を除去して、 Where PG 2 is a second amino protecting group, after which the protection of the second amino protecting group PG 2 is removed under acidic conditions,

を得るステップであって、Ｒ６はＣＨＣＮまたはＣＨ（ＣＯ）ＣＮであり、Ｒ１は上述した通りであり、ｎは１〜３の整数である、ステップ、
（ｄ）極性溶媒中で、ステップ（ｃ）にて得られた生成物とＲ３‐Ｃｌとの間で、置換反応を行って、 Wherein R 6 is CHCN or CH (CO) CN, R 1 is as described above, and n is an integer from 1 to 3,
(D) performing a substitution reaction between the product obtained in step (c) and R 3 -Cl in a polar solvent;

を得、その後、前記第１のアミノ保護基ＰＧ１を除去して And then removing the first amino protecting group PG 1

すなわち、式（Ｉ）の化合物を得るステップ。 That is, obtaining a compound of formula (I).

具体的な合成経路の例を以下に示す：   Examples of specific synthesis routes are shown below:

当業者であれば、先行技術に基づいて、上述したピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体の製造方法の反応条件を得ることができる。前記方法は、生産物の収率および純度を向上させ、コストを減らすために、以下のより好ましい製造および精製スキームによっても実施されうる。   A person skilled in the art can obtain the reaction conditions of the method for producing the above-described pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative based on the prior art. The method can also be carried out by the following more preferred production and purification schemes to improve product yield and purity and reduce costs.

ステップ（ａ）において、第１のアミノ基保護試薬は、２‐（トリメチルシリル）エトキシメチル塩化物（ＳＥＭＣｌ、ここで、ＰＧ１はＳＥＭである）であり得、このとき、ＮａＨとＤＭＦとの懸濁液は In step (a), the first amino group protecting reagent may be 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (SEMCl, where PG 1 is SEM), where NaH and DMF are suspended. The suspension is

のＤＭＦ溶液に徐々に添加され得る。得られた混合物は５℃未満で０．５〜５時間撹拌され、その後、ＳＥＭＣｌを徐々に添加し、室温で一晩撹拌される。水を添加することにより反応を終結させ、そして反応生成物は酢酸エチルで抽出され、濾過され減圧下で濃縮され、 Can be gradually added to the DMF solution. The resulting mixture is stirred for 0.5-5 hours below 5 ° C, after which SEMCl is added slowly and stirred overnight at room temperature. The reaction is terminated by adding water, and the reaction product is extracted with ethyl acetate, filtered and concentrated under reduced pressure,

（通常、浅黄色のオイル）がフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって得られる。 (Usually a pale yellow oil) is obtained by purification by flash chromatography.

ステップ（ｂ）において、   In step (b)

と、アルコール溶媒（例えば、１‐ブタノール）と、 And an alcohol solvent (eg 1-butanol),

と、水と、炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）との混合物は、６０〜１００℃で撹拌され、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加後、得られた混合物は６０〜１００℃で一晩撹拌され、そして室温まで冷やされる。反応混合物は珪藻土盤を通して濾過され、抽出され、および減圧下で濃縮され、そしてシリカゲルカラムで精製される。ここで、Ｒ５はアミノ保護基として加水分解されないアルコキシ基、 , Water, and a carbonate (eg, potassium carbonate) mixture is stirred at 60-100 ° C., after which tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) is added and the resulting mixture is 60-100 Stir overnight at 0 ° C. and cool to room temperature. The reaction mixture is filtered through diatomaceous earth, extracted and concentrated under reduced pressure and purified on a silica gel column. Where R 5 is an alkoxy group that is not hydrolyzed as an amino protecting group,

であり得、または、アミノ保護基として加水分解できるシラン基、 A silane group that can be hydrolyzed as an amino protecting group,

でありうる。Ｒ５がシラン基であるとき、 It can be. When R 5 is a silane group,

が直接得られる。Ｒ５がアルコキシ基であるとき、シリカゲルカラムでの精製により得られた前記生成物は、さらに酸性下で一晩撹拌する必要があり（前記生成物はＴＨＦに溶解され、ＨＣｌ水溶液が添加される）、減圧下で濃縮され、 Is obtained directly. When R 5 is an alkoxy group, the product obtained by purification on a silica gel column needs to be further stirred overnight under acidic conditions (the product is dissolved in THF and an aqueous HCl solution is added). ), Concentrated under reduced pressure,

を得るために、酢酸エチルで抽出、乾燥、濾過、濃縮され、シリカゲルカラムで精製される。 To obtain, extracted with ethyl acetate, dried, filtered, concentrated and purified on a silica gel column.

ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）で得られた前記生成物と   In step (c), the product obtained in step (b) and

と、アセトニトリルと、ＤＢＵとを、混合して混合物を得、前記混合物を５０〜９０℃で１〜５時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製する。 Acetonitrile and DBU are mixed to obtain a mixture, the mixture is stirred at 50 to 90 ° C. for 1 to 5 hours, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and purified on a silica gel column.

ステップ（ｄ）において、ステップ（ｃ）で得られた前記生成物の混合物と、ＤＣＭと、トリエチルアミンと、エチルスルホニル塩化物とを、室温で一晩撹拌する。反応混合物は、   In step (d), the mixture of the products obtained in step (c), DCM, triethylamine and ethylsulfonyl chloride are stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is

を得るために、減圧下で濃縮、フラッシュクロマトグラフィーにより精製される。その後、前記ＤＣＭ溶液を、５℃未満でＴＦＡに添加し、該混合物を室温で０．５〜５時間撹拌、減圧下で濃縮し、残留物にメタノールおよびエチレンジアミンを添加し、該混合物を室温で１〜５時間撹拌し、溶媒を除去し、溶質をＨＰＬＣにより精製する。 In order to obtain, it is concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography. The DCM solution is then added to TFA below 5 ° C., the mixture is stirred at room temperature for 0.5-5 hours, concentrated under reduced pressure, methanol and ethylenediamine are added to the residue, and the mixture is stirred at room temperature. Stir for 1-5 hours, remove the solvent and purify the solute by HPLC.

