JP2019158766A - Filter medium and sample preparation device - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の実施形態は、濾材及び試料調製装置に関する。 Embodiments described herein relate generally to a filter medium and a sample preparation device.
検出対象物としての微小物質が付加された金属に電磁波が照射され、当該電磁波の反射特性又は透過特性に応じて付加された微小物質の有無又は量を特定する手法が知られている。このような測定において、検出対象物をビーズで標識することがある。測定の試料準備において、例えば次のように抗体が利用されることがある。すなわち、検出対象物に特異的に結合する抗体がビーズに固定される。このビーズと検出対象物とを含む試料とが混合され、適当な反応時間が経過した後にビーズが洗浄される。また、検出対象物又はビーズに特異的に結合する抗体が金属表面に固定される。検出対象物が結合したビーズを含む試料が当該金属表面に添加され、適当な反応時間が経過した後に洗浄される。このようにして、ビーズで標識された検出対象物が金属表面に固定された試料が調製される。試料調製については、簡便に短時間で行われることが求められている。 There is known a technique in which an electromagnetic wave is irradiated on a metal to which a minute substance as a detection target is added, and the presence or amount of the minute substance added according to the reflection characteristic or transmission characteristic of the electromagnetic wave is specified. In such measurement, the detection target object may be labeled with beads. In sample preparation for measurement, for example, an antibody may be used as follows. That is, an antibody that specifically binds to the detection target is immobilized on the beads. The beads and the sample containing the detection target are mixed, and the beads are washed after an appropriate reaction time has elapsed. In addition, an antibody that specifically binds to the detection target or the bead is immobilized on the metal surface. A sample containing beads to which a detection target is bound is added to the metal surface and washed after an appropriate reaction time has elapsed. In this way, a sample in which the detection target labeled with beads is fixed on the metal surface is prepared. About sample preparation, it is calculated | required to be performed simply in a short time.
簡便で迅速な試料調製を行える濾材及び試料調製装置を提供する。 Provided are a filter medium and a sample preparation apparatus capable of simple and rapid sample preparation.
本実施形態によれば、濾材は、ビーズよりも大きな対象物と前記対象物が結合していない前記ビーズとを含む試料から前記対象物を濾別するための濾材であって、孔が設けられた基材を備え、前記孔は、単体の前記ビーズは通過し、前記対象物が結合した前記ビーズ又は単体の前記対象物は通過しない大きさを有し、前記試料が加えられる側を一次側とし、濾液が出ていく側を二次側としたときに、前記孔は、枝分かれなく前記一次側から前記二次側へと貫通している。 According to the present embodiment, the filter medium is a filter medium for separating the object from a sample including an object larger than the beads and the beads to which the object is not bound, and is provided with a hole. The hole has a size through which the single bead passes, and the bead to which the target is bound or the single target does not pass, and the side to which the sample is added is the primary side. When the side from which the filtrate comes out is the secondary side, the hole penetrates from the primary side to the secondary side without branching.
一実施形態について図面を参照して説明する。本実施形態は、試料を調製するための装置に係る。調製された試料は、例えば、空隙が配置された構造体に固定され、当該構造体に電磁波が照射されることで試料中に含まれる検出対象物の有無又は量等が検出される検出系に用いられる。一般に、空隙が配置された構造体に電磁波が照射されたときの当該電磁波の反射率又は透過率は、空隙の特性に由来する周波数特性を有する。この構造体に検出対象物が付着したとき、この電磁波の反射率又は透過率の周波数特性は変化する。上述の検出系では、照射した電磁波の反射率又は透過率の周波数特性の変化を利用して検出対象物を検出する。 An embodiment will be described with reference to the drawings. The present embodiment relates to an apparatus for preparing a sample. The prepared sample is, for example, a detection system that is fixed to a structure in which voids are arranged, and the structure is irradiated with electromagnetic waves to detect the presence or amount of a detection target contained in the sample. Used. In general, the reflectance or transmittance of an electromagnetic wave when the electromagnetic wave is irradiated to the structure in which the gap is arranged has frequency characteristics derived from the characteristics of the gap. When a detection object adheres to this structure, the frequency characteristic of the reflectance or transmittance of the electromagnetic wave changes. In the above-described detection system, the detection target is detected by using a change in the frequency characteristic of the reflectance or transmittance of the irradiated electromagnetic wave.
本実施形態に係る試料調製装置は、例えば検出対象物である微小物質に特異的に結合する抗体で修飾されたビーズを用いた試料調製を行う。すなわち、試料調製装置は、微小物質を含む試料と微小物質に特異的に結合する抗体が固定されたビーズとを混合して撹拌し、微小物質をビーズに結合させる。その後、試料調製装置は、微小物質が結合したビーズと結合していないビーズとの混合物を回収し、微小物質が結合したビーズのみを濾別処理によって回収する。 The sample preparation apparatus according to the present embodiment performs sample preparation using beads modified with an antibody that specifically binds to a minute substance that is a detection target, for example. That is, the sample preparation apparatus mixes and stirs a sample containing a micro substance and a bead on which an antibody that specifically binds to the micro substance is fixed, and binds the micro substance to the bead. Thereafter, the sample preparation device collects a mixture of beads bound to the minute substance and beads not bound, and collects only the beads bound to the minute substance by the filtration process.
［試料調製装置の構成］
試料調製装置１の構成について、図１を参照して説明する。図１は、試料調製装置１の構成例の概略を示すブロック図である。図１において、実線矢印は信号の流れを示し、破線矢印は、溶液、試料等の移動を示す。
[Configuration of sample preparation device]
The configuration of the sample preparation device 1 will be described with reference to FIG. FIG. 1 is a block diagram showing an outline of a configuration example of the sample preparation device 1. In FIG. 1, a solid line arrow indicates a signal flow, and a broken line arrow indicates movement of a solution, a sample, or the like.
図１に示すように、試料調製装置１は、Central Processing Unit（ＣＰＵ）１１と、メモリ１２と、ストレージ１３と、時計１５とを備える。ＣＰＵ１１は、試料調製装置１の各部の動作を制御するための制御回路として各種演算を行う。メモリ１２は、ＣＰＵ１１の主記憶装置として機能する。ストレージ１３は、補助記憶装置として機能する。ストレージ１３は、例えばハードディスクドライブ、フラッシュメモリ等の記録媒体を含む。ストレージ１３は、ＣＰＵ１１の演算で用いられる各種プログラム、パラメータ等を記憶している。時計１５は、ＣＰＵ１１が時刻又は経過時間を取得するための時計である。時計１５はタイマとして機能してもよい。時計１５は、例えばビーズと試料とを反応させる時間を計測するために用いられ得る。ＣＰＵ１１、メモリ１２、ストレージ１３、及び時計１５は、例えば、互いにバスライン１９を介して接続されている。なお、ＣＰＵ１１に代えて又はＣＰＵ１１に加えて、Application Specific Integrated Circuit（ＡＳＩＣ）、又はField Programmable Gate Array（ＦＰＧＡ）等が用いられてもよい。 As shown in FIG. 1, the sample preparation device 1 includes a Central Processing Unit (CPU) 11, a memory 12, a storage 13, and a clock 15. The CPU 11 performs various calculations as a control circuit for controlling the operation of each unit of the sample preparation device 1. The memory 12 functions as a main storage device for the CPU 11. The storage 13 functions as an auxiliary storage device. The storage 13 includes a recording medium such as a hard disk drive or a flash memory. The storage 13 stores various programs, parameters, etc. used in the calculation of the CPU 11. The clock 15 is a clock for the CPU 11 to acquire time or elapsed time. The clock 15 may function as a timer. The clock 15 can be used, for example, to measure the time for reacting the beads and the sample. For example, the CPU 11, the memory 12, the storage 13, and the clock 15 are connected to each other via a bus line 19. Note that an Application Specific Integrated Circuit (ASIC), a Field Programmable Gate Array (FPGA), or the like may be used instead of or in addition to the CPU 11.
試料調製装置１は、反応容器２１と、ビーズ容器３１と、試料容器４１と、緩衝液容器５１と、濾材６０と、試料回収容器８３とを備える。反応容器２１は、例えばビーズに対して検出対象物を結合させる反応などを行うための反応容器である。ビーズ容器３１は、反応容器２１に投入するビーズが貯蔵される容器である。試料容器４１は、検出対象物の有無又は量を調べたい試料が投入されて貯蔵される容器である。緩衝液容器５１は、ビーズの洗浄又は保存等に用いられる緩衝液が貯蔵される容器である。濾材６０は、検出対象物が結合したビーズと、検出対象物が結合していないビーズとを濾別するための濾材である。濾材６０は、後に詳述するとおり、多数の孔が形成された基材を含む。試料回収容器８３は、試料調製装置１で最終的に得られる試料が入れられる容器である。 The sample preparation device 1 includes a reaction vessel 21, a bead vessel 31, a sample vessel 41, a buffer solution vessel 51, a filter medium 60, and a sample collection vessel 83. The reaction vessel 21 is a reaction vessel for performing, for example, a reaction for binding a detection target to beads. The bead container 31 is a container for storing beads to be charged into the reaction container 21. The sample container 41 is a container in which a sample for which the presence / absence or amount of the detection target is to be examined is input and stored. The buffer solution container 51 is a container for storing a buffer solution used for washing or storing beads. The filter medium 60 is a filter medium for separating the beads to which the detection object is bound from the beads to which the detection object is not bound. As will be described in detail later, the filter medium 60 includes a base material on which a large number of holes are formed. The sample collection container 83 is a container in which a sample finally obtained by the sample preparation device 1 is placed.
