JP2019180402A - 薬草における生物活性化合物の同定方法 - Google Patents
薬草における生物活性化合物の同定方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】生物活性化合物の同定方法であり、薬草からの潜在的生物活性化合物をクロマトグラフィー後に再グループ化することにより同定することができる方法を提供する。【解決手段】以前の経験に従い治療効果の報告を有する薬草を選択する工程、煮沸又は化学的方法によって化合物を抽出する工程、及びクロマトグラフィーで化合物を分離する工程を含む方法。分離された化合物を異なる部分と再グループ化し、不活性部分を除去するためにインビボ及び/又はインビトロでさらに試験し、そしてそれ以上化合物を除去できなくなるまで同じプロセスを繰り返し、そして残りの化合物を合成又は精製して、それらをさまざまな剤形にし、そして疾患を治療するために利用する。【選択図】図1
Description
本発明は、薬草の混合物から潜在的生物活性化合物を単離する方法に関する。
<略語>
「FDA」又は「US FDA」という用語は米国における食品及び医薬品を規制する米国政府機関であるアメリカ食品医薬品局を指す。
「HPLC」という用語は、高圧液体クロマトグラフィーを指す。
「LC−MS−MS」という用語は、液体クロマトグラフィー−質量−質量分析を指す。
「PBC」という用語は、潜在的な生物活性化合物を指す。
「TCM」という用語は「伝統中国医薬」(Traditional Chinese Medicine)を指す。
「FDA」又は「US FDA」という用語は米国における食品及び医薬品を規制する米国政府機関であるアメリカ食品医薬品局を指す。
「HPLC」という用語は、高圧液体クロマトグラフィーを指す。
「LC−MS−MS」という用語は、液体クロマトグラフィー−質量−質量分析を指す。
「PBC」という用語は、潜在的な生物活性化合物を指す。
「TCM」という用語は「伝統中国医薬」(Traditional Chinese Medicine)を指す。
導入
薬草薬剤は長い歴史を持ち、様々な病状の治療に適用される。薬物治療について話す場合、最初の選択は西洋薬剤であり、それらのほとんどは米国のFDA規制に従って開発されてきた。この開発の利点は、有効性と安全性が十分に証明され、かつその品質と量の管理がうまく制御されていることである。
薬草薬剤は長い歴史を持ち、様々な病状の治療に適用される。薬物治療について話す場合、最初の選択は西洋薬剤であり、それらのほとんどは米国のFDA規制に従って開発されてきた。この開発の利点は、有効性と安全性が十分に証明され、かつその品質と量の管理がうまく制御されていることである。
米国のボストンにあるタフツ大学(Tufts University)の2人の研究者が2014年に調査結果を発表した。研究者らは過去数十年に及ぶ薬物開発のデータを収集し、基礎科学から臨床試験までの期間は約11年で14億ドルの支出であり;臨床試験からFDAの承認までの期間は約7〜8年で、その費用は約24億ドルである。そのため、基礎科学からFDAの医薬品承認までに平均18年、38億ドルを要する。多くの西洋人にとって、これが唯一の選択可能な方法である。
アジアや多くの第三世界の国々では、薬草薬剤が第二の選択肢である。伝統中国医薬(TCM)は薬草薬剤の究極の発展である。中国を除いて他の場所での薬草薬剤は基本的に単一の薬草であり、TCMはそれ自身の理論を有し、施術者は10〜20の薬草の混合物を何度も用いて患者を治療する。
一つの薬草にさえ多くの化合物があり、そして混合した薬草にはさらに多くある。
多くのこれらの化合物の特性は未知である。科学者は薬草における生物活性化合物を研究するために多くの費用と時間を費やしているが、ほとんど成功していない。アルテミシニンはマラリアの治療のためのものである。
医薬品の研究のために、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガス質量分析(GC−MS)、液体−質量−質量分析(LC−MS−MS)などの多くの方法がある。しかしこれらの方法は化学成分の構造を決定することだけは可能であるが、該化合物の有効性及び安全性を明確に同定することができない。それゆえ薬草における化合物の有効性及び安全性をどのように同定するかは、医薬品の研究において常に障害となっている。
クロマトグラフィーが薬草の化合物を分離するために適用された多くの公表及び特許が存在するが、PBCが選択され、かつ非機能性化合物が除去された学術論文はない。
発明の概要
本発明はクロマトグラフィー後に再グループ化を用いることによりPBCを迅速に同定するための方法を提供する。