本発明のさらに他の目的は、上述したピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体の中間体を提供することであり、該中間体の構造式は、以下の式（ＩＩ）で示される：   Still another object of the present invention is to provide an intermediate of the above-described pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative, and the structural formula of the intermediate is represented by the following formula (II):

ここで、ＰＧ１は第１のアミノ保護基であって、Ｒ７は第２のアミノ保護基ＰＧ２、ＨまたはＲ３である。第１のアミノ保護基ＰＧ１および第２のアミノ保護基ＰＧ２は、従来使用されていたものを使用することができ、例えば、第１のアミノ保護基ＰＧ１は２‐（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）であり、前記第２のアミノ保護基ＰＧ２は、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。 Where PG 1 is the first amino protecting group and R 7 is the second amino protecting group PG 2 , H or R 3 . As the first amino protecting group PG 1 and the second amino protecting group PG 2 , those conventionally used can be used. For example, the first amino protecting group PG 1 is 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl. (SEM) and the second amino protecting group PG 2 is tert-butyloxycarbonyl (Boc).

さらに、前記ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体の中間体の一般的な構造は、以下に示される：   Further, the general structure of the intermediate of the pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative is shown below:

これらはすべてピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体の中間体であり、その製造方法の異なるステップにて得られる。 These are all intermediates of pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivatives, and are obtained in different steps of the production method.

本発明によって利用される他の技術的解決は：ＪＡＫキナーゼの機能に関連する適応症を、予防および／または治療するための医薬の製造における、ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物の使用である。   Other technical solutions utilized by the present invention are: pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivatives, their pharmaceuticals in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of indications related to the function of JAK kinase The use of acceptable salts and hydrates, or metabolites metabolized to any form.

ＪＡＫキナーゼの機能に関連する適応症には、これらに限定されるものではないが、リウマチ性関節炎、真性赤血球増加症、乾癬、本態性血小板血症、および骨髄線維症などが含まれる。   Indications related to the function of JAK kinases include, but are not limited to, rheumatoid arthritis, polycythemia vera, psoriasis, essential thrombocythemia, and myelofibrosis.

上述した技術的解決を実施することにより、本発明は以下の先行技術からの利点を有している；
本発明により提供される前記化合物、ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体は、高活性で高選択性の新規ＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、免疫および炎症性応答に関して、ＪＡＫキナーゼを阻害することにより、明白な治療効果を有し、その上、中毒性副作用が少なく、安全性が高い。従って、本発明の化合物は、前記ＪＡＫキナーゼ機能と関連する種々の症状を治療するため、または、予防するための医薬の製造に使用されうる。 By implementing the technical solution described above, the present invention has the following advantages from the prior art:
The compound provided by the present invention, the pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative, is a novel JAK kinase inhibitor with high activity and high selectivity, which is evident by inhibiting JAK kinase with respect to immune and inflammatory responses. In addition, it has a high therapeutic effect, and has few toxic side effects and high safety. Therefore, the compound of the present invention can be used for the manufacture of a medicament for treating or preventing various symptoms associated with the JAK kinase function.

〔実施例〕
本発明を特定の実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 〔Example〕
The present invention will be described in more detail by way of specific examples, but the present invention is not limited to these examples.

〔実施例１〕
本実施例は、以下の構造式で示されるピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体（式Ｉａの化合物）を提供する： [Example 1]
This example provides a pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative (compound of formula Ia) represented by the following structural formula:

式Ｉａの化合物は、以下の合成経路により得られうる。 A compound of formula Ia may be obtained by the following synthetic route.

式Ｉａの化合物を製剤するための方法は、具体的に、以下の工程を含む。 The method for formulating a compound of formula Ia specifically comprises the following steps.

（１）中間体２の製造；ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１（１０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液を、０℃で、徐々にＮａＨ（３ｇ、０．１３ｍｏｌ）と、ＤＭＦ（６０ｍＬ）との懸濁液に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌して、薄茶色に濁った混合物を得た。その後、２‐（トリメチルシリル）エトキシメチル塩化物（ＳＥＭＣｌ）（１２．７ｇ、０．０８ｍｏｌ）を徐々に前記濁った混合物に添加し、新たに得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水によって反応を終わらせ、酢酸エチルで抽出し、濾過し、減圧下で濃縮した。中間体２（１５ｇ、８１％）が、フラッシュクロマトグラフィーを用いた精製により、浅黄色のオイルとして得られた。ＭＳ（ｍ／ｓ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐Ｄ６）：δ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）。 (1) Preparation of intermediate 2; A solution of 1 (10 g, 0.066 mol) in DMF (40 mL) was slowly added to NaH (3 g, 0.13 mol) and DMF (60 mL) at 0 ° C. Added to the suspension. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours to give a light brown cloudy mixture. Thereafter, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (SEMCl) (12.7 g, 0.08 mol) was slowly added to the cloudy mixture and the newly obtained mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with water, extracted with ethyl acetate, filtered and concentrated under reduced pressure. Intermediate 2 (15 g, 81%) was obtained as a pale yellow oil by purification using flash chromatography. MS (m / s): 284 [M + H] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ0.00 (s, 9H), 0.95 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3 .68 (t, J = 10 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).