ビーズ容器３１に入れられるビーズは、例えば適当な緩衝液に分散した状態にある。このビーズは、例えば磁性ビーズに検出対象物に特異的に結合する抗体を固定したものである。ビーズには、例えば、検出対象物である細菌を抗原とする抗体が固定されている。磁性ビーズは、例えば可磁化物質を含む。このため、試料調製装置１は、磁場を用いることで、磁性ビーズを移動させたり、その位置を保持したりすることができる。すなわち、試料調製装置１は、磁石等を利用して、磁性ビーズを回収することができる。本実施形態で検出対象物として想定されるのは、例えば細菌である。 The beads placed in the bead container 31 are, for example, in a state of being dispersed in an appropriate buffer. This bead is obtained by, for example, immobilizing an antibody that specifically binds to a detection target on a magnetic bead. For example, an antibody having a bacterium as a detection target as an antigen is immobilized on the bead. Magnetic beads include, for example, a magnetizable material. For this reason, the sample preparation apparatus 1 can move a magnetic bead or hold | maintain the position by using a magnetic field. That is, the sample preparation device 1 can collect the magnetic beads using a magnet or the like. For example, bacteria are assumed as detection objects in the present embodiment.
試料調製装置１は、ビーズ添加装置３３と、試料添加装置４３と、液体添加装置５３とを備える。ビーズ添加装置３３は、第１のインターフェース（Ｉ／Ｆ）３３Ｉを介してバスライン１９に接続されている。ビーズ添加装置３３は、ＣＰＵ１１の制御下で、ビーズ容器３１内にあるビーズを所定量だけ反応容器２１に添加する。すなわち、ビーズ添加装置３３は、ビーズ容器３１内にあるビーズを反応容器２１内に移動させる。試料添加装置４３は、第２のＩ／Ｆ４３Ｉを介してバスライン１９に接続されている。試料添加装置４３は、ＣＰＵ１１の制御下で、試料容器４１内にある試料を所定量だけ反応容器２１に添加する。すなわち、試料添加装置４３は、試料容器４１内にある試料を反応容器２１内に移動させる。液体添加装置５３は、第３のＩ／Ｆ５３Ｉを介してバスライン１９に接続されている。液体添加装置５３は、ＣＰＵ１１の制御下で、緩衝液容器５１内にある緩衝液を所定量だけ反応容器２１に添加する。すなわち、液体添加装置５３は、緩衝液容器５１内にある緩衝液を反応容器２１内に移動させる。 The sample preparation device 1 includes a bead addition device 33, a sample addition device 43, and a liquid addition device 53. The bead adding device 33 is connected to the bus line 19 via a first interface (I / F) 33I. The bead adding device 33 adds a predetermined amount of beads in the bead container 31 to the reaction container 21 under the control of the CPU 11. That is, the bead adding device 33 moves the beads in the bead container 31 into the reaction container 21. The sample addition device 43 is connected to the bus line 19 via the second I / F 43I. The sample addition device 43 adds a predetermined amount of the sample in the sample container 41 to the reaction container 21 under the control of the CPU 11. That is, the sample addition device 43 moves the sample in the sample container 41 into the reaction container 21. The liquid addition device 53 is connected to the bus line 19 via the third I / F 53I. The liquid addition device 53 adds a predetermined amount of the buffer solution in the buffer solution container 51 to the reaction vessel 21 under the control of the CPU 11. That is, the liquid addition device 53 moves the buffer solution in the buffer solution container 51 into the reaction vessel 21.
試料調製装置１は、反応容器２１と関連して、撹拌装置２３と、ビーズ回収装置２５と、液体除去装置２７と、試料移動装置２９とを備える。 The sample preparation device 1 includes a stirring device 23, a bead collection device 25, a liquid removal device 27, and a sample moving device 29 in association with the reaction vessel 21.
撹拌装置２３は、第４のＩ／Ｆ２３Ｉを介してバスライン１９に接続されている。撹拌装置２３は、ＣＰＵ１１の制御下で、反応容器２１内の液体を撹拌するための装置である。撹拌装置２３は、例えば、定期的な頻度で反応容器２１の角度を変えることで反応容器２１内の液体を撹拌する。また、撹拌装置２３は、例えば、反応容器２１を回転させることで反応容器２１内の液体を撹拌する。また、撹拌装置２３は、例えば、反応容器２１内に設けられた羽根を所定速度で回転させることで反応容器２１内の液体を撹拌する。 The stirring device 23 is connected to the bus line 19 via the fourth I / F 23I. The stirring device 23 is a device for stirring the liquid in the reaction vessel 21 under the control of the CPU 11. For example, the stirring device 23 stirs the liquid in the reaction vessel 21 by changing the angle of the reaction vessel 21 at a regular frequency. Moreover, the stirring apparatus 23 stirs the liquid in the reaction container 21 by rotating the reaction container 21, for example. Moreover, the stirring apparatus 23 stirs the liquid in the reaction container 21 by rotating a blade provided in the reaction container 21 at a predetermined speed, for example.
ビーズ回収装置２５は、第５のＩ／Ｆ２５Ｉを介してバスライン１９に接続されている。ビーズ回収装置２５は、反応容器２１内のビーズを回収するための装置である。ビーズ回収装置２５は、例えば磁石を含む。ビーズ回収装置２５は、ＣＰＵ１１の制御下で、反応容器２１の壁面に磁石を位置させる。その結果、反応容器２１内に磁性ビーズは、反応容器２１の内壁のうち、磁石が位置する部分に寄せ集められる。磁性ビーズを反応容器２１内で分散させるときには、ビーズ回収装置２５は、磁石を反応容器２１から遠ざける。 The bead collection device 25 is connected to the bus line 19 via the fifth I / F 25I. The bead collection device 25 is a device for collecting the beads in the reaction vessel 21. The bead collection device 25 includes, for example, a magnet. The bead collection device 25 places a magnet on the wall surface of the reaction vessel 21 under the control of the CPU 11. As a result, the magnetic beads in the reaction vessel 21 are gathered together on the inner wall of the reaction vessel 21 where the magnet is located. When dispersing the magnetic beads in the reaction vessel 21, the bead collection device 25 moves the magnet away from the reaction vessel 21.
液体除去装置２７は、第６のＩ／Ｆ２７Ｉを介してバスライン１９に接続されている。液体除去装置２７は、ＣＰＵ１１の制御下で、反応容器２１内の液体を除去する装置である。液体除去装置２７は、例えばアスピーレータを含む。液体除去装置２７は、例えば、ビーズ回収装置２５によって反応容器２１の内壁の一部に集められたビーズを避けるように反応容器２１内の緩衝液を除去することができる。 The liquid removing device 27 is connected to the bus line 19 via the sixth I / F 27I. The liquid removing device 27 is a device that removes the liquid in the reaction vessel 21 under the control of the CPU 11. The liquid removing device 27 includes, for example, an aspirator. The liquid removing device 27 can remove the buffer solution in the reaction vessel 21 so as to avoid the beads collected on a part of the inner wall of the reaction vessel 21 by the bead collecting device 25, for example.
試料調製装置１は、液体除去装置２７等を用いることで、例えば反応容器２１内のビーズを洗浄することができる。すなわち、試料調製装置１は、反応容器２１内のビーズ回収装置２５と液体除去装置２７とを用いて緩衝液を除去する。その後、試料調製装置１は、液体添加装置５３を用いて緩衝液容器５１内の緩衝液を反応容器２１に添加する。試料調製装置１は、撹拌装置２３を用いて反応容器２１内のビーズを緩衝液中で撹拌する。試料調製装置１は、これらの動作を繰り返すことでビーズを緩衝液で洗浄し、夾雑物を取り除くことができる。 The sample preparation device 1 can wash, for example, beads in the reaction vessel 21 by using the liquid removal device 27 or the like. That is, the sample preparation device 1 removes the buffer solution using the bead collection device 25 and the liquid removal device 27 in the reaction vessel 21. Thereafter, the sample preparation device 1 uses the liquid addition device 53 to add the buffer solution in the buffer solution container 51 to the reaction vessel 21. The sample preparation device 1 uses the stirring device 23 to stir the beads in the reaction vessel 21 in a buffer solution. By repeating these operations, the sample preparation device 1 can wash the beads with a buffer and remove impurities.