本発明はクロマトグラフィー後に再グループ化を用いることによりPBCを迅速に同定するための方法を提供する。
クロマトグラフィーは混合された化合物の分離のための実験技術である。混合物を移動相に溶解し、それを固定相と呼ばれる別の物質に通過させる。混合物の様々な成分は異なる速度で移動し、それらが分離される。分離は移動相と固定相の間の異なる分配に基づく。
混合された薬草は数十の化合物を有し得、その多くは治療効果に関連しない。効果のない成分の多くを除くことができ、有効な又は有効な可能性のある成分のみを残せれば、西洋の薬剤のように化合物の品質と量を制御することが可能である。
上記の目的を達成するために、下記の工程がとられる:
(1):以前の経験に基づいて、ある疾患に対する薬草の併用を選択し、薬草に含む化合物を抽出する。抽出は煮沸又は化学的方法によって実施され得る;
(2):クロマトグラフィーによりそれらを分離し、単離された化合物をグループ化する;
(3):適切なビトロ又はビボのモデルを選択し、そしてグループ化された化合物を該化合物の効果を調べるために試験する;
(4):再グループ化し、これ以上非PBCが取り除かれなくなるまで工程を繰り返す;
(5):検出された生物活性化合物は患者の治療のために様々の形態の薬剤へ形成する;
(6):患者の治療のために他の化合物を様々な形態の薬剤に混合する;
(7):患者の疾患に基づいて患者を治療するために薬草又は西洋の薬剤の他の化合物とPBCを混合する。
(1):以前の経験に基づいて、ある疾患に対する薬草の併用を選択し、薬草に含む化合物を抽出する。抽出は煮沸又は化学的方法によって実施され得る;
(2):クロマトグラフィーによりそれらを分離し、単離された化合物をグループ化する;
(3):適切なビトロ又はビボのモデルを選択し、そしてグループ化された化合物を該化合物の効果を調べるために試験する;
(4):再グループ化し、これ以上非PBCが取り除かれなくなるまで工程を繰り返す;
(5):検出された生物活性化合物は患者の治療のために様々の形態の薬剤へ形成する;
(6):患者の治療のために他の化合物を様々な形態の薬剤に混合する;
(7):患者の疾患に基づいて患者を治療するために薬草又は西洋の薬剤の他の化合物とPBCを混合する。
本発明は薬草の潜在的な生物活性化合物を同定する方法を提供し、以下の工程を含む:
以前の経験に基づく薬草又は混合された薬草を選択すること;全ての化学的化合物を抽出するために選択された薬草を調製し、化合物を濃縮し、濃縮した溶液をクロマトグラフィーに適用し、そして異なる試験管にて出力物を回収すること;いくつかの部分に溶液を組み合わせること;適切な動物又は他の生物学的モデルを用いて潜在的な生物活性を試験し、潜在的な生物活性化合物(PBC)を含む試験管のみを維持すること;これ以上取り除くことができなくなるまで、上記の工程を繰り返すこと;残存PBCを化学的に分析すること;PBCを有する割合に基づいて治療の投薬計画を作成すること;栄養補助食品又は薬品としてのPBCの併用剤で患者を治療すること;患者の応答に従い、PBCの量を調節し、治療の改善のために他の化合物を追加又は削除すること。
以前の経験に基づく薬草又は混合された薬草を選択すること;全ての化学的化合物を抽出するために選択された薬草を調製し、化合物を濃縮し、濃縮した溶液をクロマトグラフィーに適用し、そして異なる試験管にて出力物を回収すること;いくつかの部分に溶液を組み合わせること;適切な動物又は他の生物学的モデルを用いて潜在的な生物活性を試験し、潜在的な生物活性化合物(PBC)を含む試験管のみを維持すること;これ以上取り除くことができなくなるまで、上記の工程を繰り返すこと;残存PBCを化学的に分析すること;PBCを有する割合に基づいて治療の投薬計画を作成すること;栄養補助食品又は薬品としてのPBCの併用剤で患者を治療すること;患者の応答に従い、PBCの量を調節し、治療の改善のために他の化合物を追加又は削除すること。
PBCが試験される生物活性特性は、細菌、ウイルス、酵母もしくは真菌、又は寄生虫などの病原性有機体に対する活性であり得る。
あるいは、PBCは、高血圧症、糖尿病性、癌などのような外来の生物有機体に起因しない医学的状態の治療に有効である生物活性特性について試験され得る。
さらなる態様において、本発明は、開示された方法によって同定された生物活性化合物;疾患の治療に使用するための開示された方法によって同定された生物活性化合物;及び前記生物活性化合物及び一種以上の製薬上許容される担体、結合剤又は賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
詳細な説明
添付の図面を参照し、本発明の実施形態を実施例として説明する:
添付の図面を参照し、本発明の実施形態を実施例として説明する:
実施形態1.本発明による薬草中の抗オピオイド依存活性を有するPBCの発見
6種類の薬草(丹参(Salvia miltiorrhiza)140グラム、アネモネ・アルタイカ(Anemone altaicae)90グラム、ハカマウラボシ(Drynaria fortunei)30グラム、合歡皮(Cortex albizzia)30グラム、ツルドクダミ(Polygonum Multiflorum)20グラム、ボルネオール(Borneol)3.5グラム)の混合物を報告する。
6種類の薬草(丹参(Salvia miltiorrhiza)140グラム、アネモネ・アルタイカ(Anemone altaicae)90グラム、ハカマウラボシ(Drynaria fortunei)30グラム、合歡皮(Cortex albizzia)30グラム、ツルドクダミ(Polygonum Multiflorum)20グラム、ボルネオール(Borneol)3.5グラム)の混合物を報告する。
6つの薬草を1,500ccの水と混ぜ合わせ、30分間浸出し、100℃で60分間それらを沸騰させ、そして該溶液を瓶に注ぎ、そしてもう一度上記の手順を繰り返した。100℃のオーブン中ですべての薬草の化合物を含む回収された溶液をわずか5〜10ccになるまで加熱した。
HPLCによる上記溶液の分析では61個の化合物を示し、カラムクロマトグラフィーにより得られた液体は10部に分けられ、そして各グループ(化合物)は以下のように番号付けされる。
第1の試験:薬草の化合物の安全量を決定した。
HPLCにより回収された溶液の分析では、10番目の際立ったピークを示し、それを参照として使用し、10mg/mlとして希釈した。マウスを21日間1mg/mlのモルヒネで開始した。
第2の試験:別々のグループの化合物を使用してマウスにおける有効性を試験した。有効性の定義。
1.各グループに10匹のマウス。
上記試験から、グループ2及び9は、完全なPBCを含むことが示され、それは化合物7〜12及び49〜54を有する。これらの化合物を再グループ化し、そして該試験の化合物の部分を使用して第3の試験を実行した。結果は次のとおりである:
試験3から、化合物9、10、51、52がPBCであり得ることが示される。これらの4つの化合物を試験し続けることで、さらなる除去の可能性を確認できる。LC−MS−MSによるこれら4つの化合物の分析は、化合物9及び51の商業的入手可能性を示し、これらの化合物10、52は精製又は合成により得られる。
オピオイド依存のある患者は、安定剤又はビタミンの割合によって化合物9、10、51、52の混合物を用いて治療されるであろう。
実施形態2.クロマトグラフィーによる薬草中の抗大腸菌活性を有するPBCの発見
複雑な***症(UTI)は、すべての年齢層で発生する可能性があり、構造的又は機能的な尿路異常のいずれかに頻繁に関連する。最も頻繁に見られる微生物は大腸菌である。
複雑な***症(UTI)は、すべての年齢層で発生する可能性があり、構造的又は機能的な尿路異常のいずれかに頻繁に関連する。最も頻繁に見られる微生物は大腸菌である。
薬草療法は、有効成分として、世界中の多数の病気を治療するために使用される植物の一部、又は植物材料、又はそれらの組み合わせを含む(WHO、2002)。
処方は以下の通りであった:通草(Tong Cao)(Stachyurus himalaicus Hook.f.et Thoms)20g、滑石(Hua Shi)(Talcum)15g、赤芍(Chi Shao)(Paeonia lactiflora Pall)15g、茴香(Hui Xiang)(Foeniculum vulgare Mill)15g、官桂(Guan Gui)(Cinnamomum cassia Presl)15g、茘枝核(Li Zhihe)(Litchi chinensis Sonn)15g、天葵子(Tian Kuizi)(Semiaquilegia adoxoides (DC.) makino)15g、紫花地丁(Zihua Diding)(Viola ycdoensis Mak.)20g、瞿麥(Ju Mai)(Dianthus superbus L.)15g、馬歯けん(Ma Chixian)(Portulaca oleracea L)50g、蒲公英(Pu Gongying)(Herba taraxaci)30g。該生薬を800mlの水中で混合し、800mlの水中で該薬物を煎じた後に200mlの濃縮用液を得ることによって(100℃で30分間、2回)調合物を調製した。
HPLC分析では88の化合物があり、これらの化合物は以下のように11のグループに分けられる:
第1の試験は有効濃度を決定することである。