（２）中間体３の製造；中間体２（８ｇ、２８３ｍｏｌ）、１‐ブタノール（３０ｍＬ）、１‐（１‐エトキシエチル）‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１，３‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐Ｈ‐ピラゾール（９ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）、および炭酸カリウム（９．９ｇ、０．０７１ｍｏｌ）の混合物を１００℃で撹拌した。得られた溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、前記混合物を、珪藻土盤で濾過、抽出および減圧下にて濃縮し、その後シリカゲルカラムで精製し、黄色オイルとして中間体３（８．５ｇ、７８％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７−１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６７（ｍ、４Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）。 (2) Preparation of intermediate 3; intermediate 2 (8 g, 283 mol), 1-butanol (30 mL), 1- (1-ethoxyethyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl) -1,3-dioxaborolan-2-yl) -H-pyrazole (9 g, 0.034 mol), water (30 mL), and potassium carbonate (9.9 g, 0.071 mol) Was stirred at 100 ° C. To the resulting solution was added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (3.3 g, 2.8 mmol) and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through diatomaceous earth, extracted and concentrated under reduced pressure, then purified on a silica gel column to yield Intermediate 3 (8.5 g, 78%) as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.00 (s, 9H), 0.95 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.17-1.22 (m, 3H), 1.84 (D, J = 6 Hz, 3H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 4H), 5.78 (s, 2H), 7.28 (d , J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.96 (s, 1H) ).

（３）中間体４の製造；１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を中間体３（８．５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで濃縮、抽出し、乾燥、濾過し、減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、白色固体状の中間体４（４．８ｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｓ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、１３．５０（ｓ、１Ｈ）。 (3) Preparation of intermediate 4; 1.5N aqueous HCl (20 mL) was added to a solution of intermediate 3 (8.5 g, 0.022 mol) and THF (80 mL) and the resulting mixture was allowed to stand overnight at room temperature. Stir. The reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate, dried, filtered, concentrated under reduced pressure, and purified on a silica gel column to give Intermediate 4 (4.8 g, 69%) as a white solid. MS (m / s): 316 [M + H] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ0.00 (s, 9H), 0.91 (t, J = 8 Hz, 2H); 65 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.77 (S, 1H), 8.84 (s, 1H), 13.50 (s, 1H).

（４）中間体５の精造；中間体４（４．５ｇ、０．１４３ｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（シアノメチレン）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（４．６７ｇ、０．２１４ｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．２ｇ、０．０１４３ｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで精製することにより、固体状の中間体５（３．５ｇ、４５％）が得られた。１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５（ｓ、９Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝３２Ｈｚ、２Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）。 (4) Preparation of intermediate 5; intermediate 4 (4.5 g, 0.143 mol), acetonitrile (50 mL), tert-butyl 4- (cyanomethylene) piperidine-1-carboxylate (4.67 g, 0.43 g). 214 mol) and DBU (2.2 g, 0.0143 mol) were stirred at 70 ° C. for 4 hours. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Purification by a silica gel column gave solid intermediate 5 (3.5 g, 45%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.00 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.5 (s, 9H), 2.12 (t , J = 12 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.64 (t, J = 8 Hz) 2H), 3.89 (d, J = 32 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3 .6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).

（５）中間体６の製造；中間体５（３．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ酢酸メチル溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで精製することにより、白色固体状の中間体６（１．４ｇ、５０％）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｓ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。 (5) Preparation of intermediate 6; Intermediate 5 (3.5 g, 6.5 mmol) was added to 20 mL of 4N HCl methyl acetate solution and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Purification by a silica gel column yielded a white solid intermediate 6 (1.4 g, 50%). MS (m / s): 438 [M + H] < +>.

（６）中間体７の製造；中間体６（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、およびエチルスルホニル塩化物（０．５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体状の中間体７（０．５ｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｓ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｍ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、３．６０−３．６４（ｍ、４Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）。 (6) Preparation of intermediate 7; intermediate 6 (1.4 g, 3.2 mmol), DCM (20 mL), triethylamine (0.5 g, 4.95 mmol), and ethylsulfonyl chloride (0.5 g, 3. 89 mmol) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography to give Intermediate 7 (0.5 g, 30%) as a white solid. MS (m / s): 530 [M + H] + ; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.00 (s, 9H), 0.92 (m, J = 8 Hz, 2H), 1.25 (T, J = 7.2 Hz, 3H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 4H) 3.38 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.60-3.64 (m, 4H), 5.74 (s, 2H), 7.30 (d, J = 3 .6 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H).

（７）式Ｉａの化合物の製造；中間体７（０．１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。前記混合物は減圧下で濃縮し、メタノール（５ｍＬ）およびエチレンジアミン（１ｍＬ）を残留物に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、溶質をＨＰＬＣで精製して白色固体状のＩａ化合物（２５ｍｇ、３３％）を得た。   (7) Preparation of compound of formula Ia; To a solution of intermediate 7 (0.1 g, 0.189 mmol) and DCM (5 mL) was added TFA (5 mL) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, methanol (5 mL) and ethylenediamine (1 mL) were added to the residue, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed and the solute was purified by HPLC to give the Ia compound (25 mg, 33%) as a white solid.