試料移動装置２９は、第７のＩ／Ｆ２９Ｉを介してバスライン１９に接続されている。試料移動装置２９は、ＣＰＵ１１の制御下で、反応容器２１内の試料を濾材６０に移動させる。 The sample moving device 29 is connected to the bus line 19 via the seventh I / F 29I. The sample moving device 29 moves the sample in the reaction vessel 21 to the filter medium 60 under the control of the CPU 11.
試料調製装置１は、濾材６０と関連して、試料回収装置８１を備える。試料回収装置８１は、第８のＩ／Ｆ８１Ｉを介してバスライン１９に接続されている。試料回収装置８１は、ＣＰＵ１１の制御下で、濾材６０によって分離された試料を試料回収容器８３に移動させる。 The sample preparation device 1 includes a sample recovery device 81 in association with the filter medium 60. The sample collection device 81 is connected to the bus line 19 via the eighth I / F 81I. The sample collection device 81 moves the sample separated by the filter medium 60 to the sample collection container 83 under the control of the CPU 11.
［濾材の構成］
濾材６０について、図２Ａ及び図２Ｂを参照して説明する。図２Ａは、濾材６０の孔の形状を模式的に示す斜視図である。図２Ｂは、濾材６０の孔の形状と、濾材６０の孔のサイズと試料に含まれる物質のサイズとを模式的に示す図である。図２Ｂでは、検出対象物が例えば大腸菌といった細菌９２であり、ビーズ９１には、細菌９２に特異的に結合する抗体が固定されているものとする。
[Composition of filter media]
The filter medium 60 will be described with reference to FIGS. 2A and 2B. FIG. 2A is a perspective view schematically showing the shape of the hole of the filter medium 60. FIG. 2B is a diagram schematically showing the shape of the holes of the filter medium 60, the size of the holes of the filter medium 60, and the size of the substance contained in the sample. In FIG. 2B, the detection target is a bacterium 92 such as Escherichia coli, for example, and an antibody that specifically binds to the bacterium 92 is fixed to the beads 91.
濾材６０は、板状の基材６１に多数の孔６２が設けられることで形成されている。本実施形態では、孔６２の形状は、円錐台形状である。濾材６０において、試料が加えられる側を一次側７１と称し、濾液が出ていく側を二次側７２と称することにする。基材６１に設けられた孔６２は、枝分かれなく一次側７１から二次側７２へと抜ける孔となっている。 The filter medium 60 is formed by providing a large number of holes 62 in a plate-like base material 61. In the present embodiment, the shape of the hole 62 is a truncated cone shape. In the filter medium 60, the side to which the sample is added is referred to as a primary side 71, and the side from which the filtrate comes out is referred to as a secondary side 72. The hole 62 provided in the base material 61 is a hole that extends from the primary side 71 to the secondary side 72 without branching.
孔６２の一次側７１の入口６５の直径を第１の幅Ｐ１とし、二次側７２の出口６６の直径を第２の幅Ｐ２とする。本実施形態では、Ｐ１＜Ｐ２となっている。 The diameter of the inlet 65 on the primary side 71 of the hole 62 is the first width P1, and the diameter of the outlet 66 on the secondary side 72 is the second width P2. In the present embodiment, P1 <P2.
ビーズ９１の直径は、ビーズ径ＤＢであるものとする。細菌９２は、細長い形状をしているものとする。細菌９２の短径は細菌の短径Ｌ１であり、細菌９２の長径は細菌の長径Ｌ２であるものとする。濾材６０に注がれる試料は、細菌９２が結合したビーズ９５と、細菌９２が結合していない単体のビーズ９６とを含む。濾材６０は、このような試料を濾別する。濾材６０の孔６２の第１の幅Ｐ１と、細菌の短径Ｌ１と、ビーズ径ＤＢとの大きさの関係は、次式の関係を有するように決定される。
細菌の短径Ｌ１＞濾材の孔の第１の幅Ｐ１＞ビーズ径ＤＢ
The diameter of the bead 91 is assumed to be a bead diameter DB. It is assumed that the bacterium 92 has an elongated shape. The minor axis of the bacterium 92 is the minor axis L1 of the bacterium, and the major axis of the bacterium 92 is the major axis L2 of the bacterium. The sample poured into the filter medium 60 includes beads 95 to which bacteria 92 are bound and single beads 96 to which bacteria 92 are not bound. The filter medium 60 separates such a sample. The relationship between the first width P1 of the hole 62 of the filter medium 60, the short diameter L1 of the bacteria, and the bead diameter DB is determined so as to have the following relationship.
Bacterial minor axis L1> filter medium pore first width P1> bead diameter DB
このような大きさの関係によって、ビーズ９１と細菌９２とがどのような位置関係で結合しても、また、試料内の物質と濾材の孔との位置関係がどのようになっても、単体のビーズ９６は、濾材６０を通過し、細菌９２が結合したビーズ９５は、濾材６０上に残渣として残る。濾材の孔の第１の幅Ｐ１は、例えば１μｍ程度に設定される。 With such a size relationship, no matter what positional relationship the beads 91 and bacteria 92 are bound to, or what the positional relationship between the substance in the sample and the pores of the filter medium is, The beads 96 pass through the filter medium 60, and the beads 95 to which the bacteria 92 are bound remain on the filter medium 60 as a residue. The first width P1 of the hole of the filter medium is set to about 1 μm, for example.
なお、ここでは回収したい物質を細菌９２が結合したビーズ９５とし、これが濾材６０上に残渣として残る場合を説明している。しかしながら、これに限らない。回収したい物質を単体の細菌９２としてもよい。この場合、細菌９２とビーズ９１とを解離させる処理が行われ得る。処理後の試料は単体の細菌９２と単体のビーズ９６との混合物である。「細菌の短径Ｌ１＞濾材の孔の第１の幅Ｐ１＞ビーズ径ＤＢ」の大きさの関係が成り立つとき、濾材６０を用いて、単体の細菌９２を残渣として濾別できる。 Here, the case where the substance to be collected is a bead 95 to which bacteria 92 are bound, and this remains as a residue on the filter medium 60 is described. However, the present invention is not limited to this. The substance to be collected may be a single bacterium 92. In this case, a process for dissociating the bacteria 92 and the beads 91 may be performed. The treated sample is a mixture of simple bacteria 92 and simple beads 96. When the relationship of “bacterial short diameter L1> first width P1 of filter medium pores P1> bead diameter DB” is satisfied, the filter medium 60 can be used to filter out single bacteria 92 as a residue.
また、例えば、ビーズ９１と細菌９２とが結合するときの位置関係が決まっている場合等は、細菌９２とビーズ９５とが結合した物の最短寸法を考慮してもよい。例えば最短寸法が細菌の短径Ｌ１とビーズ径ＤＢとの和であるとき、濾材の孔の第１の幅Ｐ１と、細菌の短径Ｌ１と、ビーズ径ＤＢとの大きさの関係は、例えば次式の関係を有するように決定されてもよい。
細菌の短径Ｌ１＋ビーズ径ＤＢ＞濾材の孔の第１の幅Ｐ１＞ビーズ径ＤＢ
For example, when the positional relationship when the bead 91 and the bacterium 92 are combined is determined, the shortest dimension of the object in which the bacterium 92 and the bead 95 are combined may be considered. For example, when the shortest dimension is the sum of the short diameter L1 of bacteria and the bead diameter DB, the relationship between the first width P1 of the pores of the filter medium, the short diameter L1 of the bacteria, and the bead diameter DB is, for example, It may be determined so as to have the following relationship.
Bacterial minor diameter L1 + bead diameter DB> filter medium pore first width P1> bead diameter DB
孔６２の一次側７１の第１の幅Ｐ１よりも二次側７２の第２の幅Ｐ２が大きいことで、単体のビーズ９６が濾材６０の内部に留まることなく通り抜けやすい。このため、効率よく短時間で濾別が行われ得る。 Since the second width P <b> 2 of the secondary side 72 is larger than the first width P <b> 1 of the primary side 71 of the hole 62, the single beads 96 can easily pass through without staying inside the filter medium 60. For this reason, filtration can be performed efficiently in a short time.