HPLC分析により、20番目の化合物は安定であり、それにより参照化合物が選択された。第一段階は、凍結乾燥し、クロマトグラフィーにより回収された全ての液体のアリコートを一緒に粉末に低温凍結し、次いで粉末を希釈して化合物20を50mg/mlにすることである。寒天を1、2、4mlの該溶液と混合し、最終総量を50mlとした。寒天の上に大腸菌を塗り、37℃のインキュベーターに24時間入れる。2及び4mlの該溶液を寒天と混合した場合に抗細菌活性が示されることが見出された。
抗細菌活性の基準は次の基準で設定される:90%の1mlあたりの大腸菌のコロニーが、大腸菌感染の治療のための一般的な抗生物質であるフルオロキノロン1mg/kgで処理されたものに近い場合、基準を満たす。
第2の試験:化合物を次のようにグループ分けして試験を実施した。結果は次のとおりである:
上記試験から、32の化合物(1〜32)を有するグループ1〜4は完全なPBCを含むことが示される。これらの化合物を再グループ化し、該試験の化合物の部分を使用して第3の試験を実行した。結果は次のとおりである:
上記の試験から、再グループ化合物は抗細菌活性を喪失させることが示される。これらの化合物をまた再グループ化して第4の試験を実施した。結果は次のとおりである:
上記の試験から、8つの化合物(17〜20、25〜28)を有する再グループ3の化合物は、抗細菌活性を含むことを示し、これらの化合物を再グループ化し、そして第5の試験を実施した。結果は次のとおりである:
LC−MS−MSによるこれら4つの化合物の分析は、化合物18及び27の商業的入手可能性を示し、これらの化合物17、28は精製又は合成により得られる。
大腸菌感染症の患者は、安定剤との割合によって化合物17、18、27、28の混合物を用いて治療することができる。
同定されたPBCはFDAによって要求されるこれらの臨床試験を受けていないが、それらは動物モデル及び/又は微生物研究における適用において有効であることが示される。米国では、それらは医療用途で販売されない限り、FDAの承認なしにヒトに適用できる栄養補助食品である。
本発明により同定されたPBCは、TCMの全ての特徴(低コスト、複数の相乗的化合物、短い開発期間)を有し、そのことはそれらの欠点(品質及び量的制御の欠如)の一部を克服する。本発明によって発見されたPBCは、「第3の選択肢」であり得る。以下の表9は、これらの西洋医薬、TCM、及び「第3の選択肢」の比較を示す。
西洋医薬の研究及び開発の費用は非常に高いため、患者は薬を利用するのに非常に高い費用を支払うことになる。新しい抗がん剤の一ヶ月の費用は数千米ドルになる可能性がある。アメリカのような裕福な国でさえ、多くの人はそれを買う余裕がなく、他の裕福でない人は言うまでもない。本発明によるPBCの研究及び開発の費用は大幅に削減されるので、それらを摂取する患者の費用も同様であろう。高額な費用のために薬を服用する余裕がない患者にとっては、「第3の選択肢」が「第1の選択肢」又は「唯一の選択肢」となりうる。
上記の実施形態は本発明のいくつかの実施例であり、それらは本発明の適用を限定することを意図するものではない。本発明の思想及び原理と一致するようになされたいかなる修正、置換及び改良も本発明に含まれる。
Claims (7)
- 薬草の潜在的生物活性化合物を同定する方法であって:
以前の経験に基づいて薬草又は混合された薬草を選択する工程;
薬草から化合物を抽出し、生成した溶液を回収し、そして溶液を濃縮する工程;
濃縮された溶液においてクロマトグラフィーを実施し、抽出された化合物を分離する工程;
一連の試料管において分離された化合物を含む出力物を回収し、そして選択された試料を組み合わせて、各部分が複数(グループ)の化合物を含む複数の部分を生成する工程;
動物又は他の生物学的モデルにおいて所望の生物活性について部分を試験し、そしてさらなる試験のために潜在的な生物活性化合物(PBC)を含むそれらの部分のみを選択する工程;
生物活性について陽性であると試験された部分において示された化合物を再グループ化し、そしてその新しいグループについて試験及び選択を繰り返す工程;
1つ又は複数のPBCを含む化合物のグループを同定するために必要に応じて再グループ化、試験及び選択の工程を繰り返す工程;
同定された1つ又は複数のPBCを化学的に分析する工程
を含む、前記方法。 - 生物活性が病原体にとって有害である、請求項1に記載の方法。
- 病原体が細菌である、請求項2に記載の方法。
- 病原体がウイルスである、請求項2に記載の方法。
- 病原体が真菌又は酵母である、請求項2に記載の方法。
- 病原体が寄生虫である、請求項2に記載の方法。
- 外来の生物有機体が原因でない病状の治療のために生物活性が有用である、請求項1に記載の方法。
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