得られた目的とする生成物Ｉａを、Ｈ‐核磁気共鳴１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）および質量分析テストに供した。その結果を以下に示す：
１Ｈ‐ＮＭＲスペクトラムの吸収ピーク：δ＝８．８１（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）７．６１（ｄ、１Ｈ）７．０９（ｄ、１Ｈ）６．０６（ｓ、１Ｈ）３．５６（ｄ、２Ｈ）３．２９（ｓ、２Ｈ）３．０３（ｍ、２Ｈ）２．９３（ｔ、２Ｈ）２．８２（ｔ、２Ｈ）２．１０（ｍ、２Ｈ）１．１５（ｔ、３Ｈ）。
ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：４００．２。計算により、前記生成物は、構造式Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓを有し、正確な分子量（正確な質量）は３９９．１５であることが示された。 The desired product Ia obtained was subjected to H-nuclear magnetic resonance 1 H-NMR (400 MHz, MeOD) and mass spectrometry tests. The results are shown below:
Absorption peak of 1 H-NMR spectrum: δ = 8.81 (s, 1H) 8.70 (s, 1H) 8.45 (s, 1H) 7.61 (d, 1H) 7.09 (d, 1H ) 6.06 (s, 1H) 3.56 (d, 2H) 3.29 (s, 2H) 3.03 (m, 2H) 2.93 (t, 2H) 2.82 (t, 2H) 2 .10 (m, 2H) 1.15 (t, 3H).
m / z [MH] <+> : 400.2. Calculations showed that the product had the structural formula C 18 H 21 N 7 O 2 S and the correct molecular weight (exact mass) was 399.15.

〔実施例２〕
式Ｉｂの化合物は、以下に示す化学構造を有する。 [Example 2]
The compound of formula Ib has the chemical structure shown below.

式Ｉｂの化合物は、以下の合成経路に従って得られうる。 Compounds of formula Ib may be obtained according to the following synthetic route.

式Ｉｂの化合物の製造方法は、具体的に、以下のステップを含む。 The process for the preparation of the compound of formula Ib specifically comprises the following steps:

（１）中間体８の製造；中間体２（３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、１‐ブタノール（３０ｍＬ）、３‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン−２−イル）‐１‐（トリイソプロピルシリル）‐１Ｈ‐ピロール（４．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）、および炭酸カリウム（３．７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で撹拌した。その溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、前記混合物を、珪藻土盤を通して濾過し、抽出および減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、黄色のオイル状の中間体８（２ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｓ）：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。 (1) Preparation of intermediate 8; intermediate 2 (3 g, 10.6 mmol), 1-butanol (30 mL), 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 A mixture of -yl) -1- (triisopropylsilyl) -1H-pyrrole (4.5 g, 12.7 mmol), water (30 mL), and potassium carbonate (3.7 g, 26.5 mmol) was stirred at 100 ° C. . To the solution was added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.7 g, 0.53 mmol) and the resulting mixture was stirred at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through diatomaceous earth, extracted and concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column to give yellow oily intermediate 8 (2 g, 60%). MS (m / s): 315 [M + H] &lt; + &gt;.

（２）中間体９の製造；中間体８（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６０ｍＬ）、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（シアノメチレン）ピペリジン−１‐カルボキシレート（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、固体状の中間体９（１ｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｓ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．９５−１．００（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、２．１３−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）。 (2) Preparation of intermediate 9; intermediate 8 (2 g, 6.4 mmol), acetonitrile (60 mL), tert-butyl 4- (cyanomethylene) piperidine-1-carboxylate (2.1 g, 9.5 mmol) and A mixture of DBU (1.5 g, 9.9 mmol) was stirred at 70 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and purified on a silica gel column to give solid intermediate 9 (1 g, 30%). MS (m / s): 537 [M + H] + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ0.00 (s, 9H), 0.95-1.00 (m, 2H), 1.51 ( s, 9H), 2.13-2.17 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 3.20 (brs, 2H), 3 .60 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99 (brs, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.04 -7.09 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.87 (s, 1H).

（３）中間体１０の製造；中間体９（１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ酢酸メチル溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。白色固体状の中間体１０（０．７ｇ、８６％）はシリカゲルカラムで精製することにより得られた。ＭＳ（ｍ／ｓ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。 (3) Preparation of intermediate 10; Intermediate 9 (1 g, 1.86 mmol) was added to 10 mL of 4N HCl methyl acetate solution and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Intermediate 10 (0.7 g, 86%) as a white solid was obtained by purification on a silica gel column. MS (m / s): 437 [M + H] < +>.

（４）中間体１１の製造：中間体１０（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびエチルスルホニル塩化物（０．２５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体状の中間体１１（０．２５ｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｓ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。 (4) Preparation of intermediate 11: intermediate 10 (0.7 g, 1.4 mmol), DCM (15 mL), triethylamine (0.25 g, 2.5 mmol), and ethylsulfonyl chloride (0.25 g, 1. 9 mmol) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography to yield intermediate 11 (0.25 g, 30%) as a white solid. MS (m / s): 529 [M + H] < +>.

（５）式Ｉｂの化合物の製造；中間体１１（０．２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ）およびエチレンジアミン（２ｍＬ）を残留物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、溶質をＨＰＬＣで精製して、白色固体状のＩｂ化合物（２２ｍｇ、１２％）を得た。   (5) Preparation of compound of formula Ib; A solution of intermediate 11 (0.25 g, 0.48 mmol) and DCM (10 mL) was added to TFA (10 mL) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, methanol (10 mL) and ethylenediamine (2 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed and the solute was purified by HPLC to give the white solid Ib compound (22 mg, 12%).