例えば濾紙のような繊維を絡ませて作製されたような一般的な濾材では、濾材の内部に孔径が異なる様々な経路が存在する。言い換えると、このような濾材では、経路が枝分かれしている。このような濾材を用いると、ビーズ単体が、途中の経路で停滞しやすい。その結果、孔に目詰まりが生じ、濾別処理を滞らせてしまい、濾別に時間を要する。また、単体のビーズが、濾材の表面又は濾材の中に残ってしまう。このことは、濾液を回収する濾過処理においてはそれほど問題とならない。しかしながら本実施形態では、濾材６０の上に残渣として残る試料が回収したい試料となっている。濾材に不要な単体のビーズ９６が存在することは好ましくない。本実施形態の濾材６０では、図２Ａ及び図２Ｂを参照して説明したような形状を有するため、単体のビーズ９６が孔６２の途中で停滞することが生じにくい。その結果、回収する試料に不要な単体のビーズ９６が混入することが生じにくい。さらに、目詰まり等により濾別処理を滞らせてしまう事態が発生しにくい。したがって、濾別処理が短時間で完了しやすい。 For example, in a general filter medium produced by entanglement of fibers such as filter paper, there are various paths having different pore diameters inside the filter medium. In other words, in such a filter medium, the path is branched. When such a filter medium is used, a single bead tends to stagnate along a route. As a result, clogging occurs in the holes, delaying the filtering process, and time is required for filtering. Moreover, a single bead remains on the surface of the filter medium or in the filter medium. This is not a significant problem in the filtration process for collecting the filtrate. However, in this embodiment, the sample remaining as a residue on the filter medium 60 is a sample to be collected. The presence of unnecessary single beads 96 in the filter medium is not preferable. Since the filter medium 60 of the present embodiment has the shape described with reference to FIGS. 2A and 2B, it is difficult for the single bead 96 to stagnate in the middle of the hole 62. As a result, unnecessary single beads 96 are less likely to be mixed into the collected sample. Furthermore, it is difficult for a situation in which the filtering process is delayed due to clogging or the like. Therefore, the filtration process is easily completed in a short time.
基材６１の材料は、どういった材料でもよい。基材６１の材料は、例えばポリカーボネートである。基材６１の厚さは、適宜に調整され得る。基材６１の厚さは、濾材６０に残したいものよりもやや厚くてよい。基材６１の厚さは、例えば１０μｍであってもよい。 The material of the base material 61 may be any material. The material of the base material 61 is, for example, polycarbonate. The thickness of the substrate 61 can be adjusted as appropriate. The thickness of the base material 61 may be slightly thicker than that to be left on the filter medium 60. The thickness of the substrate 61 may be, for example, 10 μm.
濾材６０は、例えば基材６１に高エネルギーのレーザー光を照射して孔６２を形成することで作製され得る。また、孔６２の形状に合わせて作製された針を、基材６１に刺すことで、孔６２が機械的に形成されてもよい。濾材６０は、針形状の突起が多数設けられた型を用いて形成されてもよい。 The filter medium 60 can be produced, for example, by irradiating the base member 61 with high energy laser light to form the holes 62. Alternatively, the hole 62 may be mechanically formed by piercing the base material 61 with a needle made in accordance with the shape of the hole 62. The filter medium 60 may be formed using a mold provided with a large number of needle-shaped protrusions.
［試料調製装置の動作］
試料調製装置１で行われる処理について、図３に示すフローチャートを参照して説明する。この処理は、ユーザによって、試料容器４１に検出対象物を含む可能性がある試料が投入され、ビーズ容器３１にビーズが投入された状態で行われる。なお、ビーズには、検出対象物に特異的に結合する抗体が固定されている。
[Operation of sample preparation device]
Processing performed in the sample preparation apparatus 1 will be described with reference to a flowchart shown in FIG. This processing is performed in a state where a sample that may contain a detection target is put in the sample container 41 and beads are put in the bead container 31 by the user. An antibody that specifically binds to the detection target is immobilized on the beads.
ＡＣＴ１０１において、ＣＰＵ１１は、ビーズ添加装置３３に、ビーズ容器３１内の緩衝液に懸濁されたビーズを反応容器２１に所定量投入させる。ＡＣＴ１０２において、ＣＰＵ１１は、試料添加装置４３に、試料容器４１内にある試料を反応容器２１に所定量投入させる。ここで、反応容器２１に投入されるビーズは、反応容器２１に投入される試料に対して十分に多い量に設定される。すなわち、試料内に含まれる検出対象物は全てビーズに結合し、検出対象物が結合していないビーズが余るように、これらの量は調整される。 In ACT 101, the CPU 11 causes the bead adding device 33 to put a predetermined amount of beads suspended in the buffer solution in the bead container 31 into the reaction container 21. In ACT 102, the CPU 11 causes the sample addition device 43 to put a predetermined amount of the sample in the sample container 41 into the reaction container 21. Here, the amount of beads introduced into the reaction vessel 21 is set to a sufficiently large amount with respect to the sample introduced into the reaction vessel 21. That is, all of the detection objects contained in the sample are bound to the beads, and these amounts are adjusted so that beads not bound to the detection objects remain.
ＡＣＴ１０３において、ＣＰＵ１１は、撹拌装置２３に反応容器２１を撹拌させる。ＡＣＴ１０４において、ＣＰＵ１１は、撹拌してから所定の反応時間が経過したか否かを判定する。所定時間が経過していないとき、処理はＡＣＴ１０３に戻り、撹拌を継続する。この継続した撹拌によって、反応容器２１内で、試料に含まれていた検出対象物は、抗原抗体反応を用いてビーズに固定される。ＡＣＴ１０４において、所定時間が経過したと判定されたとき、処理はＡＣＴ１０５に進む。 In ACT 103, the CPU 11 causes the stirring device 23 to stir the reaction vessel 21. In ACT 104, the CPU 11 determines whether or not a predetermined reaction time has elapsed since stirring. When the predetermined time has not elapsed, the process returns to ACT 103 and stirring is continued. By this continuous stirring, the detection target contained in the sample is fixed to the beads in the reaction vessel 21 using an antigen-antibody reaction. When it is determined in ACT 104 that the predetermined time has elapsed, the process proceeds to ACT 105.
ここで、所定時間とは、例えば抗原抗体反応に要する時間である。この時間は、例えばストレージ１３に記録されている。ＣＰＵ１１は、ストレージ１３に記録された必要時間を読み出す。例えば、時計１５がタイマとして機能するとき、ＣＰＵ１１は、必要時間を時計１５に設定する。この場合、ＣＰＵ１１は、時計１５に測定開始信号を送信し、時計１５は時間測定を開始する。タイマとして機能する時計１５は、先に設定された時間が経過すると、測定終了信号をＣＰＵ１１に対して送信する。ＣＰＵ１１は、測定終了信号を受信すると、所定時間経過したと判定する。時計１５は、所定時間を計測するタイマとしての機能を有しておらず、時刻情報を出力するものであってもよい。その場合、ＣＰＵ１１は、時計１５から出力された時刻情報に基づいて、時間の計測を行う。 Here, the predetermined time is, for example, the time required for the antigen-antibody reaction. This time is recorded in the storage 13, for example. The CPU 11 reads the necessary time recorded in the storage 13. For example, when the clock 15 functions as a timer, the CPU 11 sets the necessary time in the clock 15. In this case, the CPU 11 transmits a measurement start signal to the clock 15 and the clock 15 starts time measurement. The clock 15 functioning as a timer transmits a measurement end signal to the CPU 11 when the previously set time has elapsed. When receiving the measurement end signal, the CPU 11 determines that a predetermined time has elapsed. The clock 15 does not have a function as a timer for measuring a predetermined time, and may output time information. In that case, the CPU 11 measures time based on the time information output from the clock 15.
ＡＣＴ１０５において、ＣＰＵ１１は、ビーズ回収装置２５に、反応容器２１内にあるビーズを回収させる。例えば、ビーズ回収装置２５は、反応容器２１の外周に磁石を近づける。その結果、反応容器２１内で緩衝液中に懸濁されたビーズは、反応容器２１の磁石が近づけられた壁に集まる。この状態で、ＣＰＵ１１は、液体除去装置２７に、反応容器２１内の緩衝液を除去させる。 In ACT 105, the CPU 11 causes the bead collection device 25 to collect the beads in the reaction container 21. For example, the bead collection device 25 brings a magnet close to the outer periphery of the reaction vessel 21. As a result, the beads suspended in the buffer in the reaction vessel 21 gather on the wall of the reaction vessel 21 close to the magnet. In this state, the CPU 11 causes the liquid removing device 27 to remove the buffer solution in the reaction vessel 21.
ＡＣＴ１０６において、ＣＰＵ１１は、試料調製装置１に、ビーズの洗浄を行わせる。すなわち、ＣＰＵ１１は、液体添加装置５３に、緩衝液容器５１内の緩衝液を反応容器２１に添加させる。ＣＰＵ１１は、撹拌装置２３に、反応容器２１内の緩衝液に懸濁されたビーズを撹拌させる。ＣＰＵ１１は、ビーズ回収装置２５にビーズを回収させ、液体除去装置にビーズを除く緩衝液を除去させる。 In ACT 106, the CPU 11 causes the sample preparation device 1 to wash the beads. That is, the CPU 11 causes the liquid addition device 53 to add the buffer solution in the buffer solution container 51 to the reaction vessel 21. The CPU 11 causes the stirring device 23 to stir the beads suspended in the buffer solution in the reaction vessel 21. The CPU 11 causes the bead collection device 25 to collect the beads and causes the liquid removal device to remove the buffer solution excluding the beads.