得られた目的とする生成物Ｉｂを、Ｈ‐核磁気共鳴１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）および質量分析テストに供した。その結果を以下に示す；
１Ｈ‐ＮＭＲスペクトラムの吸収ピーク：δ＝１１．１６（ｓ、１Ｈ）８．８４（ｓ、１Ｈ）７．７８（ｓ、１Ｈ）７．２７（ｄ、１Ｈ）７．０７（ｔ、１Ｈ）６．９９（ｔ、１Ｈ）６．８５（ｄ、１Ｈ）３．８０（ｄ、２Ｈ）３．０３（ｔ、２Ｈ）２．９１（ｔ、２Ｈ）２．７８（ｓ、２Ｈ）２．７０（ｄ、２Ｈ）２．１８（ｔ、２Ｈ）１．２９（ｔ、３Ｈ）。ｍ／ｚ［ＭＨ］＋：３９９．２。計算により、生成物は、式Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓを有し、正確な分子量（正確な質量）は３９８．１５であることが示された。 The desired product Ib obtained was subjected to H-nuclear magnetic resonance 1 H-NMR (400 MHz, MeOD) and mass spectrometry tests. The results are shown below:
Absorption peak of 1 H-NMR spectrum: δ = 11.16 (s, 1H) 8.84 (s, 1H) 7.78 (s, 1H) 7.27 (d, 1H) 7.07 (t, 1H ) 6.99 (t, 1H) 6.85 (d, 1H) 3.80 (d, 2H) 3.03 (t, 2H) 2.91 (t, 2H) 2.78 (s, 2H) 2 .70 (d, 2H) 2.18 (t, 2H) 1.29 (t, 3H). m / z [MH] <+> : 399.2. Calculations showed that the product had the formula C 19 H 22 N 6 O 2 S and the correct molecular weight (exact mass) was 398.15.

〔効果等の試験〕
＜Ｉ．化合物の酵素活性試験＞
（１．実験方法）
前記化合物の半数阻害濃度ＩＣ５０（酵素活性を５０％阻害するために必要な前記化合物の濃度）は、特定の基質と異なる濃度の試験化合物と混合された、固定化酵素により決定される。測定方法としては、キャリパーモビリティーシフトアッセイを使用した。キナーゼはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２を測定した。標準対照化合物として、スタウロスポリンを使用した。 [Effectiveness test]
<I. Compound Enzyme Activity Test>
(1. Experimental method)
The half-inhibitory concentration IC 50 of the compound (concentration of the compound required to inhibit enzyme activity by 50%) is determined by the immobilized enzyme mixed with a specific substrate and a different concentration of test compound. A caliper mobility shift assay was used as a measurement method. As the kinase, JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2 were measured. Staurosporine was used as a standard control compound.

（２．実験結果）
表１に前記化合物の酵素活性阻害試験の結果をまとめた。その結果、本発明の前記化合物（ＩａおよびＩｂ）は、ＪＡＫ２キナーゼに対して非常に強い阻害効果を示し、同時に、本発明の前記化合物（ＩａおよびＩｂ）は、良好な選択的阻害活性を有していた。該選択的阻害活性は、リウマチ性関節炎、真性赤血球増加症、乾癬、本態性血小板血症、および骨髄線維症などのような疾病の治療にとって重要な治療上の意義がある。 (2. Experimental results)
Table 1 summarizes the results of the enzyme activity inhibition test of the compounds. As a result, the compounds (Ia and Ib) of the present invention have a very strong inhibitory effect on JAK2 kinase, and at the same time, the compounds (Ia and Ib) of the present invention have good selective inhibitory activity. Was. The selective inhibitory activity has important therapeutic implications for the treatment of diseases such as rheumatoid arthritis, polycythemia vera, psoriasis, essential thrombocythemia, and myelofibrosis.

＜ＩＩ．in vitroにおける前記化合物の電気生理学的評価＞
（１．実験方法）
本発明の前記化合物による全細胞ｈＥＲＧのカリウムチャネル電流ブロッキング率を、安定してｈＥＲＧが発現しているＨＥＫ２９３細胞を使用して、自動パッチクランプシステム検出方法にて観察し、供与量効果関係曲線を得た。陽性対照薬剤はシサプリドである。 <II. In vitro electrophysiological evaluation of the compound>
(1. Experimental method)
The potassium channel current blocking rate of whole cell hERG by the above-mentioned compound of the present invention was observed by the automatic patch clamp system detection method using HEK293 cells stably expressing hERG, and a dose effect relationship curve was obtained. Obtained. The positive control drug is cisapride.

（２．実験結果）
前記供与量効果関係曲線の試験により得られた本発明の前記化合物（ＩａおよびＩｂ）のＩＣ５０値は、全て３０μＭより大きく、本発明の前記化合物が、延長されたＱＴ間隔による前記薬剤の心臓毒性の可能性が非常に低いことを示していた。 (2. Experimental results)
The IC 50 values of the compounds of the present invention (Ia and Ib) obtained by testing the dose-effect relationship curve are all greater than 30 μM, and the compounds of the present invention have the drug heart with an extended QT interval. It showed a very low potential for toxicity.

＜ＩＩＩ．ラットにおけるアジュバント誘導関節炎効果モデル試験＞
（１．実験方法）
（１）モデリング：ＣＦＡを作製するために、マイコバクテリウム ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）Ｈ３７Ｒａをパラフィンオイルに溶解し、１００μＬの分量をラットの尻尾の付け根に皮内注射した。ラットにおいて前記病気は１４日後に現れ、該病気の同時発生の臨床スコアは３以上であった。 <III. Adjuvant-induced arthritis effect model test in rats>
(1. Experimental method)
(1) Modeling: To produce CFA, Mycobacterium tuberculosis H37Ra was dissolved in paraffin oil, and a volume of 100 μL was injected intradermally into the base of the tail of rats. In the rat, the disease appeared after 14 days, and the clinical score of concomitant disease was 3 or more.

（２）治療：次に前記ラットをランダムに群に分け、本発明の前記化合物を経口投与した（ＩａおよびＩｂ、投与量はそれぞれ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および１５ｍｇ／ｋｇ）。全ての投与期間は１４日間で、臨床スコアおよびｐａｗボリュームの測定を月曜日および木曜日に実施し、データを記録した。   (2) Treatment: Next, the rats were randomly divided into groups, and the compound of the present invention was orally administered (Ia and Ib, the dosages were 0.5 mg / kg, 1.0 mg / kg, 1.5 mg, respectively) / Kg, 10 mg / kg, and 15 mg / kg). All dosing periods were 14 days, clinical scores and paw volume measurements were performed on Mondays and Thursdays and data were recorded.

（２．実験結果）
前記実験結果は、モデル群の臨床スコア、関節腫脹、およびｐａｗボリュームが、標準群よりも全て高いことを示した。ＨＥセクションの結果から、前記モデル群は炎症細胞の浸潤および結合組織の増殖を有していた。Ｘ線もまた、前記モデル群は明らかに骨化過剰症であることを示し、関節面の空間がきれいではなく、さらに、こぶの感覚があった。要約すれば、前記モデリングは成功した。 (2. Experimental results)
The experimental results showed that the clinical score, joint swelling, and paw volume of the model group were all higher than the standard group. From the results of the HE section, the model group had inflammatory cell infiltration and connective tissue proliferation. X-rays also showed that the model group was clearly hyperosseous, the articular space was not clean, and there was a sense of hump. In summary, the modeling was successful.

本発明の前記化合物は、臨床スコア、ｐａｗボリューム、ＨＥセクションおよびＸ線において、ラットの病変を効果的に阻害しうる。ＩａおよびＩｂ化合物の１０ｍｇ／ｋｇと１５ｍｇ／ｋｇとの投与群における、前記動物の臨床スコアおよびｐａｗボリュームは、標準群に匹敵するほど近く、ＨＥセクションおよびＸ線もまた、効果が有効であることが示され、前記ラットの状態は著しく改善された。投与量０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および１５ｍｇ／ｋｇにおける、前記化合物Ｉａの阻害率（ビヒクル群に対する臨床スコア）は、それぞれ、１６％、２８％、５０％、１００％、および１００％であった。前記ＩａおよびＩｂ化合物の処理群は、前記ビヒクル群よりも動物の体重が非常に増加した。   The compounds of the present invention can effectively inhibit rat lesions in clinical score, paw volume, HE section and X-ray. The clinical scores and paw volumes of the animals in the 10 mg / kg and 15 mg / kg dose groups of Ia and Ib compounds are close to those of the standard group, and the HE section and X-rays are also effective. As shown, the condition of the rat was significantly improved. The inhibitory rate of Compound Ia (clinical score for the vehicle group) at doses of 0.5 mg / kg, 1.0 mg / kg, 1.5 mg / kg, 10 mg / kg, and 15 mg / kg was 16%, respectively. 28%, 50%, 100%, and 100%. The Ia and Ib compound treated groups had significantly greater animal weight than the vehicle group.

＜ＩＶ．薬物動態学実験＞
（１．実験方法）
実験動物：ビーグル、オスおよびメス、体重７〜９ｋｇ
実験試料の調製：本発明の前記化合物（Ｉａ）は、使用のために２．５ｍｇ／ｍＬ（静脈内投与）および２．０ｍｇ／ｍＬ（経口投与）に調製した。
投与経路：経口／静脈内注射
投与量および回数：２ｍＬ／ｋｇ（静脈内注射）または０．５ｍＬ／ｋｇ（経口）、単一投与
試料収集：血液は以下の時点において収集した：投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間。 <IV. Pharmacokinetic experiment>
(1. Experimental method)
Experimental animals: beagle, male and female, weight 7-9 kg
Preparation of experimental samples: The compound (Ia) of the present invention was prepared for use at 2.5 mg / mL (intravenous administration) and 2.0 mg / mL (oral administration).
Route of administration: oral / intravenous injection dose and frequency: 2 mL / kg (intravenous injection) or 0.5 mL / kg (oral), single dose sample collection: Blood was collected at the following time points: 5 minutes after administration 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 8 hours and 24 hours.

（２．試料解析および結果）
試料解析：前記収集した試料はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して試験した。機器モデルはＡＰＩ４０００であった。 (2. Sample analysis and results)
Sample analysis: The collected samples were tested using LC-MS / MS method. The instrument model was API4000.

薬物動態学データ解析：非コンパートメントモデル法をより得られた血漿濃度データを適合、算出するために、ＷｉｎＮｏｌｉｎを使用した。いくつかの結果を表２にまとめた。   Pharmacokinetic data analysis: WinNolin was used to fit and calculate plasma concentration data obtained from the non-compartmental model method. Some results are summarized in Table 2.

実験結果は、本発明の前記化合物は良好な薬物動態学的特性を有していることを示している。   Experimental results show that the compounds of the present invention have good pharmacokinetic properties.

＜Ｖ．中毒性副作用実験＞
本発明の前記化合物（ＩａおよびＩｂ）の中毒性副作用を調査した。ラットに、１日に１回、３０ｍｇ／ｋｇ／日、１４日連続して投与した。その結果、本発明の前記化合物は明らかな中毒性副作用を有しておらず、本発明の前記化合物投与群のラットとビヒクルコントロール群のラットとの間において、臓器組織および血液生化学パラメーターには、有意な差はなかった。本発明の前記化合物は動物において良好な耐容性を示した。類似化合物バリシチニブを同じ投与（３０ｍｇ／ｋｇ／日）条件下で投与した同様の実験において、ラットの胸腺および脾臓組織は明らかに縮小し（通常サイズの１／４）、特定の中毒性副作用を示した。 <V. Addictive side effects experiments>
The toxic side effects of the compounds of the present invention (Ia and Ib) were investigated. Rats were dosed once a day at 30 mg / kg / day for 14 consecutive days. As a result, the compound of the present invention has no obvious toxic side effects, and there are organ tissue and blood biochemical parameters between the rats of the compound administration group and the vehicle control group of the present invention. There was no significant difference. The compounds of the present invention were well tolerated in animals. In a similar experiment in which the similar compound varicitinib was administered under the same administration (30 mg / kg / day) conditions, the rat thymus and spleen tissues were clearly reduced (1/4 of normal size) and exhibited certain toxic side effects. It was.