ＡＣＴ１０７において、ＣＰＵ１１は、ＡＣＴ１０６で行われる洗浄動作を所定回数繰り返したか否かを判定する。所定回数繰り返していないとき、処理はＡＣＴ１０６に戻る。すなわち、ＡＣＴ１０６の洗浄動作が所定回数繰り返される。一方、洗浄が所定回数繰り返されたと判定されたとき、処理はＡＣＴ１０８に進む。洗浄動作が所定回数行われることによって、反応容器２１内の夾雑物が取り除かれる。その結果、反応容器２１内には検出対象物が結合したビーズ９５及び検出対象物が結合していない単体のビーズ９６が残される。 In ACT 107, the CPU 11 determines whether or not the cleaning operation performed in ACT 106 has been repeated a predetermined number of times. If it has not been repeated a predetermined number of times, the process returns to ACT 106. That is, the cleaning operation of ACT 106 is repeated a predetermined number of times. On the other hand, when it is determined that the cleaning has been repeated a predetermined number of times, the process proceeds to ACT 108. By performing the washing operation a predetermined number of times, the impurities in the reaction vessel 21 are removed. As a result, beads 95 to which the detection target is bound and single beads 96 to which the detection target is not bound are left in the reaction vessel 21.
ＡＣＴ１０８において、ＣＰＵ１１は、濾別処理を行う。すなわち、ＣＰＵ１１は、試料移動装置２９に、反応容器２１内のビーズを濾材６０に移動させる。この際、ビーズは、液体添加装置５３によって添加された緩衝液に懸濁された状態であってよい。濾材６０に移動させられる試料は、例えば緩衝液に懸濁された細菌９２が結合したビーズ９５と細菌９２が結合していない単体のビーズ９６とを含む。 In ACT 108, the CPU 11 performs a filtering process. That is, the CPU 11 causes the sample moving device 29 to move the beads in the reaction vessel 21 to the filter medium 60. At this time, the beads may be suspended in the buffer solution added by the liquid addition device 53. The sample transferred to the filter medium 60 includes, for example, beads 95 to which bacteria 92 suspended in a buffer solution are bound and single beads 96 to which bacteria 92 are not bound.
図２を参照して説明したとおり、濾材６０の孔のサイズは適切に設定されている。したがって、例えば細菌といった検出対象物が結合したビーズ９５と検出対象物が固定されていない単体のビーズ９６とが分離される。すなわち、検出対象物が結合したビーズ９５が、残渣として濾材６０の上に残る。検出対象物が固定されていない単体のビーズ９６は、濾材６０を通過して濾材６０の上には残らない。ＣＰＵ１１は、必要に応じて液体添加装置５３に、濾材６０に緩衝液を添加させる。この緩衝液の添加によって、単体のビーズ９６は確実に濾材６０を通過し、濾材６０の上は洗浄される。緩衝液に代えて、純水等が用いられてもよい。 As described with reference to FIG. 2, the pore size of the filter medium 60 is appropriately set. Therefore, for example, the beads 95 to which the detection target such as bacteria is bound are separated from the single beads 96 to which the detection target is not fixed. That is, the beads 95 to which the detection target is bound remain on the filter medium 60 as a residue. The single bead 96 on which the detection target is not fixed passes through the filter medium 60 and does not remain on the filter medium 60. The CPU 11 causes the liquid addition device 53 to add a buffer solution to the filter medium 60 as necessary. By adding the buffer solution, the single beads 96 are surely passed through the filter medium 60 and the filter medium 60 is washed. Pure water or the like may be used in place of the buffer solution.
ＡＣＴ１０９において、ＣＰＵ１１は、試料回収装置８１に、濾材６０に残った試料である検出対象物が結合したビーズ９５を回収させ、試料回収容器８３に移動させる。以上によって、試料調製処理は終了する。 In ACT 109, the CPU 11 causes the sample recovery device 81 to recover the beads 95 to which the detection target object, which is the sample remaining on the filter medium 60, is moved to the sample recovery container 83. Thus, the sample preparation process ends.
［検出対象物の検出］
上述のようにして調製したサンプルに含まれる検出対象物の検出について説明する。
[Detection of detection object]
The detection of the detection target contained in the sample prepared as described above will be described.
検出対象物の検出には、検出センサ１２０が用いられる。検出センサ１２０の構造について、図面を参照して説明する。図４Ａは、検出センサ１２０の一例の断面図を示し、図４Ｂは、検出センサ１２０の一例の平面図を示す。図４Ａは、図４Ｂに示したIVＡ−IVＡ線における断面を示す。 A detection sensor 120 is used to detect the detection target. The structure of the detection sensor 120 will be described with reference to the drawings. 4A shows a cross-sectional view of an example of the detection sensor 120, and FIG. 4B shows a plan view of the example of the detection sensor 120. FIG. 4A shows a cross section taken along line IVA-IVA shown in FIG. 4B.
図４Ａ及び図４Ｂに示すように、検出センサ１２０において、基板１２１の上に金属膜１２２が設けられている。基板１２１は、例えばシリコンで形成されている。金属膜１２２は、例えば金で形成されている。図４Ｂに示すように、金属膜１２２には、例えばＣ型の空隙が多数並べて形成されている。多数のＣ型の空隙を有する図４Ｂに示す例は、メタマテリアル共振器の代表例で、相補型分割リング共振器と呼ばれている。相補型分割リング共振器は、所定の周波数帯の電磁波が照射されたときに、特徴的な反射特性を示す。すなわち、電磁波が照射されたとき、金属膜１２２のＣ型の空隙が形成されている部分の周辺は、電気的にＬＣ回路のように振る舞う。このため、このＬＣ回路の共振周波数の近傍の周波数において、照射された電磁波は、相補型分割リング共振器と強く相互作用し、吸収される。その結果、相補型分割リング共振器は、ＬＣ回路の共振周波数の近傍で反射率が低下する反射特性を示す。例えば、Ｃ型の空隙部の大きさが数μｍ程度であるとき、共振周波数は、テラヘルツ帯域に表れる。 As shown in FIGS. 4A and 4B, in the detection sensor 120, a metal film 122 is provided on the substrate 121. The substrate 121 is made of, for example, silicon. The metal film 122 is made of, for example, gold. As shown in FIG. 4B, the metal film 122 is formed with a large number of, for example, C-shaped voids. The example shown in FIG. 4B having a large number of C-shaped air gaps is a representative example of a metamaterial resonator, and is called a complementary split ring resonator. The complementary split ring resonator exhibits characteristic reflection characteristics when irradiated with electromagnetic waves in a predetermined frequency band. That is, when an electromagnetic wave is irradiated, the periphery of the portion of the metal film 122 where the C-shaped gap is formed behaves electrically like an LC circuit. Therefore, the irradiated electromagnetic wave strongly interacts with the complementary split ring resonator and is absorbed at a frequency near the resonance frequency of the LC circuit. As a result, the complementary split ring resonator exhibits a reflection characteristic in which the reflectance decreases near the resonance frequency of the LC circuit. For example, when the size of the C-shaped gap is about several μm, the resonance frequency appears in the terahertz band.
相補型分割リング共振器に物質が付着したとき、当該物質がＬＣ回路の主に容量成分を変化させる。その結果、当該ＬＣ回路の共振周波数が変化する。図５は、相補型分割リング共振器に電磁波を照射したときの反射率の周波数特性を示す。横軸は照射する電磁波の周波数を示し、縦軸は反射率を示す。破線１３１は、相補型分割リング共振器に被測定物がないときの周波数特性を示し、実線１３２は、相補型分割リング共振器に被測定物があるときの周波数特性を示す。図５に示すように、相補型分割リング共振器に被測定物があるか否かに応じて、反射率の周波数特性が変化する。 When a substance adheres to the complementary split ring resonator, the substance mainly changes the capacitance component of the LC circuit. As a result, the resonance frequency of the LC circuit changes. FIG. 5 shows the frequency characteristics of the reflectance when an electromagnetic wave is irradiated to the complementary split ring resonator. The horizontal axis indicates the frequency of the electromagnetic wave to be irradiated, and the vertical axis indicates the reflectance. A broken line 131 indicates a frequency characteristic when there is no measured object in the complementary split ring resonator, and a solid line 132 indicates a frequency characteristic when the measured object is present in the complementary split ring resonator. As shown in FIG. 5, the frequency characteristic of the reflectance changes depending on whether or not there is an object to be measured in the complementary split ring resonator.
本実施形態に係る試料調製装置１で調製された試料は、検出センサ１２０上に添加され、乾燥処理が行われる。その結果、試料中に含まれる検出対象物が結合したビーズ９５は、検出センサ１２０上に固定される。もちろん、試料中に検出対象物が結合したビーズ９５がないときには、検出センサ１２０上に検出対象物が結合したビーズ９５は固定されない。本実施形態では、検出センサ１２０に固定される試料において、検出対象物にビーズが付着している。このビーズの存在のため、試料が付着することによる周波数特性の変化は、ビーズがなく検出対象物のみの場合と比較して大きくなる。したがって、本実施形態に係る試料調製によれば、高い検出感度が得られる。 The sample prepared by the sample preparation device 1 according to the present embodiment is added on the detection sensor 120, and a drying process is performed. As a result, the beads 95 to which the detection target contained in the sample is bound are fixed on the detection sensor 120. Of course, when there is no bead 95 bound to the detection target in the sample, the bead 95 bound to the detection target is not fixed on the detection sensor 120. In the present embodiment, beads are attached to the detection target in the sample fixed to the detection sensor 120. Due to the presence of this bead, the change in frequency characteristics due to the adhesion of the sample is greater than in the case where there is no bead and only the detection target. Therefore, according to the sample preparation according to the present embodiment, high detection sensitivity can be obtained.