上述した実験は代表例にすぎない。上述した実験から示されることは、本発明の前記化合物は、高い有効性のある理想的なＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、前記化合物は、リウマチ性関節炎、真性赤血球増加症、乾癬、本態性血小板血症、および骨髄線維症のような疾病の治療または予防のために使用され、非常に良好な結果を達成することが期待され得る。そして、経口製剤（タブレットまたはカプセル等）を製造するために、異なるタイプの医薬塩とも併用されうる。本発明の前記化合物を用いて製造されたタブレットまたはカプセルは、１日に１回か複数回摂取され得る。本発明の前記化合物は、配合製剤を製造するために他の薬剤とも併用され得る。   The experiments described above are only representative examples. The above experiments show that the compounds of the present invention are highly effective ideal JAK kinase inhibitors, which are rheumatoid arthritis, polycythemia vera, psoriasis, essential platelet blood And can be expected to achieve very good results, used for the treatment or prevention of diseases such as myelofibrosis. It can also be used in conjunction with different types of pharmaceutical salts to produce oral formulations (tablets or capsules etc.). Tablets or capsules made using the compounds of the present invention may be taken once or multiple times per day. The said compound of this invention may be used together with another chemical | medical agent in order to manufacture a formulation.

上述した実施例は、本発明の技術的思想および特徴を説明するために提供されているにすぎない。実施例の目的は、当業者が本発明の内容を理解し、それに従い実行できることであり、本発明の保護範囲はこれに限定されない。本発明の精神によってなされるあらゆる同等の変更または改良は、本発明の保護範囲内に含まれるべきである。   The above-described embodiments are merely provided for explaining the technical idea and features of the present invention. The purpose of the examples is that a person skilled in the art understands the contents of the present invention and can carry out according to the contents, and the protection scope of the present invention is not limited thereto. Any equivalent changes or improvements made by the spirit of the present invention should fall within the protection scope of the present invention.


（２）中間体３の製造；中間体２（８ｇ、２８３ｍｏｌ）、１‐ブタノール（３０ｍＬ）、１‐（１‐エトキシエチル）‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（９ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）、および炭酸カリウム（９．９ｇ、０．０７１ｍｏｌ）の混合物を１００℃で撹拌した。得られた溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、前記混合物を、珪藻土盤で濾過、抽出および減圧下にて濃縮し、その後シリカゲルカラムで精製し、黄色オイルとして中間体３（８．５ｇ、７８％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ０．００（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７−１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６７（ｍ、４Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）。
(2) Preparation of intermediate 3; intermediate 2 (8 g, 283 mol), 1-butanol (30 mL), 1- (1-ethoxyethyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1, A mixture of 3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (9 g, 0.034 mol), water (30 mL), and potassium carbonate (9.9 g, 0.071 mol) was stirred at 100 ° C. To the resulting solution was added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (3.3 g, 2.8 mmol) and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through diatomaceous earth, extracted and concentrated under reduced pressure, then purified on a silica gel column to yield Intermediate 3 (8.5 g, 78%) as a yellow oil. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.00 (s, 9H), 0.95 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.17-1.22 (m, 3H), 1.84 (D, J = 6 Hz, 3H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 4H), 5.78 (s, 2H), 7.28 (d , J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.96 (s, 1H) ).

Claims (13)

ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物であって、前記誘導体の構造式は、式（Ｉ）で示される、ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物：

式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ２ＣＮまたはＣＯＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ２は、

であり、ここで、Ｒ３はＳＯ２Ｒ４またはＣ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は、直鎖状または環状アルキル基、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖、フッ素、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＮ３）２、フェニル、ピリジン、またはピリミジンで置換された直鎖状または環状アルキル基である。 A pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative, a pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof, or a metabolite metabolized in any form, wherein the structural formula of the derivative is represented by the formula (I): Pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivatives, pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof, or metabolites metabolized in any form:

Where
X is N or CH;
R 1 is CH 2 CN or COCH 2 CN;
R 2 is

Wherein R 3 is SO 2 R 4 or C (O) R 4 , R 4 is a linear or cyclic alkyl group, linear or branched having at least one double bond A linear or cyclic alkyl group substituted with a hydrocarbon chain, fluorine, NHCH 3 , N (CN 3 ) 2 , phenyl, pyridine, or pyrimidine. 前記ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物において、非交換性の水素は置換されていないか、部分的または完全に重水素で置換されている、請求項１に記載のピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物。   In the pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivatives, pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof, or metabolites metabolized in any form, the non-exchangeable hydrogen is not substituted, is partially or completely The pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof, or a metabolite metabolized in any form. Ｒ４は、炭素原子数１〜６の直鎖状もしくは環状アルキル基、または、１つの二重結合を有し炭素原子数が２〜６である炭化水素基である、請求項１に記載のピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物。 R 4 is a linear or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a hydrocarbon group having one double bond and 2 to 6 carbon atoms. A pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative, a pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof, or a metabolite metabolized in any form. Ｒ４は、メチル、エチル、ビニル、またはシクロプロピルである、請求項３に記載のピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物。 R 4 is metabolized to pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivatives, pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof, or any form of claim 3, which is methyl, ethyl, vinyl, or cyclopropyl. Metabolites. 式（Ｉ）中、Ｒ１はＣＨ２ＣＮであり、Ｒ３はＳＯ２Ｒ４である、請求項１〜４の何れか１項に記載の、ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物。 The pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative according to any one of claims 1 to 4, wherein R 1 is CH 2 CN and R 3 is SO 2 R 4 in the formula (I), its pharmacology Acceptable salts and hydrates, or metabolites metabolized to any form. 式（Ｉ）中、Ｒ３はＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載のピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物。 In formula (I), R 3 is SO 2 CH 2 CH 3 , a pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative according to claim 1, pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof, or in any form Metabolized metabolites. 前記ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体は、以下の構造式により示される化合物の１つまたは２つ以上の混合物である、請求項１に記載のピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物。
The pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative according to claim 1, wherein the pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative is a mixture of one or more compounds represented by the following structural formula, Acceptable salts and hydrates, or metabolites metabolized to any form.
請求項１〜７のいずれか１項に記載のピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物。   A pharmaceutical composition comprising the pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. ＪＡＫキナーゼの機能に関連する適応症を、予防および／または治療するための医薬の製造における、請求項１〜７の何れか１項に記載のピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体、その薬学的に許容される塩および水和物、またはあらゆる形に代謝された代謝物の使用であって、前記ＪＡＫキナーゼの機能に関連する適応症は、リウマチ性関節炎、真性赤血球増加症、乾癬、本態性血小板血症、および骨髄線維症を含む、使用。   The pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative according to any one of claims 1 to 7, in the manufacture of a medicament for preventing and / or treating an indication related to the function of JAK kinase, Use of acceptable salts and hydrates, or metabolites metabolized in any form, wherein the indications related to the function of the JAK kinase are rheumatoid arthritis, polycythemia vera, psoriasis, essential platelets Use, including blood glucose and myelofibrosis. 請求項１〜７の何れか１項に記載のピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体を製造するための方法であって、以下のステップを含む、方法：
（ａ）

を、第１のアミノ基保護試薬（ＰＧ１）と反応させて、

を得るステップであって、ＺはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであるステップ、
（ｂ）前記ステップ（ａ）にて得られた生成物を

と反応させて、

を得るステップであって、Ｒ５はアミノ保護基であるアルコキシ基またはシラン基であって、Ｒ５がアルコキシ基であるとき、第１に、前記ステップ（ａ）にて得られた前記生成物および

をアルコールと水との混合溶媒中に導入し、触媒下および塩基性条件下で反応させて、Ｚを

基で置換し、その後、酸性条件下でＲ５を除去するステップ、
（ｃ）

を使用して、ステップ（ｂ）にて得られた生成物に、

を付加反応させ、ここで、ＰＧ２は第２のアミノ保護基であり、その後、酸性条件下において第２のアミノ保護基ＰＧ２の保護を除去して、

を得るステップであって、Ｒ６はＣＨＣＮまたはＣＨ（ＣＯ）ＣＮであり、Ｒ１は上述した通りであり、ｎは１〜３の整数である、ステップ、
（ｄ）極性溶媒中で、ステップ（ｃ）にて得られた生成物とＲ３‐Ｃｌとの間で、置換反応を行って、

を得、その後、前記第１のアミノ保護基ＰＧ１を除去して

すなわち、式（Ｉ）の化合物を得るステップ。 A method for producing a pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative according to any one of claims 1 to 7, comprising the following steps:
(A)

Is reacted with a first amino group protecting reagent (PG 1 ),

Wherein Z is Cl, Br, or I;
(B) The product obtained in step (a) is

React with

When R 5 is an alkoxy group or silane group which is an amino protecting group, and R 5 is an alkoxy group, first, the product obtained in the step (a) and

Is introduced into a mixed solvent of alcohol and water, reacted under a catalyst and under basic conditions, and Z is

Substituting with a group and then removing R 5 under acidic conditions;
(C)

To the product obtained in step (b),

Where PG 2 is a second amino protecting group, after which the protection of the second amino protecting group PG 2 is removed under acidic conditions,

Wherein R 6 is CHCN or CH (CO) CN, R 1 is as described above, and n is an integer from 1 to 3,
(D) performing a substitution reaction between the product obtained in step (c) and R 3 -Cl in a polar solvent;

And then removing the first amino protecting group PG 1

That is, obtaining a compound of formula (I). 請求項１〜７の何れか１項に記載のピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体を製造するための中間体であって、式（ＩＩ）で示される構造式を有する、中間体：

式中、ＰＧ１は第１のアミノ保護基であり、Ｒ７は第２のアミノ保護基ＰＧ２、ＨまたはＲ３であり、Ｒ３は上述した通りである。 An intermediate for producing the pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative according to any one of claims 1 to 7, wherein the intermediate has the structural formula represented by formula (II):

Where PG 1 is the first amino protecting group, R 7 is the second amino protecting group PG 2 , H or R 3 , and R 3 is as described above. 前記第１のアミノ保護基ＰＧ１は、２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルであり、前記第２のアミノ保護基ＰＧ２は、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニルである、請求項１１に記載のピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体の中間体。 12. The pyrrolopyrimidine 5-membered of claim 11, wherein the first amino protecting group PG 1 is 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl and the second amino protecting group PG 2 is tert-butyloxycarbonyl. Intermediate of cyclic azacyclic derivative. 構造式は

である、請求項１２に記載のピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体の中間体。 Structural formula is

The intermediate of the pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivative according to claim 12, wherein
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