試料調製装置１で調製された試料を固定した検出センサ１２０は、検出装置１１０に設置され、検出対象物の有無の検査又は検出対象物の量の測定等が行われる。検出装置１１０による検出について、図６を参照して説明する。図６は、検出装置１１０の概略を示す。 The detection sensor 120 to which the sample prepared by the sample preparation device 1 is fixed is installed in the detection device 110, and the presence / absence of the detection target or the amount of the detection target is measured. The detection by the detection device 110 will be described with reference to FIG. FIG. 6 shows an outline of the detection device 110.
プロセッサ１１６の制御下で、駆動回路１１１は、電磁波照射部１１２に電磁波を放射させる。電磁波照射部１１２から放射された電磁波１１３ａは、例えば図示しない各種光学素子を用いて、検出センサ１２０に照射される。この電磁波の少なくとも一部は、検出センサ１２０で反射する。 Under the control of the processor 116, the drive circuit 111 causes the electromagnetic wave irradiation unit 112 to emit an electromagnetic wave. The electromagnetic wave 113a radiated from the electromagnetic wave irradiation unit 112 is irradiated to the detection sensor 120 using, for example, various optical elements (not shown). At least a part of this electromagnetic wave is reflected by the detection sensor 120.
反射した電磁波１１３ｂは、例えば図示しない各種光学素子を用いて、電磁波検出部１１４へと導かれる。電磁波検出部１１４は、電磁波１１３ｂを検出し、検出結果を示すアナログ電気信号を生成する。電磁波検出部１１４は、例えば電磁波１１３ｂの強度を検出し、電磁波１１３ｂの強度に応じた電気信号を出力する。電磁波検出部１１４から出力された検出結果を示す電気信号は、ＡＤ変換回路１１５でデジタル電気信号に変換され、プロセッサ１１６へと伝達される。 The reflected electromagnetic wave 113b is guided to the electromagnetic wave detection unit 114 using, for example, various optical elements (not shown). The electromagnetic wave detection unit 114 detects the electromagnetic wave 113b and generates an analog electric signal indicating the detection result. The electromagnetic wave detection unit 114 detects the intensity of the electromagnetic wave 113b, for example, and outputs an electrical signal corresponding to the intensity of the electromagnetic wave 113b. The electrical signal indicating the detection result output from the electromagnetic wave detection unit 114 is converted into a digital electrical signal by the AD conversion circuit 115 and transmitted to the processor 116.
プロセッサ１１６は、電磁波検出部１１４の検出結果に基づいて、検出センサ１２０に固定された検出対象物の有無、量又は特性等を特定する。例えば、検出センサ１２０に検出対象物が固定されていないときと固定されているときとで、検出センサ１２０における電磁波の反射に係る周波数特性が変化する。このため、電磁波照射部１１２から所定の周波数を有する電磁波が放射され、検出センサ１２０で当該電磁波が反射するとき、検出対象物の有無に応じて検出センサ１２０で反射する電磁波の強度が変化する。プロセッサ１１６は、例えば予め取得しておいた検出対象物が固定されていないときに検出される電磁波の強度と、試料で処理した検出センサ１２０を用いて検出された電磁波の強度とを比較して、検出対象物の有無又は量等を特定する。 Based on the detection result of the electromagnetic wave detection unit 114, the processor 116 specifies the presence / absence, amount, or characteristic of the detection target fixed to the detection sensor 120. For example, the frequency characteristics related to the reflection of electromagnetic waves in the detection sensor 120 change between when the detection target is not fixed to the detection sensor 120 and when the detection target is fixed. For this reason, when an electromagnetic wave having a predetermined frequency is radiated from the electromagnetic wave irradiation unit 112 and the electromagnetic wave is reflected by the detection sensor 120, the intensity of the electromagnetic wave reflected by the detection sensor 120 changes according to the presence or absence of the detection target. For example, the processor 116 compares the intensity of the electromagnetic wave detected when the detection target acquired in advance is not fixed with the intensity of the electromagnetic wave detected using the detection sensor 120 processed with the sample. The presence / absence or amount of the detection object is specified.
例えば、図５に示す例において、電磁波照射部１１２が放射する電磁波の周波数を、一点鎖線で示した周波数Ｆ１とする。このとき、破線１３１で示した検出対象物が存在しない検出センサ１２０の反射率は、第１の反射率Ｒ１として検出される。一方、実線１３２で示した検出対象物が存在する検出センサ１２０の反射率は、第２の反射率Ｒ２として検出される。このような反射率の変化の有無に基づいて、検出対象物の有無が特定され得る。また、反射率の変化量に基づいて、検出対象物の量又は特性が特定され得る。 For example, in the example illustrated in FIG. 5, the frequency of the electromagnetic wave emitted by the electromagnetic wave irradiation unit 112 is set to a frequency F1 indicated by a one-dot chain line. At this time, the reflectance of the detection sensor 120 indicated by the broken line 131 without the detection target is detected as the first reflectance R1. On the other hand, the reflectance of the detection sensor 120 where the detection target object indicated by the solid line 132 is present is detected as the second reflectance R2. Based on the presence or absence of such a change in reflectance, the presence or absence of a detection target can be specified. Further, the amount or characteristic of the detection object can be specified based on the change amount of the reflectance.
本実施形態に係る試料調製装置１によれば、簡易な方法で迅速に、上述の検出装置１１０を用いた検査に適用される微小物質を含む試料の調製が行われ得る。特に、試料調製手順に含まれる抗原抗体反応は１回であるので、複数回の抗原抗体反応が含まれる調製手順が用いられる場合と比較して、調製時間が短い。 According to the sample preparation device 1 according to the present embodiment, a sample containing a minute substance applied to the inspection using the above-described detection device 110 can be quickly prepared by a simple method. In particular, since the antigen-antibody reaction included in the sample preparation procedure is one time, the preparation time is short compared to the case where a preparation procedure including a plurality of antigen-antibody reactions is used.
［濾材のバリエーション］
図２Ａ及び図２Ｂを参照して説明した濾材６０の構成は、一例である。濾材は、他の構成を有していてもよい。例えば、孔の形状は、他の形状であってもよい。
[Variation of filter media]
The configuration of the filter medium 60 described with reference to FIGS. 2A and 2B is an example. The filter medium may have other configurations. For example, the shape of the hole may be another shape.
図７に示す濾材６０ａのように、基材６１ａに設けられた孔６２ａは、四角錐台形状であってもよい。孔６２ａの大きさは、単体のビーズ９６は孔６２ａを通過し、例えば細菌９２といった検出対象物が結合したビーズ９５は孔６２ａを通過しないように設計される。孔６２ａの一次側７１ａの入口６５ａの最も幅の狭い部分の当該幅を第１の幅Ｐ１ａとする。図７に示す例でも、例えば、孔６２ａの大きさについて、次式の関係が成り立つ。
細菌の短径Ｌ１＞濾材の孔の第１の幅Ｐ１ａ＞ビーズ径ＤＢ
Like the filter medium 60a shown in FIG. 7, the hole 62a provided in the base material 61a may have a quadrangular frustum shape. The size of the hole 62a is designed so that the single bead 96 passes through the hole 62a, and the bead 95 to which a detection target such as bacteria 92 is bound does not pass through the hole 62a. The width of the narrowest part of the inlet 65a on the primary side 71a of the hole 62a is defined as a first width P1a. Also in the example illustrated in FIG. 7, for example, the relationship of the following equation holds for the size of the hole 62 a.
Bacterial minor axis L1> filter medium pore first width P1a> bead diameter DB
また、孔６２ａの二次側７２ａの出口６６ａの最も幅の狭い部分の当該幅を第２の幅Ｐ２ａとする。このとき、Ｐ１ａ＜Ｐ２ａとなっている。入口６５ａよりも出口６６ａが大きいことで、単体のビーズ９６が濾材６０の内部に留まることなく通り抜けやすい。その結果、濾別が効率よく行われ得る。 The width of the narrowest portion of the outlet 66a on the secondary side 72a of the hole 62a is defined as a second width P2a. At this time, P1a <P2a. Since the outlet 66a is larger than the inlet 65a, a single bead 96 can easily pass through without staying inside the filter medium 60. As a result, the filtration can be performed efficiently.
孔の形状は、円錐台又は四角錐台に限らず、他の錐台形状であってもよい。一次側の入口の大きさよりも二次側の出口の大きさの方が大きいことで、入口から孔に入った単体のビーズ９６が、濾材内に留まることなく通過しやすい。その結果、単体のビーズ９６が取り除かれ、細菌９２が結合したビーズ９５のみが濾材上の残渣として回収されやすい。 The shape of the hole is not limited to the frustum or the square frustum, and may be another frustum shape. Since the size of the outlet on the secondary side is larger than the size of the inlet on the primary side, a single bead 96 entering the hole from the inlet can easily pass through without staying in the filter medium. As a result, the single beads 96 are removed, and only the beads 95 to which the bacteria 92 are bound are easily collected as residues on the filter medium.
さらに、濾材の孔の入口、出口、及び他の断面の形状は、種々に変更され得る。どのような形状であっても、孔は、単体のビーズ９６は通過し、細菌９２が結合したビーズ９５は通過しない大きさ、形状を有していればよい。断面等の形状は、狭いところと広いところとがある形状でもよいが、複雑な形状は、単体のビーズ９６の詰まりを誘発するおそれがある。このため、孔の入口、出口、及び他の断面の形状は、円などであることが好ましい。 Further, the shape of the inlet, outlet and other cross-sections of the filter media holes can be varied. Whatever the shape, the hole may have such a size and shape that a single bead 96 passes but a bead 95 to which bacteria 92 are bound does not pass. The shape of the cross section or the like may be a shape having a narrow portion and a wide portion, but a complicated shape may induce clogging of the single bead 96. For this reason, the shape of the inlet, outlet and other cross sections of the hole is preferably a circle or the like.
また、孔の形状は、錐台形状に限らない。柱形状であってもよい。すなわち、孔の二次側の大きさは、孔の一次側の大きさと同じであってもよい。図８Ａ及び図８Ｂに示す濾材６０ｂの例は、基材６１ｂに設けられた孔６２ｂが円柱形状である場合である。このとき、一次側７１ｂの入口６５ｂの直径を第１の幅Ｐ１ｂとし、二次側７２ｂの出口６６ｂの直径を第２の幅Ｐ２ｂとする。孔６２ｂは円柱形状であるので、Ｐ１ｂ＝Ｐ２ｂである。 The shape of the hole is not limited to the frustum shape. Column shape may be sufficient. That is, the size of the secondary side of the hole may be the same as the size of the primary side of the hole. The example of the filter medium 60b shown in FIGS. 8A and 8B is a case where the hole 62b provided in the base material 61b has a cylindrical shape. At this time, the diameter of the inlet 65b on the primary side 71b is the first width P1b, and the diameter of the outlet 66b on the secondary side 72b is the second width P2b. Since the hole 62b has a cylindrical shape, P1b = P2b.
孔６２ｂの大きさは、単体のビーズ９６は孔６２ｂを通過し、細菌９２が結合したビーズ９５は孔６２ｂを通過しないように設計される。例えば、孔６２ｂの大きさについて、次式の関係が成り立つ。
細菌の短径Ｌ１＞濾材の孔の第１の幅Ｐ１ｂ＞ビーズ径ＤＢ
The size of the hole 62b is designed so that the single bead 96 passes through the hole 62b and the bead 95 to which the bacteria 92 are bound does not pass through the hole 62b. For example, the following relationship holds for the size of the hole 62b.
Bacterial minor axis L1> filter medium pore first width P1b> bead diameter DB
例えば円柱形状のように入口と出口の形状が同じである場合、形状が異なる場合と比較して、濾材の製造が容易となる。例えば、基材に対して孔を打ち抜くことで濾材を形成することができる。円柱形状の孔を有する濾材は、例えば多数の球形の玉を撃ち込むことでも形成され得る。 For example, when the shapes of the inlet and the outlet are the same, such as a cylindrical shape, the filter medium can be easily manufactured as compared with the case where the shapes are different. For example, the filter medium can be formed by punching holes in the base material. A filter medium having a cylindrical hole can also be formed by, for example, shooting a large number of spherical balls.
また、図２Ａ、図２Ｂ、図７、図８Ａ及び図８Ｂに示した例では、孔は、何れも直錐台形状又は直柱体形状である。すなわち、孔の一次側の入口の重心と、孔の二次側の出口の重心とを結んだ線は、基材の主面に対して垂直になっている。しかしながら、これに限らない。孔の形状は、孔の一次側の入口の重心と孔の二次側の出口の重心とを結んだ線が基材の主面に対して垂直でない形状であってもよい。例えば図９Ａ及び図９Ｂに示す濾材６０ｃのように、基材６１ｃに形成された孔６２ｃの形状は、斜円柱形状であってもよい。このとき、孔６２ｃの一次側７１ｃの入口６５ｃの重心と、孔６２ｃの二次側７２ｃの出口６６ｃの重心とを結んだ線は、基材の主面に対して垂直から傾いている。また、孔について基材の主面に対して平行な断面の形状は、円形に限らず、どのような形状であってもよい。 Moreover, in the example shown to FIG. 2A, FIG. 2B, FIG. 7, FIG. 8A, and FIG. 8B, all holes are a right frustum shape or a right pillar body shape. That is, the line connecting the center of gravity of the inlet on the primary side of the hole and the center of gravity of the outlet on the secondary side of the hole is perpendicular to the main surface of the substrate. However, the present invention is not limited to this. The shape of the hole may be a shape in which a line connecting the center of gravity of the inlet on the primary side of the hole and the center of gravity of the outlet on the secondary side of the hole is not perpendicular to the main surface of the substrate. For example, like the filter medium 60c shown in FIGS. 9A and 9B, the shape of the hole 62c formed in the base material 61c may be an oblique cylindrical shape. At this time, the line connecting the center of gravity of the inlet 65c on the primary side 71c of the hole 62c and the center of gravity of the outlet 66c on the secondary side 72c of the hole 62c is inclined from the perpendicular to the main surface of the substrate. Further, the shape of the cross section of the hole parallel to the main surface of the substrate is not limited to a circle, and may be any shape.
図９Ａ及び図９Ｂに示す濾材６０ｃでは、入口６５ｃ側の第１の幅Ｐ１ｃと、出口６６ｃ側の第２の幅Ｐ２ｃとが同じである場合を示しているが、これに限らない。出口６６ｃ側の第２の幅Ｐ２ｃの方が、入口６５ｃ側の第１の幅Ｐ１ｃよりも大きくてもよい。 9A and 9B show a case where the first width P1c on the inlet 65c side and the second width P2c on the outlet 66c side are the same, but the present invention is not limited to this. The second width P2c on the outlet 66c side may be larger than the first width P1c on the inlet 65c side.
また、図１０に示す濾材６０ｄのように、基材６１ｄに設けられた孔６２ｄは、ジグザグであってもよい。すなわち、孔６２ｄは、一次側７１ｄの入口６５ｄから二次側７２ｄの出口６６ｄへと貫通する途中で折れ曲がっていてもよい。このような濾材６０ｄは、例えば図９に示したような斜円柱形状の孔を有する基材を複数枚（図１０の例では破線で示すように３枚）重ね合わせることで作製され得る。濾材６０ｄの孔６２ｄの形状を図１０に示すような形状とすることで、球形の単体のビーズ９６は、容易に通過できても、細長い形状の細菌９２が結合したビーズ９５は容易に通過できないように、孔６２ｄは設計され得る。 Further, like the filter medium 60d shown in FIG. 10, the holes 62d provided in the base material 61d may be zigzag. That is, the hole 62d may be bent in the middle of passing from the inlet 65d on the primary side 71d to the outlet 66d on the secondary side 72d. Such a filter medium 60d can be produced by, for example, stacking a plurality of base materials having slanted cylindrical holes as shown in FIG. 9 (three as shown by a broken line in the example of FIG. 10). By making the shape of the hole 62d of the filter medium 60d as shown in FIG. 10, even if the spherical single beads 96 can easily pass, the beads 95 to which the elongated bacteria 92 are bound cannot pass easily. As such, the holes 62d can be designed.
図１０に示す濾材６０ｄでは、入口６５ｄ側の第１の幅Ｐ１ｄと、出口６６ｄ側の第２の幅Ｐ２ｄとが同じである場合を示しているが、これに限らない。出口６６ｄ側の第２の幅Ｐ２ｄの方が、入口６５ｄ側の第１の幅Ｐ１ｄよりも大きくてもよい。 In the filter medium 60d shown in FIG. 10, the first width P1d on the inlet 65d side and the second width P2d on the outlet 66d side are the same, but the present invention is not limited to this. The second width P2d on the outlet 66d side may be larger than the first width P1d on the inlet 65d side.
孔の形状は、上述の観点の種々の組み合わせであり得る。何れの形状であっても、孔は、単体のビーズ９６は通過し、例えば細菌９２である検出対象物が結合したビーズ９５又は単体の細菌９２は通過しない大きさを有している。 The shape of the holes can be various combinations of the above aspects. Regardless of the shape, the hole has such a size that a single bead 96 passes, for example, a bead 95 or a single bacterium 92 to which a detection target object such as a bacterium 92 is bound does not pass.
試料が加えられる側を一次側とし、濾液が出ていく側を二次側としたときに、孔は、枝分かれなく一次側から二次側へと貫通している。言い換えると、１つの孔について、一次側の入口と、二次側の出口との間に他の経路がない。入口と出口とは、１対１に対応する関係になっている。孔について基材の主面と平行な断面を考えたときに、各断面における孔の重心を結んだ線は、入口の重心から出口の重心まで、一続きの線となる。 When the side to which the sample is added is the primary side and the side from which the filtrate comes out is the secondary side, the hole penetrates from the primary side to the secondary side without branching. In other words, for one hole, there is no other path between the primary side inlet and the secondary side outlet. The entrance and the exit have a one-to-one correspondence. When considering a cross section parallel to the main surface of the substrate with respect to the holes, a line connecting the center of gravity of the hole in each section becomes a continuous line from the center of gravity of the inlet to the center of gravity of the outlet.
上述のような形状に由来して、単体のビーズが孔の途中で停滞することが生じない。その結果、目詰まり等により濾別処理を滞らせてしまう事態が発生しない。したがって、濾別処理が短時間で完了する。また、回収する試料に不要な単体のビーズが混入することがない。また、検出対象物が結合したビーズ９５によって孔の途中が目詰まりしないように、孔の大きさが単体のビーズ９６よりも大きいのみならず、孔の全長にわたって孔の大きさが入口の大きさ以上であることが好ましい。 Due to the shape as described above, a single bead does not stagnate in the middle of the hole. As a result, a situation in which the filtering process is delayed due to clogging or the like does not occur. Therefore, the filtration process is completed in a short time. Further, unnecessary single beads are not mixed in the sample to be collected. In addition, the size of the hole is not only larger than the single bead 96 but also the size of the inlet is the size of the inlet so that the middle of the hole is not clogged by the beads 95 to which the detection target is bound. The above is preferable.
［変形例］
上述の実施形態では、ビーズと検出対象物との結合が抗原抗体反応を用いて行われる例を示した。しかしながら、これに限らない。検出対象物がビーズに特異的に吸着する方法であれば、どのような方法が用いられてもよい。
[Modification]
In the above-described embodiment, an example in which the binding between the beads and the detection target is performed using an antigen-antibody reaction has been described. However, the present invention is not limited to this. Any method may be used as long as the detection target is specifically adsorbed on the beads.
また、上述の実施形態では、検出対象物が１種類の場合を例に挙げて説明したが、検出対象物は、１種類に限らず複数種類であってもよい。この場合、検出対象物に応じた例えば複数種類の抗体が固定されたビーズが用いられ得る。 In the above-described embodiment, the case where there is one type of detection object has been described as an example. However, the detection object is not limited to one type and may be a plurality of types. In this case, for example, beads to which a plurality of types of antibodies are immobilized according to the detection target can be used.
また、上述の実施形態では、試料調製装置１と検出装置１１０とが別体として設けられる例を示したが、これに限らない。試料調製装置１と検出装置１１０とが一体として設けられてもよい。ただし検出装置１１０による処理時間に比べて試料調製装置１による処理時間の方が長い。したがって、試料を大量に処理することを考慮すると、１台の試料調製装置１と１台の検出装置１１０とを一体としない方が好ましい。一体とする場合、複数台の試料調製装置１と１台の検出装置１１０とが一体とされることが好ましい。 In the above-described embodiment, the example in which the sample preparation device 1 and the detection device 110 are provided as separate bodies has been described. However, the present invention is not limited to this. The sample preparation device 1 and the detection device 110 may be provided integrally. However, the processing time by the sample preparation device 1 is longer than the processing time by the detection device 110. Therefore, in consideration of processing a large amount of samples, it is preferable that one sample preparation device 1 and one detection device 110 are not integrated. When integrated, it is preferable that a plurality of sample preparation apparatuses 1 and a single detection apparatus 110 are integrated.
本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら新規な実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれるとともに、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。 Although several embodiments of the present invention have been described, these embodiments are presented by way of example and are not intended to limit the scope of the invention. These novel embodiments can be implemented in various other forms, and various omissions, replacements, and changes can be made without departing from the scope of the invention. These embodiments and modifications thereof are included in the scope and gist of the invention, and are included in the invention described in the claims and the equivalents thereof.
１…試料調製装置、１２…メモリ、１３…ストレージ、１５…時計、１９…バスライン、２１…反応容器、２３…撹拌装置、２３Ｉ…第４のインターフェース（Ｉ／Ｆ）、２５…ビーズ回収装置、２５Ｉ…第５のインターフェース（Ｉ／Ｆ）、２７…液体除去装置、２７Ｉ…第６のインターフェース（Ｉ／Ｆ）、２９…試料移動装置、２９Ｉ…第７のインターフェース（Ｉ／Ｆ）、３１…ビーズ容器、３３…ビーズ添加装置、３３Ｉ…第１のインターフェース（Ｉ／Ｆ）、４１…試料容器、４３…試料添加装置、４３Ｉ…第２のインターフェース（Ｉ／Ｆ）、５１…緩衝液容器、５３…液体添加装置、５３Ｉ…第３のインターフェース（Ｉ／Ｆ）、６０…濾材、６１…基材、６２…孔、６５…入口、６６…出口、７１…一次側、７２…二次側、８１…試料回収装置、８１Ｉ…第８のインターフェース（Ｉ／Ｆ）、８３…試料回収容器、９１…ビーズ、９２…細菌、９５…検出対象物が結合したビーズ、９６…検出対象物が結合していない単体のビーズ、１１０…検出装置、１１１…駆動回路、１１２…電磁波照射部、１１４…電磁波検出部、１１５…変換回路、１１６…プロセッサ、１２０…検出センサ、１２１…基板、１２２…金属膜。 DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 ... Sample preparation apparatus, 12 ... Memory, 13 ... Storage, 15 ... Clock, 19 ... Bus line, 21 ... Reaction container, 23 ... Stirrer, 23I ... 4th interface (I / F), 25 ... Bead collection apparatus , 25I: fifth interface (I / F), 27: liquid removing device, 27I: sixth interface (I / F), 29: sample moving device, 29I: seventh interface (I / F), 31 DESCRIPTION OF SYMBOLS ... Bead container, 33 ... Bead addition apparatus, 33I ... 1st interface (I / F), 41 ... Sample container, 43 ... Sample addition apparatus, 43I ... 2nd interface (I / F), 51 ... Buffer container 53 ... Liquid addition device, 53I ... Third interface (I / F), 60 ... Filter medium, 61 ... Substrate, 62 ... Hole, 65 ... Inlet, 66 ... Outlet, 71 ... Primary side, 72 ... Secondary side 81 ... Sample recovery device, 81I ... Eighth interface (I / F), 83 ... Sample recovery container, 91 ... Bead, 92 ... Bacteria, 95 ... Bead with detection target bound, 96 ... Detection target bound 110 ... detection device, 111 ... drive circuit, 112 ... electromagnetic wave irradiation unit, 114 ... electromagnetic wave detection unit, 115 ... conversion circuit, 116 ... processor, 120 ... detection sensor, 121 ... substrate, 122 ... metal film .
Claims (5)
孔が設けられた基材を備え、
前記孔は、単体の前記ビーズは通過し、前記対象物が結合した前記ビーズ又は単体の前記対象物は通過しない大きさを有し、
前記試料が加えられる側を一次側とし、濾液が出ていく側を二次側としたときに、前記孔は、枝分かれなく前記一次側から前記二次側へと貫通している、
濾材。 A filter medium for filtering the object from a sample containing an object larger than the bead and the bead to which the object is not bound,
Comprising a substrate provided with holes,
The hole has a size through which the single bead passes and the bead to which the target is bound or the single target does not pass through the hole.
When the side to which the sample is added is the primary side and the side from which the filtrate comes out is the secondary side, the hole penetrates from the primary side to the secondary side without branching.
Filter media.
前記対象物が結合したビーズと前記対象物が結合していないビーズとを含む試料を洗浄することと、
洗浄後の前記対象物が結合したビーズと前記対象物が結合していないビーズとを含む試料を濾材に加えて前記対象物が結合したビーズを濾別によって取得することと
を制御する制御回路と、
孔が設けられた基材を含む前記濾材と
を備え、
前記孔は、単体の前記ビーズは通過し、前記対象物が結合した前記ビーズ又は単体の前記対象物は通過しない大きさを有し、
前記試料が加えられる側を一次側とし、濾液が出ていく側を二次側としたときに、前記孔は、枝分かれなく前記一次側から前記二次側へと貫通している、
試料調製装置。 Agitating a sample containing beads modified with a substance that specifically binds to an object and the object for a predetermined reaction time;
Washing a sample comprising beads bound to the object and beads not bound to the object;
A control circuit that controls the addition of a sample containing beads to which the object is bound after washing and beads to which the object is not bound to a filter medium, and obtaining the beads bound to the object by filtration; ,
The filter medium including a base material provided with holes, and
The hole has a size through which the single bead passes and the bead to which the target is bound or the single target does not pass through the hole.
When the side to which the sample is added is the primary side and the side from which the filtrate comes out is the secondary side, the hole penetrates from the primary side to the secondary side without branching.
Sample preparation device.
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